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ESTABILIDADE DE

MEDICAMENTOS
Prof. Maria Ap Cursino
ESTABILIDADE
Estudos de estabilidade comearam ~ anos 60
Anlise detalhada dos motivos que podem levar
alterao da estabilidade:
Frmacos inseridos na formulao
Todos os adjuvantes farmacotcnicos

Fsicos
Qumicos
Biolgicos
Intrnsecos ou extrnsecos
INFLUNCIA DE AGENTES FSICOS
Temperatura
temperatura influencia diretamente na estabilidade
fsica dos medicamentos em diversas formas
farmacuticas: solues, emulses, suspenses,
supositrios, etc
Principais alteraes causadas pelo calor:
Alterao de viscosidade
Deformao geomtrica
Desestabilizao de sistemas emulsionados ou
suspensos
Evaporao de solventes, causando recristalizao

INFLUNCIA DE AGENTES FSICOS
Aumento da temperatura
No altera mecanismos de reaes de decomposio
Altera a velocidade com que essas reaes ocorrem

Decomposio do
cefaclor por aminlise
intramolecular
Temperatura (C) Velocidade da reao
30 1,785
40 3,652
50 7,640
60 16,90
INFLUNCIA DE AGENTES FSICOS
Diminuio da temperatura
Agente protetor (soro,vacinas, opoterpicos)
Agente degradao:
Precipitaes e recristalizaes em leos (leo de
fgado de bacalhau, leo de rcino, leo de rosas,
etc)


Quando um medicamento traz um prazo de validade
definido para determinada temperatura, deve-se
considerar que esta temperatura precisa ser respeitada
tambm durante o transporte e armazenamento do
medicamento, sob o risco de se reduzir o seu tempo de
vida.
T ambiente 25C T geladeira 8,5 a 10C
INFLUNCIA DE AGENTES FSICOS
Luz
Responsvel pela decomposio fotoqumica de frmacos
fotossensveis
Ondas com comprimento entre 290 e 450nm so
responsveis pela fotlise

INFLUNCIA DE AGENTES FSICOS
Luz
Formas farmacuticas transparentes (solues, xaropes,
elixires) so mais suscetveis que suspenses, emulses,
ps e comprimidos pois a luz consegue se propagar por
estas formas com maior facilidade.
PROTEO DA FORMULAO
Contra alteraes provocadas pela luz
Escolha correta do recipiente final frascos que
proporcionem proteo contra a radiao luminosa ou
que tenham sido tratados para isso
INFLUNCIA DE AGENTES FSICOS
Radiaes ionizantes
Raios catdicos e raios gama, muito utilizados em
tcnicas de esterilizao, especialmente em
formas farmacuticas injetveis e oftlmicas
Tempo de exposio ~1s
Destruio de certos frmacos (tetraciclinas e
insulina)
No altera outros (corticosterides, soros e
vacinas)
ALTERAES FSICAS X QUMICAS

De maneira geral, as alteraes causadas por agentes
fsicos so menos preocupantes, pois geralmente as
alteraes so reversveis ou o frmaco preserva suas
caractersticas

J as alteraes qumicas, so praticamente todas
irreversveis e implicam em perda da funo
farmacolgica
ALTERAES QUMICAS
Isomerizao




Reduo
ALTERAES QUMICAS
Oxidao





Dimerizao
ALTERAES QUMICAS
Umidade
Um dos principais agentes de degradao de
medicamentos
Meio natural para as reaes de hidrlise
Frmacos extremamente sensveis:
Compostos orgnicos com funes steres e amidas

ALTERAES QUIMICAS
Umidade





ALTERAES QUMICAS
Recipientes
Preservao da integridade do produto
Barreira contra agentes externos
Contato direto com a forma farmacutica

Produo
Ao inox
Ferro, alumnio e cobre incompatveis com
medicamentos cidos e bsicos formao de
complexos txicos


ALTERAES QUMICAS
Recipientes
Acondicionamento
Vidro
Material de baixa porosidade impermevel
gua, O
2
e CO
2
Inerte
Incompatibilidades
Ex: vidro de boro silcio tipo I atacado por
polietilenoglicol, propilenoglicol, gluconatos,
tartaratos e oxalatos
Peso
ALTERAES QUMICAS
Recipientes
Plstico
Semipermeveis
Sada de componentes da formulao
Entrada de gases e umidade
Perda de estabilidade da formulao
Baixo peso
Variedade de formas, cores e tamanhos

ALTERAES QUMICAS
Ar atmosfrico

Componente Alterao
Nitrognio e alguns outros compostos Inerte
O
2
e O
3
Oxidao
Umidade Hidrlise
ALTERAES QUMICAS
pH
Os frmacos possuem faixas de pH de mxima
estabilidade, onde a velocidade de decomposio (k)
mnima
pH ideal de estabilidade
X
pH de solubilizao
pH biolgico
pH formulao
pH K (dia
-1
) pH K (dia
-1
)
0,53 0,578 6,00 0,120
1,33 0,083 6,98 0,100
1,80 0,045 8,00 0,130
2,48 0,026 9,48 0,321
2,99 0,034 10,50 1,970
4,04 0,088 11,29 13,70
5,05 0,130 12,77 530
ALTERAES QUMICAS
Insolubilizao
Frmacos com coeficiente de solubilizao menor do
que o exigido na formulao
Pr-solubilizao
Suspenso

Incompatibilidade
Associao de frmacos e adjuvantes
Inativao de compostos
Gerao de compostos txicos
ALTERAES QUMICAS
Incompatibilidade entre frmacos
ALTERAES QUMICAS
Incompatibilidade entre AAS e adjuvantes
ALTERAES QUMICAS
Efeito de solventes
Necessrios para solubilizao de componentes
Podem acelerar ou retardar reaes de degradao

Ex: PEG capaz de aumentar a estabilidade do AAS
estabilidade da vitamina A 96C:
PRINCIPAIS PROCESSOS DE ALTERAO
Hidrlise de steres e amidas
Substituio nucleoflica, comum em todos os
derivados de cido carboxlicos

Oxidao
Dependente da estrutura qumica da substncia,
efeitos da luz, calor, pH e presena de catalisadores
OXIDAO RADICAIS LIVRES
Fase inicial: frmaco frmaco radical
Fase de propagao:
frmaco radical + O2 cido radical
cido radical ataca outro frmaco ntegro frmaco radical
Fase de formao de perxidos e hidrxidos radicais
Fase final
2 radicais ou antioxidante
ANTIOXIDANTES
Substncias oxidveis, com alto poder redutor, capazes
de fornecer um hidrognio ou um eltron ao radical
livre, a fim de estabiliz-lo.
Bloqueia a fase de propagao
Principais antioxidantes:
Sistemas aquosos Sistemas oleosos
Sulfitos (SO
3
2-
) cido nordiidroguaiartico (NDGA)
1
Bissulfitos (HSO
2
1-
) cido ctrico e fosfrico
1
Metabissulfitos (S
2
O
5
2-
) Butilhidroxianisol (BHA)
cido ascrbico e seus sais Butilhidroxitolueno (BHT)
Tioglicerol* steres de cido glico
Tiosorbitol*
Cloridrato de cistena*
ANTIOXIDANTES QUELANTES
Metais ionizados e solubilizados na formulao so
importante fonte de oxidao, especialmente de lipdeos.
EDTA, cido ctrico, cido tartrico e tiouria
AGENTES BIOLGICOS
Microrganismos so capazes de desestabilizar as
formulaes farmacuticas
Conservantes

Alifticos Aromticos
Etanol Fenol e cresol
Gligis (glicerina) teres fenlicos do etileno e propilenoglicol
Clorobutanol cido benzico e benzoato de sdio
cido frmico steres do cido p-hidroxibenzico
(parabenos)
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Estabilidade de longa durao (Shelf life)
Estudos projetados para verificao das
caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e
microbiolgicas de um produto farmacutico, durante
e depois do prazo de validade esperado.
Os resultados so usados para estabelecer ou
confirmar a vida mdia projetada e recomendar as
condies de estocagem.

ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Estabilidade acelerada (stress test)
Projetados para acelerar a degradao qumica ou
mudanas fsicas de um produto farmacutico pelo
uso de condies de estocagem foradas.
Os dados obtidos, junto com dados derivados dos
estudos de longa durao, podem ser usados para
avaliar efeitos qumicos prolongados em condies
no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas
exposies a condies fora daquelas estabelecidas no
rtulo.
Os resultados dos estudos acelerados nem sempre so
indicativos de mudanas fsicas.
ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Estabilidade de acompanhamento
Estudos realizados para verificar se o produto
farmacutico mantm suas caractersticas fsicas,
qumicas, biolgicas e microbiolgicas conforme os
estudos iniciais realizados em shelf life.

Perodo de utilizao
Perodo de tempo durante o qual uma preparao
reconstituda ou uma forma farmacutica acabada em
recipientes multidose abertos pode ser usada.
Prazo de validade
Data limite para utilizao de um produto farmacutico,
com base nos seus respectivos testes de estabilidade,
mantidas as condies de armazenamento e transporte
estabelecidas pelo mesmo.
10% atividade farmacolgica
ESTUDOS DE ESTABILIDADE - FREQUNCIA
Objetivo Tipo de estudo Uso Frequncia
Selecionar formulaes e
recipientes adequados
Acelerado Desenvolvimento do
produto
0, 1, 2, 3 e 6 meses.
(Todos os testes
descritos em
Monografia)
Determinar o prazo de
validade e as condies de
estocagem
Acelerado e
longa durao
Desenvolvimento do
produto/documentao
de registro
0, 6, 9 e 12 meses, e
anualmente at o
tempo de vida de
prateleira declarado
no registro.
Substanciar vida-mdia da
estabilidade acelerada
Longa durao Documentao de
registro
Verificar se foram introduzidas
mudanas na formulao ou
no processo de fabricao que
possam alterar a estabilidade
Longa durao Garantia de qualidade
em geral, incluindo
Controle de
Qualidade.
A cada 6 ou 12
meses, dependendo
da natureza do
medicamento.
CINTICA DE DEGRADAO
As reaes de degradao dos medicamentos ocorrem
com velocidades definidas e so de natureza qumica,
dependentes principalmente:
da concentrao dos reagentes,
da temperatura,
do pH,
da radiao ou presena de catalisadores.

Velocidade de degradao taxa com que a
concentrao da substncia diminui em funo do
tempo (mg/ms, % do frmaco/dia).
Reaes de ordem zero a velocidade de degradao
independente da concentrao da substncia ativa.
Reaes de primeira ordem a velocidade da reao
depende proporcionalmente da concentrao da substncia
ativa.
REAES DE ORDEM ZERO
Reaes de ordem zero so reaes em que a velocidade
uma constante, independente da concentrao do reagente.
So sempre reaes no elementares, como por exemplo, as
reaes fotoqumicas e as reaes enzimticas no incio
Verifica-se que a constante de velocidade (k) para as
reaes de ordem zero tem unidades de [concentrao] .
[tempo-1]. Por exemplo: mol/s
TEMPO DE MEIA VIDA
Um conceito importante e bastante utilizado em cintica
qumica o de MEIA-VIDA.
A meia-vida de uma reao definida como sendo o tempo
necessrio para que a concentrao do reagente diminua metade
de seu valor inicial.







A partir da determinao de k pode-se obter a meia-vida de uma
reao de ordem zero, pois quando transcorrer uma meia-vida, a
concentrao ser igual metade da inicial
REAES DE PRIMEIRA ORDEM
Uma reao de primeira ordem aquela na qual a
velocidade diretamente proporcional concentrao do
reagente.
Portanto a meia-vida de uma reao de primeira ordem
dada por:

A meia-vida de uma reao de primeira ordem
independente da concentrao inicial do reagente.