DIFERENCIACIN CELULAR

Durante el proceso de evolucin, las clulas de los metazoos y de las plantas vasculares fueron poco a poco
modificndose y, empezando a desarrollar con mayor eficacia determinadas tarcas, permitiendo que un grupo de clulas
dentro de estos organismos se especializaran en funciones especficas. Ese conjunto de clulas que comparten la misma
naturaleza, diferenciadas de un modo determinado, ordenadas regularmente y con un comportamiento fisiolgico
comn son las que forman los tejidos en los organismos superiores.
El proceso que hace posible que a partir de una nica clula denominada cigoto, formada por la unin de dos clulas
haploides vulo y espermatozoide se desarrolle un organismo completo, constituido en el ser humano por alrededor de
doscientos tipos celulares especializados en diversas funciones, es la diferenciacin celular.
Por lo tanto, diferenciacin celular se define como el proceso que permite que una clula indiferenciada adquiera una
morfologa y funcin determinadas.
Cuando las clulas se van diferenciando, van reduciendo el repertorio de funciones y fenotipos que potencialmente
pueden desarrollar. Es as como, mientras el cigoto y las clulas que forman el siguiente estadio de desarrollo
embrionario, la mrula, se consideran clulas totipotentes porque cada una de ellas es capaz de formar un organismo
completo. A medida que avanza el desarrollo embrionario y aparece el siguiente estadio, denominado blstula, las
clulas pasan de ser totipotentes a ser pluripotentes, ya que aunque tienen la potencialidad de formar todos los tejidos
de un organismo, no son capaces de formar un organismo completo, pues no se puede diferenciar hacia tejidos
extraembrionarios. Luego sufren un paso adicional de especializacin hacia clulas progenitores multipotentes, que
tienen la capacidad de diferenciarse a clulas maduras y funcionales. En el esquema 4.1 encontrara una representacin
de estas etapas.
Esquema 4.1.
Etapas iniciales de la diferenciacin embrionaria

Estas clulas pluripotentes sufren un paso adicional de especializacin
hacia clulas progenitores multipotentes que tienen la capacidad de
diferenciarse en clulas maduras y funcionales.
A excepcin de unas pocas clulas, como los glbulos rojos y los
linfocitos, el genoma de las diferentes clulas que constituyen un organismo
es igual, ya que el mecanismo molecular responsable de la diferenciacin
celular es la expresin diferencial de genes; as por ejemplo, un hepatocito,
un cardiomiocito y una macrfago a pesar de contener en el ncleo el mismo
genoma expresan diferentes genes,
y por lo tanto, tambin contienen un perfil proteico diferente.

Crecimiento embrional y posnatal del hgado
Los hepatocitos y las clulas epiteliales del ducto biliar tienen un origen embriolgico comn, a partir de una clula
fundadora: el hepatoblasto, que a su vez deriva de clulas endodrmicas multipotenciales encontradas en el divertculo
heptico, que aparece como un engrosamiento del intestino anterior adyacente al corazn en desarrollo y
proyectndose en el septo transverso4. El desarrollo del hgado a partir del divertculo depende de interacciones entre
las clulas endodrmicas y el mesodermo que las rodea. Esta interaccin es indispensable para la formacin del hgado.
Los hepatoblastos (bipotenciales) migran a travs del septo transverso, y comienzan a diferenciarse, regulados por las
seales que reciben del mesnquima portal: los hepatoblastos que no estn en contacto con el mesnquima diferencian
en hepatocitos, y en el caso de las clulas que estn en contacto con el mesnquima del tracto portal, diferencian en
clulas ductales biliares.
Regeneracin heptica
El hgado adulto es un rgano esencialmente quiescente, que tiene capacidad de regeneracin despus de una injuria o
reseccin quirrgica. De hecho, mucho de lo que se sabe acerca de la regeneracin del hgado deriva de los clsicos
modelos experimentales de reseccin de dos tercios de la masa del hgado. El proceso comienza con la activacin de la
proliferacin de hepatocitos maduros (quiescentes hasta ese momento) en primer trmino, y ms tardamente, de otros
tipos celulares, como las clulas epiteliales biliares, y las endoteliales sinusoidales7, 8. Sin embargo, si el dao heptico
es demasiado extenso, ya sea por injuria txica o hepatec-tomas parciales reiteradas, y si se inhibe la entrada de los
hepatocitos maduros en el ciclo celular por carcin-genos o hepatotoxinas, la regeneracin heptica se produce a travs
de la activacin de clulas progenitoras hepticas, que dan origen a las llamadas clulas ovales. Estas clulas tienen
capacidad clonognica (capacidad de proliferacin) y bipotencial (capacidad de diferenciarse en dos tipos de clulas:
linaje hepatocitario y epitelial biliar)9. En el hgado adulto, el compartimiento de clulas ovales se activara slo cuando
la capacidad proliferativa de las clulas parenquimatosas se ha agotado. En la Figura 3 se ilustra la hiptesis del
desarrollo de clulas ovales a partir de clulas progenitoras facultativas localizadas en el canal de Hering.
Clulas ovales
Las clulas progenitoras hepticas han sido reconocidas en diversos modelos animales10. El nombre, clulas ovales,
surge de observaciones hechas en trabajos en roedores, en los que se visualizaron como clulas de forma oval,
conteniendo un ncleo ovalado, y una alta relacin ncleo-citoplasma.
El concepto de clulas ovales comenz a ganar importancia a partir de estudios de carcinognesis. Ratas expuestas a un
amplio rango de carcingenos muestran un patrn marcadamente uniforme de cambios, que terminan en el desarrollo
de un carcinoma hepatocelular: necrosis diseminada e inflamacin, seguidas por la proliferacin de hepatocitos.
Concomitantemente, comienza, en la zona del tracto portal, la proliferacin de clulas pequeas, de citoplasma escaso,
ncleo ovoide: las clulas ovales. El anlisis del desarrollo del hgado y los estudios de poblaciones celulares durante la
carcino-gnesis, proveyeron los elementos para localizar estas clulas progenitoras en los canales de Hering en el hgado
adulto normal 11. Las clulas ovales se originan en esta regin, e invaden el parnquima completo. A medida que ellas
proliferan aparecen pequeos ncleos de hepatocitos pequeos, altamente basfilos entre ellas. Las clulas ovales van
desapareciendo en la medida que el parnquima es gradualmente reconstrudo5. Las clulas ovales en proliferacin
comprenden un grupo heterogneo de poblaciones, por lo cual se lo ha llamado compartimiento de clulas ovales 3.
Este compartimiento, adems de las clulas ovales, contiene clulas en transicin, que fueron identificadas por
caractersticas morfolgicas, como intermedias entre clulas ovales y hepatocitos, como tambin clulas con
caractersticas de ductales biliares12, y una variedad de clulas mesen-quemticas. Algunas clulas ovales expresan
marcadores antignicos caractersticos de clulas progenitoras, as como otros tpicos de los hepatocitos y del epitelio
biliar adulto. Especficamente las clulas ovales expresan algunos marcadores de las clulas epiteliales del hgado fetal,
incluyendo citoqueratinas 7 y 19, alfa-fetoprotena, dbilmente albmina, y OV-6. Han sido desarrollados anticuerpos
monoclonales para identificar antgenos de clulas ovales13. Usando estos anticuerpos (OC2 y OC3), se han identificado,
en hgados normales, poblaciones de clulas antignicamente relacionadas a clulas ovales. Estos antgenos, as como
otros determinantes antignicos de superficie, son compartidos entre las clulas ovales y las clulas progenitoras
hemopoyticas, incluyendo c-kit, CD34 y Thy-1 en roedores, y c-kit y CD34 en humanos14-18.
La presencia en el hombre, de clulas similares a las mencionadas en roedores, ha sido un tema de intenso debate2, 8,
19. En el hgado humano fetal en desarrollo, la diferenciacin de hepatoblastos est regulada por seales surgidas del
mesnquima portal. Los hepatoblastos que no estn en contacto con ste, maduran en hepato-citos diferenciados. Si
bien es conocida la naturaleza bipotencial de los hepatoblastos, no ha sido demostrada su capacidad clonognica, de
modo que no se las puede equiparar a clulas ovales o progenitoras20. La identidad de clulas progenitoras hepticas en
el hgado adulto nor-mal, y su participacin en respuesta al dao heptico, ha sido puesto de manifiesto en diversas
publicaciones21, 22. Ms an, se han identificado clulas ovales en hepato-blastoma, carcinoma hepatocelular e hgado
cirrtico humanos, mediante marcadores originalmente demostrados en clulas ovales de rata, incluyendo OV-6.
Usando tcnicas de doble marcacin, se demostr que algunas de estas clulas co-expresaban marcadores fenotpicos
hepatocitarios o biliares14, 23.
Conclusin
El recambio de hepatocitos y clulas ductulares biliares es prcticamente nulo en el hgado adulto normal. La reparacin,
despus de un dao heptico, es efectuada a travs de la proliferacin de poblaciones de clulas diferenciadas de cada
tipo. Sin embargo, cierto tipo de dao extremo, puede llevar a la activacin de clulas poco diferenciadas: las clulas
progenitoras, producindose su proliferacin y acumulacin, seguida por la diferenciacin en hepatocitos y clulas
ductulares biliares.
Estas observaciones muestran que el hgado, ms que un sistema esttico de clulas con funciones metablicas, es un
tejido dinmico, en el cual las clulas parenquimatosas y sus precursoras, llevan a cabo un amplio y variado, pero a la
vez, estrictamente regulado, camino de proliferacin y/o diferenciacin. El proceso de activacin de clulas progenitoras
para generar nuevos hepatocitos y clulas ductulares biliares tiene capital importancia en dos temas fundamentales de
la patofisiologa del hgado: el cncer y la reparacin del parnquima heptico masivamente destruido.