Biología Molecular y Celular de Los Tejidos Periodontales Sanos y Enfermos

El periodoncio puede ser considerado como un sis-
tema de rganos compuesto de dos tejidos duros (ce-

mento y hueso) y dos tejidos blandos (ligamento pe-
riodontal y enca), que juntos mantienen la funcin
adecuada de los dientes (13). Cada uno de estos com-
ponentes influye sobre las actividades celulares de las
estructuras adyacentes, aunque cada uno de ellos tiene
una estructura tisular nica y una composicin bio-
qumica caracterstica. La matriz extracelular dentro de
cada uno de los componentes periodontales com-
prende elementos tanto fibrosos como no fibrosos, en-
tre los que se incluyen el colgeno, la elastina, la fibro-
nectina, la laminina, la osteopontina, la sialoprotena
sea, varios factores de crecimiento y otras protenas
no colgenas, proteoglucanos, lpidos, minerales y agua.
El modo en que estos componentes interactan no slo
determina la salud del tejido, sino que tambin refleja
los acontecimientos asociados con los daos tisulares,
su reparacin y su regeneracin. En este captulo se
considera, en trminos generales, la distribucin de
estos componentes en los tejidos periodontales sanos
y enfermos, y se presentan algunos de los ltimos avan-
ces en la patogenia molecular de la periodontitis y en
el desarrollo de modalidades de tratamiento. Los avan-
ces en biologa molecular con respecto a la identifi-
cacin de mediadores moleculares ha tenido como
consecuencia la introduccin de muchas abreviaturas
y acrnimos, muchos de los cuales pueden ser desco-
nocidas para el clnico lector de este trabajo. Para ayu-
dar a comprender los significados de estos acrnimos
y abreviaturas, stos se presentan en la tabla 1.
El tejido conectivo en el periodoncio
sano
Durante la ltima dcada se ha repasado con sumo
detalle la composicin bioqumica y la biologa mo-
lecular de los tejidos conectivos sanos. En este apar-
tado se har una breve revisin de estos aspectos; para
revisiones ms generales se remite al lector a algunos
textos recientes (13, 17, 92, 129, 138).
La enca
El tejido conectivo gingival no es distinto de la piel,
y est compuesto principalmente de colgenos, prote-
oglucanos, fibronectina, osteonectina, tenascina y elas-
tina. La contribucin variable de estas molculas a la
estructura gingival depende en gran parte de su loca-
lizacin. Por ejemplo, inmediatamente subyacente al
epitelio se encuentra un rea rica en colgeno de tipo
I y de tipo III, en la que tambin se encuentran los pe-
queos proteoglucanos ricos en leucina, la decorina y
el biglucano. El colgeno de tipo IV se encuentra en las
membranas basales localizadas en las uniones del te-
jido conectivo con el epitelio y con el cemento, en re-
des y alrededor de los vasos sanguneos y nervios (28,
102, 124). El colgeno de tipo IV se encuentra cerca de
la membrana basal y se distribuye en un patrn mi-
crofibrilar difuso (124). La elastina est mal distribuida
en la enca adherida, pero se encuentra en abundan-
cia en la mucosa alveolar, ms movible y flexible. Para
un listado ms detallado de los componentes gingiva-
les y otros componentes de la matriz extracelular pe-
riodontal, vanse refs. 13 y 17.
El ligamento periodontal
El ligamento periodontal es predominantemente un
tejido fibroso que tiene un ritmo de recambio celular
muy alto. Sus elementos fibrosos son en gran parte co-
lgenos de tipo I y III, que atraviesan el espacio del li-
gamento y se insertan en el cemento y el hueso como
fibras de Sharpey. Estos dos tipos de colgeno estn dis-
tribuidos junto con los colgenos de tipo V (68), XII (68)
y VI, este ltimo presente en forma de microfibrillas (124).
El ligamento tambin contiene undulina (colgeno de
tipo XIV) estrechamente asociada con las fibrillas (172).
29
Periodontology 2000 (Ed Esp), Vol. 16, 2007, 29-49
Biologa molecular y celular
de los tejidos periodontales sanos y
enfermos
P. MARK BARTOLD Y A. SAMPATH NARAYANAN
Copyright Blackwell Munksgaard
PERIODONTOLOGY 2000
ISSN 0906-6713
Copyright Grupo Ars XXI de Comunicacin, S.L.
PERIODONTOLOGY 2000 (Ed Esp)
ISSN 1695-1808
Los principales proteoglucanos identificados en el
tejido conectivo del ligamento periodontal son el ver-
sicano, la decorina y el biglucano (55). Los estudios in-
munohistoqumicos de localizacin han mostrado que
estos proteoglucanos estn ntimamente asociados a
las fibras de colgeno del ligamento periodontal. Ade-
ms, varios otros pequeos proteoglucanos ricos en
leucina, como la fibromodulina y el perlecano tambin
estn presentes en el ligamento periodontal. Tambin
se hall que otro proteoglucano, el CD-44, se localiza
Bartold y Narayanan
30
Tabla 1. Lista de las abreviaturas ms
frecuentemente utilizadas y su nombre completo
AP-1 Protena activadora 1
ATF-2 Factor activador de la transcripcin 2
ATF-3 Factor activador de la transcripcin 3
B-ATF Factor activador de la transcripcin B
CCN CTGF:cef/cyr61:nov
CEBP Protenas de unin a secuencias CCAAT
y potenciadoras
COX-2 Inhibidor de la ciclooxigenasa 2
CTGF Factor de crecimiento del tejido conectivo
ERK Cinasa regulada por seal extracelular
FGF Factor de crecimiento de los fibroblastos
FGFR Receptor del factor de crecimiento de los
fibroblastos
GM-CSF Factor estimulante de colonias
de granulocitos y macrfagos
GSK3 Cinasa 3 de la glucogenosintasa
ICAM Molcula de adhesin intercelular
IFN- Interfern
IGF Factor de crecimiento insulinoide
IKK Cinasa de IB
IL-1 Interleucina 1
IL-10 Interleucina 10
IL-18 Interleucina 18
IL-1R Receptor de interleucina 1
IL-1RacP Protena accesoria receptora de la IL-1
IL-4 Interleucina 4
IL-6 Interleucina 6
IL-7 Interleucina 7
INOS Sintasa inducible del xido ntrico
IRAK Cinasa asociada al receptor
de la interleucina1
JNK Cinasa N terminal c-Jun
KGF Factor de crecimiento de los queratinocitos
LPS Lipopolisacrido
LT Linfotoxina
LT Linfotoxina
MAP3K Cinasa MAPKK
MAPK Proteincinasa activada por mitgenos
MAPKAP Proteincinasa activada por MAPK
MCP-1 Protena quimiotctica de monocitos tipo 1
MEK1 Cinasa MAPK-ERK
MHC Complejo mayor de histocompatibilidad
Tabla 1. Continuacin
MIP-1 Protena inhibitoria de macrfagos 1
MKK1 Cinasa 1 MAPK
MKK2 Cinasa 2 MAPK
MMP Metaloproteinasas de la matriz
MNK Cinasa integradora de las MAPK
MSK Proteincinasas activadas por estrs
y mitgenos
NFAT Factor nuclear de linfocitos T activados
NF-B Factor nuclear B
ODFR Radicales libres derivados del oxgeno
PDGF Factor de crecimiento plaquetario
PRAK Cinasa regulada/activada por la p38
Rsk Cinasa ribosmica S6
SAPK Cinasa rica en alanina y prolina relacionada
a la Ste20
SAPK Proteincinasa activada por estrs
sIL6-R Forma soluble del receptor de la IL-6
sos1 Hijo de sevenless 1
SRF Factor de respuesta al suero
STAT Transductor de seales y activador de
transcripcin
TAK-1 Cinasa activada por el TGF-
TCF Factor del complejo ternario
TGF- Factor de transformacin del crecimiento
TIMP Inhibidor tisular de metaloproteinasas
TLR Receptor tipo Toll
TLR-2 Receptor tipo Toll 2
TNF- Factor de necrosis tumoral
TRADD Protena de dominio de muerte asociada
al TNFR1
TRAF Factor asociado al receptor del factor
de necrosis tumoral
VCAM Molcula de adhesin celular vascular
VEGF Factor de crecimiento endotelial vascular
en la superficie de los fibroblastos residentes (31, 55,
89, 121, 164). El sindecano 1 y el sindecano 2 han sido
localizados en el ligamento periodontal en desarrollo
y en del ligamento ya formado de adultos (167, 168).
En el ligamento periodontal tambin se encuentran
muchas otras glucoprotenas (90). La tenascina est pre-
sente en las zonas de adherencia a lo largo del cemento
y del hueso (80). La fibronectina y la vitronectina se en-
cuentran en las fibrillas de colgeno; la primera se lo-
caliza entre las fibrillas de colgeno estriadas cruzadas
y rodeando cada fibrilla. Aunque pequeas cantidades
de elastina y glucoprotenas asociadas estn presentes
en el tejido conectivo del ligamento periodontal (21,
52), este componente ha sido poco estudiado.
El cemento
El cemento ha sido un tejido conectivo difcil de es-
tudiar bioqumicamente, debido a su limitada distri-
bucin. La evaluacin histolgica indica que el ce-
mento tiene una ultraestructura similar a la del hueso
y la dentina (131). Se han descrito varios tipos de ce-
mento en funcin de su localizacin, presencia celu-
lar y contenido de fibras (65, 130). Aproximadamente
el 50 % de la matriz inorgnica del cemento est cons-
tituida por hidroxiapatita, mientras que hasta el 90 %
de la matriz orgnica est compuesta por los colge-
nos de tipo I y III, que tambin constituyen el grueso
de las fibras de Sharpey del ligamento periodontal (19).
El cemento tambin contiene los colgenos de tipos V
y VI en localizaciones pericelulares (124), y el colgeno
de tipo XIV asociado con las fibras de Sharpey (172).
Los proteoglucanos estn principalmente asociados
a los cementoblastos y cementocitos y han sido iden-
tificados como versicano, biglucano, fibromodulina
y lumicano (1, 2, 15, 30, 31, 89, 121). Ms reciente-
mente, en el cemento acelular se ha localizado el sin-
decano 1, pero no el sindecano 2 (167, 168).
Adems, tambin se encuentran en la matriz org-
nica del cemento diversas protenas no fibrosas, como
sialoprotena sea, osteopontina, tenascina, fobro-
nectina, osteonectina y diversos proteoglucanos (140).
Cierto nmero de polipptidos biolgicamente acti-
vos que son importantes para la formacin de tejido
conectivo y la regeneracin tisular tambin estn pre-
sentes en el cemento como componentes menores
(103, 139, 141).
El hueso
La composicin bioqumica del hueso alveolar ha
sido poco estudiada. Al igual que otros tejidos del pe-
riodoncio, los colgenos de tipo I y III son los consti-
tuyentes orgnicos predominantes del hueso (158).
Adems de los colgenos, los anlisis bioqumicos de
los extractos de hueso alveolar han revelado la pre-
sencia de polipptidos biolgicamente activos, entre
los que se incluyen la sialoprotena sea y la osteo-
pontina (29). Los principales proteoglucanos identifi-
cados en el hueso alveolar son ricos en sulfato de con-
droitina (10, 156) y, muy probablemente, sean un
compuesto de decorina y biglucano.
Alteraciones de los tejidos conectivos
periodontales durante el desarrollo
de la inflamacin periodontal
Durante el desarrollo de las enfermedades perio-
dontales ocurren muchos cambios patognomnicos
cualitativos y cuantitativos en la composicin mole-
cular de los tejidos conectivos periodontales, espe-
cialmente en la enca (fig. 1). Casi tan pronto como la
placa gingival se acumula adyacente al borde gingival,
aparece un infiltrado inflamatorio en el tejido conec-
tivo subyacente. En 3-4 das la respuesta inflamatoria
es suficientemente potente para iniciar la destruccin
del tejido conectivo, perdindose hasta el 70 % del co-
lgeno dentro del foco de inflamacin (116). Si no se
contiene la respuesta inflamatoria, sta y la destruc-
cin tisular asociada se expanden ms profundamente
hacia el ligamento periodontal y el hueso alveolar. Si-
multneamente a esta destruccin, se produce una re-
paracin frustrada, que ocasiona la coexistencia de fi-
brosis y desgarro en el foco de inflamacin (13).
Durante la lesin inflamatoria en desarrollo, los co-
lgenos gingivales se vuelven ms solubles, y las pro-
porciones de los tipos de colgeno empiezan a cam-
biar, producindose un aumento de la cantidad del
colgeno de tipo V (104). Puede aparecer un nuevo co-
lgeno, trimer tipo I (102). Tambin se producen cam-
bios cuantitativos y cualitativos en los proteoglucanos
gingivales, pero stos no son tan acusados como los
observados en los colgenos (14). En general, durante
el desarrollo de una periodontitis hay evidencia de de-
gradacin de protenas centrales de los proteogluca-
nos y cido hialurnico y, aunque no hay una dismi-
nucin cuantitativa global de proteoglucanos dentro
de los tejidos periodontales inflamados, hay un signi-
ficativo cambio en los tipos de proteoglucanos pre-
sentes. Por ejemplo, se han registrado importantes
cambios en la distribucin de decorina y sindecanos
en la enca humana inflamada (84, 111).
Los cambios bioqumicos que se producen dentro
del ligamento periodontal, del cemento y del hueso al-
veolar durante el desarrollo de la periodontitis han sido
poco estudiados. Se han asociado a la periodontitis
cambios topogrficos en la distribucin de glucosami-
noglucanos, proteoglucanos y otras macromolculas de
la matriz extracelular en el ligamento periodontal (71-
74). Adems, el cemento puede alterarse debido a su
exposicin al entorno bucal o al de la bolsa, pues en
Biologa molecular y celular de los tejidos periodontales sanos y enfermos
31
stos hay una prdida de adherencia de colgeno y cam-
bios en el contenido orgnico e inorgnico (146). Se
sabe muy poco sobre los cambios de la matriz del hueso
alveolar durante el desarrollo de la periodontitis.
Una caracterstica clave de la lesin de periodonti-
tis en desarrollo parece ser la migracin apical del epi-
telio de unin y la formacin simultnea del epitelio
de la bolsa. Este importante proceso patolgico im-
plica tanto la proliferacin como la migracin de c-
lulas sobre un sustrato de tejido conectivo significati-
vamente modificado. De particular inters en este
proceso es la expresin simultnea y relacionada de
integrinas y otras molculas de adhesin a la superfi-
cie celular en la zona de unin entre el tejido epitelial
y el tejido conectivo (56). Especficamente, se produ-
cen cambios en la distribucin del colgeno de tipo
VII, laminina 5, fibronectina, tenascina e integrinas 1
en los tejidos periodontales inflamados, en compara-
cin con los tejidos sanos.
Mecanismos de degradacin
y remodelado de la matriz de tejido
conectivo
La degradacin de la matriz extracelular puede pro-
ducirse a travs de cierto nmero de trayectorias di-
ferentes, entre las que se encuentran la activacin de
las metaloproteinasas de la matriz (MMP), la libera-
cin de especies de oxigeno reactivo y la fagocitosis
de los componentes de la matriz (fig. 1).
La metaloproteinasas de la matriz
Sobre la base de la secuencia del genoma humano,
la familia gentica de metaloproteinasas de la matriz
codifica un total de 24 proteinasas homlogas, clasi-
ficadas en funcin de la especificidad del sustrato y
la estructura molecular en colagenasas, gelatinasas,
estromelisinas, metaloproteinasas de la matriz tipo
membrana y otras metaloproteinasas de la matriz
(153). En general, las metaloproteinasas de la matriz
son sintetizadas en una forma latente, inactiva, y re-
quieren ser activadas para ejercer su funcin enzim-
tica (100). La activacin puede ser va remocin pro-
teoltica del prodominio o mediante una va no
proteoltica, como la exposicin a los agentes reacti-
vosfrente a SH Si bien la principal ruta conocida de la
activacin de las metaloproteinasas de la matriz in
vivo procede de las protenas tisulares y plasmticas,
las proteinasas bacterianas o la agresin oxidativa
(100), se estn acumulando hallazgos que indican que
las proformas de algunas metaloproteinasas de la ma-
triz pueden ser activas in vivo (49).
Bartold y Narayanan
32
Fig. 1. La degradacin de la matriz extracelular puede pro-
ducirse a travs de diferentes trayectorias metablicas, en-
tre las que se encuentran la activacin de las metalopro-
teinasas de la matriz, la liberacin de especies de citocinas
reactivas al oxgeno, la sntesis de prostaglandinas y la ac-
tivacin celular. Todos estos aspectos ofrecen un potencial
para el desarrollo de agentes que modifiquen las respues-
tas del hospedador a los estmulos inflamatorios. MMP: me-
taloproteinasas de la matriz; NSAID: frmacos antiinfla-
matorios no esteroides.
Ataque microbiano
Prostaglandinas
Osteoclastos
xido ntrico
Libracin de MMP, desde
fibroblastos y monocitos
Citocinas
Destruccin del
tejido conectivo
Resorcin sea
Inicio y progresin de sntomas
clnicos de la enfermedad
Clulas del
hospedador
Inhibidores de
la sintasa
del xido ntrico
Antagonistas
del receptor
de la citocina
Tetraciclinas no
antimicrobianas
Bisfosfonatos
Tetraciclinas no
antimicrobianas
NSAID
La actividad de las metaloproteinasas de la matriz
est controlada in vivo de tres formas. En primer lugar,
segn ya se ha sealado, las enzimas son sintetizadas
y secretadas como precursores inactivos, y la conver-
sin a la forma activa requiere activacin (100). En se-
gundo lugar, la produccin de las metaloproteinasas de
la matriz puede ser regulada por los factores de cre-
cimiento y las citocinas. Por ejemplo, la interleucina
1 (IL-1) puede aumentar la sntesis de las metalopro-
teinasas de la matriz, mientras que el factor de trans-
formacin del crecimiento (TGF-) puede reducir la
sntesis de las metaloproteinasas de la matriz en los te-
jidos inflamados (114). Por ltimo, la actividad de la
metaloproteinasa de la matriz puede ser neutralizada
por los inhibidores endgenos sricos y tisulares. El
principal inhibidor srico es la
2
-macroglobulina, que
de forma covalente se entrecruza con las metalopro-
teinasas que constituyen su objetivo y las inactiva. Los
tejidos tambin contienen otro grupo de inhibidores
de la metaloproteinasa de la matriz, denominados in-
hibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) (22).
Al menos cuatro inhibidores de las metaloproteinasas
(TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3, TIMP-4) son expresados por
vertebrados, y actan impidiendo la conversin de las
formas precursoras de la metaloproteinasa de la ma-
triz a sus formas activas.
Las metaloproteinasas de la matriz desempean una
funcin clave en la destruccin del tejido conectivo
(18, 20, 123, 143). Hasta la fecha, han sido identifica-
das las metaloproteinasas de la matriz 1, 2, 3, 8, 9 y 13
en los tejidos periodontales inflamados. No obstante,
debe recordarse que muchas de estas enzimas se se-
cretan en una forma inactiva y, por lo tanto, la mera
deteccin no se equipara con la actividad in vivo. Para
valorar la enfermedad de los tejidos es ms impor-
tante determinar las concentraciones relativas de me-
taloproteinasas de la matriz activadas.
Fagocitosis
En el recambio y remodelado fisiolgico de los te-
jidos conectivos periodontales, la fagocitosis es tam-
bin una importante va metablica de la degradacin
del colgeno (150). Durante la homeostasia tisular nor-
mal, la degradacin del colgeno puede tener lugar
dentro del aparato lisosmico de las clulas fagocita-
rias. Se ha propuesto que la fagocitosis del colgeno
implica el reconocimiento de las fibrillas de colgeno
a travs de especficos receptores de unin de mem-
brana especficos (posiblemente las integrinas), lo que
es seguido por la digestin parcial de las fibrillas por
proteinasas tales como las gelatinasas (MMP-2, MMP-
9) y la degradacin final por enzimas lisosmicas cis-
teinproteinasas, como la catepsina B o L (47). Las c-
lulas que carecen de fagocitosis pueden contribuir
a la hipertrofia y a la fibrosis gingival as como com-
prometer la reparacin y la regeneracin tisular nor-
mal de la lesin (91).
Tipos de oxgeno reactivo
En los aos recientes se han acumulado numero-
sos datos que demuestran la participacin de distin-
tas especies de oxgeno reactivo en la patogenia de
muchos trastornos inflamatorios crnicos. Los radi-
cales libres derivados del oxgeno, como el radical su-
perxido y el radical hidroxilo, son productos de re-
accin integral del metabolismo celular normal, pero
estn elevados en las clulas sometidas a estallidos
respiratorios activos (8). Las clulas y los tejidos pue-
den estar expuestos a los radicales libres derivados del
oxgeno, especialmente all donde hay abundantes leu-
cocitos polimorfonucleares y macrfagos. Los radica-
les libres derivados del oxgeno son especies molecu-
lares muy reactivas que pueden alterar las protenas
celulares, los cidos nucleicos y los lpidos de la mem-
brana, as como causar la despolimerizacin de los
componentes de la matriz tales como el colgeno, el
hialuronano y los proteoglucanos (51, 162).
Aunque, por lo general, se sostiene que la degrada-
cin enzimtica de los tejidos conectivos periodontales
es el medio principal de destruccin tisular, se dispone
de datos acumulados que indican que el papel de las
especies de oxgeno reactivo no debera ser desestimado
(16, 69, 70, 142, 157). Los estudios realizados sobre el
efecto de los radicales libres derivados del oxgeno so-
bre el hialuronano y los proteoglucanos gingivales han
demostrado una sensibilidad de estas molculas para
la despolimerizacin por tales especies moleculares re-
activas (16, 98, 99). Las protenas centrales de los pro-
teoglucanos y del hialuronano parecen ser particular-
mente sensibles a la alteracin molecular por las especies
de oxgeno reactivo. Es posible que la activacin de la
colagenasa neutrfila constituya otra funcin realizada
por las especies de oxgeno reactivo (126, 142).
Mediadores polipptidos en tejidos
sanos, en tejidos en proceso
de curacin y en tejidos enfermos
Bajo condiciones normales, las clulas residen en el
entramado tridimensional de la matriz extracelular, ca-
racterstico del tejido, y compuesto de colgenos, pro-
tenas no colgenas y proteoglucanos. La homeostasia
tisular es mantenida por los factores de crecimiento se-
cuestrados en la matriz extracelular y por las molcu-
las disponibles de la circulacin (66, 128). Estas mol-
culas son pleyotrpicas y carecen de especificidad
celular; sin embargo, el reclutamiento de los progeni-
tores apropiados para reemplazar las clulas residen-
tes viejas y muertas y la expresin de su funcin dife-
33
renciada dependen de la integridad de la matriz extra-
celular (3). En los tejidos conectivos blandos, los fibro-
blastos son los responsables de producir y mantener
los constituyentes de la matriz, y estas clulas tambin
se encargan de la reparacin de la lesin. Responden
a una amplia gama de citocinas, factores de crecimiento
y otros mediadores solubles, y la unin de estas mol-
culas a los receptores de la superficie celular desenca-
dena una cascada de acontecimientos de sealizacin,
entre los que se incluyen la movilizacin del Ca
++
, la
fosforilacin del receptor, la hidrlisis de inositol fos-
fato, la activacin de la proteincinasa C y la activacin
de la cascada de la proteincinasa activada por mitge-
nos (MAPK). Estas respuestas intracelulares se tradu-
cen en una variedad de funciones celulares: migracin,
adhesin, sntesis del ADN y diferenciacin. En la ta-
bla 2 se enumeran los principales factores de creci-
miento que modulan la funcin de los fibroblastos y
sus efectos sobre la proliferacin y la sntesis del col-
geno (165). El factor de crecimiento plaquetario (PDGF)
es el principal mitgeno para los fibroblastos; es un ho-
modmero o heterodmero compuesto de cadenas AA,
AB, BB. CC y DD. Las isoformas del PDGF median su
funcin tras unirse a tres diferentes receptores tirosin-
cinasa transmembrana, dmeros que constan de cade-
nas y . Los factores de crecimiento de los fibro-
blastos (PGF) constituyen una familia de, al menos,
23 miembros. El PGF-1 y el PGF-2 estimulan la angio-
gnesis, y la expresin de PGF-1, PGF-2, PGF-7 (tam-
bin denominado factor del crecimiento de queratino-
citos) y PGF-10 (factor del crecimiento de queratinocitos
2) son inducidos inmediatamente despus de produ-
cirse la lesin (135). Estos factores de crecimiento se
unen a cuatro receptores tirocinsinasa de alta afinidad,
designados como receptores del factor de crecimiento
de los fibroblastos 1-4. El factor de transformacin del
crecimiento (TGF-) es el principal activador de la
sntesis de la matriz extracelular. Se han descrito tres
isoformas, TGF-1, TGF-2 y TGF-3. stas se unen a
un complejo receptor heteromrico que consta de los
receptores serincinasa y treonincinasa de tipo I y II. Un
receptor no sealizante, de tipo III, presenta el TGF-
al receptor de tipo II. El factor de crecimiento del te-
jido conectivo es un factor de crecimiento que regula
diversas funciones celulares durante la inflamacin
y la reparacin, y est inducido por el TGF-. Promueve
la proliferacin de los fibroblastos y la sntesis de la ma-
triz. Entre otros mediadores polipptidos que afectan
a la funcin de los fibroblastos y a la sntesis de la ma-
triz se incluyen las citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10,
el factor de necrosis tumoral (TNF-) y la linfocina
interfern (IFN-) (tabla 3).
La lesin altera la estructura tisular normal; las c-
lulas inflamatorias pueblan la lesin y degradan la ma-
triz extracelular, y las clulas residentes se daan y pue-
den ser destruidas. Diversos mediadores polipptidos
regulan las actividades de las clulas que restauran la
estructura tisular normal tras la lesin (135). Estas mo-
lculas manifiestan funciones proinflamatorias y an-
tiinflamatorias, as como funciones profibrticas y an-
tifibrticas, y dirigen el curso de los acontecimientos
de curacin (tabla 2). El factor de crecimiento plaque-
tario, secretado por los monocitos y las plaquetas du-
rante la inflamacin, es beneficioso para la curacin de
la lesin. Tambin es secuestrado en el epitelio, y es ne-
cesario para la proliferacin de fibroblastos y miofi-
broblastos. La importancia del factor de crecimiento
plaquetario en la cicatrizacin normal es ilustrada por
su presencia en concentraciones reducidas en las le-
siones cutneas humanas que no curan y, en mayores
concentraciones ,en las cicatrices hipertrficas y que-
loides. FGF-1, FGF-2, FGF-7 y FGF-10 son responsables
Bartold y Narayanan
34
Tabla 2. Factores de crecimiento y principales acciones
Molcula Proliferacin de Fibroblastos Sntesis del Sntesis de las metaloproteinasas
la angiognesis colgeno de la matriz
PDGF + +
PGF + +
TGF- +
IGF-1, IGF-2 +
CTGF +
IL-1 +
TNF-
IFN-
IL-4
Il-6 +
Para la explicacin de los acrnimos y abreviaturas, vase la tabla 1
de la reepitelizacin y la angiognesis, y la aplicacin
local de estos factores de crecimiento de los fibroblas-
tos facilita la reparacin de la lesin. La interferencia
con la funcin del receptor 2IIIB del factor de creci-
miento de los fibroblastos, que se une al FGF-7 y al FGF-
10, afecta la reparacin de la lesin. El TGF- desem-
pea un papel crucial en el proceso de cicatrizacin,
mediante la activacin de la expresin de colgeno y de
otros componentes de la matriz extracelular, para re-
constituir la matriz tisular (135, 149), y tambin tiene
propiedades antiinflamatorias. Las isoformas TGF-1 y
TGF-2 se expresan primero en la lesin, mientras que
el TGF-3 aparece ms tarde. La expresin persistente
del TGF- es una propiedad de las quemaduras, y los
ratones que carecen del TGF- muestran una grave de-
ficiencia en la etapa final de la reparacin de lesiones.
Esta molcula parece ser principalmente responsable
de las cicatrices cutneas, y la ausencia de expresin del
TGF- est considerada como una razn de la curacin
sin cicatrices en los tejidos fetales. La isoforma TGF-3
parece antagonizar la cicatriz inducida por TGF-1 y
TGF-2. Algunas otras molculas tambin participan en
la cicatrizacin de las lesiones; entre ellas, IL-1, TNF-,
IL-4, IL-6, IL-10, IFN- y el factor de crecimiento del te-
jido conectivo (tablas 2 y 3). Aunque todas estas mol-
culas afectan directamente a las actividades celulares,
tambin pueden actuar indirectamente a travs de otro
polipptido. Por ejemplo, el TGF- puede incrementar
la produccin de la matriz extracelular, induciendo la
expresin del factor de crecimiento del tejido conectivo
y el factor de crecimiento endotelial vascular, y la IL-12
atena la fibrosis induciendo la produccin de IFN-.
La reparacin de las lesiones, las enfermedades in-
flamatorias y las enfermedades fibrticas involucran
a los mismos acontecimientos moleculares y celulares.
Se cree que la fibrosis es el resultado de una activacin
anmala del proceso de reparacin (7), y puede ser una
consecuencia grave y con frecuencia mortal de la in-
flamacin y de la exposicin a los agentes ambientales
txicos, y una complicacin de la medicacin. Por ejem-
plo, la fibrosis pulmonar es una importante causa de
muerte en la esclerodermia, la fibrosis pulmonar idio-
ptica y la inhalacin de polvo de silicio y de carbn.
La fibrosis renal y la hipertrofia gingival son efectos se-
cundarios habituales del tratamiento con ciclosporina
A, que se administra para prevenir el rechazo del tras-
plante y para tratar los trastornos inmunitarios.
La fibrosis puede ser el resultado de uno o varios
de los siguientes factores:
Liberacin anmala de mediadores durante la infla-
macin. Las molculas liberadas pueden inducir la
produccin de otras molculas (fig. 2) y ejercer mlti-
ples y acumulativos efectos sinrgicos y antagonistas.
El resultado podra ser la alteracin en la produccin
y la proporcin de mediadores, cicatrizacin patol-
gica y fibromas. Por ejemplo, la sobreproduccin del
TGF- y la expresin sostenida del factor de creci-
miento del tejido conectivo, que normalmente no es
expresado (excepto si es inducido), puede causar fi-
brosis, y las concentraciones ms elevadas del factor
de crecimiento plaquetario estn asociadas con la ci-
catriz hipertrfica y los queloides (7, 165). Los cam-
bios sutiles en las proporciones o las acciones de los
mediadores pueden dar lugar a variaciones en el tipo
de fibrosis. Por ejemplo, el asma est caracterizada por
fibrosis subepitelial, mientras que en la esclerodermia
la fibrosis pulmonar es intersticial; ello es debido a que
la proporcin de IL-4, en relacin con IFN-, es ma-
yor en el asma que en la esclerodermia (73).
Persistencia de los cambios en el perfil anmalo en
la relacin factor de crecimiento-citocina. La magni-
tud de la respuesta celular a estos cambios puede ser
pequea (aproximadamente, 1-5 veces); sin embargo,
el efecto prolongado puede ser acumulativo y extenso.
Establecimiento de los fenotipos celulares que ca-
racterizan la fibrosis, como los miofibroblastos. Adi-
cionalmente, las aberraciones en las interacciones
entre las subpoblaciones de los mismos subtipos ce-
lulares con los mediadores polipptidos puede con-
ducir a una seleccin positiva o negativa de las c-
lulas con fenotipos inhabituales (117).
35
Tabla 3. Efecto de las citocinas y de los factores de crecimiento sobre la inflamacin y la reparacin de la
lesin
Citocinas proinflamatorias IL-1, TNF-, IL-6, IFN-, IL-8, MCP-1, MIP-2
Citocinas antiinflamatorias IL-4, IL-10, IL-13 (antagonistas del receptor de IL-1), TGF-
Citocinas fibrgenas TGF-, CTGF, IL-4, IL-13, FGF-2, IGF-1, PDGF, GM-CSF
Citocinas antifibrticas IFN-, IL-1, IL-10*, IL-12, IL-17
Citocinas angigenas FGF-2, VEGF-A, angiogeninas, angiopoyetinas, IL-8, MCP-1
Cicatrizacin TGF-, IGF-1, CTGF, IL-6, activina
*IL-10 tambin es antiangiognica y anticicatricial, e inhibe la reepitelizacin.
Para la explicacin de los acrnimos y abreviaturas, vase la tabla 1.
Mediadores polipptidos en los tejidos
periodontales enfermos
Se ha detectado la presencia de concentraciones au-
mentadas de citocinas proinflamatorias y antiinfla-
matorias y profibrgenas y antifibrgenas en la enca,
el lquido crevicular gingival y la saliva en los pacien-
tes que padecen gingivitis, periodontitis, diabetes e
hipertrofia gingival inducida por frmacos. Se cree que
estas molculas modulan la funcin inmunitaria y
afectan a la destruccin tisular, regulando la produc-
cin de los componentes de la matriz extracelular y
de las metaloproteinasas de la matriz. El efecto puede
ser debido a su accin directa o a la induccin de la
produccin de otras citocinas y factores de creci-
miento. Si el proceso patolgico avanza, puede esta-
blecerse un patrn de produccin de citocinas tpico
(fig. 2). En la enca inflamada aumentan las concen-
traciones de las citocinas IL-1, IL-1, TNF-, IL-6, IL-
8, TGF-, factor de crecimiento plaquetario, factor de
crecimiento de queratinocitos, factor de crecimiento
endotelial vascular y prostaglandinas en las clulas in-
flamatorias, en los fibroblastos y en las clulas epite-
liales (39, 64, 67, 105, 118, 119, 136, 145, 160, 161, 171).
Curiosamente, este aumento parece estar bloqueado
en la diabetes (45). La hipertrofia gingival producida
por los frmacos est asociada a un aumento de las
concentraciones de protenas y ARNm para el TGF-,
el factor de crecimiento plaquetario, el factor de cre-
cimiento epidrmico y la IL-6, as como para sus re-
ceptores (23, 24, 38-40, 42, 86, 105, 127, 166). El TGF-
es responsable del aumento en la sntesis y la
acumulacin de los componentes de la matriz extra-
celular y de la reduccin en la sntesis de las metalo-
proteinasas de la matriz (34, 152, 169). El aumento de
la produccin de TGF- e IL-6 parece ser tambin pro-
piedad de la fibromatosis gingival (88). La enca dia-
btica contiene concentraciones del factor de creci-
Bartold y Narayanan
36
Fig. 2. A) Posibles desenlaces de la lesin. Despus de la re-
accin inflamatoria la lesin puede resolverse o permane-
cer crnicamente inflamada si el agente perjudicial no
puede destruirse o los daos persisten. Ms habitualmente,
el tejido original no puede ser sustituido, y la lesin se re-
para con tejido de cicatrizacin, o las aberraciones en el
proceso de reparacin pueden conducir a una cicatrizacin
excesiva o fibrosis. B) Acontecimientos moleculares tras los
daos. Inmediatamente despus de que se produce la le-
sin, las clulas inflamatorias y los tejidos lesionados libe-
ran mediadores polipptidos (factores de crecimiento, ci-
tocinas, quimiocinas, linfocinas y otras molculas). La
circulacin sangunea tambin proporciona muchas de es-
tas molculas. Estas molculas desencadenan una cascada
de reacciones de sealizacin como preludio a su accin,
y uno de los resultados es la produccin de mediadores adi-
cionales que generan sus propias reacciones de sealiza-
cin. Estos acontecimientos son fundamentales para de-
terminar el desenlace clnico final.Una secuencia de sucesos
parecida puede iniciarse por la presencia de frmacos como
la fenitona y la ciclosporina A, aunque en este caso puede
no haber ninguna reaccin inflamatoria evidente. La fi-
brosis es una respuesta a los frmacos; sin embargo, esta
respuesta a menudo es diferente en distintos rganos.
A.
Lesin
Resolucin
Inflamacin crnica
Cicatriz
Fibrosis
Lesin
Frmacos
Citocinas proinflamatorias
Factores de crecimiento/citocinas
Acontecimientos
de sealizacin
Factores de
crecimiento
Citocinas
Reparacin
Inflamacin crnica
Fibrosis
Inflamacin
B.
miento endotelial vascular ms altas que lo normal
(54, 112). Aunque la mayora de estas molculas son
expresadas de forma constituyente en el tejido co-
nectivo y epitelial gingival sano, su expresin es in-
ducida cuando se exponen a las endotoxinas bacte-
rianas, y se cree que es la causa de que estn presentes
en mayores cantidades durante la inflamacin (160).
Entre las molculas inducidas de esta manera se in-
cluyen las citocinas, especialmente las citocinas proin-
flamatorias, el TGF-y el factor de crecimiento de que-
ratinocitos (120). Los fibroblastos gingivales humanos
expuestos al lipopolisacrido de la Porphyromonas
gingivalis responden aumentando la concentracin de
ARNm y protenas de las citocinas IL-1, IL-1, IL-6,
IL-8 y TNF-, as como de los receptores CD14, re-
ceptor tipo Toll 2 (TLR-2) y receptor tipo Toll 4 (61,
161). Los queratinocitos bucales y el epitelio epidr-
mico sano actan como fuentes principales de me-
diadores proinflamatorios, especialmente la IL-1.
Esta citocina es un regulador clave de la inflamacin,
ya que induce la expresin de genes para las molcu-
las de adhesin, citocinas, quimiocinas, ciclooxige-
nasa 2, sintasa inducible del xido ntrico y metalo-
proteinasas de la matriz (43). Tambin activa los
osteoclasos y sus precursores, como un preludio de la
resorcin sea. La funcin central de la IL-1 en la en-
fermedad periodontal fue convincentemente demos-
trada recientemente por Dayan et al. (41), que mos-
traron que los ratones transgnicos que expresaban
IL-1 en exceso en la lmina basal del epitelio mu-
coso bucal desarrollaban todas las caractersticas cl-
nicas de la enfermedad periodontal, independiente-
mente de la carga bacteriana.
La citocina IL-6 ha sido tambin implicada en la
periodontitis, y activa los osteoblastos y la resorcin
sea. La produccin de esta citocina por los fibro-
blastos gingivales es inducida por polisacridos. En
los fibroblastos gingivales, la IL-6 induce la expresin
del factor de crecimiento endotelial vascular 165 en
presencia de su receptor soluble, el s-IL6-R. El factor
de crecimiento endotelial vascular es un regulador
clave de la angiognesis fisiolgica y patolgica y de
la neovascularizacin en la carcinogenia, y promue-
ve la placa aterosclertica y la respuesta inflamatoria
a travs de la activacin de monocitos. Induce la ex-
presin del TGF-1 y de la angiotensina II, inducto-
res de los componentes de la matriz extracelular (112,
159).
Otra importante citocina proinflamatoria es la IL-
18. Esta citocina induce la produccin de IFN- e IL-
12 y aumenta la expresin de la molcula de adhesin
intercelular 1 (ICAM-1), la molcula de adhesin ce-
lular vascular 1 (VCAM-1), y otras molculas de ad-
hesin celular. Juntamente con la IL-1, desempea un
papel en la formacin de tejido de granulacin en la
artritis reumatoide y en las enfermedades autoinmu-
nitarias (43).
Acontecimientos de sealizacin
bioqumica activados en la inflamacin
y la fibrosis
Las alteraciones patolgicas tpicas de una enfer-
medad son instigadas por la activacin o la supresin
de protenas de sealizacin y factores de transcrip-
cin, por parte de las citocinas y los factores de cre-
cimiento (4, 26, 48, 81). Cuando un agonista se une
a su receptor de superficie celular, el enlace inicia una
cascada de sucesos que incluyen la oligomerizacin
y la activacin de los receptores, unin de los recep-
tores a las proteincinasas SH, generacin de Ca
++
y
diacilglicerol como segundos mensajeros, y la acti-
vacin de cascadas de protecinasas y proteincinasas
activadas por mitgenos; estos acontecimientos cul-
minan en cambios en la expresin de genes y en la
funcin celular (fig. 3). Entre las varias cinasas y pro-
tenas de sealizacin, las proteincinasas activadas
por mitgenos desempean una funcin clave al ex-
tender a la expresin gnica las seales inducidas por
la unin al receptor. En las clulas mamferas han sido
descritas cuatro vas metablicas de cascadas de pro-
teincinasas activadas por mitgenos:
La cinasa 1 regulada por seal extracelular (ERK-1)
y la cinasa 2 regulada por seal extracelular (ERK-
2).
La cinasa N terminal c-Jun o protencinasa activada
por estrs (JNK/SAPK).
La p38.
La cinasa 5 regulada por seal extracelular (ERK-5),
tambin llamada proteincinasa 1 activada por mi-
tgenos grandes (BMK-1) (26, 77).
Estas trayectorias son activadas por estmulos dife-
rentes, y el resultado es la fosforilacin y la activacin
de las proteincinasas activadas por mitgenos y la tra-
duccin de cada estmulo en un patrn caracterstico
de expresin gnica y funcin celular.
Todas las trayectorias de proteincinasas activadas
por mitgenos incluyen tres proteincinasas secuencia
arriba y una proteincinasa secuencia abajo, activadas
en series (fig. 3). Las cinasas secuencia arriba consis-
ten en proteincinasas cinasa cinasa activadas por mi-
tgenos (MAPKKK, o MAP3K), que activan las pro-
teincinasas cinasa activadas por mitgenos (MKK,
o MAPZK), tambin denominadas MAPK-ERK o MEK
(cinasas MAPK reguladas por seal extracelular). s-
tas, a su vez, activan las proteincinasas activadas por
mitgenos. Los sustratos para las proteincinasas acti-
vadas por mitgenos son las proteincinasas, los fac-
tores de transcripcin y los correguladores transcrip-
cionales localizados en el citoplasma y en el ncleo.
Las cinasas activadas por las proteincinasas activadas
por mitgenos son la cinasa ribosmica S6 (Rsk), la
cinasa integradora de las MAPK (MNK), las proteinci-
37
Bartold y Narayanan
38
Fig. 3. Resumen de los sucesos bioqumicos que se producen
cuando un agonista se une a su receptor cognado en la su-
perficie celular. 1) El estmulo inicial est proporcionado por
un factor de crecimiento,citocina inflamatoria o agresin am-
biental como las radiaciones, los radicales oxigenados y las
endotoxinas bacterianas. 2) Los factores de crecimiento se
unen a los receptores con actividad tirocincinasa (factor de
crecimiento plaquetario, PDGF), actividad serintreonina
(TGF-). El enlace produce la oligomerizacin de los recep-
tores y su activacin. El enlace activa las protenas SH2, como
el Ras, el fosfoinositol-3-cinasa y la fosfolipasa C, y genera
segundos mensajeros, Ca
++
y diacilglicerol. La unin de las ci-
tocinas inflamatorias (IL-1 a IL-1R y protena accesoria IL-
1RacP; TNF-a su receptor, seguido de trimerizacin) recluta
la protena adaptadora MyD88 o TRADD; despus estas mo-
lculas activan los acontecimientos de sealizacin corriente
abajo. 3-5) Primera y segunda hileras de las cinasas, repre-
sentando cada cascada que culmina en la activacin de la
respectiva proteincinasa activada por mitgenos. 6-7) Las ci-
nasas y los factores de transcripcin que son substratos para
las cinasas reguladas por seal extracelular y las cinasas MAP
activadas por estrs. 8) Los factores de transcripcin median
diversas funciones celulares. Para un listado detallado y des-
cripcin de estos sucesos, vanse refs. 26, 77.
Trayectorias moleculares involucradas en la expresin gentica mediada por receptores
1. Estmulo Mitgenos
2. Reclutamiento en la membran, oligomerizacin, fosforilacin
3. MAP3K Raf MEKK-1 MEKK-4, TAO
4. MAPK MEK 1,2 MKK4/7 MKK3/6 MEK-5
5. MAP2K ERK1, ERK2 JNK/SAPK p38 ERK-5
8. Expresin gnica, Expresin gnica Expresin gnica Expresin gnica
proliferacin citoesqueltica
diferenciacin,
remodelado de cromatina,
apoptosis
6. Cinasas: Elk, SAP1A Elk-1 Elk1, SAP1A
MAPKAP1, SAP1A MAPKAPK2/3
RSK, MSKs, PRAK, MSK, MNK
MNKs
7. Factores de AP-1 c-Jun, junD ATF-2, CHOP MEF2C
transcripcin: CREB ATF-2, MEF2C, Max AP-1
NFAT2, NFAT42
Estrs ambiental
Citocinas inflamatorias
nasas activadas por la MAPK (MAPKAP), la cinasa ac-
tivada/regulada por la p38 (PRAK) y las proteincina-
sas activadas por mitgenos y estrs (MSK). Muchas
de estas enzimas regulan la transcripcin gentica
a travs de la fosforilacin de histones y protenas re-
guladoras transcripcionales (fig. 3).
La ERK-1 y la ERK-2 son activadas principalmente
por mitgenos, tales como los factores de crecimiento
y las hormonas, mientras que las cascadas de las cina-
sas NH
2
terminal c-Jun, p38 y ERK-5 son activadas por
las citocinas inflamatorias y el estrs ambiental. La tra-
yectoria de la ERK-1 y la ERK-2 es en gran parte regu-
lada por la superfamilia RAS de las subfamilias de ci-
nasas GTPasas y Rho. Estas cinasas son activadas por
seales de crecimiento, y despus de su activacin re-
clutan proteincinasas cinasa cinasa activadas por mi-
tgenos, de la familia Raf. Esto culmina en la activa-
cin de ERK-1 y ERK-2 (fig. 3). La trayectoria de la cinasa
N terminal c-Jun est regulada por los miembros de la
subfamilia Rho de las cinasas de la superfamilia Ras.
Muchos ligandos que se unen a los receptores de mem-
brana seven-spanning, tales como los receptores de la
angiotensina II y endotelina 1, reclutan cinasas N ter-
minal c-Jun. Las protenas adaptadoras, como el factor
asociado al receptor del TNF (TRAF), que participa en
la apoptosis y se une al receptor del TNF que est li-
gado a su ligando, tambin puede activar la cinasa N
terminal c-Jun y la p38. Las cascadas de las cinasas NH
2
terminal c-Jun, p38 y ERK-5 son inducidas predomi-
nantemente por el estrs ambiental y las citocinas in-
flamatorias (fig. 3); no obstante, la ERK-5 no es acti-
vada por el TNF-, como las citocinas inflamatorias.
Las proteincinasas activadas por mitgenos afectan
a la transcripcin gentica a travs de la activacin de
los factores de transcripcin, y ello puede lograrse afec-
tando su actividad de enlace al ADN o sin afectar di-
cha actividad. La protena activadora 1 (AP-1) es un
factor de transcripcin clave afectado por la cinasa re-
gulada por seal extracelular, la cinasa N terminal c-
Jun, y las proteincinasas p38 activadas por mitgenos.
Este factor de transcripcin es un interruptor maestro
que regula la expresin gnica de una diversidad de
molculas involucradas en la proliferacin y la dife-
renciacin celular, la inflamacin, la reparacin de le-
siones y las enfermedades (122, 133). Es un dmero
compuesto de proteinas bZip (basic region-leucine zip-
per) de las familias Jun (c-Jun, JunB, JunD), Fos (c-Fos,
FosB, Fra-1 y Fra-2), y los estrechamente relacionados
factores activadores de la transcripcin (ATF) ATF-2,
ATF-3 y B-ATF (133). Los dmeros ms importantes son
el Jun-Jun y Jun-Fos, y stos actan como biosensores
ambientales para diversos estmulos txicos externos.
La expresin de c-Jun, JunB, JunD, c-Fos y FosB alcanza
su mximo a los 15-30 minutos tras el estmulo, la ex-
presin de Fra-1 y Fra-2 es inducida en 30-60 minu-
tos, alcanza su mximo en 90-180 minutos y perma-
nece elevada durante 2-24 horas. Jun-c-Fos aumenta
con la estimulacin mitgena, mientras que los dme-
ros Jun-Fra-1 y Jun-Fra-2 predominan durante el cre-
cimiento celular exponencial. La AP-1 aumenta la ex-
presin de ciclina D1, pero tiene el efecto opuesto sobre
la protena p53 y sobre el inhibidor p16 de la cinasa
dependiente de la ciclina. La actividad de la AP-1 es
regulada a diferentes niveles. Las protenas Jun pree-
xistentes y recin sintetizadas son directamente fosfo-
riladas en el dominio N terminal de c-Jun por las ci-
nasas N terminal c-Jun, mientras que las cinasas
reguladas por seales extracelulares fosforilan Fos en
las serinas (Ser) del dominio C terminal. Las cinasas
reguladas por seales extracelulares activadas tambin
se desplazan al ncleo y fosforilan en las serinas del
dominio C terminal de c-Fos (Ser 347) y FosB (Ser 284,
297, 299, 302, 303). Las cinasas reguladas por seales
extracelulares tambin fosforilan el Fra-1. El JunD no
es fosforilado directamente, sino slo despus de la di-
merizacin con el c-Jun. La proteincinasa activada por
mitgenos p38 no activa directamente la protena ac-
tivadora 1, pero lo hace fosforilando las cinasas Elk-1
y Sap-1 y los factores de transcripcin ATF-2 y CEBP.
La protena activadora 1 induce la expresin de c-Jun
a travs de la cinasa N terminal c-Jun, las cinasas re-
guladas por seales extracelulares y las proteincinasas
p38 activadas por mitgenos. Estas enzimas catalizan
la fosforilacin del factor del complejo ternario (TCF),
haciendo posible para el TCF unirse con el factor de
respuesta srica e inducir la expresin de c-Fos; como
resultado, aumenta la expresin de c-Jun. En las clu-
las en reposo, c-Jun permanece fosforilado en su do-
minio de carboxilo, en las treoninas (Thr) 231 y239,
y en Ser 243 y Ser 249. La fosforilacin inhibe su ca-
pacidad de unin al ADN, y es catalizado por las en-
zimas cinasa 3 de la glucogenosintasa (GSK3) y ca-
seincinasa II. Al recibir estimulacin mitgena, la GSK3
es inactivada, y se genera la actividad de la AP-1.
La AP-1 induce la expresin de las protenas de ad-
hesin celular tales como la E-selectina, las citocinas
inflamatorias, el TGF-y otros factores de crecimiento.
Los genes de las metaloproteinasas de la matriz con-
tienen elementos reguladores de la AP-1 que regulan
la expresin de metaloproteinasas de la matriz (154).
Como principal regulador de la proliferacin celular,
la diferenciacin y la expresin gnica, la actividad de
la AP-1 se encuentra afectada en muchas enfermeda-
des. Diversas toxinas ambientales, los carcingenos,
la inflamacin, la fibrosis y las enfermedades mito-
condriales afectan de diferentes formas la expresin
y la actividad de los componentes de la AP-1 (122).
El factor de transcripcin, el factor nuclear-B (NF-
B), est considerado un mediador central de la res-
puesta inmunitaria innata, y es necesario para la m-
xima expresin de muchas citocinas. Tambin acta
de forma ms general en las respuestas de crecimiento
y estrs (53, 78). Comprende una familia de factores
de transcripcin dimricos que regulan la expresin
39
de numerosos genes involucrados en la inflamacin
y la proliferacin celular. Se conocen cinco miembros
de la familia NF-B/Rel: p65/Rel A, c-rel, rel-B,
p100/p52 y p/105/p50. Todos comparten un dominio
de homologa Rel de aproximadamente 300 amino-
cidos de largo. La especie ms abundante est com-
puesta por el dmero p50/p65. El enlace de la IL-1 con
su receptor (IL-1R) y con la protena accesoria recep-
tora de la IL-1 (IL-1RacP) activa las cinasas secuencia
abajo y, finalmente, el NF-B. La trimerizacin del
TNF- con su receptor recluta las protenas adapta-
doras MyD88 y la protena de dominio de muerte aso-
ciada al TNFR1, y esto tambin activa el NF-B. Los
dmeros NF-B permanecen en el citoplasma en una
forma inactiva ligados a la subunidad inhibitoria IB.
Despus de ser estimulado mediante la unin al lipo-
polisacrido, TNF-, e IL-1 a sus receptores de su-
perficie celular, el IB es fosforilado en Ser 32 y Ser 36,
ubicuitinado y degradada por protelisis por el sis-
tema proteosoma. La fosforilacin de IB es realizada
por la cinasa IB y por ciertas proteincinasas cinasa
cinasa activadas por mitgenos. El NF-B posterior-
mente se desplaza al ncleo y activa la transcripcin
de los genes diana. La propiedad de ser rpidamente
inducido es una caracterstica de este factor de trans-
cripcin, que permite a las clulas responder rpida-
mente al estrs, y muchos agentes inflamatorios re-
gulan la activacin del NF-B. Tambin es activado
por los lipopolisacridos bacterianos. La accin an-
tiinflamatoria de los esteroides es ejercida, en gran
parte, a travs de la inhibicin de la transactivacin
de los genes dependientes del NF-B. El NF-B regula
la transcripcin de citocinas proinflamatorias (TNF-
, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, linfotoxina , linfotoxina ,
factor estimulante de colonias de granulocitos y ma-
crfagos [GM-CSF], quimiocinas [IL-8, RANTES], pro-
tena inhibidora de macrfagos 1 [MIP-1], protena
quimiotctica de monocitos tipo 1 y eotaxina), mol-
culas de adhesin (molcula de adhesin intercelular
tipo 1 [ICAM-1], molcula de adhesin celular vascu-
lar tipo 1 [VCAM-1] y E-selectina), protenas en fase
aguda, cintasa inducible del xido ntrico (INOS), y ci-
clooxigenasa 2. Tambin regula los genes de la inmu-
nidad adaptativa, tales como las protenas del com-
plejo mayor de histocompatibilidad y las -defensinas.
Est activado en diversas enfermedades inflamatorias
como la colitis, la septicemia, la artritis, la enferme-
dad intestinal inflamatoria y el asma, en las nefro-
patas, la aterosclerosis y el envejecimiento, en las in-
fecciones vricas y en los daos producidos por luz
ultravioleta (4, 53, 170). En muchas neoplasias, el NF-
B es constitutivamente activo y reside en el ncleo,
y la trayectoria de transduccin de seales Rel/NF-B
est mal regulada. Tanto la protena activadora 1 como
los factores de transcripcin del NF-B son activados
en las enfermedades mitocondriales y en la nefroto-
xicidad inducida por la ciclosporina A (6, 50).
La familia del factor nuclear de linfocitos T activados
(NFAT) de los factores de transcripcin est regulada
por el calcio. Se conocen cinco miembros NFAT1,
NFAT2, NFAT3, NFAT4 y NFAT5, y todos comparten
una regin de homologa tipo Rel. Actan de forma si-
nrgica con la protena activadora 1 sobre elementos
de ADN compuestos que contienen zonas de enlace
NFAT y AP-1 adyacentes, donde forman complejos ter-
narios y regulan los genes diana (60, 83). En las clulas
en reposo, el NFAT contiene un dominio altamente se-
rin-fosforilado en su regin aminoterminal; al activarse
es desfosforilado por el calcio y la fosfatasa calcineu-
rina dependiente de la calmodulina. El NFAT desfosfo-
rilado se desplaza al ncleo y se une a los genes diana.
La accin de la calcineurina tambin abre su dominio
de enlace al ADN, de forma que puede unirse coope-
rativamente al ADN junto con la AP-1 y formar dme-
ros tipo NF-B sobre algunos elementos de unin al
NFAT. La activacin del NFAT requiere trayectorias de
sealizacin que produzcan un aumento en el calcio
intracelular y la regulacin. Las interacciones entre
NFAT y AP-1 involucran a las trayectorias de sealiza-
cin proteincinasa activada por mitgenos/proteinci-
nasa C (77). Estas enzimas pueden fosforilar su domi-
nio transactivo, aumentando as la actividad de
transaccin del NFAT; sin embargo, la fosforilacin por
proteincinasas activadas por estrs puede contrarres-
tar la accin de la calcineurina. La actividad de la cal-
cineurina, que es el regulador primario de la actividad
del NFAT, es inhibida por la ciclosporina A; esto es sig-
nificativo a la luz de la fibrosis renal y la hiperplasia
gingival inducida por este frmaco. La actividad de otros
varios factores de transcripcin tambin es regulada
por las proteincinasas activadas por mitgenos (25, 77).
Acontecimientos de sealizacin afectados
en las enfermedades del periodoncio
En el periodoncio, los agentes patgenos bacteria-
nos interactan constantemente con las clulas epite-
liales gingivales, los fibroblastos y las clulas inflama-
torias. Dichos agentes son reconocidos por los
receptores tipo Toll (TLR), que funcionan como re-
ceptores de reconocimiento de patrones y desempe-
an un papel crucial en la defensa del hospedador, ac-
tivando el sistema inmunitario innato de ste. La
familia de receptores de los TLR son protenas de mem-
brana que cruzan sta una vez. Comparten similares
dominios extracelulares que incluyen 18-21 repeticio-
nes ricas en leucina y similar dominio citoplsmico de
aproximadamente 200 aminocidos. El dominio cito-
plsmico es similar al del receptor de la IL-1. Se han
descrito al menos 11 receptores tipo Toll; entre stos;
el TLR-2 reconoce a los peptidoglucanos y lipoppti-
dos de las bacterias grampositivas y el zimosn de la
levadura, mientras que el TLR-4 reconoce la endoto-
Bartold y Narayanan
40
xina lipopolisacrida de las bacterias gramnegativas.
El TLR-9 es el receptor putativo para las secuencias ri-
cas en CpG no metiladas del ADN bacteriano. Cuando
el lipopolisacrido bacteriano se une al TLR-4 va CD14,
se reclutan diversas protenas adaptadoras, como
MyD88, cinasa asociada al receptor de IL-1 (IRAK), IRA-
2, Tollip, factor 6 asociado al receptor del TNF (TRAF-
6) y TAK-1. Como consecuencia, se activan varias ci-
nasas, y se produce la activacin de los factores de
transcripcin. La p38, la cinasa N terminal c-Jun, ci-
nasas MAP y el NF-B son activados, lo que lleva a la
induccin de la produccin de IL-1, TNF-, IL-6, al-
gunos factores de crecimiento, molculas de adhesin
y productos de la ciclooxigenasa (113). La expresin de
ARNm del receptor tipo Toll es a menudo afectada por
las endotoxinas, y su excesiva activacin produce una
lesin inflamatoria exuberante.
Las clulas epiteliales gingivales, los fibroblastos y
las clulas inflamatorias responden al lipopolisacrido
aumentando la expresin de citocinas, factores de cre-
cimiento, componentes de la matriz y metaloprotei-
nasas de la matriz, y esto est mediado por el recep-
tor tipo Toll y el CD14 (120, 160). La IL-1 es una citocina
fundamental inducida en todas estas clulas, junto
con el lipopolisacrido, inducen la expresin de MMP-
1 y MMP-9 a travs de trayectorias de transduccin de
seales que implican a p38, MEK y PI3K (27, 44). El li-
popolisacrido del agente patgeno periodontal P. gin-
givalis activa la p38 en monocitos, pero no en las c-
lulas endoteliales, y tambin induce la expresin de
las molculas de adhesin intercelular (37). En las c-
lulas epiteliales activa la cinasa N terminal c-Jun, pero
disminuye las cinasas reguladas por seal extracelu-
lar (163). El lipopolisacrido activa la expresin de -
defensinas por las clulas epiteliales bucales, y ello
implica a la p38 y a la cinasa N terminal c-Jun, pero
no al NF-BB (33, 76). El NF-B ha sido implicado en
la periodontitis y est asociado con la expresin de IL-
6 y otras molculas que activan la resorcin sea (63,
75, 108, 110, 155).
Otro factor de transcripcin que desempea una
funcin clave en las enfermedades periodontales es la
AP-1 (22). sta, junto con el NF-B, regula la expre-
sin de las metaloproteinasas de la matriz, el TGF-,
el factor de crecimiento de queratinocitos y muchas
otras molculas en las clulas epiteliales y fibroblas-
tos (57, 62, 120, 147, 151). Tambin median la trans-
cripcin gentica inducida por el lipopolisacrido
(110, 148). Estas interacciones son importantes, por-
que pueden conducir a una respuesta inflamatoria
exagerada a un segundo estmulo, aun cuando ste
sea mnimo (hiptesis de doble impacto), de modo
similar a los daos pulmonares debidos a un shock
hemorrgico con reanimacin.
A diferencia de la periodontitis, la hipertrofia gingi-
val inducida por frmacos est asociada a una reduc-
cin de la actividad y la expresin de las metalopro-
teinasas de la matriz, y se ha demostrado que esto est
mediado por la inhibicin de las actividades de la ci-
nasa N terminal c-Jun y de la AP-1 (147). La interfe-
rencia con la actividad de la AP-1 a travs de la inhi-
bicin de la cinasa N terminal c-Jun tambin parece
afectar a la expresin del factor de crecimiento endo-
telial vascular y a la angiognesis en respuesta a la ci-
closporina A (106). De forma interesante, la inhibicin
de la expresin de metaloproteinasas de la matriz me-
diada por la IL-1 por parte de la citocina antifibrtica
IL-4 no parece involucrar a la AP-1 ni al NF-B (62).
En la diabetes, la IL-6 activa la expresin del factor
de crecimiento endotelial vascular 165. La exposicin
crnica a la glucosa elevada aumenta el ARNm de la
glucoprotena130 y la fosforilacin tirosina de la glu-
coprotena 130 (pg. 41), y activa la va metablica de
la proteincinasa activada por mitgenos-Ras, ERK-
1/ERK-2, y cinasa Janus-transductor de seales y ac-
tivador de transcripcin (STAT). La activacin con-
duce a la unin del ADN por las protenas de unin
a secuencias CCAAT y potenciadoras (CEBP) y al au-
mento de la expresin del factor de crecimiento en-
dotelial vascular 165 (112). La expresin del factor de
crecimiento endotelial vascular tambin est aumen-
tada en la hipertrofia gingival, y ello es debido a con-
centraciones ms elevadas del TGF-, que son me-
diadas a travs de la induccin de la trayectoria
MKK3-p38 (159). El TGF- tambin desempea un
papel en la fibromatosis gingival. Los pacientes con
esta enfermedad tienen una mutacin en el gen hijo
de sevenless 1 (son of sevenless 1, sos1) que causa una
mayor actividad sos1 (58). El factor sos1 de cambio
de nucletido de la guanidina media la unin de Ras
a los receptores tirosincinasa activados.
Interrupcin de los acontecimientos
de sealizacin por supresin de la actividad
patolgica
Los perfiles de expresin gnica varan continua-
mente durante la curacin de la lesin y durante el
avance de las enfermedades, afectando la produccin
de los factores de crecimiento y citocinas y las activi-
dades enzimticas asociadas con la destruccin del te-
jido; esto incluye la produccin de las metaloproteina-
sas de la matriz y de la ciclooxigenasa 2. La interrupcin
de estas enzimas ha tenido cierto xito en el tratamiento
de la enfermedad periodontal (115, 125). Muchas en-
zimas de sealizacin y factores de transcripcin par-
ticipan en el proceso de enfermedad, y estas molcu-
las constituyen el punto de partida de la expresin de
genes; por consiguiente, stas son mejores objetivos
para interrumpir la enfermedad que las molculas de
destruccin tisular (4, 25, 97). Este enfoque ha sido efi-
caz en el tratamiento de determinados tipos de cnce-
res y enfermedades inflamatorias. Un ejemplo es el me-
41
silato de imatinib (Gleevac), que es un inhibidor de va-
rias tirocinsinasas y del receptor del factor de creci-
miento plaquetario. Se ha demostrado que este frmaco
es eficaz contra la leucemia mielgena crnica, los tu-
mores estromticos gastrointestinales y la fibrosis (36,
46). Una serie de agentes proinflamatorios desenca-
dena la activacin del NF-B; por lo tanto, este factor
de transcripcin es tambin un potencial objetivo para
la terapia autoinmunitaria (9). El NF-B y la p38, la pro-
teincinasa activada por mitgenos involucrada en su
activacin, son aumentados en las enfermedades in-
testinales inflamatorias, enfermedad de Crohn y coli-
tis ulcerante. Estas enfermedades son perpetuadas por
las citocinas, y se ha encontrado que la inhibicin de
las citocinas proinflamatorias y el aumento de la pro-
duccin de citocinas antiinflamatorias reduce la infla-
macin en modelos de animales de experimentacin
de esta enfermedad (97). Recientemente se ha demos-
trado que el inhibidor SB203580 de la p38 reduce la ac-
tividad de la enfermedad, en la colitis inducida de forma
experimental en ratones, debido a su capacidad para
inhibir la activacin del NF-B (59). El frmaco tam-
bin reduce el aumento del TNF- y otras citocinas in-
flamatorias y, adems, induce la expresin de IL-10, una
citocina antiinflamatoria (59). Este enfoque se en-
cuentra en sus estadios iniciales y debera ser un til
complemento para detener o reducir la actividad de la
enfermedad periodontal.
Ramificaciones clnicas
La comprensin y la apreciacin de la biologa mo-
lecular y celular de los tejidos periodontales conecta
la ciencia bsica de la periodontologa a muchas cues-
tiones clnicas, aportando nuevas oportunidades de
tratamiento. A continuacin se brindan ejemplos de
cmo la ciencia bsica de la biologa del tejido co-
nectivo se interconecta con la clnica.
La hipertrofia gingival
La hipertrofia gingival sobreviene con mayor fre-
cuencia como resultado de la ingestin de diversos
frmacos, tales como la difenihidantona (fenitona),
los inmunosupresores (ciclosporina) y los antihiper-
tensivos (bloqueadores de los canales del calcio). Exis-
ten pruebas histolgicas de un aumento del volumen
gingival en estas situaciones; esto es debido a un ex-
ceso de tejido conectivo a consecuencia de una acu-
mulacin de colgeno y otras protenas de la matriz
extracelular (87). Estas lesiones a menudo muestran
un significativo infiltrado de clulas plasmticas. Los
mecanismos exactos involucrados todava estn
siendo investigados, pero parece que estos frmacos
ejercen su influencia modificando la funcin de los fi-
broblastos, ya sea directa o indirectamente, alterando
las concentraciones de citocinas o la actividad de las
metaloproteinasas de la matriz dentro de los tejidos.
En este volumen puede encontrarse una explicacin
ms detallada de estos trastornos (132).
Las fibromatosis gingivales constituyen otra forma
relativamente frecuente de hipertrofia gingival y tam-
bin son el resultado de un exceso de produccin de
matriz extracelular; de etiologa desconocida, parecen
tener una fuerte base gentica. A diferencia de la hi-
pertrofia gingival medicamentosa, las fibromatosis no
tienen un significativo infiltrado de clulas inflamato-
rias. Las lesiones pueden ser focales o generalizadas.
La inflamacin: comprensin y control
A travs de la mayor comprensin del proceso in-
flamatorio y de los efectos que la inflamacin tiene
sobre la matriz extracelular, se empieza a disponer de
nuevas perspectivas para modificar la respuesta del
hospedador. En la figura 1 se ilustran diversos esta-
dios del proceso inflamatorio, que son objetivos po-
tenciales para la farmacoterapia.
Con la creciente evidencia que apoya el importante
papel de la interrelacin entre los mecanismos de sea-
lizacin polipptidos y la destruccin tisular, el trata-
miento de la destruccin tisular mediante el control de
estos procesos se convertir en una parte complemen-
taria importante de la terapia periodontal. Se han reali-
zado recientes avances en el desarrollo de principios ac-
tivos que bloquean la actividad enzimtica, la actividad
de las citocinas y la actividad de otros agentes inflama-
torios, como las prostaglandinas. Estos avances indican
que este enfoque es una va fructfera para futuras in-
vestigaciones (115). No obstante, no debera olvidarse
que el potencial dficitde tales enfoques es que stos tra-
tan con el efecto de la enfermedad en lugar de con la
causa. Por lo tanto, cualquier terapia dirigida a modular
las respuestas del hospedador debera utilizarse junta-
mente con otros modos de tratamiento diseados para
modificar los agentes causales de las enfermedades.
La regeneracin periodontal
Segn se ha detallado a lo largo de este trabajo, la ma-
triz extracelular de los tejidos conectivos periodontales
proporciona el entorno para todas las interacciones ce-
lulares que ocurren durante las fases de desarrollo, de
enfermedad y de regeneracin. La homeostasia y la re-
paracin tisular se sostienen a travs de los diversos
componentes de las matrices extracelulares del tejido
conectivo periodontal, que interactan con las clulas
y proporcionan importantes mensajes instruccionales.
Durante la inflamacin, estas estructuras y estos com-
ponentes estn significativamente perturbados y, en el
caso de que su funcin deba ser restablecida, la repa-
Bartold y Narayanan
42
racin y la regeneracin se convierten en un objetivo
clnico importante. Con respecto a la regeneracin pe-
riodontal y a la ingeniera tisular, los principales con-
ceptos, la biologa molecular, la biologa celular y las
consideraciones tericas han sido consideradas en de-
talle en anteriores trabajos (5, 12, 101).
Las enfermedades periodontales y la salud
general
A la luz de los estudios recientes que indican una es-
trecha correlacin entre las enfermedades sistmicas es-
pecficas y la enfermedad periodontal, parece que los
pacientes con periodontitis son, en general, ms pro-
pensos a tener una mayor prevalencia de enfermeda-
des sistmicas que los individuos sanos emparejados en
cuanto a edad y sexo. An no se ha esclarecido si ello
representa una predisposicin subyacente de estos pa-
cientes que los hace vulnerables a sufrir mltiples en-
fermedades. Independientemente de esto, est claro que
los enormes cambios inflamatorios y daos tisulares que
se producen durante el desarrollo y el establecimiento
de la periodontitis tienen el potencial de afectar otros
sistemas y rganos distantes de la cavidad bucal.
Se dispone de muchos informes en la bibliografa
que conectan las enfermedades sistmicas con la en-
fermedad periodontal, y un trabajo reciente ha desta-
cado el modo en que las trayectorias inflamatorias co-
munes pueden conectar la inflamacin periodontal y
otras enfermedades mdicas (108). Sin embargo, no se
conocen los mecanismos exactos que generan tales
asociaciones. Gracias al aumento del conocimiento de
los mecanismos patgenos de todas las enfermedades
crnicas, llegar el momento en que los clnicos estn
completamente informados respecto a las implicacio-
nes sistmicas de las enfermedades periodontales.
La diabetes
La relacin entre la diabetes mellitus y la enferme-
dad periodontal ha sido debatida durante muchos
aos. Esta enfermedad ha sido reconocida como un
factor de riesgo para la enfermedad periodontal, tanto
en estudios epidemiolgicos como transversales. Se
ha demostrado que la diabetes aumenta de forma sig-
nificativa la prevalencia y la incidencia de enferme-
dad periodontal (107).
Una de las causas del aumento de la prevalencia y la
gravedad de la enfermedad periodontal en los diabti-
cos es el debilitado sistema de defensa del hospedador
frente a la exposicin microbiana, juntamente con cam-
bios significativos en la estructura de los tejidos co-
nectivos periodontales. En particular, se ha demostrado
que las personas diabticas muestran una reduccin
en la quimiotaxia neutrfila (85) y en la fagocitosis y
destruccin neutrfilas (35). Por lo tanto, la diabetes
parece ser un factor de riesgo para el inicio y la pro-
gresin de la enfermedad periodontal, al reducir la ca-
pacidad del sistema de defensa del hospedador. En este
mismo volumen se ofrece una revisin ms general de
la diabetes y la enfermedad periodontal (144).
Las cardiovasculopatas
Hace tiempo que se considera que la infeccin cr-
nica y la inflamacin constituyen potenciales factores
de riesgo para las enfermedades cardiovasculares. En
los ltimos aos muchos investigadores han conside-
rado el papel que pueden desempear las infecciones
periodontales crnicas en tales procesos. La figura 4
ilustra cmo puede estar implicada la periodontitis.
La fuerza y de la asociacin entre las enfermedades
bucodentales y las enfermedades cardiovasculares es
moderada (1,2 a 1,5). Es necesario apuntar que no to-
dos los estudios muestran el intervalo de confianza
del 95%, y que el nmero de individuos estudiados en
varios otros estudios es demasiado bajo para sacar
conclusiones sobre una asociacin real entre la en-
fermedad periodontal y la enfermedad cardiovascu-
lar. Adems, el diseo del estudio no siempre es el ms
apropiado. No obstante, en todos los estudios se han
ajustado los factores de riesgo para la ateroesclerosis,
lo que indica que las asociaciones encontradas no es-
tn afectados por estos factores de confusin (137).
A pesar del grado de asociacin observado, en estos
momentos los datos no pueden proporcionar suficien-
tes pruebas de cierta causalidad entre las infecciones
bucales (periodontitis) y las cardiovasculopatas (32).
Recin nacidos prematuros de bajo peso
La implicacin de la enfermedad periodontal en las
mujeres embarazadas ha sido el centro de investigacin
desde principios de los aos 1960, cuando los trabajos
clsicos de Le et al. (79, 134) revelaron que el 100% de
las mujeres gestantes presentaba signos de inflamacin
gingival en su segundo trimestre, en comparacin con
las mujeres en situacin de posparto, y que estos sig-
nos de inflamacin gingival no estaban relacionados
con el grado de acumulacin de placa bacteriana. Ms
recientemente, sin embargo, las investigaciones no se
han centrado en la prevalencia de la periodontitis en las
mujeres gestantes, sino ms bien en la asociacin en-
tre la periodontitis y los sucesos de alumbramiento ad-
versos. Numerosos estudios han indicado que las mu-
jeres embarazadas con enfermedad periodontal tienen
un mayor riesgo de alumbrar un recin nacido prema-
turo y con bajo peso de nacimiento (82, 96, 109).
Recientemente se ha sostenido que el aumento de
las concentraciones de citocinas proinflamatorias cir-
43
culantes, tales como el TNF- y la prostaglandina E
2
,
en pacientes con periodontitis crnica sita a las mu-
jeres gestantes en posicin de mayor riesgo de tener
bebs prematuros. Los tejidos conectivos periodonta-
les alterados de forma patolgica podran constituir
una fuente de estas citocinas. Si bien los informes no
muestran una relacin causal entre la periodontitis y
los recin nacidos prematuros con bajo peso, s mues-
tran una fuerte asociacin entre los dos trastornos.
Periodontitis y artritis reumatoide
La artritis reumatoide y la periodontitis son las dos
enfermedades inflamatorias crnicas que llevan a la
destruccin de los tejidos blandos y duros. La asocia-
cin de la artritis reumatoide y la periodontitis podra
explicarse por el hecho de que ambas son enferme-
dades inflamatorias crnicas de los tejidos conectivos,
con similares mecanismos de destruccin tisular. En
ambas enfermedades se requiere una combinacin de
hospedador, bacterias y entorno, y las excesivas con-
centraciones de una serie de citocinas proinflamato-
rias (IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF-, TGF-), metabo-
litos del cido araquidnico (prostaglandina E
2
) y
enzimas lisosmicas (colagenasa, elastasa) son res-
ponsables de la destruccin tisular local (11, 93-95).
Aunque algunos estudios, evidentemente, muestran
una fuerte asociacin entre la artritis reumatoide y la
enfermedad periodontal, y aunque las similitudes de
los mecanismos patgenos son obvias, es necesario
realizar ms estudios para poder explicar de una forma
ms completa la relacin que existe entre ambas en-
fermedades.
Conclusin
La comprensin de la biologa de los tejidos co-
nectivos periodontales es primordial para muchos as-
pectos de la periodontologa, como el desarrollo, la
patologa, la regeneracin e, incluso, la interrelacin
entre la periodontitis y otras enfermedades sistmi-
cas. En este captulo se han destacado los recientes
avances en la comprensin de los tejidos periodonta-
les, tanto sanos como patolgicamente alterados. Si
bien se han producido muchos avances importantes
en dicha comprensin, particularmente en cuanto
a los aspectos de biologa molecular y celular, todava
queda mucho ms por aprender. Se atraviesan recin
las primeras etapas en la comprensin de la forma de
modular las respuestas tisulares fundamentales para
lograr la reparacin y la regeneracin. El futuro se pre-
senta emocionante, pues se avizora la posibilidad de
disear mtodos para controlar los daos tisulares,
y de comprender cmo pueden impactar los cambios
en el tejido periodontal en otros sistemas del cuerpo.
Periodontology 2000, Vol. 40, 2006, 29-49
Bartold y Narayanan
44
Fig. 4. Representacin esquemtica de la funcin potencial que puede desempear la inflamacin periodontal en la pa-
togenia de la enfermedad cardiovascular (ECV).
Infecciones
periodontales?
ATEROSCLEROSIS Y TROMBOSIS
Individuo vulnerable
Infecciones
Factores de riesgo para la ECV
Citocinas y respuesta inflamatoria
de la fase aguda (CRP)
Respuestas inmunitarias
Respuestas autoinmunitarias
Disfuncin endotelial,
depsito de lpidos,
migracin de monocitos,
proliferacin
del msculo liso
Liberacin de plaquetas
y protenas plasmticas
reactivas
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Biología Molecular y Celular de Los Tejidos Periodontales Sanos y Enfermos

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