ANALGSICOS, ANTIPIRTICOS E

ANTIINFLAMATRIOS NO
HORMONAIS
Carlos Renato Nogueira
Mestre em Neurofarmacologia UFC
INTRODUO
Destruio de tecidos
Injria
INFLAMAO
Rubor Tumor Calor Dor Perda da funo
(Cornelius Celsus) (Virchow)
Trauma
Calor
Microrganismos
Reaes imunes
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
INTRODUO
Componentes do processo inflamatrio
VASOS
TECIDO CONJUNTIVO
Endotlio
clulas endoteliais
Clulas importantes
circulantes no sangue
Linfcitos
moncitos
eosinfilos
plaquetas
basfilos
Mastcitos
macrfagos
linfcitos
fibroblastos
Clulas residentes
Membrana basal
Colgeno
lectina
fibronectina
proteoglicano
fibras elsticas
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
INTRODUO
REAO INFLAMATRIA
Fase aguda Fase crnica
Curta durao
Dilatao de vasos
perm. vascular,
exsudao de fluidos e
protenas plasmticas
Migrao de leuccitos
(neutrfilos)
Longa durao
Presena de linfcitos
e macrfagos
Proliferao de vasos
e tecido conjuntivo
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
INTRODUO
Estmulo nocivo
Liberao de mediadores
inflamatrios
Ativao de mediadores
derivados do plasma
Sistema complemento
Sistema da coagulao
Sistema fibrinoltico
Sistema das cininas
Histamina
Eicosanoides
PAF
Citocinas
NO
Dilatao de vasos
aumento de permeabilidade
Clulas residentes
Exsudao de lquido
Migrao de
leuccitos
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
MEDIADORES DA INFLAMAO Origem celular
HISTAMINA
Mastcitos
(Tecidos - principal fonte)
Basfilos
(sangue)
Cls da epiderme
Cls. da mucosa gstrica
Neurnios do SNC
Cls de tecidos em
regenerao
Receptores
H
1
H
2

Vasodilatao
permeabilidade vascular
dor
prurido
contrao de msc. liso
(com exceo dos vasos)
Relaxamento de msc. Liso
vasodilatao
secreo cida gstrica
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
EICOSANOIDES
Fosfolipdeos da membrana celular
MEDIADORES DA INFLAMAO Origem celular
cido araquidnico
Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA
4

LTC
4

LTD
4

LTE
4

LTB
4

PGG
2

PGH
2
PGI
2

TXA
2

PGE
2
PGD
2
PGF
2

Fosfolipase A
2

Tromboxano sintase
peroxidase
TXB
2

Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase
LTC
4
-sintase
LTF
4

5-HETE
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
MEDIADORES DA INFLAMAO Origem celular
PROSTANOIDES
Estmulo fisiolgico
COX-1
(constitutiva)
Estmulo inflamatrio
COX-2
(induzida)
PGE
2

INFLAMAO
TXA
2

PGI
2

PGE
2

Plaquetas
Endotlio
Rim
Estmago
PGI
2

Macrfagos
Endotlio
Mastcitos
PGD
2

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
MEDIADORES DA INFLAMAO Origem celular
AES INFLAMATRIAS DOS EICOSANOIDES
AO
METABLITO
Vasoconstrico

Vasodilatao

Permeabilidade vascular

Quimiotaxia
TXA
2,
LT [ C
4,
D
4,
E
4
]

PGI
2,
PG [ E
1,
E
2,
D
2
]

LT [ C
4,
D
4,
E
4
]

LTB
4,
HETE
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
MEDIADORES DA INFLAMAO Origem celular
FATOR DE ATIVAO PLAQUETRIA (PAF)
Neutrfilos

Macrfagos

Mastcitos e basfilos

Plaquetas
Vasodilatao local
Permeabilidade vascular
Hiperalgesia (doses maiores)
Quimiotaxia de leuccitos
estimula a fosfolipase A
2

Plaquetas
Alterao da forma
Liberao dos grnulos
espasmgeno
PAF
Fonte
Aes
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
_
MEDIADORES DA INFLAMAO Origem celular
Fagcitos mononucleares
Estmulo
inflamatrio
IL-1
TNF
IL-8
IL-1
TNF
IL-6
IL-8
IFN-
IL-1
TNF
IL-8
IL-6
IL-1
TNF
IL-8
IL-6
IL-1
TNF
IL-8
Protenas de
fase aguda
Quimiotaxia de
leuccitos
Ativao de
clulas inflamatrias
Dor
inflamatria
citocinas inibitrias: inibidoras da
atividade de macrfagos
IL-4, IL-13, IL-10
Febre
CITOCINAS
_
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
MECANISMOS DE AO DOS AINES
Inibio da sntese de PROSTAGLANDINAS
cido araquidnico
COX
FLA
2

PGG
2

PGH
2
PGI
2

TXA
2

PGE
2
PGD
2
PGF
2

Tromboxano sintase
peroxidase
TXB
2

Prostaciclina-
sintase
Isomerases
AINES
_
Fosfolipdeos da membrana celular
INIBIO DA COX

Inativao irreversvel

Inibio competitiva
reversvel

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
AES FARMACOLGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIINFLAMATRIO
COX
Histamina
Leucotrienos
Bradicinina
Complemento
Vasodilatao
Permeabilidade
vascular
PGs
Vasodilatao
Permeabilidade
vascular
<
+
AINES
_
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
AES FARMACOLGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIPIRTICO
Inibio da produo de prostaglandinas no hipotlamo
Infeco
Macrfagos
AES FARMACOLGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIPIRTICO
Hipotlamo
PGEs
ponto de ajuste da temperatura corporal
COX
AINES
Endotlio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
_
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
AES FARMACOLGICAS DOS AINES
EFEITO ANALGSICO
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
Bradicinina
Serotonina
Histamina
DOR
Estmulos trmicos
Estmulos mecnicos
Nociceptor
COX
AINES
_
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
EFEITOS INDESEJADOS COMUNS
EFEITOS COLATERAIS
Gastrointestinais
Dispepsia, nuseas e vmitos

Diarria/constipao

Doena ulcerativa (usurios crnicos)
Eroses e petquias
Distrbios gastrointestinais
Hemorragia grave/perfuraes
Razes
Efeito irritante direto sobre a mucosa
Efeito farmacolgico
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
EFEITOS INDESEJADOS COMUNS
EFEITOS COLATERAIS
Reaes cutneas
Erupes leves
Urticria
Reaes de fotossensibilidade
Efeitos renais adversos
Insuficincia renal aguda

Nefropatia analgsica
Nefrite crnica
Necrose papilar renal

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES
Salicilatos
Derivados do para-aminofenol
Derivados indlicos
Fenamatos
Derivados do cido heteroarilactico
Derivados do cido propinico
cidos enlicos (oxicans)
Derivados do cido fenilactico
Derivados pirazlicos
Outros
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
SALICILATOS
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES
cido saliclico, cido acetilsaliclico, metilsalicilato, difunisal,
salicilato, osalazine, sulfasalazina
Mec. de ao
Inibio irreversvel da COX
Propriedades farmacolgicas
Analgsicos - Antipirticos - Antiinflamatrios
Inibio da agregao plaquetria - terapia do infarto do miocrdio
Propriedades farmacocinticas
cidos fracos - no ionizados - estmago
No plasma e tecidos hidrolizada - salicilato
concentraes - ligada a protenas - concentraes - disponvel
excretada 25% de forma inalterada - % maior em urina alcalina
Dose baixa - T
1/2
- 4 h, Alta dose - T
1/2
> 15 h

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
SALICILATOS
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES
Efeitos adversos (locais e sistmicos)

Estmago - gastrite - eroso - sangramentos focais
Salicilismo - ingesto de altas doses - toxicidade crnica moderada:
zumbidos, tonteiras, dim. da audio, nuseas e vmitos
Erupes cutneas
Sndrome de Reye
Alterao do equilbrio cido-base e eletroltico - aumento da
respirao
Alcalose respiratria - acidose metablica
Distrbios da hemostasia
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Acetaminofen
Mec. de ao
Inibio no competitiva reversvel rpida da COX
Ao diminuda pelos hidroperxidos - leuccitos
Propriedades farmacocinticas
bem absorvido quando administrado oralmente
Conc. mximas no plasma - 30 a 60 min
T
1/2
- 2-4 h
20 a 50% - ligada a protenas
Inativado no fgado
Propriedades farmacolgicas
Analgesia e antipirese
Pouco efeito antiinflamatrio
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Efeitos adversos

Doses teraputicas - poucos efeitos - reaes cutneas alrgicas
Intoxicao aguda - nuseas, vmitos, anorexia, dor abdominal
Doses txicas: hepatotoxicidade grave - metablito txico
Uso crnico - aumenta o risco de leso renal
Toxicidade renal

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS INDLOICOS
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Indometacina, Sulindaco e Etodolaco
Mec. de ao
Inibio competitiva reversvel da COX
Inibe a mobilidade de polimorfos (Indo)
Propriedades farmacolgicas
Antiinflamatrios, analgsicos, antipirticos
Efeitos adversos
Indometacina > sulindaco > etodolaco
Anorexia, nusea e dor abdominal
lceras isoladas ou mltiplas ao longo do TGI superior, s vezes com
perfuraes e hemorragias
Pancreatite, diarrias
SNC - confuso, tonturas, cefalias, depresso, psicoses

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
FENAMATOS
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

cidos: mefenmico, meclofenmico, flufenmico,
tolfenmico e etofenmico.
Mec. de ao
Inibio competitiva reversvel rpida da COX
Propriedades farmacolgicas
Analgsicos, antipirticos, antiinflamatrios
Efeitos adversos
Dispepsia
Diarria, esteatorria
Inflamao intestinal
Anemia hemoltica - tipo autoimune

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS DO CIDO HETEROARIL ACTICO
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Tolmetina, cetorolaco
Propriedades farmacolgicas
Antiinflamatrios (tolmetina > cetorolaco)
Analgsicos (cetorolaco > tolmetina)
Cetorolaco - adm. parenteral - dores ps operatrias/crnicas
Antipirticos (tolmetina > cetorolaco)
Efeitos adversos
Dor epigstrica
Dispepsia, nuseas e vmitos
Ulceraes gstricas
Nervosismo, ansiedade, insnia, vertigem
Distrbios visuais, cefalia
Dor no local da injeo (cetoloraco)
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS DO CIDO FENILACTICO
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Diclofenaco
Mec. de ao
Inibio competitiva reversvel da COX
Reduz conc. intracelular de cido araquidnico
Propriedades farmacolgicas
Antiinflamatrio, analgsico e antipirtico
Efeitos adversos
Distrbios gastrointestinais
Dispepsia, nuseas e vmitos
Sangramento, ulceraes e perfuraes
Nervosismo, ansiedade, insnia, vertigem
Reaes cutneas e alrgicas
Dim. da funo renal
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS DO CIDO PROPINICO
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, fluviprofeno,
oxaprozin.
Mec. de ao
Inibio competitiva reversvel da COX
Efeitos inibitrios em leuccitos
Propriedades farmacolgicas
Antiinflamatrios - Naproxen 20x mais potente do que aspirina
Analgsicos e antipirticos
Oxaprozin - dose nica diria
Efeitos adversos
Gastrointestinais ( que da aspirina)
Dor epigstrica ( quando adm. junto com alimentos)
Dispepsia, nuseas e vmitos
Cefalia, tonturas e ototoxicidade

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
CIDOS ENLICOS (OXICANS)
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Piroxican,meloxican, tenoxican
Mec. de ao
Inibio competitiva reversvel da COX
Meloxican - inibio seletiva da COX-2
Propriedades farmacolgicas
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios
Efeitos adversos
Distrbios gastrointestinais
Meloxican - Efeitos indesejados quase nulos

Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
DERIVADOS DA PIRAZOLONA
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina, aminopirina e dipirona
Mec de ao
Inibio competitiva reversvel da COX
Propriedades farmacolgicas
Antiinflamatrio
Analgsicos e antipirticos (< aspirina)
Efeitos adversos
Nuseas e vmitos, desconforto gastrointestinal
lceras, hemorragias e perfuraes
Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites
Anemia aplsica, leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia
Reaes cutneas
Reteno de lquido e edema


Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
OUTRAS DROGAS ANTIINFLAMATRIAS NO HORMONAIS
CLASSIFICAO GERAL DOS AINES

Nabumetona
Mais seletiva para a COX-2
Pr-droga
Poucos efeitos adversos gastrointestinais
Cefalias, reaes cutneas, tonturas, prurido

Nimesulide
Fracos inibidores das COXs 1 e 2
Mais seletivo para a COX 2
Inibe funes de leuccitos (oxidativas/liberao de mediadores)
Moderados efeitos indesejados
Uso em pacientes alrgicos aspirina


Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais
INIBIDORES SELETIVOS PARA A COX-II (COXIBS)

Indometacina
Sulindaco
Aspirina
Piroxican
Ibuprofeno
cido menfenmico
Diclofenaco
Naproxeno
BF389 (nabumetone)
CGP28238
DUP697
L-745,337 _ _
Meloxican
NS398
SC58125 (celecoxib)
COX-1 COX-2
Potncia
Antiinflam.
Complicaes
gastrointestinais
Analgsicos, antipirticos e antiinflamatrios no hormonais