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Genes: ni huevo ni gallina

sino todo lo contrario












En 1981, ao en que T. R. Cech de la Universidad de Colorado en Boulder
describa el RNA autocataltico, Crick public su libro Life Itself donde
constata su perplejidad ante la forma en que se organiza la materia viva:

El problema del origen de la vida sera mucho ms fcil de resolver si
hubiera slo un tipo de macromolculas, capaces de hacer ambas
tareas, replicacin y catlisis, pero la vida tal y como la conocemos
emplea dos tipos. Esto bien pudiera ser por el hecho de que no existe
una macromolcula que realice ambas funciones convenientemente
debido a las limitaciones de la qumica orgnica; porque, en fin, as es
la naturaleza de las cosas.

El descubrimiento de la catlisis por RNA ha desvanecido esta dificultad
apuntada por Crick haciendo posible las conjeturas sobre un mundo de
RNA -trmino acuado por W. Gilbert en 1986-, una biosfera de seres que
usaran RNA como material gentico y como enzimas. Llegaremos, no
obstante, a la conclusin que ese mundo que pudo preceder a la invencin
de la sntesis proteica ya era muy complejo y distante del origen de la vida.
El RNA es una molcula desesperantemente complicada.


El huevo-cido nucleico y la gallina-protena

El problema de la naturaleza del material gentico primitivo se ha
planteado numerosas veces como una reformulacin del enigma clsico:
qu fue antes, el huevo o la gallina? No cabe duda que la organizacin de


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las clulas actuales es muy complicada porque establece una
interdependencia entre polmeros portadores de la informacin -cidos
nucleicos- y macromolculas -enzimas proteicos- que la ejecutan. La
informacin para la sntesis de una protena est contenida en el DNA.
Pero esta informacin slo fluye si las propias protenas existen
previamente para catalizar cada uno de los pasos. Las discusiones tericas
en los aos sesenta del propio Crick, de Orgel y Woese entre otros,
llevaron a la idea de que la solucin se dara si el RNA fuese capaz de
catalizar reacciones. La puerta se abri al principio de los ochenta con los
descubrimientos de Cech y los de S. Altman en la Universidad de Yale que
los hizo merecedores del Premio Nobel de Qumica de 1989. En
eucariontes, la mayora de los genes se encuentran interrumpidos por
fragmentos sin significado aparente o intrones. Durante la elaboracin de
un mensaje gentico funcional, o maduracin de los RNA, los trozos con
significado -o exones- han de ser escindidos y pegados en el orden
adecuado. Cech y sus colaboradores demostraron que la escisin y
empalme de los exones de un precursor de RNA ribosmico del eucarionte
unicelular Tetrahymena termophila ocurra en ausencia total de protenas.
Por su parte, el equipo de Altman prob que la subunidad cataltica de la
RNasa P, un enzima encargado de la maduracin de los precursores de
los RNA de transferencia, es de naturaleza ribonucleica. En los aos
siguientes se describieron numerosas reacciones protagonizadas por RNA
catalticos o ribozimas, tanto naturales como artificiales. Siempre se trataba
de procesos de sntesis o hidrlisis del enlace fosfodiester que une dos
nucletidos contiguos en la cadena del cido nucleico. Pero uno de los
descubrimientos clave se dio en 1992 cuando H. Noller, de la Universidad
de California en Santa Cruz, comunic que hay buenas razones para
pensar que la actividad responsable del engarce de un aminocido con el
siguiente durante la sntesis de una protena -la peptidil transferasa- reside
en el RNA del ribosoma y no en sus protenas. Esta observacin, apoyada
por otros datos genticos y bioqumicos, es trascendental porque nos
permite imaginar un sistema de sntesis de polipptidos en un mundo de
RNA.
La investigacin sobre la catlisis por RNA, tanto el diseo de
actividades con aplicaciones biotecnolgicas como el descubrimiento de
ribozimas que actan en el metabolismo de las clulas modernas, contina
tremendamente activa. A pesar de los progresos, hay que destacar que el
RNA cataltico se muestra menos verstil que las protenas. Aunque exhibe
una especificidad y una eficacia similares, parece que el espectro de
reacciones posibles es menor.










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Un mundo de RNA

Aparte de la existencia de ribozimas y de la capacidad informativa de los
polirribonucletidos, claramente manifiesta por la existencia de virus como
el del SIDA con genomas de RNA, hay otras observaciones
circunstanciales que apoyan la idea de una vida primitiva basada en el
RNA como precedente de la vida basada en el DNA. 1) El RNA ocupa una
posicin central en las clulas actuales. Por ejemplo, la replicacin de los
genomas de DNA se inicia con cebadores de RNA y los RNA mensajeros,
de transferencia y ribosmicos son ingredientes indispensables de la
traduccin. La sntesis de protenas puede tener lugar en ausencia de DNA
pero no de RNA, lo cual es especialmente cierto ahora que sabemos que la
peptidil transferasa es de naturaleza ribonucleica. 2) Numerosos
coenzimas, reactivos esenciales que complementan la accin de las
protenas en multitud de procesos metablicos, son ribonucletidos o se
derivan de ellos. Tal es el caso del coenzima A, del NAD o del propio ATP.
3) La sntesis del aminocido histidina, cuyas propiedades lo convierten en
un protagonista central de la catlisis enzimtica, se efecta a partir de
ATP y de un derivado fosforilado de la ribosa. 4) En las clulas actuales la
sntesis de desoxirribonucletidos -precursores del DNA- se realiza a partir
de ribonucletidos. En particular, el cido desoxitimidlico -un componente
caracterstico del DNA- se deriva del cido desoxiuridlico -una base slo
presente en el RNA.
Algunos autores imaginan que el RNA con capacidad cataltica y
autorreplicativa se habra formado a partir de reacciones de condensacin
al azar entre ribonucletidos prebiticos. Los esfuerzos de Ferris y sus
colaboradores van en esta direccin. Ellos han conseguido
oligomerizaciones de ribonucletidos y desoxirribonucletidos catalizadas
por minerales. Sin embargo los reactivos usados estn activados
qumicamente para favorecer las reacciones de condensacin y adems
son quiralmente puros. El RNA no es una molcula prebitica plausible.
Los modelos de sntesis prebitica de purinas son crebles pero para las
pirimidinas existen graves problemas. Lo que ya es un gran rompecabezas
es la unin de las bases a la ribosa y la formacin de nucletidos. La
presencia de ribosa plantea un enigma especial a pesar de que A.
Eschenmoser del Instituto Federal Suizo de Tecnologa de Zrich ha
experimentado con variantes de la reaccin de la formosa que tienen
rendimientos notables de fosfatos de ribosa. No obstante, los productos
siguen siendo mezclas racmicas. Como ya mencionamos en el captulo 3,
la polimerizacin no progresa si no se usan ismeros puros.





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Los conocimientos actuales derivados de la qumica orgnica prebitica
nos indican, razonablemente, que es ms que dudoso que la ribosa o el
RNA mismo existieran en una sopa primordial. Basndose en la bioqumica
comparada de los organismos actuales S. A. Benner del Instituto Federal
Suizo de Tecnologa de Zrich y a A. D. Ellington del Hospital General de
Massachusetts en Boston han hecho una propuesta radical. Para estos
autores los ltimos organismos que basaban todas las catlisis en
ribozimas, que fueron sede de la invencin de la traduccin, contenan ya
incluso DNA y exhiban un complejsimo entramado metablico. Si estos
autores estn en lo cierto los microfsiles de Warrawoona seran restos de
riboorganismos. Sin necesidad de llegar a tales extremos, creo que no
existi nunca lo que algunos autores han llamado un mundo de RNA
precelular. Ms bien al RNA y sus precursores habra que contemplarlos
como el resultado evolutivo de sistemas protocelulares con un metabolismo
energtico que permitiera, a partir de materias primas y fuentes de energa
asequibles, la formacin de los monmeros, quiralmente adecuados y
convenientemente activados, para la sntesis de los polmeros. La vida no
habra empezado con el RNA sino con sistemas replicativos ms simples.


Mundos anteriores al de RNA

Orgel ha propuesto que el apareamiento de las bases nitrogenadas es la
esencia de los sistemas replicativos biolgicos:

Quiz a medida que ganemos conocimientos sobre las fases ms y
ms tempranas en la evolucin de la vida, las caractersticas
estructurales familiares de la doble hlice de DNA se irn
desvaneciendo una a una. Como el gato Cheshire, dejarn tras ellas
una sonrisa, el principio de la complementariedad estructural entre
las subunidades monomricas.

El material gentico primordial debera cumplir cuatro requisitos generales:
1) tener propiedades informacionales, lo cual sugiere que debera ser una
especie de heteropolmero con al menos dos tipos de subunidades
monomricas; 2) ser capaz de dirigir la unin ordenada de los materiales
monomricos de partida para poder formar copias adicionales de s mismo;
3) construirse a partir de monmeros asequibles, es decir plausibles









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prebitica y geoqumicamente o que fuesen el producto razonable de un
metabolismo primitivo; 4) ser lo suficientemente estable para que su
velocidad de formacin fuera mayor que la de descomposicin. Adems si
a lo que hay que llegar es al mundo de RNA, habra que detallar la ruta
evolutiva desde el primer tipo de molcula autorreplicativa hasta un
sistema gentico basado en el RNA.
Hay al menos tres alternativas que tratan de reducir las dificultades
inherentes al mundo del RNA. En primer lugar, se contempla la posibilidad
de que antes del origen de la autorreplicacin hubiese un periodo de
evolucin qumica durante el cual una serie de procesos no instruidos
genticamente diese lugar a una alteracin progresiva del ambiente. La
modificacin profunda del medio por parte de agregados polipeptdicos y
otros componentes abiticos habra preparado la escena para la
emergencia de un sistema autorreplicativo. A pesar de las dificultades que
supone, algunos autores, como Shapiro, han salido en defensa de la
gallina y han preferido la alternativa protenas primero. Tal sera tambin
la propuesta que de Duve ha hecho con su mundo del tioester. Una red
metablica precelular catalizada por pptidos sintetizados al azar y basada
en una bioenergtica que explota las posibilidades del enlace tioester -fruto
de la reaccin de cidos orgnicos con tioles- habra dado lugar al RNA
antes de la aparicin de la primera protoclula.
Una segunda posibilidad sera la intervencin de un sistema replicativo
primitivo sin ninguna relacin qumica con el RNA, que ayudara a
modificar el entorno de forma que hiciese ms probable el origen del RNA
o de molculas parecidas. La hiptesis ms famosa y elaborada en esta
direccin es la de las arcillas como material gentico primitivo que ha
propuesto Cairns-Smith y que ya mencionamos en el captulo anterior. Los
organismos minerales habran desarrollado la capacidad de sintetizar RNA
o algo similar, inicialmente como catalizador o cofactor pero que,
finalmente, se convertira en un material autorreplicativo que asumira las
tareas de material gentico. La dificultad ms importante es la de la
discontinuidad qumica que supone explicar el relevo de los genes
minerales por polmeros orgnicos.
En tercer lugar podemos razonar la ruta hacia el RNA postulando la
existencia de un sistema qumico autorreplicativo similar al RNA pero ms
sencillo, menos exigente para la qumica prebitica. Por ejemplo se puede
dar un rodeo a las dificultades asociadas con la sntesis prebitica de
pirimidinas suponiendo que el primer material gentico estaba compuesto
slo de purinas. Algunos autores, como G. Zubay de la Universidad de







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Columbia, Crick o Wchtershuser, han sugerido cidos nucleicos con slo
purinas y apareamientos de bases diferentes a los que se dan en el
modelo clsico de Watson y Crick -es decir, adenina con timina y guanina
con citosina- aunque nos faltan datos experimentales de que esas
combinaciones sean adecuadas para la polimerizacin dirigida por molde.
El esqueleto del polmero tambin podra haber sido ms sencillo con algo
diferente a la ribosa en su estructura. G. Joyce del Instituto Scripps en La
Jolla junto con otros autores ha propuesto anlogos de nucletidos que son
acclicos. El ms estudiado es un compuesto fcilmente sintetizable a partir
de la condensacin de formaldehdo y glicerol seguido de la adicin de una
base. Esto producira una mezcla de diferentes derivados del glicerol
mucho ms simple que la variedad de derivados de ribosa. Tanto la versin
fosforilada como la correspondiente precursora sin fosforilar es una
molcula aquiral, lo cual evita por completo los problemas de la
polimerizacin en mezclas racmicas. A. Schwartz de la Universidad
Nijmegen y Orgel consiguieron la polimerizacin, sobre un molde de
policitidina, del bifosfato del anlogo de glicerol con guanina unida.
Un sistema gentico primitivo de estas caractersticas tambin se
enfrenta a una serie de inconvenientes. No sabemos si un polmero de este
tipo sera capaz de mostrar alguna actividad cataltica, con lo cual nos
encontramos de nuevo con el viejo problema del huevo, aunque ste ya no
sea de gallina. Precisamente en los anlogos acclicos falta el hidroxilo en
posicin 2' de la ribosa, que es un factor determinante en el
establecimiento de estructuras tridimensionales variadas y posiblemente en
la capacidad cataltica del RNA. Queda todava por establecer cmo
ocurrira la transicin desde estos polmeros primitivos hasta el RNA.


La invencin de la traduccin y la aparicin en escena del DNA

La transicin hacia el RNA desde un mundo anterior ms simple podra
haberse favorecido precisamente por las dotes catalticas del RNA. Al
mismo tiempo, la catlisis por protenas habra desplazado casi por
completo de esta tarea al RNA. La mayora de los autores, excepto casos
extremos como el de Benner y Ellington, piensan que el DNA apareci
despus de la invencin de la sntesis de protenas en el mundo del RNA.
La bioqumica actual nos brinda algunas claves. En todos los organismos
los desoxirribonucletidos se derivan de los ribonucletidos. La reaccin la







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cataliza las ribonucletido reductasas. Hay tres clases de reductasas que a
pesar de su diversidad estructural guardan unas similitudes que hace
sospechar en un origen comn. Las tres clases usan variantes de un
mecanismo basado en la participacin de radicales qumicos, algo nico
dentro del repertorio de mecanismos enzimticos conocidos. Esta
singularidad sugiere que la sntesis de desoxirribosa es qumicamente
difcil y est de acuerdo con las enormes dificultades a la hora de imaginar
su origen prebitico. Si la reduccin de ribonucletidos requiere un
mecanismo que pasa por la generacin de radicales qumicos es
sumamente improbable que la primera reductasa fuese un RNA. P.
Reichard del lnstituto Karolinska de Estocolmo ha sealado que el riesgo
de autodestruccin de una reductasa ribonucleica es enorme. El RNA
carece de la capacidad de las protenas de formar bolsillos hidrofbicos
capaces de contener radicales qumicos. Si la primera ribonucletido
reductasa tuvo que ser ya proteica y el enzima encargado de la sntesis del
enlace peptdico sabemos que es un RNA, la secuencia lgica de aparicin
en escena sera, como se indica en la figura 7, primero RNA, despus
protena y, por ltimo, DNA.
Todava queda, no obstante, el problema de la asignacin del cdigo
gentico o la equivalencia entre aminocidos y secuencias de nucletidos.
Este cdigo, salvo algunas modificaciones evolutivas, es universal. Y -aqu
viene el problema- quien realmente vela y asigna las correspondencias son
enzimas proteicos: las aminoacil-tRNA sintasas. Estos catalizadores
reconocen cada aminocido y los tRNA que les corresponden con una
precisin espectacular: se equivocan menos de una vez cada diez mil. Esto
es posible porque, como las polimerasas de DNA, disponen de
mecanismos de correccin de errores. O sea, que el paso de RNA a
protena codificada no es tan obvio ya que, aunque primitivas y torpes,
requerira protenas previas que establecieran el cdigo.
La eleccin del DNA como molcula especializada en el
almacenamiento de la informacin podra basarse en la mayor estabilidad
de estos polmeros comparados con el RNA. Lazcano junto con Or, R.
Guerrero, de la Universidad de Barcelona, y L. Margulis de la Universidad
de Massachusetts en Ahmerst, han discutido con detalle algunas de las
razones que habran determinado el trnsito del mundo de RNA y
protenas al mundo actual. En primer lugar el esqueleto azcar-fosfato
basado en la desoxirribosa es notablemente ms estable en disolucin
acuosa que el basado en ribosa. De hecho el grupo hidroxilo en 2' de la
ribosa es crtico durante la hidrlisis del RNA catalizada por lcali o







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Figura 7. Una posible secuencia evolutiva desde un material gentico primitivo de
naturaleza desconocida (una arcilla como propone Cairns-Smith o un polmero
orgnico parecido a un cido nucleico como proponen Joyce y otros?) hasta el
mundo actual. El interrogante en (a) tambin puede simbolizar la propuesta de
algunos autores, como de Duve o Shapiro, que postulan un protometabolismo
catalizado por pptidos no instruidos genticamente o la de Wchtershuser de
un metabolismo basado en la sntesis anaerbica de pirita. Las lneas continuas
indican flujo de informacin y las discontinuas catlisis por macromolculas
(ribozimas o enzimas proteicos), auxiliadas frecuentemente por molculas
pequeas o coenzimas. La evolucin desde un mundo de RNA razonablemente
se dara en poblaciones de clulas con un metabolismo energtico establecido
(b), pasando por la fase de invencin de la traduccin o sntesis de protenas
catalizada por RNA (c), hasta la incorporacin del DNA como material gentico
ms ventajoso (d). La invencin de la traduccin significa el establecimiento del
cdigo gentico universal (equivalencias del lenguaje de nucletidos del RNA al
de aminocidos en los polipptidos), que segn Eigen y sus colaboradores se
origin hace unos 3,8 Ga. La hiptesis esquematizada tambin implica que a lo
largo de la evolucin terrestre el dogma central de la biologa molecular
postulado por Crick (la informacin nunca fluye de protenas a cidos nucleicos)
nunca fue violado.



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metales de transicin. En segundo lugar, la informacin contenida en RNA
va decayendo espontneamente con el tiempo debido a degradaciones
qumicas de las bases: despurinacin, despirimidacin y, en particular,
desaminacin de citosina para dar uracilo. El problema es que no existen
sistemas enzimticos de reparacin del RNA que sufre este envejecimiento
qumico. Una dificultad es que el uracilo forma parte de la composicin
natural del RNA y no habra forma de distinguir los uracilos originales de
los generados por desaminacin de citosina. Sin embargo estos
fenmenos son diez o cien veces ms lentos en una estructura doble
helicoidal de DNA. Adems se han podido desarrollar mecanismos de
reparacin: los uracilos detectados son eliminados quedando la
informacin de la hebra complementaria para regenerar la secuencia
original. Por ltimo, las molculas de RNA son ms sensibles a la
degradacin fotoqumica inducida por la radiacin ultravioleta que un DNA
de doble cadena. Este fenmeno podra ser clave en la Tierra arcaica. Se
ha especulado muchsimo sobre las condiciones de vida en aquella poca
teniendo en cuenta que la capacidad de la atmsfera para filtrar la
radiacin muy energtica sera menor que la actual. La prctica
inexistencia de oxgeno molecular hara imposible la formacin de una
capa protectora de ozono. Aunque se han propuesto diferentes sistemas
amortiguadores, como los gases elementales de azufre, lo cierto es que la
luz del Sol joven sera ms rica en radiacin ultravioleta que la actual y los
organismos tendran que ingenirselas para defenderse. El relevo del RNA
por la doble hlice de DNA en la tarea de almacenar la informacin
gentica podra explicarse como una estrategia ms para protegerse del
dao fotoqumico.


Parque Arcaico

Se est realizando un esfuerzo considerable en diversos laboratorios para
conseguir un RNA capaz de autorreplicarse. Esto es lo mismo que decir
que estamos a punto de conseguir uno de los ingredientes esenciales para
la sntesis de una protoclula que sirva de modelo de los primeros pasos
de la evolucin. La tcnica utilizada consiste en hacer evolucionar en el
tubo de ensayo a las molculas de RNA, gracias a que estos polmeros
resuelven la perplejidad de Crick: se pueden reproducir y a su vez
manifiestan unas caractersticas definidas. La evolucin dirigida o ex vivo
consiste en buscar entre un grupo numeroso de secuencias de nucletidos





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un subconjunto de todas las secuencias posibles o espacio de
secuencias- aquel polmero que manifieste las caractersticas apetecidas,
en este caso que sea capaz de copiarse a s mismo.
Se trata de imitar a la evolucin natural. Mediante procesos
enzimticos realizados in vitro se copian y multiplican las molculas de
RNA. Estos mtodos, rutinarios en los laboratorios de biologa molecular,
hacen uso de polimerasas purificadas que, paradjicamente, son
demasiado precisas para el uso que aqu se les da. Por ello se han ideado
variantes de las condiciones experimentales que permiten introducir una
tasa de error en la copia perfectamente controlable. Despus del proceso
de multiplicacin con mutacin se selecciona de entre la inmensa
poblacin generada aquella molcula que manifieste las caractersticas
deseadas. Por ejemplo, la que es capaz de unirse especficamente a otra
molcula o catalizar una reaccin qumica concreta. Aqu es donde la
imaginacin del investigador se la juega. J. Szostak del Hospital General
de Massachusetts consigui seleccionar de entre una poblacin de diez
billones de secuencias aleatorias -por otra parte, una pequea fraccin de
todas las posibles- un pequeo grupo de molculas de RNA que tena la
habilidad de unirse a un colorante. Para ello fij la molcula de colorante
en una columna de cromatografa y pas por ella la poblacin de RNA.
Slo las molculas capaces de reconocer y unirse al colorante quedaron
retenidas y fueron purificadas. Como se muestra en la figura 8, este
proceso de seleccin se puede repetir y aadiendo ms diversidad de
secuencias a partir de las molculas que ya han manifestado su aptitud,
mejorarlas. Joyce se propuso hacer evolucionar en el tubo de ensayo al
ribozima de Tetrahymena para que fuese capaz de mejorar una actividad
para la cual no est optimizado por la naturaleza: hidrolizar DNA. El
objetivo es desarrollar toda una nueva estrategia teraputica en la lucha
contra los virus. De entre los diez billones de secuencias variantes del
ribozima de los que se parti unas pocas molculas de RNA fueron
capaces de cortar DNA. Aqullas que lo hacan se quedaban con parte del
producto unido a ellas de manera que con este truco Joyce fue capaz de
seleccionarlas, multiplicarlas con mutacin y volverlas a seleccionar.
Despus de diez ciclos el ribozima evolucionado mostraba una capacidad
de cortar DNA notablemente mejorada. Seleccionando muestras de las
diferentes fases del experimento y analizando la estructura de los RNA es
posible seguir en directo el proceso evolutivo. Se puede rastrear la historia
evolutiva molecular de estos ribozimas.
Szostak y otros andan detrs de un ribozima autorreplicativo. Se ha
demostrado que el ribozima de Tetrahymena puede copiar una secuencia






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Figura 8. Esquema del procedimiento de mutagnesis, seleccin y multiplicacin
de ribozimas en experimentos de evolucin en el tubo de ensayo (tomado con
modificaciones de Szostak, J. W., 1993: Evolution ex vivo, Nature, 361: 119-
120).

usndola como molde en la unin de oligonucletidos complementarios.
Partiendo de una poblacin de secuencias al azar Szostak ha conseguido
en diez generaciones de multiplicacin con error y seleccin un ribozima
que cataliza la unin de oligonucletidos siete millones de veces ms
rpidamente que sin catalizador. No hemos hecho ms que empezar a
recorrer los caminos de la optimizacin evolutiva. La estrategia de la
evolucin dirigida permite explorar el espacio de secuencias en busca de
un RNA que exhiba mejores actividades de unin de oligonucletidos para
finalmente llegar al ribozima que se copie a s mismo usando nucletidos
como sustratos o que, siendo capaz de reconocer diferentes coenzimas,




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catalice reacciones metablicas bsicas. Entonces estaremos tocando con
los dedos la simulacin de procesos clave en el origen de la vida.
Estos mtodos abren la puerta hacia una nueva estrategia
biotecnolgica. Pocos imaginaban hace unos aos que la investigacin
nacida del inters sobre el origen de la vida pudiese llegar a tener
aplicaciones industriales. Hoy en da se convocan reuniones y congresos
sobre seleccin anatural o diseo irracional de frmacos. Se est iniciando
una va de desarrollo de nuevas armas teraputicas que a diferencia de la
aproximacin clsica que consiste en introducir cambios racionales o de
diseo en las estructuras forjadas por la evolucin se deja operar a sta en
el laboratorio, en los confines del tubo de ensayo. El experimentador
establece el tipo de seleccin pero el trabajo lo hacen unos procesos que
son esencialmente los mismos que nos han moldeado durante los ltimos
cuatro mil millones de aos. Y si, por ejemplo, el virus que pretendemos
combatir evoluciona a su vez, no hay ms que continuar la batalla
poniendo a evolucionar tambin el arma.




























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