GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 17

GUIAS DE EPILEPSIA
Revista Neurolgica Argentina 2005; 30: 17-24
ISSN 0325-0938
GUAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS
D. CONSALVO
1
, A.

THOMSON
2
, P.

SAIDN
1
y
Grupo de Trabajo de Epilepsia (Sociedad Neurolgica Argentina)
1
Centro de Referencia de Epilepsia, Divisin de Neurologa, Hospital J. M. Ramos Meja.
2
Seccin de Epilepsia, Servicio de Neurologa, Hospital Francs.
Resumen Introduccin: La decisin del tratamiento farmacolgico en los pacientes con epilepsia debe basarse
en los estudios clnicos. En los ltimos aos se han incrementado el nmero de drogas disponibles
para el tratamiento de la epilepsia, sobre todo para aquellos pacientes que no responden a los frmacos existen-
tes. El objetivo de este trabajo fue tratar de establecer una gua teraputica dirigida a los mdicos que se ocupan
de tratar enfermos adultos con epilepsia. Material y Mtodos: Se seleccionaron, a partir de un sistema de bs-
queda bibliogrfica, aquellos artculos de relevancia clnica referidos al tratamiento farmacolgico, que analizaran
la eficacia, tolerabilidad y seguridad de las drogas antiepilpticas. Resultados: De acuerdo al momento evolutivo
de la enfermedad los pacientes fueron agrupados en aquellos con crisis nica, de reciente diagnstico, no
respon-dedores a drogas de primera lnea y refractarios. A su vez se los clasific en portadores de epilepsia
parcial y epilepsia generalizada. Se analizaron las drogas y la evidencia existente para el tratamiento con
cada una de ellas clasificndolas en clsicas y nuevas. Conclusin: Como resultado de la evidencia obtenida
a travs de los estudios clnicos fue posible establecer una gua para la prescripcin de las drogas
antiepilpticas de acuerdo al tipo de epilepsia, siendo necesarios ms estudios para realizar una prescrip-
cin de acuerdo al sndrome epilptico.
Palabras claves: epilepsia, tratamiento farmacolgico, guas teraputicas
Summary Guidelines for the pharmacological treatment in adult epilepsy patients. Introduction: The de-
cision of the pharmacological treatment in epilepsy patients must be based on the results of clinical
studies. In the last few years the number of antiepileptic drugs available has increased considerably, in particu-
lar for those patients who do not respond to the existing drugs. The aim of the study was to try to establish a
guideline for those physicians who take care of epilepsy patients. Material and Methods: A bibliographical search
was done for those relevant articles referred to the pharmacological treatment of the epilepsy, analyzing the
efficacy, tolerability and safety of the antiepileptic drugs. Results: According to the time of the evolution of the
disease, epilepsy patients were grouped into those with a unique seizure, recent diagnosis, non-response to the
first line drugs and refractory patients. According to the seizure type they were classified in partial and generalized
epilepsy. We analyze the class of evidence for the indications of the antiepileptic drugs and they were classified
as classical or new. Conclusion: As a result of the evidence obtained by means of the clinical studies was possible
to establish a guide for the prescription of the antiepileptic drugs according to the type of epilepsy, being necessary
more studies to make a prescription according to the epileptic syndrome.
Key words: epilepsy, pahrmacological treatment, therapeutic guidelines
Recibido: 26-04-05 Aceptado: 05-05-05
Correspondencia: Dr. Damin Consalvo. Centro de Referencia de
Epilepsia, Divisin Neurologa, Hospital Ramos Meja. Urquiza 609
FAX: 4932-6101 Email: dconsalvo@fullzero.com.ar
Definicin
La Epilepsia es una enfermedad crnica caracterizada
por la presencia de crisis a repeticin en ausencia de
factores que la provoquen. La definicin de una crisis
epilptica es, entonces, todo evento clnico que refleje la
presencia de descargas hipersincrnicas de neuronas
ubicadas en la corteza cerebral, que tienen la particula-
ridad de iniciar y finalizar en forma brusca
1
.
Para efectuar el diagnstico de epilepsia es preciso
realizar un interrogatorio detallado del evento clnico,
analizar la historia personal y familiar del paciente y efec-
tuar un examen fsico.
Los exmenes complementarios que apoyan el diag-
nstico son el EEG y las Imgenes por Resonancia Mag-
ntica (IRM).
Clasificacin
Las crisis de epilepsia pueden clasificarse de acuerdo a
la presentacin clnica en 2 tipos: Parciales o Focales y
Generalizadas de inicio
2
(Tabla1).
Revista Neurolgica Argentina - Volumen 30 - N 1, 2005 18
Las crisis focales tienen la particularidad de originar-
se en slo una parte del cerebro. Estas pueden
clasificarse en simples o complejas. Si una crisis parcial
va acompaada de una alteracin de la conciencia o rup-
tura de contacto se define como parcial compleja.
Las crisis generalizadas inician en forma simultnea
en ambos hemisferios cerebrales.
Resulta esencial definir el tipo de crisis que tiene el
paciente para la eleccin del tratamiento farmacolgico.
La ltima clasificacin establecida por la Liga Inter-
nacional Contra la Epilepsia data del ao 1989
3
. Es un
complemento de la clasificacin anterior e introduce el
concepto de sndrome epilptico, al que define como el
conjunto de signos y sntomas que expresan una afec-
cin y que determinan un tratamiento especfico y un
pronstico.
El tratamiento farmacolgico del paciente debera ser
adecuado a su sndrome epilptico. Sin embargo esta
situacin no est definida en la literatura ni en los dise-
os de los ensayos clnicos.
Drogas antiepilpticas
Previo a la dcada del 90 las drogas con las cuales
se dispona para el tratamiento farmacolgico de la epi-
lepsia eran las drogas clsicas o tradicionales (Ta-
bla 2).
Estas drogas tienen probada eficacia y familiaridad
para su uso tanto por parte de los especialistas en epi-
lepsia como de los neurlogos generales. Sin embargo
muchas de estas drogas presentan un complicado me-
tabolismo, frecuentes interacciones y numerosos efec-
tos adversos que llevan a una disminucin en la
tolerabilidad y al incumplimiento a largo plazo del trata-
miento por parte de los pacientes
4-7
.
Luego de la dcada del 90 comienzan a incorporarse
al arsenal teraputico las llamadas drogas nuevas, que
a diferencia de las anteriores tendran un metabolismo
no tan complejo y menor ndice de interacciones y efec-
tos adversos, con mayor tolerabilidad y confort para el
enfermo
4-7
, aunque de eficacia similar a las drogas clsi-
cas (Tabla 3).
Sin embargo, la experiencia con el manejo de las dro-
gas nuevas es an reciente y nuevos y desconocidos
eventos pueden describirse con su uso crnico, tal cual
lo ocurrido por ejemplo con el uso de la vigabatrina (toxi-
cidad en la va ptica)
8
y el felbamato (droga en farma-
covigilancia intensiva por su toxicidad hematolgica y
heptica)
9-11
.
Decisin teraputica
Las decisiones teraputicas basadas en la evidencia
pueden fundamentarse en los estudios de clase:
- Clase I: Estudios prospectivos, randomizados, con-
trolados, enmascarados, con criterios estrictos en la
bsqueda de resultados e inclusin-exclusin, con una
poblacin analizada representativa.
- Clase II: Estudios prospectivos, de cohorte, pareados,
enmascarados, con una poblacin analizada repre-
sentativa.
- Clase III: Otros estudios clnicos controlados, en una
poblacin representativa.
- Clase IV: Estudios no controlados, serie de casos,
reporte de casos u opinin del experto.
La mayora de las drogas clsicas no presentan estu-
dios de Clase I que avalen su uso. Esto se debe princi-
TABLA 1. Clasificacin por tipo de crisis
Parcial o focal Simple
Compleja
Con generalizacin secundaria
Generalizada de inicio Tnica
Clnica
Tnica-clnica
Atnica
Ausencia
Mioclnica
TABLA 2. Drogas Clsicas
FENOBARBITAL
DIFENILHIDANTOINA - FENITOINA
PRIMIDONA
ETOSUXIMIDA
ACIDO VALPROICO
CARBAMAZEPINA
TABLA 3. Drogas Nuevas
GABAPENTIN (1995)*
LAMOTRIGINA (1998)*
TOPIRAMATO (1997)*
LEVETIRACETAM (2000)*
OXCARBAZEPINA (1995)*
VIGABATRINA (1992)*
FELBAMATO (1996)*
TIAGABINA (-)**
ZONISAMIDA (-)**
* Entre parntesis figura el ao de su aprobacin
por las autoridades regulatodoras (ANMAT) en
Argentina.
** An no disponibles en el pas para su uso.
GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 19
palmente a que fueron aprobadas por las autoridades
reguladoras previo al diseo de los ensayos clnicos tal
como se efectan en la actualidad. A pesar de esto, las
drogas clsicas son medicamentos de primera eleccin
para el tratamiento de los enfermos con epilepsia.
Con un sentido prctico, los pacientes pueden ser cla-
sificados de acuerdo al momento evolutivo de su enfer-
medad en 4 grupos
5,6
:
1. Pacientes con crisis nica
2. Pacientes de Reciente Diagnstico
3. Pacientes No Respondedores a drogas de primera l-
nea
4. Pacientes Refractarios
De acuerdo a la ubicacin en cada uno de los grupos
es que se toma la decisin teraputica con relacin al
tratamiento farmacolgico.
1. Pacientes con crisis nica o primera crisis:
Se describe que hasta alrededor de un 5 a un 10% de la
poblacin puede tener una crisis epilptica y nunca re-
petirla. De estos entre un 30 a un 40% pueden tener cri-
sis recurrentes en el tiempo. Esta recurrencia establece
el diagnstico de EPILEPSIA y por ello se debe tomar la
decisin de iniciar tratamiento en forma perentoria. La
razn principal del tratamiento es prevenir futuras crisis
y las consecuencias fsicas y psicosociales que ello aca-
rrea
12, 13
.
Sin embargo no es clara la decisin a tomar cuando
el paciente presenta su primera crisis epilptica no pro-
vocada. La recomendacin de iniciar tratamiento en es-
tos pacientes debe hacerse cuando exista alguna chance
razonable de recurrencia. Esta chance oscila, segn la
literatura, entre un 17 a un 80% entre los 2 y 5 aos
luego de haber presentado el primer evento
14-18
.
Los factores de riesgo en orden decreciente para
recurrencia de crisis son:
- Un examen fsico neurolgico anormal y/o una IRM
anormal, mostrando una lesin epileptognica;
- EEG anormal con actividad epileptiforme: espigas,
poliespigas, espiga-onda y ondas agudas, especial-
mente si el patrn en el EEG es de espiga-onda;
- Historia, en un familiar de primer grado, de epilepsia;
- Crisis durante el sueo;
- Crisis de tipo parcial.
Se ha descripto un probable incremento de los ndi-
ces de muerte sbita e inexplicable en epilepsia (SUDEP).
La incidencia precisa de SUDEP no est claramente es-
tablecida. Algunos autores indican que el rango estara
entre 1 en 370 a 1 en 1100 muertes en la poblacin de
pacientes con epilepsia
19-22
.
Tambin deben tenerse en cuenta otras variables al
decidir el tratamiento, como lo son la edad de la perso-
na, las consecuencias psicosociales del tratamiento y las
comorbilidades, vinculadas a otras enfermedades
coexistentes y a la eventual polifarmacia de base que
pueda estar recibiendo el paciente. Dentro de estas
comorbilidades se deben considerar los trastornos psi-
quitricos, las neoplasias con compromiso del SNC, en-
fermedades neurodegenerativas, enfermedades cardio-
vasculares, etc., sobre todo en pacientes con epilepsia
de inicio en la edad adulta
23, 24
.
Los enfermos que no deberan tratarse ante una pri-
mera crisis seran aquellos cuyas crisis ocurren ante si-
tuaciones especiales (crisis provocadas) tales como
12, 13
:
- Abstinencia de alcohol
- Abuso de sustancias
- Crisis vinculadas a enfermedad aguda (crisis
sintomticas agudas)
- Traumatismo de crneo cerrado sin evidencia de dao
cerebral
- Privacin excesiva de sueo
- Sndromes epilpticos benignos, como la Epilepsia
benigna de la infancia, tampoco deberan ser trata-
dos ante el primer episodio
12, 13
.
2. Reciente Diagnstico:
Una vez tomada la decisin de iniciar tratamiento el paso
siguiente consiste en decidir cul droga utilizar. Tal como
se comentara previamente el arsenal teraputico con el
que se cuenta en nuestros das es amplio. Sin embargo
la decisin en la seleccin de la terapia debe basarse en
las evidencias con las cuales se cuenta en la literatura.
Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia PAR-
CIAL como terapia inicial, a travs de estudios Clase I,
son las siguientes:
- Carbamazepina
25-34
,
- Difenilhidantona o fenitona
25,26,35-37
,
- Fenobarbital
25,26
,
- cido Valproico
25,26,31,32
,
- Lamotrigina
28-30,35,38
,
- Oxcarbazepina
32-34,37,39,40
,
- Topiramato
31,41,42
: Aprobada para su uso en algunos
pases de Europa y se encuentra en anlisis en EE.UU
por las autoridades reguladoras (FDA) para esta indi-
cacin.
Si bien Felbamato tambin est aprobada con esta
indicacin de acuerdo a estudios Clase I
43, 44
, los eventos
adversos observados en el postmarketing de la droga
desaconsejan su uso como terapia inicial
9-11
.
Sugerencias:
Pacientes sin comorbilidad, con Epilepsia parcial:
- Droga de eleccin: Carbamazepina.
- Drogas de segunda lnea: cido Valproico, Fenitona,
Topiramato, Lamotrigina, Oxcarbazepina (s falla la
droga de eleccin en lo que respecta a la eficacia, no
Revista Neurolgica Argentina - Volumen 30 - N 1, 2005 20
es recomendable cambiarla por esta droga conside-
rando que tienen el mismo mecanismo de accin).
Las posibilidades de tratamiento en Epilepsia GENE-
RALIZADA como terapia inicial, a travs de estudios cl-
nicos, son las siguientes:
- Acido Valproico: Cualquiera sea su tipo, a travs de
estudios clase II
45, 46
,
- Carbamazepina, Difenilhidantona, Oxcarbazepina:
Especialmente en epilepsia generalizada primaria No
Mioclnica, ni con crisis de ausencia (Clase II)
47
.
- Etosuximida: Exclusiva en Epilepsia generalizada de
ausencias (Clase II)
45,46
.
- Lamotrigina
48
y Topiramato
49,50
: Cualquiera sea su tipo,
especialmente en Lennox-Gastaut (Clase I).
- Vigabatrina
51
: Exclusiva en West (Encefalopata epi-
lptica en pediatra), en ciclos cortos (Clase I).
Sugerencias:
Pacientes sin comorbilidad con Epilepsia generalizada:
- Droga de eleccin: cido Valproico.
- Drogas de segunda lnea: Carbamazepina, Oxcarba-
zepina y Fenitona (slo en generalizadas primarias
no mioclnicas), Lamotrigina (con precaucin en cri-
sis generalizadas de varios tipos - mioclonas + au-
sencias)
52
y Topiramato.
Situaciones especiales:
Pacientes mujeres en edad frtil con Epilepsia parcial o
generalizada:
- No hay evidencias para recomendar alguna droga en
especial. Considerando los riesgos de malformacio-
nes fetales e interacciones con anticonceptivos la
Lamotrigina es la que tendra menores ndices de com-
plicaciones
53-56
. Se debe evitar el uso de politerapia
57
.
Pacientes adultos mayores
54, 58
:
- Droga de eleccin: Lamotrigina
- Droga de segunda lnea: Gabapentin
Pacientes con epilepsia Mioclnica juvenil
- No hay recomendaciones para hacer como drogas de
primera lnea debido a la ausencia en la literatura de
resultados en relacin a este sndrome epilptico. El
criterio de los expertos sugiere el uso de Acido Val-
proico y Lamotrigina como drogas de segunda lnea.
Levetiracetam y Topiramato tambin podran llegar a
ser una opcin para estos pacientes. Se aconseja con-
siderar el patrn de tratamiento para todas las crisis
generalizadas y las precauciones para mujeres en
edad frtil, considerando a este grupo etario como el
ms frecuentemente afectado.
Pacientes con insuficiencia heptica:
- Si la prdida del funcionamiento heptico es leve, no
es necesario ajustar la dosis de los antiepilpticos,
aunque es preciso monitorear droga libre en plasma,
debido a la hipoalbuminemia. Como Gabapentin o
Levetiracetam no tienen metabolismo heptico ni unin
a protenas significativas, no necesitan ajuste de do-
sis en esta patologa
59, 60
. No es recomendable el uso
de Lamotrigina ni de cido Valproico por riesgo de
hepatotoxicidad
61
.
Pacientes con insuficiencia renal:
- Tambin en estos pacientes es importante el mo-
nitoreo de droga libre en plasma por la hipoalbu-
minemia. Las drogas con bajo riesgo de acumula-
cin son Fenitona, Carbamacepina y Acido Val-
proico. Levetiracetam, Gabapentina y Vigabatrina
deben ajustarse en falla renal severa, debido a que
su eliminacin es principalmente por va renal. El
Fenobarbital y la Lamotrigina tienen mediano riesgo
de acumulacin y deberan recibir dosis suplemen-
tarias postdilisis
59, 62
.
Se debe tener en cuenta que para llegar a una dosis
mnima eficaz para Lamotrigina y/o Topiramato la mis-
ma no se alcanzar hasta alrededor del segundo mes de
tratamiento, considerando su lenta titulacin.
3. Pacientes No Respondedores a drogas de
primera lnea (Conversin a Monoterapia):
Si el paciente falla a la primera lnea de tratamiento es
posible probar otra droga en monoterapia. En principio
la segunda droga se adiciona a la primera hasta alcan-
zar niveles teraputicos tiles y, paulatinamente, se va
retirando la primera droga que recibiera el paciente.
Siempre es conveniente replantearse el diagnstico
de epilepsia. En caso de que este ya est confirmado
ser conveniente reevaluar el tipo de epilepsia, conside-
rando que algunas drogas son ms eficaces en epilep-
sia generalizada que en epilepsia parcial y que algunas
drogas pueden empeorar las crisis generalizadas
(Carbamazepina y difenilhidantona las descargas de
espiga-onda en el EEG)
47,61
.
Cualquiera de las drogas clsicas puede ser indicada
como terapia de conversin a otra monoterapia. De las
drogas nuevas podran utilizarse Oxcarbazepina, Topira-
mato o Lamotrigina (Clase I)
38-40,42,63
.
4. Pacientes Refractarios:
No hay una definicin clara de cundo un paciente debe
ser considerado refractario al tratamiento farmacolgico.
Sin embargo la no respuesta a una primera droga
antiepilptica reduce en forma considerable las chances
de responder a las drogas subsiguientes
64
.
Podra definirse a un enfermo como refractario cuan-
do no ha logrado obtenerse un buen control de sus crisis
luego de haber utilizado al menos 2 drogas antiepilpticas
GUIAS PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA EPILEPSIA EN ADULTOS 21
por el trmino de 2 aos, o al menos cuando se han lle-
gado a niveles plasmticos tiles de las 2 drogas utiliza-
das en monoterapia.
El manejo del paciente refractario en general es con
politerapia, es decir que se van a utilizar combinaciones
de al menos 2 frmacos antiepilpticos.
En general la droga utilizada como terapia inicial es
tomada como patrn y a esta se le adiciona una segun-
da droga.
Las drogas que pueden adicionarse de acuerdo al tipo
de crisis son:
Epilepsia PARCIAL, a travs de estudios Clase I:
- Oxcarbazepina
65, 66
,
- Lamotrigina
67-73
,
- Topiramato
74-79
,
- Gabapentin
80-83
,
- Levetiracetam
84-87
,
- Tiagabina
88-90
,
- Zonisamida
91-93
,
- Felbamato
94,95
y Vigabatrina
96-101
. (Slo ante situacio-
nes de falla con el resto de las otras drogas, teniendo
en cuenta las precauciones descriptas previamente)
Epilepsia GENERALIZADA:
- Drogas clsicas, ver lo descripto para reciente diag-
nstico
- Lamotrigina
48
, (Clase I en Lennox-Gastaut Clase II
para el resto de crisis)
- Topiramato
49, 50
, (Clase I)
- Levetiracetam
86, 102, 103
, (Clase II)
- Oxcarbazepina
65
, (Clase II)
- Zonisamida
104, 105
, (Clase II)
- Felbamato
106
, (Clase I en Lennox-Gastaut Ver pre-
cauciones descriptas previamente)
Sugerencias:
El manejo de los enfermos que no responden a las dro-
gas en monoterapia debe ser utilizando politerapia. Para
la combinacin de frmacos es conveniente utilizar una
droga basal y a esta adicionarle otra droga. En general
esta droga adicionada es conveniente que sea de las
nuevas, debido al menor ndice de interacciones y even-
tos adversos observados con estas medicaciones. A
pesar de esto no hay en la literatura anlisis de combina-
ciones farmacolgicas que puedan ser recomendables
de seguir en el tratamiento de los diferentes sndromes
epilpticos.
Uso de Benzodiacepinas:
En general las benzodiacepinas (diazepan, clonazepan,
clobazam, lorazepan) deben ser utilizadas principalmen-
te como terapia de rescate (Ej. crisis ante cambios de
medicacin, escapes de crisis, etc.) y no como drogas
a largo plazo, excepto en algunas situaciones particu-
lares.
Conclusiones
La finalidad del tratamiento en epilepsia es tener al pa-
ciente libre o con una significativa reduccin en la fre-
cuencia de sus crisis y con mejora en su calidad de vida.
Es indudable que esto no debe ser considerado a cual-
quier costo, en especial si hablamos tanto de cuestiones
econmicas como de efectos adversos vinculados a la
toma de la medicacin.
En los ltimos aos se han incrementado las opcio-
nes teraputicas en el tratamiento de la epilepsia, am-
pliando las perspectivas sobre todo para aquellos pa-
cientes que no responden a los frmacos existentes y
que no son candidatos a ciruga. A pesar de todo esto
an no se ha podido encontrar al antiepilptico ideal.
La toma de decisiones en lo que respecta al trata-
miento de los enfermos con epilepsia deber basarse en
la evidencia obtenida a travs de los estudios clnicos,
los cuales fueron aprobados por las autoridades
reguladoras. Los estudios clnicos muestran igual efica-
cia, mayor tolerabilidad, mayor espectro de accin y
menos interacciones de las nuevas drogas sobre las cl-
sicas. Sin embargo estos estudios analizan poblaciones
seleccionadas de enfermos y muchos de ellos no tienen
luego su correlato con la prctica clnica diaria.
Con respecto a las nuevas drogas estas son induda-
blemente tiles para su uso como terapia adjunta.
Sin embargo en pases en vas de desarrollo como el
nuestro el costo econmico de estos medicamentos es
an extremadamente alto. Esto hace que sean necesa-
rios tener en cuenta la relacin costo-rendimiento, consi-
derando a este ltimo como el beneficio clnico, la efica-
cia, la tolerabilidad, la calidad de vida y la posibilidad de
realizar una vida normal, principalmente en aquellos pa-
cientes con una epilepsia de reciente comienzo.
Estas guas de tratamiento no son el ideal y estn
orientadas hacia los neurlogos generales para que pue-
dan aproximar sus decisiones teraputicas con mayor
precisin.
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