Unidad 8 Antivirales

Q.F. NELSON ROSAZZA B.
1
UNIDAD VIII:
FARMACOS ANTIVIRALES
Q.F. NELSON ROSAZZA B. 2
INTRODUCCIN:
VIRUS:
Agente gentico constituido por un cido nucleico (ADN
O ARN), rodeado por una envoltura proteica (cpside).
Contienen la informacin necesaria para su reproduccin,
pero carecen del sistema metablico necesario para
llevarla a cabo celula viva que infectan (parsitos
obligados)
1. Fijacin, penetracin y prdida de la cubierta (Fase de
Iniciacin)
2. Sntesis de los componentes virales: (Fase de Replicacin)
Las protenas virales se sintetiza en el citoplasma, sobre los
polirrbosomas compuestos por RNAmespecfico del virus y
ribosomas de la clula husped
El DNA viral suele replicarse en el ncleo. El RNA genmico
viral se duplica generalmente en el citoplasma celular, aunque
hay excepciones.
3. Morfognesis y liberacin: (Fase de Liberacin)
Virus carentes de cubierta; las clulas infectadas acaban por
experimentar lisis y liberar las partculas virales.
Los virus cubiertos maduran por un proceso de gemacin.
REPLICACION VIRAL
M1
Q.F. NELSON ROSAZZA B. 5 Q.F. NELSON ROSAZZA B. 6
Figure 3. Replication cycle of an influenza virus. (a) The virus binds to
receptors on the surface of the host cell and (b) is internalised into endosomes.
(c) Fusion and uncoating events, which are pH dependent, result in (d) the
release of the viral genome (in the formof viral ribonucleoproteins; vRNPs) into
the cytoplasm. The vRNPs are then imported into the nucleus for (e)
replication. (f) Positive-sense viral messenger RNAs (mRNAs) are exported out
of the nucleus into the cytoplasmfor (g) protein synthesis. (h) Some of the
proteins are imported into the nucleus to assist in viral RNA replication and (i)
vRNP assembly, which also occur in the nucleus. (j) Late in infection, the
vRNPs formand leave the nucleus, and (k) progeny viruses assemble and (l)
bud fromthe plasma membrane. The sites of action of anti-viral drugs are
shown in red, italic text. Abbreviations used: cRNA (+), positive-sense
complementary RNA; HA, haemagglutinin; M1, matrix protein; M2, tetrameric
ion channel; mRNA (+), positive-sense messenger RNA; NA, neuraminidase;
NP, nucleoprotein; NS1, a non-structural protein, NS2, a viral protein; pols,
polymerases; vRNA (-), negative-sense genomic RNA (fig003gwn).
INFLUENZA
HERPES
Q.F. NELSON ROSAZZA B. 9 Q.F. NELSON ROSAZZA B. 10
Impiden la Adsorcin (como el Interfern)
Inhiben la penetracin (como el Interfern y la Amantadina)
Inhibir el denudamiento (como la Amantadina)
Inhibicin de la transcripcin del genoma viral:
1. Inhiben la DNA polimerasa viral: Aciclovir, Fanciclovir,
Ganciclovir, Valaciclovir, Idoxuridina, Trifluridina, Vidarabina,
Foscarnet
2. Inhiben la RNA polimerasa viral: Como la Ribavirina
3. Inhiben Transcriptasa reversa: antiretrovirales como:
Zalcitabina, Didanosina, Zidovudina, Estavudina
Inhibicin de la traduccin del mRNA viral (como el Interfern)
Inhibicin del ensamblaje y liberacin (como el Interfern)
Inhibicin de la maduracin y la liberacin: Incluye otros
antiretrovirales como Saquinavir, Ritonavir, Indinavir
CLASIFICACIN DE ANTIVIRALES:
AMANTADINA Y ANALOGOS
DERIVADOS DE BASES PURINICAS
DERIVADOS DE BASES PIRIMIDINICAS
AGENTES ANTIRRETROVIRALES
OTROS
Amantadina y anlogos
R
Tromantadina
Rimantadina
Adamantina
NH
2
Amantadina
H
C H
N H
2
C H
3
NH CO CH
2
O CH
2
CH
2
N (CH
3
)
2
R
Amantadina y anlogos
Mecanismo de accin:
Se unen a Protena M2 (canal inico) del virus de la
influenza A, evitando que el virus pierda su cpside.
Alteran ensamblado viral por interaccin con hemaglutinina.
Resistencia: Alteracin del gen de hemaglutinina.
Influenza tipo A
Activos por v.o.
Amantadinatambin utilizada para tratamiento de Parkinson
Rimantadina: menos efectos txicos (neurotoxicidad,
trastornos GI)
Derivados de bases purnicas
N
N
N
N
NH
2
O
OH
O H
ADE NINA
N
N
O
N
N N H
2
H
O
OH
O H
GUANINA
N
N
O
N
N N H
2
H
O
O H
N
N
O
N
N N H
2
H
O
O
N
N
O
N
N N H
2
H
O H
O H
N
N
O
N
N N H
2
H
O
O H
O
N
N
O
N
N N H
2
H
O O H
O H
ACICLOVIR
Valina
VALACICLOVIR
PENCICLOVIR
FAMCICLOVIR
GANCICLOVIR
Derivados de bases
purnicas
Mecanismo de accin:
Mecanismo de accin:
Aciclovir: finaliza elongacin del filamento de ADN,
formando un complejo inactivo con la DNA polimerasaviral.
Farmacoscon dos OH en cadena lateral: bloquean formacin
del filamento del ADN por formacin de complejo inactivo
con DNA polimerasaviral.
Resistencia:
Produccin disminuida o nula de Timidinquinasaviral.
Aumento de la especificidad por sustrato de Timidinquinasa
Aumento de la especificidad de la DNA polimerasaviral.
Usos teraputicos:
Herpes simple y Varicela-Zoster (famciclovir y Penciclovir)
Hepatitis B crnica (Famciclovir)
Citomegalovirus(ganciclovir)
Efectos Adversos:
Nuseas, diarrea, erupciones cutneas, cefalea. Nefrotoxicidad
y neurotoxicidad(aciclovir, valaciclovir)
Mielosupresin(ganciclovir)
VIDARABINA:
N
N
N
N
NH
2
O
OH
O H
O H
Mecanismo de accin: probablemente similar a los
anteriores
Efectos adversos: GI, Oncognica y teratognica
en animales ( metabolito hipoxantina)
Usos teraputicos: HSV y VZV
Derivados de bases pirimidnicas
O
O
N
N
H CH
3
O
OH
O H
O
N
N
H
NH
2
O
OH
O H
TIMINA CITOSINA
O
O
N
N
H Cl
O
O H
F
FLUOCLORTIMIDINA
O
O
N
N
H X
O
OH
O H
X: I: IODOXURIDINA
F: FLUOURIDINA
Br: BROMOURIDINA
CF
3
: TRIFLUOURIDINA
Br CH CH
: BROMOVINILDEOXIURIDINA
O
N
N
H
NH
2
O
OH
O H
O H
CIT OS INAR ABINOS IDO
OTROS FARMACOS ANTIVIRALES
O
N
N
N
N H
2
O
OHOH
OHCH
2
Ribavirina:
Mecanismo de accin:
No del todo conocido, produce deplecin de los nucletidos
celulares e inhibicin de sntesis de mRNA viral ( inhibicin de
RNA polimerasaviral)
Forma activa: monofosfatoy trifosfato
Inhibe competitivamente a enzimas de clula huesped(ej:
inosina-5
-fosfatodeshidrogenasa interfiere en sintesis de GTP

Ribavirina
Actividad antiviral:
Herpes, arenavirus, adenovirus, retrovirus, virus de hepatitis c
(asociado a interfern-2)
Efectos adversos:
GI, , hemlisis, cefaleas, insomnio.
Teratognica, oncognica, gonadotxica
Zanamivir y Oseltamivir
Mecanismo de accin:
Inhiben neuraminidasasde los virus de la gripe de ambos
tipos: A y B
Oseltamivir: In vitro, bloquea asimismo el crecimiento de los
virus gripales, e in vivo inhibe su replicacin y patogenicidad.
NH
O COOH
N NH
2
NH
O H
OH
O H
O
zanamivir
O
NH
2
NH
O
O C
2
H
5
O
OSELTAMIVIR
(Viainhalatoria)
(viaoral)
OTROS FARMACOS ANTIVIRALES
INTERFERONES:
Citoquinascon actividad:
Antiviral
Inmunomoduladora
antiproliferativa
Clasificacin:
Interferon: Producido en casi todas las clullas
Interferon: Idem anterior
Interferon: Principalmente por linfocitos T, con menor actividad
antiviral
INTERFERONES:
Mecanismo de acin:
Son sintetizados por distintos tipos de estmulos como por
ej, ARN viral
Se unen a receptores especficos de superficie e inducen la
sntesis de varias protenas que:
Inhiben penetracin o descapsidacinvirales
Inhiben sntesis de mARN
Inhiben sntesis de protenas virales
Inhiben ensamblado y liberacin viral.
Mecanismo de acin
INTERFERN
2.5 OLIGOADENILATOSINTETASA
ATP
OLIGONUCLETIDOS
DE ADENILATO
ENDORRIBONUCLEASA
CELULAR LATENTE
DEGRADACIN DE ARN VIRAL
INHIBICIN DE SINTESIS PROTEICA
INHIB. DE PROLIFERACIN CELULAR
AUMENTO DE CITOTOXICIDAD DE LINFOCITOS
AUMENTO ACTIV. FAGOCTICA DE MACROFAGOS
INTERFERONES:
Aplicaciones teraputicas: Adm. Subcutnea o intramuscular
Hepatitis crnica B y C
Esclerosis mltiple
Papilomavirus(inyeccin intralesional)
Efectos adversos:
Sindromegripal
Supresin de mdula sea (trombocitopenia, granulocitopenia)
Neurotoxicidad
Cardiotoxicidad
Formacin de anticuerpos neutralizantes
Inhibicin de citocromoP 450
FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
CLASIFICACIN:
INHIBIDORES NUCLEOSIDICOS DE TRANSCRIPTASA
INVERSA (INTR)
INHIBIDORES NO NUCLEOSIDICOS DE T.R. (INNTR)
INHIBIDORES DE PROTEASAS
INHIBIDORES NUCLEOSIDICOS DE
TRANSCRIPTASA INVERSA (INTR)
Derivados de dideoxitimidina
O
O
N H
N
CH
3
O
N
3
O H
ZIDOVUDINA (AZT)
O
O
N H
N
CH
3
O
O H
ESTAVUDINA
O
O
N H
N
CH
3
O
O H
OH
NC
4'-CIANOTIMIDINA
O
O
N H
N
CH
3
O
O H
S
HEPT
O
N
N
NH
2
O
O H
ZALCITABINA
O
N
N
NH
2
S
O
O H
LAMIVUDINA
O
N
N
NH
2
F
S
O
O H
FTC
Derivados de dideoxicitidina
O
N
N
N H
N
O
O H
DIDANOSINA
O
N
N
N H
N
N H
2
O
O H
CARBOVIR
N
N
N H
N
NH
N H
2
O H
ABACAVIR
O
N
N
N H
N
N H
2
OH O H
IOBUCAVIR
O
N
N
NH
2
OH
O
P
OH
O H
O
C IDOF OVIR
N
N
N
N
NH
2
OH
O
P
OH
O H
O
ADEFOVIR
Mecanismo de accin:
Son fosforiladospor quinasasde clula huespedhasta
trifosfato.
Inhiben competitivamente a la enzima transcriptasainversa
viral, en general produciendo terminacin de cadena.
Cambios en al estructura del azcar conducen a un menor
desarrollo de resistencia
Tambin pueden inhibir ADN polimerasade clula huesped.
Efectos adversos:
Supresin de mdula sea (AZT), neuropata
perisfrica(estavudina, didanosina, zalcitabina),
pancreatitis (didanosina).
Cefaleas, nuseas, vmitos.
INHIBIDORES DE T.I NO NUCLEOSDICOS
Mecanismo de accin:
No necesitan ser fosforilados
Inhiben T.I al unirse en un sitio alejado del sitio activo de la
enzima
En general solo inhiben T.I de VIH-1
Asociacin con inhibidores de T.I nucleosidicos:sinergismo
O
N
N
H
N
N
C H
3
NEVIRAPINE
N
NH
NH
O
S
O
O
N
H
N
N
N H
CH
3
DELAVIRDINE
O N
H
O
Cl
CF
3
EFAVIRENZ
P
O
NaO
ONa
COONa
FOSCARNET
Efectos adversos:
Rushcutneo
Cefaleas, nuseas, vmitos, diarrea, elevacin de
transaminanas
Posibles teratognicos
INHIBIDORES DE PROTEASAS VIRALES
O
O
O
O
N
N
H
N
H
N
H
H
N H
2
OH
N H
CH
3
CH
3
CH
3
SAQUINAVIR
O
N
N
N
NHC(CH
3
)
3
OH
O
N
H
OH
INDINAVIR
Primera generacin:
O
O
O
N
S N N
H
N
H
N
H
O
S
N
CH
3
OH
RITONAVIR
O
O
O H
N
H
N
OH
N H
H
H
S
NE LF INAVIR
Primera generacin:
Muchos efectos adversos.
Diabetes
Cardiopata
Lipodistrofia
INHIBIDORES DE PROTEASAS VIRALES
Segunda generacin:
O
O
O N
H
N
OH
O
S
O
NH
2
AMPRENAVIR
Menor peso molecular
Carcter no peptdico mejora su biodisponibilidadpor v.o.
Menor toxicidad y mayor selectividad por proteasaviral.
Mecanismo de accin:
Inhiben competitivamente a proteasasvirales necesarias
para fraccionar poliprotenasen protenas ms sencillas
necesarias para el ensamblaje viral
Effective antiretroviral combinations
Column A Column B Column C
zidovudine + lamivudine indinavir nevirapine
zidovudine + didanosine nelfinavir delavirdine
zidovudine + zalcitabine ritonavir saquinavir
stavudine + lamivudine
ritonavir +
saquinavir
stavudine + didanosine
Therapy should comprise a combination of drugs from Column A together with one
from Column B.
Some experts feel that, for patients with lower baseline viral loads, a combination of
drugs from Column A plus Column C may also be appropriate.
Patients with previous exposure to a combination listed in Column A should be placed
on an alternative combination to which the virus has not previously been exposed,
together with a drug from Column B or Column C.

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-fosfatodeshidrogenasa interfiere en sintesis de GTP

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