FMC.

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Actualizaciones
Sndromes mieloproliferativos
Los sndromes mieloproliferativos crnicos son un grupo de
trastornos hematolgicos que se producen como consecuen-
cia de una alteracin clonal de la clula madre hematopoy-
tica, dando lugar a la proliferacin de una o ms lneas celu-
lares de la mdula sea (MO). A diferencia de los sndromes
mielodisplsicos, en los sndromes mieloproliferativos cr-
nicos esta proliferacin se asocia a una maduracin celular
relativamente normal, que se manifiesta por un nmero ele-
vado de granulocitos, hemates y/o plaquetas en sangre peri-
frica (SP), junto con hepato y/o esplenomegalia, por meta-
plasia mieloide en estas vsceras, aparicin en mayor o
menor grado de fibrosis de la MO, y en ocasiones, evolucin
a leucemia aguda
1
.
En 2008, la Organizacin Mundial de la Salud propuso
una nueva clasificacin de los sndromes mieloproliferativos
crnicos, incorporando criterios clnicos, morfolgicos y ge-
nticos, con implicaciones diagnsticas, pronsticas y tera-
puticas, pasando a denominarse neoplasias mieloproliferati-
Conceptos bsicos sobre sndromes mielo
y linfoproliferativos
Ricardo Ruiz de Adana Prez
Especialista en Medicina Interna y Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Segre. Servicio Madrileo de Salud. Madrid. Espaa.
Correo electrnico: r.ruizdeadana@telefonica.net
Puntos clave
Los sndromes mieloproliferativos crnicos se asocian a una
maduracin celular relativamente normal, que se manifiesta
por un nmero elevado de granulocitos, hemates y/o
plaquetas en sangre perifrica, junto con hepato y/o
esplenomegalia, por metaplasia mieloide en estas vsceras,
aparicin en mayor o menor grado de fibrosis de la mdula
sea, y en ocasiones, evolucin a leucemia aguda.
La leucemia mieloide crnica es la neoplasia
mieloproliferativa ms frecuente.
La leucemia mieloide crnica presenta una alteracin
citogentica especfica, el cromosoma Filadelfia, que se
detecta en el 95% de los casos.
El tratamiento de la leucemia mieloide crnica con los
inhibidores de tirosincinasa, en especial el imatinib,
obtiene una tasa de supervivencia global del 85% a los
8 aos, existiendo evidencias que sugieren que algunos
pacientes pueden curarse.
La mutacin JAK2 V617F se encuentra en ms del 90% de
los pacientes con policitemia vera, en un 60% de los casos
de trombocitemia esencial y en aproximadamente el 50% de
los casos de mielofibrosis primaria.
La leucemia linftica crnica (LLC) es el sndrome
linfoproliferativo ms frecuente, caracterizndose por la
acumulacin de linfocitos inmunoincompetentes de
pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B que infiltran
progresivamente la mdula sea, ganglios linfticos y otros
tejidos.
Ms de la mitad de pacientes con LLC estn asintomticos
al inicio, y su diagnstico se basa nicamente en una
analtica de rutina.
La clasificacin en estadios clnicos de los pacientes con
LLC resulta til para definir el pronstico y el tratamiento.
La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es
de aproximadamente 10 aos, variando en funcin del
estadio de 3 a 20 aos.
El tratamiento de la LLC no est indicado hasta que
aparezcan sntomas o progrese activamente la enfermedad.
Neoplasias mieloproliferativas Leucemia mieloide crnica Policitemia vera Trombocitemia esencial Mielofibrosis primaria
Neoplasias linfoides Leucemia linftica crnica.
Palabras clave:
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vas (NMP), entre las que se incluyen las siguientes
entidades: leucemia mieloide crnica (LMC), policitemia
vera (PV), trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria
(MFP), leucemia neutroflica crnica, leucemia eosinoflica
crnica, mastocitosis y neoplasias mieloproliferativas no cla-
sificables
2,3
.
La etiologa de las NMP es desconocida, aunque algunos
casos se han relacionado con la exposicin a radiaciones io-
nizantes y determinados disolventes orgnicos. Los primeros
datos de un origen clonal de las NMP se descubrieron con los
estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfatodeshidroge-
nasa. Posteriormente, se descubri que la LMC presenta una
alteracin citogentica especfica, el cromosoma Filadelfia
(Ph+), presente en el 95% de los casos. Ms recientemente,
el descubrimiento de la mutacin JAK2 V617F, en un gen
que se encuentra en la brazo corto del cromosoma 9, puso en
evidencia una patognesis comn para las NMP con cromo-
soma Ph-. Esta mutacin, que codifica enzimas tirosina qui-
nasas, responsables de la activacin y crecimiento celular e
independientes de los factores habituales del crecimiento ce-
lular, se encuentra en ms del 90% de los pacientes con PV,
en un 60% de los casos de trombocitemia esencial, y en
aproximadamente el 50% de la MFP. Tambin se han descri-
to otras alteraciones genticas ms infrecuentes, como las
del gen del receptor de la TPO (c-MPL) y la del gen del re-
ceptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGFR)
4,5
.
Leucemia mieloide crnica
La LMC es la NMP ms frecuente, estimndose una inci-
dencia anual de 1-2 casos por 100.000 habitantes. Tpica-
mente, se presenta de forma insidiosa, siendo los sntomas
tpicos de la enfermedad astenia, anorexia y prdida de peso.
Sin embargo, cerca de 40% de los pacientes estn asintom-
ticos al inicio, y su diagnstico se basa nicamente en una
analtica de rutina. En la exploracin fsica, destaca la exis-
tencia de hepatomegalia y esplenomegalia presente en el
50-80% de los pacientes que a veces puede ser gigante
1,6
.
En el hemograma, destaca la presencia de leucocitosis, en
torno a 50-100 10
9
/l, a expensas de granulocitos y mieloci-
tos, junto con basofilia y eosinofilia. La cifra de hemoglobina
puede ser normal o estar ligeramente disminuida, y el recuen-
to de plaquetas suele estar elevado. En la bioqumica, la fos-
fatasa alcalina granulocitaria est disminuida en el 95% de
los casos, los niveles sricos de vitamina B
12
, cido rico y
lactatodeshidrogenasa suelen estar elevados debido al alto
turnover celular. La MO es hipercelular, con una marcada hi-
perplasia granuloctica a expensas de mielocitos y elementos
maduros, con basofilia y eosinofilia. Tambin es frecuente la
hiperplasia megacarioctica. El porcentaje de blastos es
< 5-10%, y en un 30% de los casos se detecta fibrosis en gra-
do variable. El estudio citogentico demuestra la existencia
del cromosoma Ph+ en el 95% de los casos, se denomina
cromosoma Ph al cromosoma 22 alterado, resultado de que
una seccin del cromosoma 9 y otra seccin del cromosoma
22 se rompen e intercambian lugares, unindose en el cromo-
soma 22 y formando el oncogn BCR-ABL, mientras que el
resto de los pacientes presentan traslocaciones mas extraas
que no pueden ser detectadas por anlisis citogenticos ruti-
narios, o traslocaciones complejas que involucran la partici-
pacin de un tercer cromosoma. La presencia del cromosoma
Ph no solo en los precursores granulocticos, sino tambin en
los eritrocitos, megacariocitos y linfocitos B y posiblemente
en los T indica que el trastorno que origina la LMC radica
en la clula madre (stem cell) comn a todas las clulas he-
matopoyticas. Tambin hay que saber que existen casos de
sujetos sanos que presentan cromosoma Ph+ sin desarrollar
la enfermedad, por lo que se ha sugerido que en ellos la anor-
malidad cromosmica se origina en clulas progenitoras cuya
descendencia est destinada a morir despus de cierto nme-
ro de divisiones celulares
1,6
.
La historia natural de la LMC consta de 3 fases: crnica,
acelerada y blstica, o de trasformacin en leucemia aguda
terminal. La fase crnica se controla bien con el tratamiento
y el paciente permanece asintomtico durante aos. La fase
acelerada se caracteriza por el empeoramiento clnico, me-
nor respuesta al tratamiento, esplenomegalia y leucocitosis
progresivas y refractarias, basfilos en SP > 20%, plaquetas
> 1.000 10
9
/l o < 100 10
9
/l de forma persistente, y
reaparicin de la mieloproliferacin, con 10-19% blastos en
SP y/o en MO. Pocos meses despus de la fase acelerada
aparece la fase blstica o leucemia aguda terminal, con un
incremento progresivo del nmero de blstos en SP y MO
hasta superar el 20%. Dos tercios son de tipo mieloblstico y
un tercio de tipo linfoblstico, siendo frecuente la aparicin
de clonas con anomalas citogenticas, adicionales al cromo-
soma Ph, que se asocian a un peor pronstico, y entre las
que se incluyen doble Ph, i(17q), monosoma del 7, trisoma
del 8 o prdida del cromosoma Y
1,6
.
El tratamiento de la LMC ha evolucionado de forma nota-
ble. Histricamente, la enfermedad presentaba una supervi-
vencia de 2-3 aos sin tratamiento, pasando a conseguirse,
en tiempos relativamente recientes, una supervivencia de
4 aos con busulfn e hidroxiurea, y de 6 aos con trata-
miento con interfern alfa y trasplante alognico de clulas
hematopoyticas. En la actualidad, el tratamiento con los in-
hibidores de tirosincinasa, en especial el imatinib tirosinci-
nasa de primera generacin, ha causado una verdadera re-
volucin en el pronstico de la LMC, con una tasa global de
supervivencia a los 8 aos del 85%, existiendo evidencias
que sugieren que algunos pacientes pueden curarse. La apa-
ricin de nuevos agentes, como: dasatinib, nilotinib o bosuti-
nib hacen ms interesante el campo de tratamiento de la
LMC, porque son ms potentes y eficaces. El trasplante no
ha desaparecido como opcin teraputica, pero se utiliza de
forma ms selecta y con mtodos no mieloablativos
6-11
.
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Policitemia vera
La PV es una NMP caracterizada por un incremento en la
produccin de eritrocitos, independiente de los mecanismos
que regulan normalmente la eritropoyesis. Su incidencia anual
es de aproximadamente 0,02-2,8 casos por cada 100.000 habi-
tantes. Los sntomas son consecuencia de la proliferacin ce-
lular excesiva: cefalea, astenia, alteraciones visuales, disnea,
prurito, sudoracin, inyeccin conjuntival, hepato-esplenome-
galia, e hipertensin arterial. Las complicaciones trombticas
arteriales y venosas ocurren en el 40% de los pacientes son
la principal causa de morbimortalidad. Tambin las complica-
ciones hemorrgicas son frecuentes 30-40% de los pacien-
tes, siendo caractersticas la epistaxis, las hemorragias reti-
nianas, gastrointestinales y cerebrales
6,12
.
El diagnstico se basa en el cumplimiento de los siguientes
criterios establecidos por la Organizacin Mundial de la Sa-
lud
13
, requirindose la existencia de los 2 criterios mayores y
1 menor, o el primer criterio mayor y 2 criterios menores:
Criterios mayores
1. Hemoglobina > 18,5 g/dL (16,5 g/dL en mujeres).
2. Existencia de JAK 2 V617F presente en el 90% de los
casos u otra mutacin comparable (JAK 2 exon 12).
Criterios menores
1. Biopsia de MO hipercelular.
2. Eritropoyetina srica por debajo del lmite normal.
3. Formacin de colonias eritroides endgenas in vitro.
La historia natural de la PV consta de 3 fases: fase inicial,
fase policitmica y fase de agotamiento. La fase inicial es
asintomtica solo se detecta una eritrocitosis aislada y es-
plenomegalia, asociada o no a trombocitosis. La fase poli-
citmica se asocia con aumento extremo de la masa eritroc-
tica y aparicin de la clnica descrita. Finalmente, la fase de
agotamiento cursa con citopenias, mielofibrosis, hematopo-
yesis extramedular; es caracterstica una reaccin leucoeri-
troblstica con poiquilocitosis y dacriocitos en SP y espleno-
megalia progresiva, debida a la hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide)
6,14
.
El pronstico de los pacientes depende de la naturaleza y
gravedad de las complicaciones que presenten en su evolu-
cin, as como de la duracin de la fase crnica y de la evo-
lucin a mielofibrosis o leucemia aguda la PV tiene una ba-
ja incidencia de trasformacin en leucemia aguda,
cuestionndose en la actualidad que la transformacin blsti-
ca sea parte de la evolucin natural de la PV, siendo posible
que est provocada, al menos en parte, por el tratamiento
quimioterpico, especialmente el fosforo 32 y los agentes al-
quilantes.
En su tratamiento se emplean
14-16
:
cido acetilsaliclico, 100 mg/24 h: indicado en todos
los casos.
Flebotoma: indicada en todos los pacientes con hemato-
crito superior al 54% o inferior en presencia de otros facto-
res de riesgo trombtico, hasta obtener valores por debajo
del 45%, y para mantenerlo, entre 42-45%.
Agentes mielosupresores: indicados por intolerancia a
las flebotomas, por la presencia de mieloproliferacin ma-
nifestada por esplenomegalia refractaria o un recuento leu-
cocitario o plaquetario elevado, o por la existencia de un al-
to riesgo trombtico. La hidroxiurea es actualmente el
agente mielosupresor de eleccin, proporcionando un con-
trol adecuado de las enfermedades en la mayora de los pa-
cientes. Sin embargo, persiste la controversia sobre si au-
menta el riesgo de transformacin leucmica a largo plazo
10-15 aos El interfern alfa no es un frmaco de primera
eleccin pero puede ser til en pacientes que han recado con
hidroxiurea, mujeres embarazadas, y en personas < 50 aos.
El busulfn y el fosforo 32 pueden estar especialmente indi-
cados en pacientes > 70 aos. La anagrelida puede estar in-
dicada para el tratamiento de la trombocitosis en pacientes
refractarios a la hidroxiurea.
Trombocitemia esencial
Se trata de una NMP caracterizada por un incremento persis-
tente de la cifra de plaquetas con hiperplasia megacarioctica
de la MO. Su incidencia anual aproximada es de 0,1-1,5 ca-
sos por cada 100.000 habitantes. Los sntomas son conse-
cuencia son los trastornos trombticos arteriales, mucho ms
frecuentes que los venosos. Las manifestaciones trombticas
microvasculares dan lugar a eritromelalgia sensacin de
quemazn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos de
las extremidades o de la planta del pie. Las hemorragias
son infrecuentes. Tambin pueden darse complicaciones
obsttricas como el aborto espontneo, el retraso en el creci-
miento fetal, la muerte intrauterina y la prematuridad.
El diagnstico de la trombocitemia esencial se basa en los
siguientes criterios
17
:
Incremento sostenido de plaquetas 450 x 10
9
/l.
Incremento en el nmero de megacariocitos maduros en
la biopsia de MO, sin alteraciones de serie roja o granuloc-
tica.
Ausencia de criterios diagnsticos para PV, MFP o
LCM, sndrome mielodisplsico u otras NMP.
Presencia de JAK2V617F positivo en el 60% de los ca-
sos o MPL W515K/L.
Estudios recientes indican una supervivencia media que
se acerca a 20 aos, siendo la transformacin fibrtica o leu-
cmica relativamente poco frecuente. El tratamiento debe
decidirse tras evaluar el riesgo trombtico, situando al pa-
ciente en grupos de bajo riesgo edad < 60 aos, ausencia de
factores de riesgo vascular, inexistencia de historia de trom-
bosis y cifra de plaquetas < 1.500 x 10
9
/l, que no precisan
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tratamiento, o de alto riesgo edad 60 aos o historia pre-
via de trombosis en los que la hidroxiurea asociada a cido
acetilsaliclico es el tratamiento de eleccin. La anagrelida
evita la agregacin de las plaquetas e inhibe la maduracin
de megacariocitos, disminuyendo de ese modo los recuentos
de plaquetas. Tiene un efecto mnimo en la produccin de
eritrocitos, es eficaz en la reduccin de recuento de plaque-
tas en el 70% de los pacientes, y no parece aumentar el ries-
go de leucemia aguda. Sin embargo, la hidroxiurea es ms
eficaz que la anagrelida. Es, por lo tanto, un tratamiento til
para los pacientes con trombocitosis refractarios a otras tera-
pias
16,18,19
.
Mielofibrosis primaria
Es una NMP caracterizada por proliferacin en MO de me-
gacariocitos y granulocitos y que posteriormente se asocia
con fibrosis y hematopoyesis extramedular metaplasia mie-
loide, y puede evolucionar a osteosclerosis. Su incidencia
anual se estima en 0,4-0,9 por cada 100.000 habitantes. Cl-
nicamente, se caracteriza por su curso insidioso, con anemia
progresiva, marcada hepatoesplenomegalia y sintomatologa
constitucional debida al estado hipercatablico. Tambin son
frecuentes las manifestaciones hemorrgicas debidas a trom-
bopenia o trombopata, complicaciones trombticas, prurito,
y en estadios avanzados, la presencia de hipertensin portal,
como consecuencia de la existencia de metaplasia mieloide
heptica
20
.
El diagnstico se basa en los siguientes criterios, requi-
rindose el cumplimiento de los 3 mayores y al menos 2 me-
nores
17
:
Criterios mayores:
1. Hiperplasia de megacariocitos atpicos, acompaados
de fibrosis (reticulina/colgeno). En ausencia de fibrosis,
hay proliferacin de granulocitos y eritropoyesis normal o
disminuida.
2. Ausencia de criterios de LCM Ph+, PV, otra neoplasia
mieloide o sndrome mielodisplsico.
3. JAK 2 V617F presente en el 50% de los casos de mie-
lofibrosis u otro marcador clonal (MPL W515K/L). En au-
sencia de estos marcadores, falta de evidencia de infeccin,
enfermedad autoinmune u otra neoplasia.
Criterios menores:
1. Leucoeritroblastosis.
2. Incremento de lactatodeshidrogenasa.
3. Anemia.
4. Esplenomegalia.
Los tratamientos convencionales incluyen los andrgenos
como danazol, corticoides y eritropoyetina, dirigidos a paliar
la sintomatologa de la anemia. En las formas proliferativas,
son de eleccin los agentes citotxicos, siendo la hidroxiu-
rea el frmaco que se escoge. Tambin la talidomida se est
convirtiendo en una terapia cada vez ms popular en el trata-
miento de la MFP. Como alternativas pueden utilizarse
interfern-, melfaln, y busulfn, pero su uso est limitado
por la baja eficacia y los efectos adversos. Para el control de
la trombocitosis, puede estar indicada la anagrelida. La es-
plenectoma y la irradiacin esplnica pueden estar indica-
das en casos seleccionados
21-24
.
Otras neoplasias mieloproliferativas
En la tabla 1 se recogen las caractersticas de otras NMP
menos frecuentes.
Sndromes linfoproliferativos
malignos
Los SLP malignos son un grupo heterogneo de trastornos
de origen clonal, que afectan a las clulas linfoides, teniendo
en comn la proliferacin de clulas linfoides de aspecto
maduro, con tendencia a la invasin, adems de rganos lin-
foides como los ganglios linfticos y el bazo, la MO y SP.
La clasificacin de los SLP, segn los criterios de la Revised
European-American Classification of Lymphoid neoplasm y
la Organizacin Mundial de la Salud, se muestra en la tabla 2.
A continuacin se describen brevemente algunos de estos
trastornos.
Leucemia linftica crnica/linfoma linfoctico
de clulas pequeas
La LLC es un trastorno caracterizado por la acumulacin de
linfocitos inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspec-
to maduro y fenotipo B. El linfoma linfoctico de clulas pe-
queas (LLCP) se considera que es la misma enfermedad
que la LLC en diferente etapa evolutiva. Histricamente, el
diagnstico de LLCP se realizaba mediante biopsia de los
ganglios linfticos en un paciente que se presenta con linfa-
denopata pero sin linfocitosis perifrica, mientras que la
LLC se diagnostica mediante el examen de la SP y la MO en
pacientes con linfocitosis. Actualmente, el diagnstico de
LLCP se establece en pacientes que muestran ganglios linf-
ticos con hallazgos coherente con LLC/LLCP, pero con un
recuento absoluto de linfocitos perifricos que no exceda 5 x
10
9
/l, y sin evidencia de neutropenia, anemia, o trombocito-
penia relacionada con la enfermedad
25
.
La LLC/LLCP es la leucemia ms comn en los pases
occidentales, representando aproximadamente el 30% de
todas las leucemias. El trastorno es ms comn en hom-
bres, con una relacin hombre-mujer de aproximadamente
1,7:1. En Europa, las tasas de incidencia anuales entre los
hombres y las mujeres son 5,87 y 4,01 casos por 100.000
habitantes, respectivamente. La incidencia de LLC aumen-
ta con la edad, afecta principalmente a personas mayores,
con una edad media al diagnstico de 70 aos; sin embar-
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TABLA 1. Caractersticas de otras neoplasias mieloproliferativas menos frecuentes
Leucemia crnica neutroflica Leucemia crnica eosinoflica Mastocitosis Neoplasia mieloproliferativa
no clasificable
Es una NMP muy poco frecuente
caracterizada por neutrofilia
mantenida en SP, proliferacin
granuloctica a expensas de
neutrfilos en MO y
hepatoesplenomegalia
En un tercio de los pacientes se
detectan alteraciones
citogenticas como 20q-, 21+,
11q-, 12p-. Por definicin, el
cromosoma Ph est ausente
Se dispone de escasas evidencias
sobre la prevalencia de la
mutacion de JAK2
Es una NMP con proliferacin
clonal de precursores
eosinoflicos que ocasiona
eosinofilia, en SP y MO, con
infiltracin de tejidos y
rganos, que son daados por
citocinas originadas en los
eosinfilos
Es una proliferacin clonal y
neoplsica de mastocitos que
se acumulan en uno o ms
tejidos, rganos, aparatos, o
sistemas. Sus distintas
variantes y las alteraciones
clnicas asociadas dependen
del rgano infiltrado. Hay 3
variedades: 1) mastocitosis
cutnea, con infiltracin
confinada a la piel y de curso
benigno; 2) mastocitosis
sistmica, con infiltracin a
piel, MO y otros rganos con
evolucin de ndolente a
agresiva y que incluye la
leucemia mastoctica,
y 3) mastocitosis sistmica
asociada a una alteracin
clonal en alguna lnea celular
hematolgica distinta
Esta designacin es aplicable a
casos con datos clnicos y
hematolgicos bien definidos,
como propios de NMP, pero
que no rena el criterio
diagnstico de ninguno de
ellos o que cumpla el de ms
de uno. La existencia de Ph+,
BCR-ABL1, PDGFRA, PDGB o
FGR1 excluye el diagnstico de
NMPNC
Evidencia de leucemia aguda
mieloblstica
MO: mdula sea; NMP: neoplasias mieloproliferativas; NMPNC: neoplasias mieloproliferativas no clasificables; SP: sangre perifrica.
TABLA 2. Clasificacin de los sndromes linfoproliferativos (Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasm/Organizacin
Mundial de la Salud)
Neoplasias de clulas B
Neoplasias de precursores de clulas B
Leucemia/linfoma linfoblstico B
Leucemia/linfoma linfoblstico B con alteraciones genticas
recurrentes
Neoplasias de clulas B maduras
Linfoma linfoctico de clulas pequeas
Leucemia prolinfoctica
Linfoma linfoplasmoctico
Linfoma marginal esplnico
Tricoleucemia
Mieloma/plasmocitoma
Linfoma de la zona marginal extranodular asociado a mucosa
(linfoma MALT)
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Enfermedad de las cadenas pesadas
Linfoma folicular
Linfoma primario cutneo centrofolicular
Linfoma de clulas del manto
Linfoma difuso de clulas grandes
Linfoma difuso de clulas grandes asociado a inflamacin crnica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma de clulas grandes B primariamente mediastnico
Linfoma de clulas grandes B intravascular
Linfoma de clulas grandes B ALK positivo
Linfoma plasmablstico
Linfoma de clulas grandes B HHV8 asociado a enfermedad de
Castleman
Linfoma primario de cavidades
Linfoma de Burkitt
Linfoma B inclasificable
Sndrome linfoproliferativo T CD30 cutneo primario
Linfoma cutneo primario T gamma-delta
Linfoma T perifrico
Linfoma angioinmunoblstico T
Linfoma de clulas grandes anaplsico ALK positivo
Neoplasias de clulas T y de clulas natural killer
Neoplasias de precursores de clulas T
Leucemia/linfoma linfoblstico T
Neoplasias de clulas T perifricas y clulas natural killer
Leucemia prolinfoctica T
Leucemia T de linfocitos grandes granulares
Sndrome linfoproliferativo T EBV + de la infancia
Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme
Leucemia agresiva de clulas natural killer
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma NK/T extraganglionar de tipo nasal
Linfoma T asociado a enteropata
Linfoma T hepatoesplnico
Linfoma T panicultico subcutneo
Micosis fungoides/sndrome de Szary
Linfoma de Hodgkin
Se sealan en cursiva las entidades ms frecuentes.
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go, no es inusual hacer el diagnstico en individuos ms
jvenes
26,27
.
Las manifestaciones clnicas se deben a la infiltracin pro-
gresiva de la MO, ganglios linfticos y otros tejidos por linfo-
citos de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B, as
como a las alteraciones inmunolgicas que acompaan a esta
enfermedad. Sin embargo, en ms de la mitad de los casos los
pacientes estn asintomticos al inicio, y su diagnstico se ba-
sa nicamente en una analtica de rutina. En el resto, la aste-
nia, la aparicin de adenopatas presente en el 50 a 90% de
los pacientes, esplenomegalia el bazo es el segundo rgano
linfoide ms frecuentemente afectado, palpable en el 25 al
55% de los casos, y como en el caso de los ganglios linfticos,
indolora, hepatomegalia presente en el 15 a 25% de los ca-
sos, piel la infiltracin con clulas de la LLC puede ocurrir
a lo largo de su evolucin en cualquier rgano, pero en el mo-
mento del diagnstico la piel es el rgano no linfoide ms co-
mnmente implicado, afectando las lesiones preferentemente
a la cara, en forma de mculas, ppulas, placas, ndulos, lce-
ras o ampollas. En general, las consultas por infecciones repe-
tidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia con-
ducen al diagnstico, y a diferencia de lo que ocurre en los
linfomas, la fiebre, la sudacin y la prdida de peso no son
frecuentes. Tambin, en la enfermedad avanzada se observa
una predisposicin a las infecciones bacterianas, vricas y fn-
gicas como consecuencia de la hipogammaglobulinemia y la
granulocitopenia
28-30
. Tambin en la LLC se asocian con fre-
cuencia trastornos inmunolgicos como anemia hemoltica
autoinmune, prpura trombocitopnica de naturaleza inmune,
y con una asiduidad mucho menor, aplasia selectiva eritropo-
ytica o neutropenia secundaria a la produccin de autoanti-
cuerpos dirigidos contra las clulas progenitoras de esas lneas
medulares. La prueba de Coombs resulta positiva en el 15 al
35% de los casos, ya sea en el diagnstico o durante la evolu-
cin de la enfermedad. Es frecuente la hipogammaglobuline-
mia, siendo la inmunoglobulina que est disminuida con ma-
yor frecuencia la IgM, seguida de la IgG y de la IgA. En
5-10% de los casos, puede detectarse un componente mono-
clonal en el suero (con frecuencia, IgM o IgG). Tambin se
han descrito alteraciones del complemento y de la actividad
fagoctica. Mediante tcnicas citogenticas se ha demostrado
una mayor incidencia de trastornos citogenticos, los ms fre-
cuentes, trisoma 12, deleciones 11q y del 13q.
Los criterios diagnsticos de la International Workshop
on CLL, National Cancer Institute/Sponsored Working
Group pueden resumirse de la siguiente manera:
Linfocitosis mantenida > 5.000/ml.
Morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas de
aspecto inmaduro.
Fenotipo compatible con LLC (expresin de cadenas ka-
ppa o lambda; inmunoglobulina de superficie de poca inten-
sidad, positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5).
Infiltracin de la MO > 30% y/o biopsia medular com-
patible con LLC.
El estudio de los marcadores celulares y de la MO tiene
especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis
< 5.000/ml.
Con la clasificacin actual, los pacientes con un recuen-
to absoluto de linfocitos < 5 x 10
9
/l, por lo general se diag-
nostican como una linfocitosis monoclonal B en lugar de
LLC si no tienen adenopatas palpables, esplenomegalia, y/o
hepatomegalia.
De acuerdo con la morfologa de los linfocitos, se distin-
gue: 1) LLC tpica, con predominio (ms del 90%) de clulas
pequeas; 2) LLC atpica, en la que existe una proporcin,
por lo general > 15%, de linfocitos atpicos (centrocitos o c-
lulas hendidas, linfoplasmocitos), y 3) LLC con aumento de
prolinfocitos (11-54%). La morfologa atpica suele asociarse
a alteraciones cromosmicas del tipo de la trisoma 12, y me-
nos frecuentemente a deleciones del brazo largo del cromo-
soma 6 (del6q).
La clasificacin en estadios clnicos resulta til para defi-
nir el pronstico y el tratamiento. Dos clasificaciones fre-
cuentes (tabla 3) son las de Rai, que se basa principalmente
en los cambios hematolgicos, y la de Binet, que se funda-
menta en la extensin de la enfermedad
28,29
.
La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es
de aproximadamente 10 aos, variando en funcin del esta-
dio, de 3 a 20 aos. Entre 10 y 30% de los pacientes con
LLC sufren una transformacin a un proceso linfoprolifera-
tivo ms agresivo. La forma ms frecuente de transforma-
cin es a una leucemia prolinfoctica, que ocurre en el 15-
30% de los casos, y alrededor del 10% de los pacientes
desarrollan un linfoma agresivo sndrome de Richter. Sin
embargo, es excepcional que la LLC acabe en forma de leu-
cemia aguda. Por otra parte, el estado de inmunodeficiencia
predispone a la aparicin de segundas neoplasias, siendo las
ms frecuentes, carcinomas de piel, del tubo digestivo o del
pulmn. Tambin se han comunicado casos de LLC asocia-
dos a algunas hemopatas mieloides.
En general, la opinin mas extendida es que el tratamien-
to no est indicado hasta que aparecen sntomas o progresa
activamente la enfermedad, es decir, pacientes que presentan
sntomas de insuficiencia medular, como anemia y trombo-
citopenia; adenopatas o esplenomegalia sintomtica, etc.
Los pacientes con LLC de riesgo intermedio (grupo B Binet)
o de alto riesgo (grupo Binet C) que no han tenido trata-
miento previo, se tratan generalmente con fludarabina, ciclo-
fosfamida y rituximab anticuerpo monoclonal; pentostati-
na, ciclofosfamida y rituximab; fludarabina con rituximab; o
bendamustina con rituximab, aunque no se ha demostrado
que prolongue la supervivencia, siendo el sobretratamiento
ms peligroso que el infratratamiento. La monoterapia con
bendamustina, clorambucil, alemtuzumab o rituximab se uti-
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Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos
FMC. 2014;21(1):17-25 23
liza en ancianos y en otros pacientes que no son candidatos
para un tratamiento con poliquimioterapia. La teraputica de
soporte incluye la transfusin de concentrados de hemates
en caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando hay
hemorragias asociadas a trombocitopenia, y antibiticos pa-
ra las infecciones. La administracin de prednisona, en dosis
de 1 mg/kg/da puede producir una mejora rpida y llamati-
va en pacientes con LLC avanzada, aunque la respuesta sue-
le ser breve
31,32
.
Leucemia prolinfoctica
La LPL es un SLP poco frecuente que se caracteriza por cur-
sar con una cifra de leucocitos muy alta en la que predomi-
nan los prolinfocitos y una gran esplenomegalia. Los snto-
mas ms habituales son astenia, prdida de peso, sensacin
de ocupacin en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones,
fiebre y sudacin nocturna.
La clave del diagnstico es la presencia de un nmero ele-
vado de prolinfocitos en SP convencionalmente, 55%.
El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una ele-
vada densidad de las IgS, positividad con el AcMo FMC7 y
negatividad para el CD23. La anomala citogentica ms fre-
cuente es la 14q+
33
.
Tricoleucemia
La tricoleucemia es un SLP que se caracteriza por citopenias
de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repeticin
e invasin de SP, MO, bazo e hgado por unas clulas cuyo
rasgo ms caracterstico es que poseen prolongaciones cito-
plasmticas a modo de pelos (tricoleucocitos). Tambin pue-
den presentar manifestaciones cutneas de tipo vascultico,
as como sndrome nefrtico, afeccin esqueltica en forma
de rarefaccin sea, sobre todo en el fmur, y muy raras ve-
ces, osteosclerosis generalizada y paraproteinemia.
La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuen-
ta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de SP es
importante para llegar al diagnstico, pero en algunos casos,
los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo.
La biopsia medular es esencial para el diagnstico
34
.
Linfomas B leucemizados
Aunque los linfomas afectan de forma primordial a los gan-
glios linfticos y otros tejidos linfoides, en algunos casos in-
vaden la MO y SP producindose el fenmeno conocido co-
mo leucemizacin del linfoma. Este proceso es ms
frecuente en linfomas de bajo grado, aunque tambin puede
acontecer en los linfomas de alto grado de clulas grandes.
Los linfomas B que con mayor frecuencia se leucemizan
son: linfoma esplnico de linfocitos vellosos, linfomas cen-
trofoliculares, linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma y
el linfoma de las clulas del manto leucemizado
35
.
La presencia de linfocitosis hace que frecuentemente es-
tos pacientes se diagnostiquen de forma errnea de LLC si
no se tiene en consideracin la morfologa de las clulas cir-
culantes, as como los marcadores inmunolgicos. El signifi-
cado pronstico de la manifestacin leucmica de un linfo-
ma vara de acuerdo con el tipo histolgico, grado de
linfocitosis y la presencia o no de clulas grandes circulantes
que sugieren transformacin del proceso.
Leucemia/linfoma linfoblstico T
La leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) es ocasionada por
un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, cuya infeccin da lu-
gar a la proliferacin y expansin de un clon de linfocitos T.
Cursa con un cuadro leucmico en el 75% de los casos,
mientras que en el 25% se manifiesta como un linfoma pleo-
mrfico sin expresion perifrica. En las formas agudas y de
linfoma, el cuadro clnico es agudo y se caracteriza por or-
ganomegalia, frecuentes lesiones cutneas, hipercalcemia en
el 50% de los casos y linfocitosis en la forma leucmica. La
LLTA tambin puede afectar al pulmn, tracto digestivo y el
sistema nervioso central. Las formas crnicas pueden per-
TABLA 3. Clasificacin Rai y de Binet de la leucemia linftica
crnica
Clasificacin de Rai
Estadio 0
Linfocitosis absoluta (> 10.000/ml en SP) y > 30% linfocitos
en MO, sin adenopata, hepatoesplenomegalia, anemia o
trombocitopenia
Estadio I
Estadio 0 con linfadenopata y sin hepatoesplenomegalia,
anemia o trombocitopenia
Estadio II
Estadio I con hepatomegalia o esplenomegalia
Estadio III
Estadio II y anemia (hemoglobina < 11 g/dl)
Estadio IV
Estadio III con trombocitopenia (< 100.000/ml)
Clasificacin Binet
Estadio clnico A*
Leucemia linftica crnica en ausencia de anemia o
trombocitopenia y menos de 3 reas de compromiso
linfoide (estadios Rai 0, I y II)
Estadio clnico B*
Leucemia linftica crnica en ausencia de anemia o
trombocitopenia con 3 o ms reas de implicacin linfoide
(estadios Rai I y II)
Estadio clnico C
Leucemia linftica crnica con anemia o trombocitopenia,
independientemente del nmero de reas con aumento de
volumen linfoide (estadios Rai III y IV)
*Las reas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y el bazo.
MO: mdula sea; SP: sangre perifrica.
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24 FMC. 2014;21(1):17-25
manecer estables durante meses o incluso aos hasta que
abocan a un cuadro agudo. El diagnstico se basa en los da-
tos clnicos y de laboratorio y se confirma mediante la detec-
cin del HTLV-I por serologa o anlisis del ADN utilizando
sondas que detectan secuencias especficas del HTLV-I
36
.
Linfomas cutneos T con expresin leucmica:
sndrome de Szary
El sndrome de Szary es un trastorno que afecta con ms fre-
cuencia a pacientes > 60 aos. La manifestacin inicial suele
ser prurito y un cuadro cutneo que a veces se cataloga de
dermatitis inespecfica y se controla con glucocorticoides t-
picos. En etapas ulteriores, aparecen placas infiltrativas con
cierta tendencia a ulcerarse; algunos pacientes manifiestan
una eritrodermia exfoliativa difusa. Las adenopatas y la hepa-
toesplenomegalia pueden hallarse presentes en el momento
del diagnstico, pero con ms frecuencia acontecen durante el
curso evolutivo de la enfermedad. El paciente manifiesta un
cuadro agudo o subagudo, con organomegalia palpable o sin
ella, y recuentos leucocitarios elevados (12-15 x 10
9
/l, rara-
mente > 100 x 10
9
/l), con un porcentaje variable de linfocitos
atpicos o clulas de Szary, con un ncleo cerebriforme con
cromatina madura. El estudio inmunofenotpico es la prueba
diagnstica fundamental, ya que permite establecer el origen
T maduro de las clulas blsticas y descartar que se trata de
una leucemia aguda. Citogenticamente, son habituales los
cariotipos complejos y las hiperdiploidas. En los casos de lin-
fomas cutneos T sin expresin en SP, el diagnstico debe
efectuarse mediante biopsia cutnea
36,37
.
Gammapatas monoclonales
Las gammapatas monoclonales o discrasias de clulas plas-
mticas constituyen un grupo de enfermedades caracteriza-
das por la proliferacin de clulas plasmticas, las cuales
sintetizan una protena homognea llamada el componente
M o paraprotena que aparece como banda homognea en el
proteinograma electrofortico. La clasificacin de los tras-
tornos proliferativos de las clulas plasmticas se muestra en
la tabla 4, sin embargo, una descripcin de las discrasias de
clulas plasmticas y de los linfomas se escapa al objetivo
de esta monografa.
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TABLA 4. Clasificacin de los trastornos proliferativos de las
clulas plasmticas
1. Gammapata monoclonal de significado indeterminado
a) Primaria
b) Secundaria
Enfermedades del tejido conectivo y otras enfermedades
autoinmunes
Enfermedades drmicas: liquen, psoriasis y urticaria
Enfermedades endocrinas: hipotiroidismo y
hiperparatiroidismo
Enfermedad de Gaucher
Enfermedades neurolgicas: esclerosis mltiple y neuropata
perifrica
Hepatopatas
Enfermedades infecciosas: tuberculosis, endocarditis
bacteriana y sndrome de inmunodeficiencia adquirida
Neoplasias: carcinomas y sndromes mieloproliferativos
Tratamiento con quimioterapia y radioterapia
2. Gammapatas monoclonales malignas
a) Mieloma mltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)
Mieloma mltiple quiescente
Leucemia de clulas plasmticas
Mieloma no secretor
Mieloma IgD
Mieloma osteoesclertico
b) Plasmocitoma
Plasmocitoma solitario de hueso
Plasmocitoma extramedular
3. Enfermedades linfoproliferativas malignas
a) Macroglobulinemia de Waldestrm (IgM)
b) Linfoma maligno
4. Enfermedades de cadena pesada
a) ECP-gamma
b) ECP-alfa
c) ECP-mu
5. Otros
a) Crioglobulinemia
b) Piroglobulinemia
c) Amiloidosis primaria
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Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos
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