Rassegna di Patologia dellApparato Respiratorio 2013; 28: 42-45

Caso clinico / Case report

La malattia di Rosai-Dorfman:
descrizione di un caso clinico
Rosai-Dorfman disease: a case report
Francesco Romano (foto)
Marisa Ines Scarlato
Osvaldo Corno*
Pierangela De Donato**
Francesco Romeo***
U.O. di Pneumologia Oncologica,
Azienda Ospedaliera di Cosenza;
*U.O. di Endoscopia Toracica,
Azienda Ospedaliera di Cosenza;
**U.O. di Radiologia, Azienda
Ospedaliera di Cosenza;
***U.O. di Anatomia Patologica,
Azienda Ospedaliera di Cosenza
Parole chiave
Malattia di Rosai-Dorfman
Istiocitosi Linfadenopatia
Key words
Rosai-Dorfman Disease Histio-
cytosis Lymphadenopathy
Ricevuto il 12-2-2012.
Accettato il 6-9-2012.
*
Francesco Romano
U.O. di Pneumologia Oncologica
Azienda Ospedaliera di Cosenza
Ospedale Mariano Santo
c.da M. Piccolo, 1
87100 Cosenza
francoromanocs@libero.it
42
Riassunto
La Malattia di Rosai-Dorfman (MRD), o Istiocitosi dei Seni con massiva linfoadenopatia, una rara sindrome
istiocitica per la prima volta descritta da Rosai e Dorfman, osservata prevalentemente durante linfanzia e
let giovane adulta. Anche se considerata una malattia benigna, sono stati descritti casi mortali a causa
della inltrazione istiocitica generalizzata dei seni linfonodali. Viene descritto il caso clinico di un giovane di
21 anni con tosse secca, dolore toracico, edema degli arti superiori, e linfoadenopatia ascellare, inguinale e
mediastinica, in cui tutti gli esami immunologici erano negativi. Una biopsia linfonodale ha rivelato la diagnosi
di malattia di Rosai-Dorfman.
Summary
Rosai-Dorfman Disease, Sinus Histiocytosis with Massive Lymphadenopathy (SHML), is a rare histiocytic syn-
drome rst described by Rosai and Dorfman, seen predominantly in childhood and early adulthood. Although
considered a benign disease, fatalities may occur due to cellular inltrates of vital organs. We report the case
of a 21yearold man presenting with dry cough, chest pain, oedema of the upper limbs, and axillary, inguinal
and mediastinal lymphadenopathy. All immunologic examinations were negative. Lymphnode biopsy revealed
the diagnosis of RosaiDorfman disease.
Introduzione
La malattia di Rosai-Dorfman (MRD),
conosciuta anche come istiocitosi dei seni
con massiva linfoadenopatia, una rara
patologia benigna di origine sconosciuta
1
.
La malattia di Rosai-Dor-
fman (MRD), conosciuta an-
che come istiocitosi dei seni
con massiva linfoadenopatia,
una rara patologia benigna
di origine sconosciuta.
Essa pu interessare i linfonodi oppure
pu coinvolgere siti extra-linfonodali
2
. In
genere colpisce giovani adulti, pi frequen-
temente i maschi rispetto alle femmine
(1,4:1), con un picco intorno allet di 20
anni. una malattia sporadica, con occa-
sionali raggruppamenti di casi, il che sug-
gerisce lesistenza di un fattore scatenante
di tipo infettivo o una predisposizione ge-
netica. Le cellule predominanti nel pattern
istologico della malattia, di derivazione dai
monociti circolanti, depongono per un di-
sordine di tipo reattivo mentre la comparsa
di autoanticorpi durante la malattia attiva
rende possibile una correlazione patoge-
netica con processi immunitari sregolati.
Nel 90% dei casi una lin-
foadenomegalia cervicale e
paratracheale bilaterale asin-
tomatica il sintomo desor-
dio. Linfoadenopatie inguinali
e ascellari sono meno comuni
(20%).
Talvolta sono stati implicati i virus HHV-
6 ed EBV. Le cellule patologiche nel tes-
suto inltrato sono macrofagi attivati che
esprimono antigeni di supercie Leu-M3 e
HAM-56 nonch recettori per la transferri-
na, interleuchina 2, Fc e C3
3
. Istiociti con
abbondante citoplasma chiaro e nucleo
ovale o rotondo con nucleolo singolo in-
gorgano i seni e le aree interfollicolari dei
linfonodi, con evidenza di linfofagocitosi.
Nel 90% dei casi una linfoadenomegalia
cervicale e paratracheale bilaterale asin-
tomatica il sintomo desordio. Linfoade-
La malattia di Rosai-Dorfman: descrizione di un caso clinico
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nopatie inguinali e ascellari sono meno comuni (20%).
Altre sedi di coinvolgimento linfonodale sono il me-
diastino e larea para-aortica superiore (10-15%). Le
sedi pi comuni di interessamento extranodale sono
la cute, le alte vie respiratorie, lanello del Waldeyer e
le ossa
4
.
La biopsia linfonodale e la successiva valutazio-
ne patologica rappresentano le indagini di riferimento
per la diagnosi di MRD. Oltre alla microscopia ottica,
necessario eseguire sui campioni le indagini immu-
noistochimiche per limportanza di effettuare alcuni
test diagnostici su sezioni fresche-congelate (S100)
5
.
Non esiste una classicazione in stadi generalmente
accettata per la MRD e il suo decorso clinico di solito
asintomatico per molti anni, con regressioni sponta-
nee nella maggioranza dei pazienti. Talvolta la malattia
pu diventare progressiva e richiedere un trattamento.
Il coinvolgimento di alcune sedi extra-linfonodali, quali
il rene e il polmone o una disseminazione linfonodale
imponente rappresentano fattori prognostici negativi;
in questi casi importante rivedere listologia. Dato che
la maggior parte dei pazienti con MRD asintomatica,
lapproccio iniziale di sola sorveglianza rappresenta lo
standard terapeutico con un livello di evidenza di tipo
C e le terapie spesso causano pi effetti collaterali che
beneci. Per i pazienti con una malattia progressiva o
sintomatica, la terapia con corticosteroidi, in genere
prednisone ad alte dosi (inizialmente 2 mg/Kg al d),
viene considerata il trattamento standard con un livello
di evidenza di tipo C. La chirurgia, la radioterapia e/o
la chemioterapia (di solito alcaloidi della vinca o 6-mer-
captopurina e methotrexate orale) possono essere
considerate appropriate per uso clinico individualizza-
to, con un livello di evidenza di tipo B, quando non
vi sia un adeguato controllo con la terapia steroidea
6
.
Raramente si sono riscontrati secondi tumori, corre-
lati alla malattia stessa o alla terapia, nonostante sia-
no stati riportati casi di linfomi concomitanti. Lo scopo
del follow up quello di monitorare levoluzione della
malattia e rilevare complicanze funzionali signicative
in fase precoce, soprattutto la compressione delle vie
aeree.
Caso clinico
Un giovane di 21 anni, commerciante di prodotti
ortofrutticoli, stato ricoverato nel nostro Ospedale
per la comparsa alcuni mesi prima del ricovero di una
sintomatologia ingravescente caratterizzata da algie
toraciche, tosse secca, edemi agli arti, soprattutto a
quelli superiori, con difcolt alla chiusura delle mani, e
sensazione di malessere generale, non febbre.
Sottoposto ad alcuni cicli di terapia antibiotica e
antinammatoria, compreso un breve trattamento con
prednisone a dosi scalari, senza risultato, aveva ese-
guito degli esami di laboratorio che evidenziavano un
lieve aumento degli indici di inammazione.
Quattordici anni prima il paziente era stato ricove-
rato in un reparto di Pediatria per una adenopatia degli
ili polmonari e gli era stata diagnosticata una sospetta
sarcoidosi, ma non era mai stato sottoposto a prelie-
vi bioptici n a terapia steroidea per la stabilit clinica
della malattia.
Allesame sico il paziente si presentava sovrap-
peso, con pannicolo adiposo abbondante, turgore del
volto con evidente edema palpebrale, edema duro del-
le mani, rigonamento scrotale, epatosplenomegalia.
Linfonodi risultavano apprezzabili in sede ascellare e
inguinale bilateralmente. Lesame obiettivo cardio-re-
spiratorio risultava normale, cos come i valori pressori
e la saturimetria ossiemoglobinica.
Gli esami di laboratorio mostravano un emocromo
normale, aumento della VES (100 mm), delle proteine
totali (9,1 g/dl), delle gammaglobuline (>26%), del fat-
tore reumatoide (22 UI/ml), della PCR (52,60 mg/L),
della beta-2 microglobulina (0,5 mg/dl). La sierologia
delle infezioni virali era negativa. Lintradermoreazione
secondo Mantoux risultava negativa a 72 ore. Lelet-
trocardiogramma era normale e la radiograa standard
del torace eseguita nelle 2 proiezioni non evidenzia-
va alterazioni pleuroparenchimali. La spirometria era
normale, cos come la DLCO e lEGA. Allecocardio-
gramma era presente una lieve insufcienza mitralica
senza alterazioni emodinamiche rilevanti. Lecograa
delladdome metteva in evidenza una modica epato-
splenomegalia.
Veniva quindi eseguita una TAC spirale con mdc
del torace e delladdome che non mostrava alterazio-
ni densitometriche del parenchima polmonare, mentre
linfonodi aumentati di dimensioni (diametro massimo 2
cm) erano presenti in ascellare bilaterale ed ilare destra
(Figura 1). A livello addominale epatosplenomegalia
con dilatazione della vena splenica, linfonodi del tri-
pode celiaco, interaortocavale, lombo-aortica sinistra,
in iliaca esterna, interna ed inguinale superciale au-
mentati di dimensioni bilateralmente. Pancreas, reni e
surreni erano nei limiti. Un esame brobroncoscopico
non mostrava alterazioni degne di nota dellalbero re-
spiratorio esplorato.
Per denire la diagnosi il paziente stato quindi
sottoposto a biopsia linfonodale ascellare destra le
cui sezioni mostravano una dilatazione dei seni con
spiccata iperplasia linfoide reattiva di tipo misto con
parziale sovvertimento architetturale. I seni apparivano
occupati da linfociti e plasmacellule con molti nuclei e
abbondante citoplasma chiaro. Molti di questi istiociti
presentavano numerosi linfociti integri nel loro citopla-
sma (emperipolesi) e risultavano positivi per CD68 e
S100 (Figure2, 3).
In considerazione dei reperti clinici ed istopatolo-
gici al paziente stata dunque diagnosticata una ma-
lattia di Rosai-Dorfman. Per questo stata intrapresa
una terapia orale con steroidi a dosi scalari della du-
rata di sei mesi e si ottenuta una remissione totale
dei sintomi. Da allora il paziente viene sottoposto a
periodici controlli e, a distanza di 18 mesi dalla so-
spensione del trattamento, non vi sono segni di ripre-
sa della malattia.
F. Romano et al.
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Discussione
Dal 1969 sono stati riportati meno di 1000 casi di
MRD. Un coinvolgimento extra-linfonodale stato evi-
denziato approssimativamente nel 43% dei pazienti
inseriti nel registro della malattia, e il 23% di essi aveva
linteressamento di una sola sede extra-linfonodale.
Un coinvolgimento extra-linfonodale
stato evidenziato approssimativa-
mente nel 43% dei pazienti inseriti nel
registro della malattia.
I siti extra-linfonodali pi frequentemente coinvol-
ti sono risultati la pelle e i tessuti molli (16%); la cavi-
t nasale e i seni paranasali (16%); locchio, le orbite
e gli annessi oculari (11%); le ossa (11%); le ghiandole
salivari (7%); il sistema nervoso centrale (7%); la cavit
orale (4%); i reni e il tratto genito-urinario (3%); il siste-
ma respiratorio (3%); il fegato (1%); le tonsille (1%); la
mammella (<1%); il tratto gastrointestinale (<1%); e il
cuore (<1%)
78
. La MRD spesso si presenta con una
dolorosa linfoadenopatia laterocervicale frequentemen-
te accompagnata da anemia, ipergammaglobulinemia e
da una VES elevata; i pazienti presentano tosse e dolore
toracico senza alcun altro sintomo. Nel caso da noi se-
gnalato era presente solo un interessamento di diverse
sedi linfonodali con una sintomatologia di tosse secca
da ascrivere verosimilmente alla linfadenomegalia dellilo
polmonare destro descritta alla TAC del torace, iper-
gammaglobulinemia e aumento degli indici di inamma-
zione. Linteressamento epato-splenico presente in una
certa percentuale di casi, pu essere secondario a una
localizzazione diretta della malattia nei due parenchimi,
Figura 2. Linfofagocitosi (emperipolesi). Linfociti
prevalentemente intatti fagocitati nel citoplasma di istiociti
(E.E.). Un caratteristico reperto istopatologico nella
Malattia di Rosai-Dorfman.
Figura 3. Positivit degli istiociti per CD68 e S100
Figura 1. TAC del torace: Linfonodi aumentati di
dimensioni (diametro massimo 2 cm) in ascellare bilaterale
ed ilare destra.
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Gli Autori dichiarano di non avere alcun conitto di interesse con largomento trattato nellarticolo.
o, come nel caso da noi descritto, espressione di una
malattia ostruttiva secondaria a linfoadenopatia peripor-
tale. Fin dalla prima descrizione, la MRD rimasta una
malattia ad eziologia sconosciuta. Sebbene in 3 casi su
6 sia stata documentata levidenza sierologica del virus
di Epstein-Barr (EBV), nessuna infezione latente da EBV
stata trovata negli istiociti dei pazienti
9
, quindi non
chiaro se lEBV giochi un ruolo causale nella malattia.
Libridizzazione del DNA in situ ha dimostrato la presen-
za di DNA specico dellHerpes virus umano-6 (HHV-6)
in 7 casi su 9 di pazienti con MRD. Inoltre, limmunoisto-
chimica per la proteina ORF-1 di HHV-6 dimostra che la
proteina virale esiste negli istiociti in corso di malattia
10
.
Nel nostro paziente, tuttavia, non stata dimostrata al-
cuna positivit per pregressa infezione da EBV e anche
gli esami immunologici sono risultati negativi. Nella MRD
i quadri istopatologici mostrano una diffusa inltrazione
di istiociti, linfociti e neutroli. Gli istiociti, che posseg-
gono abbondante citoplasma eosinolo pallido, talvol-
ta schiumoso, hanno la caratteristica di presentare nel
citoplasma un numero variabile di linfociti, plasmacel-
lule, neutroli e globuli rossi intatti (emperipolesi). Tut-
tavia, il marker pi utile per gli istiociti in corso di MRD
lespressione della proteina S100, nonch di antige-
ni pan-macrofagici (CD68, HAM 56, CD14, CD64, e
CD15), di antigeni associati alla fagocitosi (CD64), di
attivit lisosomiale (lisozima e alfa-1-antitripsina) e di
attivazione immunitaria (transferring receptor e recetto-
re per linterleuchina-2). La colorazione immunoistochi-
mica per la proteina S100 e per CD64 utile per porre
una diagnosi corretta.
La colorazione immunoistochimica
per la proteina S100 e per CD64 utile
per porre una diagnosi corretta.
Nel nostro caso clinico, originariamente considera-
to come una forma di sarcoidosi, gli esami anatomo-
patologici hanno evidenziato istiociti con fenomeni di
emperipolesi e positivit per S100 e CD68. Per quanto
riguarda il trattamento, la terapia ideale della malattia
ancora indenita, ed necessario un maggior numero
di dati, soprattutto sulluso di nuove molecole quali gli
antagonisti del TNF-alfa
11
per valutare lefcacia dei
diversi farmaci. La terapia chirurgica pu essere utile
per la protezione delle vie aeree. Si pu anche veri-
care una persistenza della linfoadenopatia nonch la
progressione della malattia verso una vasta dissemina-
zione. Dei 423 casi presenti nel registro della malattia
no al 2004, solo 17 pazienti erano morti a causa del-
la malattia o per la sua persistenza. Al contrario della
MRD linfonodale, la prognosi dei pazienti con la forma
polmonare lentamente progressiva. Nel nostro caso,
il paziente ha risposto bene alla terapia steroidea e,
no ad ora, non ha manifestato alcuna ripresa di ma-
lattia durante il follow up.
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