Manualdigestivo 140306201355 Phpapp01

MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE
FISIOLOGIA DIGESTIVA
DE LA FUNCION A LA MOLECULA
INTRODUCCION A LA FISIOPATOLOGIA
Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R.

Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.
EDICION 2011 3. EDICION
FISIOLOGIA DIGESTIVA
EDITOR-AUTOR: Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R.
Dr. En Medicina. Gastroenterlogo.
DOCENTE LIBRE CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A.
Docente Semiologa, UDH, UBA.
Docente Medicina B, UDH, UBA.
Docente Semiologa, UDH, USAL.
Docente Medicina II, UDH, USAL.
Docente Medicina III, UDH, USAL
Docente Postgrado Escuela gastroenterologa, USAL
Co-AUTOR: Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

Mdico. Gastroenterlogo
Docente Fisiologia CATEDRA DE FISIOLOGIA, FACULTAD DE MEDICINA, U.B.A.
Mdico Htal B. Rivadavia. Serv. Gastroenterologa.
Docente Coordinador Curso Postgrado en Gastroenterologa, USAL.
Direccin: galopez@fibertel.com.ar
glopez@intramed.net.ar
BUENOS AIRES - ARGENTINA
Registro Propiedad Intelectual 823.486

Febrero 2011. Segn marca la Ley.
MANUAL DE FISIOLOGIA DIGETIVA

MANUAL DE FISIOLOGIA DIGESTIVA
Quiero dedicar este pequeo esfuerzo a los seres que ms quiero: mi
esposa, mis hijos y mis nietitas
La presente es una recopilacin y reescritura de muchos temas de Fisiologa y
Fisiopatologa que considero son de fundamental importancia para nuestra profesin,
tanto a nivel de grado como de post-grado y especializacin. He tratado de mantener un
hilo conductor en su desarrollo que siguiera las pautas de un marco terico referencial:
la Fisiologa digestiva no es ms que la expresin de una estructura universal
representada por el concepto de sistemas, especialmente basado en la informtica y en
el manejo de informacin que hace posible la integracin de funciones desde el nivel
molecular hasta las supraestructuras. En el caso particular del aparato digestivo, no es
posible concebir esta universalidad sin tener en cuenta (y muchas veces de manera
prioritaria) las relaciones con los sistemas que manejan e integran informacin: el
sistema Nervioso, el Sistema Endcrino, el Sistema Inmunitario, el mundo de las
emociones y los afectos, los hechos histricos y la ineludible interaccin con el entorno
socio-cultural. Visto de manera genrica, implica el enfrentamiento con las cuatro
opciones del hombre como especie: el querer ser, el deber ser, el poder ser, y el ser.
Todo ello dado en una situacin inescapable que es la vida. Y Nada de ello le es ajeno al
aparato digestivo que, al decir de las viejas escuelas psicoanalticas, por ser el sistema
ms antiguo onto y filognico, posee una relacin tan estrecha con el campo de los
sentimientos, vivencias y las expresiones emocionales, y tal vez el ms vulnerable.
Hago esto en la seguridad de que es muy probable nunca aparecer como un texto
impreso que pueda mostrarse en el anaquel de una Biblioteca. No es mi objetivo. S, en
cambio, que me otorgue la posibilidad de poder acercarme a mis alumnos cuando ellos
lo necesiten, y me dar por ms que satisfecho si entre lneas logran ver que lo escrito
refleja las vivencias, experiencias, el trabajo, la dedicacin, en fin, la vocacin que ha
sido faro y norte de mi vida luego de la familia: el conocimiento y la enseanza. Si no
tuviera errores dejara de ser humano. Pero tengo la soberbia suficiente como para
afirmar que cuanto ms penetro la selva ms oscuridad encuentro.
Puedo asegurarles que aqu no termina todo. Porque nunca he podido olvidar la vieja
cancin del Chacho Leguizamn: "Cuando la muerte me encuentre, quiero que me
encuentre vivo".
A. LOPEZ GASTON
(Estudiante por necesidad intelectual, docente por vocacin)
Buenos Aires, 2007.
PROLOGO A LA SEGUNDA EDICION.

La velocidad en el avance de los conocimientos y la necesidad de volcarlos con el fin de
ponerlos al alcance del estudioso nos ha llevado a realizar esta nueva Edicin con la
esperanza de que se puedan cubrir no slo las necesidades sino las expectativas de los
estudiantes.
Se ha modificado la distribucin de los captulos con el fin de hacerlo ms operativo
respecto de los programas vigentes en la Ctedra de Fisiologa de la UBA.
Se han introducido nuevos conocimientos acerca de muchas de las funciones con la
mxima actualizacin posible.
Se han adicionado elementos complementarios que se presentarn en letra cursiva y en
menor tamao, lo que indica su lectura no obligatoria por el estudiante genrico, pero
que pueden resultar de sumo inters para el mismo o para el postgrado.
Como siempre, en espera de que realmente signifique un mejoramiento y con la
conviccin que se debe continuar andando el camino con la certeza de que todo es
perfectible.
A. LOPEZ GASTON
Buenos Aires, 2010.
PROLOGO A LA TERCERA EDICION.

En esta tercera Edicin hemos introducido algunos cambios y actualizaciones que
consideramos fundamentales. En primer lugar el reordenamiento de los captulos segn
el desarrollo de los temas. Hemos actualizado muchos conceptos, algunos de
fundamental importancia futura como el sensado de los nutrientes por el aparato
digestivo y el efecto de los edulcorantes, que ya se plantea como un cambio de
paradigma en el tratamiento de las enfermedaes metablicas y en especial la DBT y la
obesidad. Hemos adicionado lo reerido a las funciones en los infantes, en particular lo
referido a motilidad y secreciones que, como podr observar el lector, se encuentran en
letra ms pequea por lo la lectura or el alumno de grado es opcionalo. Se han
introducido cambios actualizados respecto de la secrecin de cido gstrico,
solubilizacin y digestin de lpidos y algunos otros temas de menor elevancia.
Como siempre, confiamos en la utilidad que todo esto pueda representar para el
estudiante, no slo de grado sino de postgrado.
A. LOPEZ GASTON
Buenos Aires, 2011.
INDICE
CAPITULO 0 : INTRODUCCION- PROLOGO. Pg. 3

CAPITULO 1: Funciones del Aparato Digestivo- Pg 8.
CAPITULO 2: Concepto de Sistemas operativos y programas de trabajo fisiolgico. Pg.
16
CAPITULO 3: Sistemas Servocontrolados o Feedback. Pg 21.
CAPITULO 4: Sistema Autonomo Digestivo. Pg 24
CAPITULO 5: Modelo General de motilidad digestiva. Pg 52.
CAPITULO 6: Motilidad general del tubo digestivo- Miofibroblastos . Pg. 67.
CAPITULO 7: Deglucin. Pg 73. Deglucin en el infante, pg. 91. Motilidad en el infante
pg. 93.
CAPITULO 8: Fenmenos electro-mecnicos en tubo digestivo- Pg 98.
CAPITULO 9: Clearance cido de Esfago y Reflujo gastroesofgico. Pg. 111
CAPITULO 10: Llenado y Vaciamiento Gstricos. Pg 121
CAPITULO 11: Defecacin y Continencia anal. Pg.133. Defecacin en Pediatra pg. 143.
CAPITULO 12: Mecanismos Generales de Secrecin de agua y electrolitos. Pg. 145.
CAPITULO 13: Secrecin Salival. Pg. 153
CAPITULO 14: Secrecin Gstrica. Pag. 160. El estmago en el infante pg. 187
CAPITULO 15: Fisiologa del Duodeno. Pg. 190. Pptidos reguladores: Secretina pg.
196, CCK pg 198.
CAPITULO 16: Fisiologa y Secrecin Pancretica pg. 198. Secretina y CCK. Pg. 206.
Secrecion pancretica en el Infante pg. 209.
CAPITULO 17: Fisiologa y Secrecin de Hgado y Vas Biliares. Pg 211. Ictericias pg
221. Fisiologa de la Vescula Biliar 225. Sales Biliares. Formacin micelar pg 228.
CAPITULO 18: Sensado perifrico de nutrientes. Pg. 242. Staniocalcina pg. 251. Efecto
Incretina 254. Sistema Cannabinoides pg. 255.
CAPITULO 19: Unidad funcional Cripto-Vellositaria. Pg. 267
Refejo Secretorio Intestinal Pag. 271.
CAPITULO 20: Digestin y bsorcin de nutrientes. Pg. 277
.
CAPITULO 21: Secrecin y absorcin de Agua y electrolitos en intestino. Pag. 307
CAPITULO 22: Barrera defensiva mucosa gastroduodenal. Pag. 323

CAPITULO 23: Inmunidad Digestiva. Pg. 354
CAPITULO 24: Nuseas, Arcadas y Vmitos. Fisiologa. Pg. 414
CAPITULO 25: Stress. Pg. 419
CAPITULO 26: Factores Hematolgicos y aparato digestivo. Hierro, Vit. B12 y Acido
Flico. Pg. 437.
CAPITULO 1
FUNCIONES DEL APARATO DIGESTIVO
El aparato digestivo puede ser considerado como un largo tubo muscular que se
extiende desde la boca hasta el ano, en el cual descargan sus secreciones un cierto
nmero de estructuras glandulares con funciones e importancia diferentes.
El papel ms notorio y sobresaliente del aparato digestivo es el de permitir la
degradacin y absorcin adecuada de los nutrientes que se incorporan obligadamente
desde el mundo exterior. Adems, un hecho importante es que el hombre pertenece a
una especie hetertrofa, es decir, es incapaz de sintetizar y almacenar energa a partir de
la energa fotnica (como ocurre en las especies con clorofila), por lo que
inexorablemente debe obtenerla a partir de la energa acumulada en los alimentos que
ingiere.
Podramos adelantar una definicin general sobre las funciones del aparato digestivo
diciendo:
La funcin ms importante es la de producir una transformacin fsica y
qumica de los nutrientes tal como se los toma del mundo exterior con
el fin de llevarlos al estado de partculas primarias (monosacridos, cidos
grasos, glicerol, aminocidos, etc), dado que sta es la nica manera en que
los mismos pueden atravesar la monocapa de clulas epiteliales del intestino que separa
el exterior (luz del tubo) de nuestra interioridad.
Otras funciones importantes son:
1) Inmunitarias:
El tubo digestivo se encuentra intensa y permanentemente agredido por
sustancias antignicas y no antignicas. Entre los antgenos cabe mencionar
a las protenas dietarias y los microorganismos que ingresan con los
alimentos y la deglucin de saliva (bacterias, hongos, parsitos, virus,
elementos orgnicos medioambientales, etc). Para hacer frente a estos
agresores se ha desarrollado un complejo sistema defensivo con
caractersticas diferentes a las de la reaccin inmune clsica. La reaccin
ms importante (pero no la nica) es la expresada por la IgAs
(Inmuoglobulina dimrica A secretoria, 2IgAs). La presencia de seales
luminales para l-glutamato a travs de receptors que activan aferentes
nerviosos y ciclooxigenasa en el duodeno, sugiere la presencia de sensores
luminales. Estos quimiosensores ayudan a activar los mecanismos de
defense mucosos con el fin de poner en marcha los mecanismos defensivos
de la mucosa y las respuestas fisiolgicas del tracto digestive alto. Dado que
las vas nerviosas son componentes del sistema quimiosensorial luminal, las
investigaciones en este campo pueden ayudar a identificar nuevas molculas
blanco en el tratamiento y prevencin de la injuria mucosa y la sensibilidad
visceral. El Sistema Inmunitario digestivo es ms grande que todo el resto del
sistema inmunitario en su conjunto.
2) Defensivas no inmunitarias: Los mecanismos agresivos no antignicos y
algunos antignicos comprenden una amplia variedad de fenmenos tales
como los efectos
mecnicos, la abrasin, alcohol, aspirinas,
microorganismos, los mismos alimentos, etc. Para controlarlos existen
numerosos mecanismos defensivos no inmunolgicos tales como las
barreras mucosas epiteliales, las propias secreciones glandulares (salival,

gstrica, pancreticas, biliar, intestinal, etc), la motilidad (muy importante en
el caso de los microorganismos!) y la propia flora intestinal colnica y bucal
indgena, muy abundante, que se desarrolla como un proceso de
adaptacin post-nacimiento genticamente predeterminado.
3) Regulacin del flujo sanguneo:
La circulacin abdominal representa alrededor del 30 % de la descarga
sistlica cardaca. Mecanismos locales, loco-regionales y centrales pueden
producir un desplazamiento de hasta un tercio de ese volumen hacia y desde
el aparato digestivo como ocurre luego de las comidas, Stress, actividad
fsica o en circunstancias de hipovolemia sistmica, respectivamente.
4) Regulacin hidro-electroltica:
A lo largo del tubo digestivo se movilizan diariamente alrededor de 15 litros
de fludos y electrolitos si se suma lo que se ingiere con lo que se secreta.
Cada sector tiene particularidades en el manejo de estos elementos. Como
concepto general puede establecerse que los sectores distales completan la
recuperacin (ya iniciada por los sectores proximales) del 99 % del agua y los
electrolitos. El resto es eliminado por las materias fecales. Por lo tanto, en
condiciones fisiolgicas el aparato digestivo no juega un rol significativo en
la regulacin del medio interno, pero toma relevancia en situaciones
anormales (vmitos, diarreas, formacin de un tercer espacio). Desde el
ploro hasta el ano se puede establecer una estrecha analoga entre el tubo
digestivo y los tbulos renales: el intestino delgado posee epitelios
abiertos o leaky, mientras que el colon posee epitelios cerrados o
tight, lo que permite modificar la concentracin de electrolitos por
mecanismos
hormono-dependientes
(sistema
renina-angiotensinaaldosterona). Al carecer de sistemas de contracorriente y a diferencia del
tbulo renal distal, no puede modificar la osmolaridad de los contenidos
colnicos y, por lo tanto, de las materias fecales. Por esta razn, cuando
aumenta la carga osmolar a eliminar por el ano debe aumentar el contenido
de agua, y este fenmeno constituye uno de los mecanismos de produccin
de diarrea.
5) Control del apetito y la saciedad:
Seales mecnicas provenientes principalmente del estmago proximal
(fundus motor), neurales y seales qumicas mediadas (en gran medida, pero
no exclusivamente) por la Leptina regulan la saciedad en condiciones
fisiolgicas. El factor ms importante es la CCK (control a corto plazo)
El estmago y el intestino delgado son fuente y reservorio de la hormona del
tejido graso, la Leptina, liberada en el tubo digestivo principalmente por la
C.C.K. Leptina actuar sobre ciertos ncleos del hipotlamo (en particular el
ncleo ventromedial, centro de la saciedad) que, a su vez, inhibirn a los
centros laterales (ncleos) del hipotlamo relacionados con la saciedad.
Algunos de estos conocimientos an se encuentran en vas de investigacin
o en el campo de las hiptesis.
Recientemente se ha demostrado la accin importante de la expresin,
sntesis y liberacin de la apolipoprotena Apo-IV relacionada con la
formacin de quilomicrones, con acciones centrales directas y regulatorias
del control de la ingesta, al menos a corto plazo. El pptido PYY sera un
importante controlador de esta sntesis adems de un regulador directo de la
ingesta por va humoral y neural (Vago).
Otro pptido involucrado es la Enterostatina, oligopptido formado por
clivaje de la pro-colipasa y con acciones centrales.
Muy recientemente se ha demostrado el rol preponderante que jugara el

Pptido tirosina tirosina (PYY) liberado en el intestino delgado y grueso con
acciones estimulatorias sobre el centro hipotalmico de la saciedad
(ventromedial).
A los mencionados como anorexgenos debe sumarse la importante
accin del GLP-1 (Glucagon like peptide, o Entero-Glucagon), liberado por las
clulas L del ileon y colon por estmulo alimentario (azcares, lpidos y
protenas, en ese orden de importancia), cosecretado con el PYY, que adems
de estimular la secrecin de Insulina, inhibir al Glucagon y la apoptosis de
clulas beta, posee acciones directas e indirectas sobre los centros de la
saciedad hipotalmicos.
La misma Insulina tiene efectos anorexgenos. Los efectos aparentes
opuestos (aumento del apetito) son consecuencia de la hipoglucemia
insulnica.
Junto con la Insulina se libera Amilina, con funciones similares sobre la
ingesta (asociada con la obesidad).
Pero no quedan dudas de que la hormona ms importante en la regulacin de
la ingesta (anorexia) es la CCK, que acta tambin directamente en
Hipotlamo, pero fundamentalmete a travs del Vago luego de integrarse en
el Ncleo del Tracto Solitario, desde donde parten vas directas hacia el
estriado ventral (ganglios de la base, centro de las motivaciones, adicciones
y de las coductas placenteras) y el propio Hipotlamo (Ncleo
Paraventricular, principalmente)
Finalmente, se acaba de descubrir una hormona producida por el epitelio
gstrico (clulas A), la Ghrelin, que llamativamente sera el agonista de los
receptores R2 de la Hormona de crecimiento (GH), y que sera liberada en
situaciones anticipatorias expresadas por el apetito. Posee una variedad de
funciones fisiolgicas y se encuentran junto al PYY, involucrada en la regulacin
energtica. Anormalidades en la expresin o secrecin de Ghrelin se sabe ahora
que se encuentran involucradas en enfermedades relacionadas con el estilo de
vida, tales como la obesidad. Estimula la liberacin de la hormona de crecimiento
induciendo la conducta alimentaria, la adiposidad y estimula la motilidad
gastrointestinal. Su aumento evoca el deseo de comer, y la ingesta disminuye su
secrecin hasta el nivel de saciedad, todo ello actuando a nivel de receptores
neurales centrales. Es necesaria la digestin de grasas y de carbohidratos para
lograr una supresin mxima de la secrecin de Ghrelin. Tambin recientemente
se ha descubierto otra hormona, la OBESTATINA, que es cosecretada con la
Ghrelin y se encuentra aparentemente relacionada tambin con el metabolismo
energtico, pero es muy poco lo que se conoce acerca de la liberacin y
regulacin. Es un pptido de 23 aminocidos codificado junto con la
preproghrelin. Los hallazgos experimentales sugieren que la Obestatina jugara
un rol importante en la modulacin del metabolismo de los lpidos ( su inyeccin
prolongada disminuye casi la mitad de los triglicridos plasmticos), pero que no
intervendra en la regulacin de la ingesta de alimentos o lquidos, en la
regulacin del peso corporal ni en el depsito de grasas. (AGNEW A. y col.)
La Obestatina y el Ghrelin son regulados por la ingesta alimentaria y por el
sistema colinrgico. Esta regulacin se encuentra alterada en los obesos.
En el momento actual tiene aplicaciones teraputicas importantes en la obesidad
mrbida. Con el uso de bandas fndicas no se ha observado una disminucin de
la Leptina y de la resistencia a la Insulina, y un aumento concomitante de Ghrelin
en correlacin con los beneficios de la ciruga. La situacin sera diferente en
cirugas como Y de Roux o el by pass, donde se han encontrado alteraciones en
la secrecin de GLP-1, Leptina y PYY (generalmente aumentos) en tanto que los
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niveles de Ghrelin se han encontrado significativamente descendidos. Los

mecanismos an no han sido bien comprendidos. (gran parte de los resultados
de la ciruga baritrica se deberan a la anulacin de la secrecin de esta
hormona, pero tambin a una disminucin asociada de la absorcin de glucosa
intestinal, muy importante en obesos diabticos. (STEARN y col).
6) Regulacin trmica:
En esta funcin los sectores altos (boca, faringe, esfago) intervienen de dos
maneras: a) los elementos ingeridos son isotermizados antes de llegar al
estmago. Los mencionados sectores poseen una alta capacidad de enfriamiento
o de calentamiento, siempre por vasodilatacin y cambios en el volumen y
velocidad del flujo submucoso y mucoso; b) a travs del sistema circulatorio
perinasal se comunica con centros del hipotlamo que regulan la temperatura
corporal por mecanismos musculares y autonmicos.
7) Organo blanco de actitudes y conductas emocionales:
En condiciones fisiolgicas es un fenmeno que cualquier persona experimenta
frecuentemente. En condiciones patolgicas puede establecerse que ms de un
tercio de la poblacin presenta sntomas continuos o intermitentes determinados
por enfermedades llamadas funcionales (no se detecta lesin orgnica que los
justifique) u orgnicas (lesin detectable) que oscilan desde la lcera
gastroduodenal (13 % de las personas, en algn momento de su vida) hasta
ciertos tipos de cncer. El tubo digestivo es un efector muy importante en la
respuesta de Stress agudo y crnico como se ver en otro apartado.
8) Control del crecimiento:
Las hormonas digestivas actan como factores trficos generales hasta el tercer
mes de embarazo. En ese primer perodo es posible encontrar clulas endcrinas
digestivas desde el esfago hasta el ano y contribuyen al crecimiento general
rpido del embrin-feto.(En momentos en que la hormona de crecimiento no
juega ningn rol) A partir de ese momento se produce un retroceso de dichas
clulas para ocupar las regiones definitivas que caracterizarn al feto maduro y,
luego del nacimiento, al individuo en general.
Luego del tercer mes (embrin) las clulas endcrinas digestivas con
propiedades trficas actan regulando el crecimiento y diferenciacin de los
sectores que se encuentran bajo la influencia de cada una de ellas (en un sector
actan, generalmente, varias hormonas trficas).
9) Funciones metablicas:
Son muy amplias. Slo mencionaremos a modo indicativo las funciones
endcrinas del Pncreas que, a travs de sus principales hormonas (Insulina,
Glucagon, Somatostatina, Polipptido Pancretico) ejercen funciones
regulatorias no slo sobre el Pncreas excrino sino sobre todo el tubo
digestivo. Las amplias y variadas funciones del Hgado que, adems de sus
acciones metablicas generales acta en la regulacin de la secrecin de lpidos
(en especial colesterol), fosfolpidos, Sales biliares, elementos catablicos a ser
excretados como los pigmentos biliares, las fosfatasas alcalinas, etc; la
estimulacin de la secrecin de Insulina por factores tales como la liberacin
intestinal de Enteroglucagon (GLP-1) y el GIP que, adems de sus acciones sobre
el propio tubo digestivo, actan en el control metablico de la glucosa en el
Hgado y otros rganos, como el crecimiento seo, la produccin de gran
nmero de Factores trficos y de crecimiento, los factores Insulino-like (Insulinolike growth Factor I, IGF-I), la regulacin cronortmica de nutrientes, en particular
de la glucosa, la absorcin, regulacin y sntesis de factores regulatorios crticos
como las vitaminas, por mencionar a los ms sobresalientes. Pero dos hormonas
merecen una mencin especial como reguladores metablicos homeostticos: el
GIP (Glucosa-dependient Insulinotropic Peptide) y el ya descripto GLP-1: ambos
constituyen los factores Incretina ms importantes con acciones sobre el
pncreas, el Hgado, todo el tubo digestivo y con acciones centrales.
11
10)Existe una interaccin muy estrecha en muchas funciones digetivas,

respiratorias y cardiovasculares. Ello se comprende si se tiene en cuenta que los
tres sectores viajan por los mismos nervios (Glosofarngeo y Vago), hacen
sinapsis en el Tracto Solitario, y los respectivos centros se encuentran
intrincados e interactuantes entre el mencionado ncleo, el Ncleo Dorsal del
Vago y el Ncleo ambiguo, va de salida de los circuitos.
11)Regulacin en la excrecin renal de sodio: UROGUANILINA. Se trata de un
pptido natriurtico de 16 aminocidos que se encuentra en altas
concentraciones en el epitelio intestinal (FORTE LR y col). Existen evidencias
que indican que el intestino sintetiza una prouroguanilina, precursor de la
Uroguanilina, la que finalmente es liberada hacia los tbulos renales. En el rin
es procesada a su forma activa.(MOSS y col, QUIAN X y col). Experimentalmente,
la respuesta a la ingesta de altas dosis de sodio se bloquea en ratones nock-out
para Uroguanilina. Esto ha permitido postular que la mencionada hormona sirve
como un puente hormonal entre el intestino y el rin, lo que producira
natriuresis en respuesta a la ingesta de sodio con los alimentos.(FORTE LR y col,
2005)
Para poder llevar a cabo las diferentes funciones enumeradas, el aparato digestivo
cuenta con una serie de herramientas, propiedades o funciones que solamente por
razones didcticas se estudian por separado. No se pueden imaginar actuando de
manera independiente. Estas funciones o "herramientas" comprenden, principalmente, a
la motilidad, la secrecin, la absorcin, la regulacin de la micro y macrocirculacin, los
tejidos inmunitarios, los sistemas defensivos no inmunitarios, etc.
Cada sector del aparato digestivo tiene asignadas funciones especficas. Puede
establecerse que cada uno de ellos, regin o funcin, trabaja como un sistema
integrativo. Como esquema conceptual se puede afirmar que las funciones se
encuentran coordinadas en tiempo y espacio por un gran sistema controlador: el
sistema neuro-endcrino, el que a su vez comprende dos subsistemas interactuantes: el
sistema nervioso (central y perifrico visceral) y el sistema endcrino (general y propio
del aparato digestivo). Hoy da es necesario adicionar otros dos sistemas regulatorios: el
Inmunitario (general y local) y el psicosocial (sobre bases genticas, histricas, de
personalidad, culturales, del entorno, etc), teniendo en cuenta en este ltimo caso, las
estrechas interrelaciones entre la corteza cerebral y el sistema lmbico con el aparato
digestivo a travs, principalmente, del sistema autonmico y de los ejes neuro-hipfisosuprarrenales.
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15
CAPITULO 2
CONCEPTO DE SISTEMAS, PROGRAMAS Y
CONDUCTAS
INTRODUCCION AL CONCEPTO DE HOMEOSTASIS
Podra decirse que el concepto de sistemas es una astuta abstraccin realizada a partir
del anlisis del entorno complejo pero eficiente que nos rodea. Tal vez la razn de mayor
peso para el planteo y estudio de este concepto en el rea informtica sea la necesidad
de representar y emular por medios artificiales el comportamiento de una mquina
natural altamente evolucionada: el hombre.
Ya en los aos 50 los programas (hoy llamados genricamente software) de las
mquinas tejedoras imitaban la actividad rudimentaria de realizar dibujos mezclando
hilos distintos bajo patrones codificados previamente. De all en adelante el proceso de
imitacin fue cada vez ms ambicioso y genrico, exigiendo en ese proceso evolutivo la
especializacin de los programadores y el desarrollo de tcnicas y herramientas
invariablemente ms complejas con el tiempo. De las rudimentarias mquinas de clculo
con base electromecnica se pas a potentes ordenadores mejorados con la
incorporacin de tecnologas adecuadas. Fue as que el logro de cierta independencia de
trabajo oblig a los especialistas a chocar con la realidad: de millones de lneas de
programa realizados durante los aos 50 a 70, difcilmente se llegaba a obtener resultado
realmente til. De hecho, en los casos en que los programas funcionaban, stos
adolecan de muchos problemas y, en el mejor de los casos no cumplan con la tarea
designada de la forma esperada. Autocrtica mediante, los Ingenieros de Software
hallaron tcnicas para planificar la construccin de programas mejorando en cierto
grado los resultados. Pero la panacea esperada nunca lleg y la problemtica arrib a un
nuevo punto de estancamiento mientras la tecnologa continuaba avanzando en todos
los mbitos de la vida diaria, pretendiendo ocupar lugares para los cuales an no estaba
completamente preparada. Los resultados no se hicieron esperar: frustracin, tecnofobia
y grandes prdidas econmicas entre otros. Una vez ms se replante la solucin
propuesta. Esta vez se reconoci la necesidad de ampliar la visin original ya que se
sospech que las fallas no slo deban hallarse en los programas y su mtodo de
construccin sino tambin en el entorno que los utilizaba. Se comprendi por primera
vez que la insercin contextual del software es crtico y que su interaccin con el medio
no es esttica: complejas reglas le establecen un dinamismo invisible. A partir de esto se
supo que el problema central no se hallaba en el software sino en la informacin que
maneja. Como consecuencia de esta nueva visin, la ampliacin del enfoque implic la
incorporacin de otros mbitos del conocimiento adems de la matemtica, la lgica y la
electrnica: estadstica, leyes, arte, sociologa y direccin de empresas son algunos
ejemplos. Este enriquecimiento conceptual, ahora denominado enfoque de sistemas,
trajo muchas ventajas y permiti mejorar la interaccin entre dos mundos: el real y el
informtico. Actualmente podemos decir que la evolucin sobre estos conceptos
contina bajo nuevos y distintos nombres, permitiendo reconocer las causas aparentes
y ocultas en los fracasos del software del pasado y presente. En este camino que se est
cursando se produjo un estrechamiento entre distintas disciplinas y la mutua
alimentacin de tcnicas y conceptos que resultaron extrapolables en mbitos bastante
dismiles. Sirva como ejemplo citar la incorporacin del concepto de neurona por parte
de la informtica.
Todo organismo vivo en estado de reposo mantiene una gran cantidad de funciones en
condiciones mnimas necesarias para la conservacin de la vida. El conjunto representa
una sumatoria de conductas locales que se integran en una conducta global del individuo.
Se trata de un estado estacionario ("steady state"). Toda vez que acta un factor externo o
interno (como los factores psicolgicos o una enfermedad) se hace necesario un cambio
16
de conducta con el fin de adaptar las respuestas locales, regionales y globales a la nueva
situacin, circunstancia que durar tanto como dure el factor que ha obligado al cambio de
conducta (Es decir, "cambiar para mantener la estabilidad", lo que en trminos modernos
se traduce ms adecuadamente como "cambiar para adaptarse"; este principio se conoce
genricamente como HOMEOSTASIS). Todas las conductas estn basadas en el concepto
de "sistemas" y de "programas". Comencemos definiendo cada uno de estos dos
conceptos:
SISTEMA:
"Es un conjunto organizado de entes o estructuras, interrelacionados segn una ley o
regla de formacin, con el fin de cumplir un objetivo que no podra ser alcanzado por
ninguno de los entes funcionando aisladamente"
Todo sistema posee una serie de propiedades inseparables de sus objetivos tales como:
1) Alcanzar los fines y objetivos propuestos. Constituye la eficiencia del sistema.
2) Adaptarse al medio y a las situaciones en que ha de desenvolverse. Ello
implica una estrecha relacin con el medio interno y externo. El sistema se
encuentra capacitado para comunicarse con el medio externo.
3) Responder inequvocamente al modelo sobre el que ha sido constitudo. Cada
vez que ocurre algo, el sistema responde de una misma forma y de manera
inequvoca. (unvoca e inequvoca)
4) Permanecer integrado. Pase lo que pase, no se puede fragmentar el sistema
sin que el mismo tienda a recomponerse, y se modifique hasta que no exista
nada que justifique tal recomposicin.
Al menos cuatro elementos caracterizan a un Sistema:
1) Estabilidad: "Es la capacidad que tiene el sistema para conservarse
estructuralmente apto para alcanzar el objetivo frente a factores o acciones
externas al mismo."
2) Adaptabilidad: "Es la capacidad que tiene un sistema para evolucionar
dinmicamente en funcin de su entorno".
3) Eficiencia: "Es la cualidad por la cual el sistema arriba al objetivo con

economa de medios y recursos". No obstante, es frecuente en los sistema
biolgicos la existencia de circuitos redundantes, es decir, estructuras
variadas que por diferentes vas y conexiones llegan al mismo objetivo. Implica
una medida de seguridad.
4) Sinergia: "Es la cualidad de un sistema por la cual la capacidad de ejecutar una
accin o producir un efecto es mayor a la de sus componentes sumados
individualmente".
Los elementos que constituyen el sistema estn interrelacionados por una ley, y cada
uno de los elementos forman un SUB-SISTEMA, que a su vez puede componerse de
subsistemas, y as hasta llegar al tomo. En un sistema el lmite puede variar segn el
conjunto de sub-sistemas que tome (para ejercer una accin determinada). De esta manera
se crean niveles de jerarqua de un sistema.
Existen sistemas que informan a otros sistemas, y existen sistemas que piden
informacin.
17
La existencia de sub-niveles tiene ventajas y desventajas:

Ventajas de los sub-niveles:
Resuelven problemas con economa, y tienen la posibilidad de conectarse con
niveles ms superiores si las necesidades en la resolucin del problema as lo
exigen.
Desventajas de los sub-niveles:
Absorben "rudo" al pasar al nivel superior. No existe comunicacin directa con el
nivel superior mximo. Pero permiten interrelaciones que organizan circuitos
("reflejos") que cumplen funciones per se sin sobrecargar de informacin
irrelevante a los circuitos mayores, con roles de integracin ms global. Se
establece de esta manera un "procesamiento jerrquico de la informacin".
Dentro del concepto general de sistema (y como un ejemplo de l) se encuentra el de
sistema integrativo cuya caracterstica bsica es la de recibir informacin, analizarla,
elaborar una respuesta y enviarla para modificar el estado de los efectores. Volveremos
sobre el tema.
Como se puede observar, el concepto es universal, vlido y aplicable en cualquier
campo del conocimiento (biolgico, social, poltico, educacional, etc.). Una de las
primeras ramas del conocimiento que la adopt fue la Lingstica. Hoy da prcticamente
todas las ramas de las ciencias lo utilizan, aunque no de manera explcita. Analice
cualquier trabajo y ver que el enfoque se basa sobre la mencionada teora de las
comunicaciones. Analice un circuito neural o una funcin neural cualquiera. Analice un
circuito hormonal. Analice la respuesta de una clula secretoria ante un estmulo.
Analice las respuestas conductales de un individuo ante su entorno social.
PROGRAMA:
Es un conjunto de acciones organizadas en tiempo y espacio con el fin de cumplir un
objetivo predeterminado. Es llevado a cabo por un sistema. Veamos el significado de cada
trmino:
1) "conjunto de acciones": se refiere a una determinada cantidad de hechos
fisiolgicos o, lo que es lo mismo, a la sumatoria de una serie de funciones puestas en
marcha para lograr el objetivo.
2) "organizadas": Debe existir un sistema que integre adecuadamente a las
funciones que se ponen en marcha, es decir, un "director de orquesta", con el fin de lograr
con eficiencia el objetivo.
3) "en tiempo y espacio": Organizar en tiempo implica el concepto de "sincrona"
(hechos que se producen al mismo tiempo) y "metacrona" o secuencia (indica el orden en
que se sucedern las funciones). La organizacin espacial define y determina el o las
reas-sistemas que intervendrn en la realizacin de la funcin.
4) "lograr un objetivo": alcanzar el fin para el cual est diseado el sistema.
Por lo dicho hasta aqu puede establecerse que "homeostasis", "programas de trabajo" y
"conductas" significan prcticamente lo mismo si se tiene en cuenta el objetivo final.
Todas ellas estn en general genticamente predeterminadas pero es posible distinguir
dos tipos diferentes de homeostasis, programas o conductas:
1) REACTIVAS:
18
Las respuestas tienen como finalidad adaptar al sistema ante cualquier cambio que
modifique el estado estacionario. Se las denomina "a lazo cerrado" porque duran
tanto como dura el estmulo (excitatorio o inhibitorio). Se trata, como su nombre lo
indica, de una reaccin ante dicho estmulo. Su eficiencia se basa en el principio
de la retroalimentacin o feedback.
2) PREDICTIVAS:
Son conductas o programas que estn preprogramados como en un circuito
electrnico, y que se diferencian de las conductas reactivas porque, una vez que
se ponen en marcha, no se detienen hasta haber completado el programa (o algn
hecho lo hace fracasar o cambiar). Se llaman predictivas, precisamente, porque es
posible "predecir" con antelacin cul ser el estado de una variable en un
momento determinado. Se las denomina por ello "respuestas a lazo abierto". Su
eficiencia se basa en el concepto de "cronoritmos", "marcapasos" o "relojes
biolgicos". En estos programas prefijados las conductas reactivas colaboran en
el desarrollo del programa produciendo las adaptaciones necesarias para que el
objetivo se logre.
Destaquemos los conceptos ms importantes desarrollados hasta ahora: (Trate de
definirlas conceptualmente)
* sistema.
* sistema integrativo.
* programa.
* organizacin tmporo-espacial.
* sistemas de control.
* conducta.
* homeostasis.
* estado estacionario.
* conductas u homeostasis reactivas.
* retroalimentacin o feedback.
* conductas u homeostasis predictivas.
* cronoritmos, marcapasos o relojes biolgicos.
Para que sea posible la integracin de funciones es imprescindible que sus componentes
se comuniquen. Esto es posible gracias a que, desde las organizaciones ms simples
(como un canal) hasta las ms complejas y superiores (diencfalo, corteza cerebral) existe
un permanente, variado e interactuante sistema de seales y de receptores de esas
seales. Una seal es un mensaje, un cdigo de comunicacin, a travs del cual se
establece una "conversacin" entre los componentes de un sub-sistema o entre sistemas.
Ante cualquier conocimiento nuestra estructura mental debe estar preparada para
enfrentarlo con el esquema bsico de sistema, sealizacin, comunicacin, interpretacin,
anlisis, sntesis, integracin, respuesta adecuada. Tal debe ser el objetivo bsico en la
formacin de un mdico. Y tal debe ser la forma en que se aborda el estudio de cualquier
disciplina. De all nuestra insistencia inicial sobre estos mecanismos fundamentales antes
de introducirnos en los aspectos individuales de la fisiologa digestiva.
Volvamos al concepto de "sistema integrativo". Hemos adelantado que tiene 3
componentes fundamentales: 1) polo aferencial, 2) centro integrador, 3) polo eferencial.
1) El polo aferencial es el responsable de llevar informacin, un mensaje en cdigo, de las
variaciones que han actuado sobre el sistema. Se trata simplemente de la "rama sensorial"
del mismo. La sensorialidad, repetimos, tiene por objeto transmitir informacin codificada
hacia los centros de procesamiento. Cul es la funcin ms importante del polo
aferencial? Como se dijo, se estn manejando mensajes en cdigo. Pongamos un ejemplo:
apoyamos el pulpejo de un dedo sobre un punto de la piel del antebrazo. Al ejercer presin
se est codificando un mensaje con abundante informacin: sitio donde se ejerce la
fuerza, intensidad de la misma, rea comprimida, duracin de la fuerza, variaciones en el
tiempo. El mensaje est organizado, sin embargo, en un cdigo que no entiende el
sistema nervioso que actuar como sistema integrador. Por lo tanto, el cdigo mecnico
19
deber transformarse en un cdigo que reconozca el sistema nervioso. Es la funcin que

cumplen los mecanoreceptores. Transforman cada una de las caractersticas del mensaje
en cdigo elctrico (topa, cdigo de intensidad, cdigo de frecuencia, adaptacin rpida,
adaptacin lenta, etc) y de esta manera el mensaje es llevado al centro integrador.
2) Los centros de procesamiento o centros integradores, realizan la abstraccin de las
propiedades del mensaje, lo interpretan, lo integran en su significado y elaboran una
respuesta de adaptacin a la nueva situacin. Es lo que realizan, por ejemplo, las llamadas
interneuronas.
3) La rama eferencial ser la encargada de conducir la respuesta en cdigo elctrico o
qumico (estimulatoria o inhibitoria) hacia los efectores. Pero con muy pocas excepciones,
los efectores no comprenden el mensaje. El polo eferencial, por lo tanto, debe realizar la
transformacin del mensaje en un cdigo que pueda comprender el efector. En el ejemplo
que estamos utilizando, la seal elctrica codificada llegar al sector pre-sinptico, liberar
uno o varios mensajeros qumicos cuya interaccin constituye el mensaje, y este nuevo
cdigo actuar sobre otra sinapsis o sobre el efector desencadenando la respuesta.
En los programas predictivos, los centros (ms especficamente los relojes biolgicos)
tienen "grabadas" las acciones y su secuencia. Desde all se activan las estructuras que
organizarn el programa y lo enviarn a los efectores por el polo eferencial. Las conductas
reactivas, como se adelantara, en esa situacin sirven para que el programa predictivo se
realice con eficiencia.
En todos los casos los programas estn prefijados. En muchos de ellos puede que no
exista en apariencia un factor desencadenante externo. Un ejemplo tpico es el programa
"sueo". En este caso existen factores externos. Es la luz y hace que el hombre sea una
especie fotoperidica. En otros existe un factor iniciador franco (miedo, hambre, deseo
sexual, ayuno) pero en todos los casos, una vez puestos en marcha los programas no se
detienen hasta el final, o bien cuando acta algn factor que lo detiene (por ejemplo,
fracaso en la caza de la presa, huda ante un agresor, ingesta de alimentos).
Existen tres grandes sistemas que manejan informacin. Cada uno de ellos de manera
distinta segn el "qu" tienen que informar y el "cmo" lo deben hacer. Obviamente, las
respuestas sern diferentes en calidad y cantidad. No obstante, los tres sistemas
interactan permanentemente. Este concepto es fundamental. Los sistemas de
procesamiento de informacin son: 1) Sistema nervioso; 2) Sistema endcrino; 3)
sistema inmunitario.
De lo dicho se destacan dos conceptos:
1) importancia de la transmisin correcta de los mensajes (SENSORIALIDAD),
2) importancia de los cronoritmos o relojes biolgicos.
"si el mensaje es incorrecto o sufre interferencias, el procesamiento ser errneo y la
respuesta, incorrecta"
Tener en cuenta este concepto para cuando se enfoque la fisiopatologa de las llamadas
enfermedades funcionales del tubo digestivo
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CAPITULO 3
Antes de continuar con otros temas, sera importante desarrollar
sintticamente el concepto de feedbak o sistemas servocontrolados. Este
concepto regir el desarrollo de los conceptos de cualquier naturaleza.
SISTEMAS SERVOCONTROLADOS
Cuando determinamos el nivel de glucemia en sangre, o la concentracin de una
hormona, o cualquier otra expresin de una conducta, estamos determinando lo que en
un sistema se denomina variable de salida. Ejemplo, 1 gr. de glucosa por litro de suero
sanguneo.
Si por cualquier circunstancia este aporte de glucosa a los tejidos resultara insuficiente
(por ejemplo, porque aumenta la actividad fsica), la variable de salida, como expresin
de la cantidad global de glucosa que llega a los tejidos para satisfacer sus demandas
metablicas, resultara inadecuada y los niveles sanguneos descendern. Nos
enfrentamos a lo que en Teora de Sistemas se llama error en la variable de salida.
Inmediatamente se pondrn en marcha una serie de mecanismos cuyo objetivo ser el
de mantener el nivel de glucemia (que habr descendido por la mayor demanda) y
compensar el aumento del consumo.
La existencia de Sistemas autocontrolados, feedback, retroalimentados o
servocontrolados permite estos ajustes de manera rpida y eficiente, y la finalidad ser
la de mantener una variable de salida adecuada o correcta (glicemia).
En el esquema adjunto se detallan los componentes de un sistema servocontrolado.
Describiremos de qu manera trabajan.
Existe un set point o nivel de ajuste de la variable de salida, que en caso de la
glucemia se encuentra en los tejidos y el diencfalo. Este es el que determina el nivel
correcto, en todo momento, del nivel adecuado de glucemia. Lo chequea mediante
sensores. El set point informa tanto al comparador como al controlador de los niveles
correctos. Si el sensor detecta un cambio en la variable de salida respecto del punto de
ajuste a travs del comparador (compara la variable de salida con el set point), ste
informa inmediatamente al controlador. La misin del controlador ser la de actuar sobre
los sistemas controlados bajo su dependencia con el fin de poner en marcha los
mecanismos necesarios para que la variable de salida (ahora errnea) se ajuste
nuevamente al set point normal pre-establecido. En el caso de la glucemia, los sistemas
controlados regularn la liberacin de insulina, SST, glucagon, liplisis,
gluconeognesis, glucogenlisis, etc. con lo cual aumentar la cantidad de glucosa
disponible, lo que se manifestar por los niveles sanguneos de la misma. El disturbio en
21
la variable de salida es corregido, y la consecuencia ser una variable de salida

adecuada a las circunstancias.
Este accionar del sistema es permanente, ya que las variaciones son constantes en los
seres vivos, variando la velocidad de cambio y la intensidad-duracin de acuerdo con el
fenmeno que est actuando.
En el ejemplo particular que hemos presentado, el organismo se encuentra "seteado"

para una glucemia promedio, variable dentro de estrechos mrgenes, en alrededor de 1
gr. por litro.
Los sensores centrales y perifricos comparan de manera permanente el valor seteado
con la variable "de salida", que corresponde al nivel de glucemia (1 en el diagrama). Este
valor sensado es comparado (Comparador, 2) con el valor de seteo pre-establecido:
coinciden? SI, luego la variable de salida (nivel de glucemia) es la adecuada para el
momento. El comparador, a su vez, es informado por el "set point" o valor seteado
deseable para las condiciones fisiolgicas.
El "comparador" informa al "controlador" (4, que en este caso corresponde
especialmente a los centros dienceflicos) (5). La variable de salida es correcta? En ese
caso se mantienen los mecanismos necesarios sin variantes. ("steady state"). La
variable de salida es incorrecta? (por ejemplo, realizamos un ejercicio o acabamos de
ingerir un alimento). En ese caso la "variable de salida" es incorrecta, hay un error que
debe corregirse. En tal caso, el "controlador", que posee el manejo de una gran cantidad
de mecanismos capaces de modificar el consumo, produccin, gluconeognesis,
glucogenlisis, etc, pone en marcha a todos los sistemas controlados (7) cuyo objetivo
22
es el de volver el nivel de glucemia a 1 gramo: si se consume en demasa, aumentando

su produccin y frenando los sistemas hipoglucemiantes. Si existen valores en exceso,
los mecanismos inversos. La consecuencia ser que el nuevo equilibrio se alcanzar
durante la actuacin del factor "disturbio", adecuando los niveles de glucemia (8). La
consecuencia final ser el mantenimiento de la variable de salida en condiciones
adecuadas. Si la alteracin no produce adecuacin, la variable de salida ser errnea.
Caso contrario, la variable de salida ser la "corregida y correcta".
Este principio de feedback que sostiene la teora de los sistemas retroalimentados es un
concepto universal y aplicable a la inmensa mayora de los sistemas. Como ejercicio de
aplicacin, tratemos de aplicarlo a un sistema hormonal, a una seal nerviosa o a
cualquier sistema preparado para reaccionar por medio de una "homeostasis reactiva".
Por ejemplo, los cambios que se producen durante el ejercicio a nivel cardiovascular,
respiratorio, neurolgico, hormonal, metablico, etc.
23
CAPITULO 4
EL SISTEMA AUTONOMO DIGESTIVO
Tomando como base los conceptos de Programas y de Sistemas Servocontrolados
haremos una breve resea sobre la estructura y organizacin del Sisitema Nervioso
Autnomo que tiene bajo su comando la mayor parte del control regulatorio de las
funciones del Tubo Digestivo. Si bien una de las caractersticas nicas y sobresalientes
de este sistema es una gran autonoma respecto del SNC, no es posible concebirlo como
un ente aislado sin dejar de tener en cuenta las ntimas conexiones con el SNC, los
estratos intermedios de procesamiento, el Sistema Endcrino y las funciones
emocionales y cognitivas que influyen permanentemente sobre el mismo, ms an
teniendo en cuenta las implicancias en la fisiopatologa de muchas afecciones
sumamente comunes. Enfrentaremos el estudio del Sistema Nervioso Autnomo (SNA)
siguiendo un plan: conceptos generales, estructura de los plexos perifricos, receptores,
neuronas aferenciales, aferencias neurales, niveles de procesamiento, centros y vas
centrales, interconexin con otros sistemas, eferencias cerebroespinales, efectores y
principales circuitos involucrados.
A modo introductorio podramos adelantar:
Receptores: salvo para los sentidos especiales (extero-propioceptivos) y hasta hace
poco tiempo, no se conocan en el tubo digestivo receptores especializados. En el primer
caso ello implica generalmente percepcin (conciencia): gusto, visin, audicin, tacto,
termoalgesia, husos musculares, aparato tendinoso, posicin de los ojos, cabeza y
cuerpo (propiocepcin), etc. No obstante, en los ltimos aos se han descubierto clulas
del tipo brush cells (idnticas a las de las papilas gustativas linguales) a lo largo del tubo
digestivo, con protenas receptoras especiales capaces de sensar dulces, amargos,
cidos y umami (savorizantes) adems de las clulas endcrinas reconocidas como
sensores desde hace varios aos.
El tubo digestivo es sensible al estiramiento, la isquemia y la estimulacin elctrica, y
estos estmulos son mayoritariamente inconcientes. Slo tres funciones reflejas son
parcialmente concientes (en parte o exclusivamente somatosensoriales) tales como
Deglucin, sensaciones gstricas de saciedad o plenitud y la Defecacin, hecho
explicable por su complejidad estructural (deglucin), por su importancia regulatoria
(saciedad) o socio-cultural (defecacin) similar a la miccin, y siempre dentro de ciertos
lmites (compliance).
El SNA tiene bajo su control:
msculo liso,
glndulas,
miocardio.
La jerarqua ms alta del sistema es el Hipotlamo, sector clave que interconecta, a su
vez, con el Sistema Lmbico, el Sistema Endcrino, los cronoritmos y los programas
conductales.
El SNA es un sistema sensitivo y motor, pero estrictamente visceral. Casi todos los
reflejos viscerales estn mediados por circuitos locales del tronco enceflico y la mdula
espinal. A su vez, tales circuitos estn controlados por una red de ncleos y centros
superiores de control autnomo ubicados en el tronco, el Hipotlamo y el prosencfalo,
pese a lo cual son mayoritariamente involuntarios.
El SNA tiene tres divisiones (o subsistemas) fundamentales:
1) Sistema Simptico,
2) Sistema Parasimptico,
3) Sistema Nervioso Entrico. Tiene mayor autonoma en comparacin con los otros
dos sistemas respecto del SNC, y sus conexiones con el mismo son relativamente
mnimas. Consta de neuronas motoras y sensitivas del tubo digestivo que median los
reflejos digestivos.
24
La relacin entre las vas simpticas y parasimpticas no es tan simple o independiente

como primitivamente sugiriera Cannon hacia 1932. Ambas divisiones estn tnicamente
activas y operan conjuntamente entre s y con el sistema motor con el fin de actuar
coordinadamente regulando parte del comportamiento, tanto normal como de
emergencia.
Sobre estas bases Cannon propuso el concepto de homeostasis y de retroalimentacin,
la importancia del Hipotlamo, la interconexin con las emociones (Sistema Lmbico) y
las respuestas endcrinas. Centr su hiptesis en la respuesta simptica y en las
conductas reactivas (Diferencia con Hans Selye 50 aos despus).
ORGANIZACIN ANATOMICA DIFERENTE DE LOS TRES SUBSISTEMAS
Bsicamente puede esquematizarse que los 3 subsistemas poseen una estructura
antomo-funcional con 4 elementos sobresalientes:
a) Neuronas sensoriales (polo aferencial del Sistema),
b) Neuronas motoras (canalizadoras de los efectos, o polo eferencial del
Sistema),
c) Interneuronas: las que con sus numerosas fibras interconectan ambos polos
con importantes funciones regulatorias y de procesamiento de la
informacin.
d) Organizacin tmporo-espacial, en estructuras que actan como unidades
procesadoras-efectoras. Por ejemplo, en el tubo digestivo unas 60-80
neuronas forman una unidad de procesamiento (denominada Ganglin). La
interconexin entre ellas asegura la organizacin temporal y espacial de las
diferentes funciones reflejas.
Un aspecto adicional que diferencia al SNA del Sistema Somtico es que las neuronas
motoras (efectoras) se encuentran fuera del SNC (en los ganglios autnomos).
Las fibras axnicas y dendrticas no poseen sitios postsinpticos especializados como
las fibras autnomas (en su lugar, sitios activos con una concentracin alta de
receptores y vesculas con neurotransmisores) pero poseen varicosidades con las
mismas propiedades (por lo tanto, se trata tambin de una transmisin postsinptica
multitpica) ubicadas a lo largo de axones muy ramificados. Tampoco existe un contacto
punto a punto como en el neuro-somtico y el efector, lo que asegura un control ms
difuso de las aferencias y eferencias. Dvidiremos al SNA en dos grandes sectores:
SNA perifrico,
SNA central,
Y describiremos las caractersticas ms importantes de los 3 subsistemas.
SISTEMA AUTONOMO PERIFERICO

1) SISTEMA SIMPATICO PERIFRICO:
Comprende los 8 segmentos cervicales, los 12 dorsales y los 5 lumbares.
Las aferencias parten de 3 puntos principales (principio general del SNA)
terminales nerviosas libres, amielnicas, que reaccionan o se inhiben por
variaciones en la longitud muscular, por cambios de pH o isquemia tisular y por
activacin o inhibicin de las clulas endcrinas,ubicdas en el subepitelio y en el
resto de la pared,
vas aferenciales acompaando a los nervios intercostales (de vasos arteriales,
msculos lisos, glndulas no digestivas) y a los nervios esplcnicos,
neurona sensorial en la que realizan sinapsis, es decir, hacen escala en los
ganglios de la raz dorsal (clulas seudounipolares). Lo llamativo en tubo
digestivo es que, a diferencia de otras vsceras, estas neuronas no constituyen la
primera neurona sensorial. En el sistema gastrointestinal la primera neurona
sensorial se encuentra en las paredes de las propias vsceras.
Los aferentes viscerales espinales constituyen entre el 5 y el 10% de todas las fibras
aferentes en las vas nerviosas dorsales torcicas y lumbares. La mayora de los
aferentes viscerales pasan por los ganglios prevertebrales y paravertebrales en camino
hacia la mdula espinal. Colaterales que viajan hacia los ganglios prevertebrales
provenientes de las vsceras participan en la mediacin de reflejos autonmicos locales.
25
Los aferentes espinales tienen sus cuerpos celulares en los ganglios de la raz dorsal a
nivel de la mdula cervical, torcica y lumbar superior. Esos aferentes son
predominantemente fibras C no mielinizadas y fibras A delta. Muestran sensibilidad a
estmulos tanto mecnicos como qumicos. Los aferentes espinales mecanoreceptores
se encuentran presentes predominantemente en las capas musculares, la capa serosa y
el mesenterio del tubo digestivo. La inervacin de las diferentes vsceras muestra una
considerable superposicin segmentaria en la mdula espinal, lo que probablemente
explica la pobre localizacin viscerotpica de las sensaciones en el tracto digestivo. La
convergencia de aferentes viscerales y espinales en el cuerno posterior de la mdula se
piensa que es la base de la sensacin visceral referida hacia las estructuras somticas.
La informacin visceral aferente especialmente en lo referido al dolor es transmitida
proximalmente a lo largo de la mdula espinal por va de numerosos tractos, de los
cuales el tracto espinotalmico y las columnas dorsales son las ms importantes. Las
neuronas espinotalmicas laterales mediatizan los aspectos sensorio-discriminativos del
dolor, mientras que las neuronas espinotalmicas mediales mediatizan los aspectos
motivacionales-afectivos del dolor.
Los segmentos medulares dorsal y lumbar (C8 a L2) presentan un engrosamiento en las
astas posteriores constituyendo la columna Intermedio Lateral, relacionada con la
funcin autonmica simptica (FIGURA 1)
FIGURA 1: Corte medular mostrando el asta intermediolateral

En la siguiente figura es posible observar las variaciones de los segmentos medulares
segn la altura considerada.(Figura 4-2)
FIGURA 4-2: variaciones de los segmentos medulares a diferentes niveles.

sensoriales de las races dorsales (Figura 4-3)
26
FIGURA 4-3: Organizacin

postganglionares
anatmica
de
los
axones
simpticos
pre
Asta Posterior: Sus neuronas se encuentran relacionadas con la funcin sensorial.

Se identificaban 3 ncleos: a) N. posteromarginal, b) N gelatinoso de Rolando, c) N.
propio.
Asta Intermedio-lateral: conteniendo neuronas preganglionares del sistema
simptico. Sus axones forman las fibras preganglionares que abandonan la mdula
por la raz ventral. En la mdula sacra no existe el asta intermediolateral, pero s una
evaginacin dorsal del asta anterior o ventral en los segmentos S2 a S4 conteniendo
neuronas preganglionares parasimpticos.
Asta Ventral: contiene neuronas motoras multipolares y constituye el principal
componente de la raz ventral.
Zona intermedia: contiene el N. dorsal de Clarke y un gran nmero de
interneuronas. (FIGURA 4-4)
FIGURA 4-4: Estructura clsica de un corte medular. Asta Intermediolateral.

En los segmentos S1, S2-S4 aparece en la Lmina IX una columna suplementaria de
neuronas , denominada Ncleo de ONUF, en el borde ms ventral del asta. Este ncleo
se divide en dos grupos neuronales:
dorsomedial: inerva a los msculos bulbo e isquiocavernosos.
ventrolateral: inerva los esfnteres anal externo y uretral externo.
Las neuronas motoras de la Lmina IX (rea motora medular) reciben aferencias directas
de las races dorsales (para reflejos espinales) y de las vas descendentes relacionadas
con el control motor. Contiene adems a las interneuronas conocidas como clulas de
Renshaw (moduladoras del reflejo miottico).
Dentro de la organizacin neuronal de la sustancia gris cabe destacar a los fines, a las
neuronas autnomas en el asta intermediolateral (simptico) y las de los segmentos S2S4 (parasimptico)
TRANSMISION DEL DOLOR: (Haz Espino-Talmico lateral): luego de penetrar por la raz
dorsal las fibras hacen sinapsis en las Lminas I-VI. Ascienden luego de entrecruzarse,
al N. Ventral Postero-lateral del Tlamo, y desde all, por la cola de la Cpsula Interna a la
zona somatosensorial primaria. (FIGURA 4-5)
27
FIGURA 4-5: Formacin, trayecto y terminacin del haz Espino-talmico lateral.

Informacin visceral aferente adicional tambin es llevada por los tractos
espinoreticular, espinomesenceflico y espinosolitario, los cuales hacen relay en la
corriente cerebral para proyectarse en el bulbo (por ejemplo, ncleos del Tracto
Solitario) y en el cerebro medio. Estas vas son responsables de la integracin del input
sensorial y somtico proveniente de amplias reas del cuerpo, y permiten tambin que la
informacin aferente sea codificada en los aferentes vagales con el fin de modular la
informacin aferente codificada en los aferentes espinales. Desde el tlamo, la
informacin sensorial pasa a la corteza insular, la corteza primaria somatosensorial y las
reas prelmbica, lmbica e infralmbica de la corteza prefrontal mediana.
Aunque se piensa que los aferentes espinales son slo vas de transmisin de la
informacin nociceptiva hacia el SNC, la mayora de los aferentes tienen funciones de
respuesta a estmulos que cubren tanto los rangos fisiolgicos como nociceptivos de
estimulacin. Este hecho sugiere que la cualidad de la sensacin visceral puede
depender de la intensidad de la descarga en las fibras aferentes viscerales espinales.
Existen varias revisiones extensas sobre el rol de los aferentes viscerales en la
mediacin de las sensaciones GI, tanto en salud como en la enfermedad.
Es de inters destacar que algunas fibras aferenciales pueden desviarse hacia los
ganglios motores eferenciales, permitiendo la integracin de circuitos reflejos cortos.
(Por ejemplo, reflejos duodeno-gstricos, gastro-colnicos, etc)
Desde el ganglio de la raz dorsal las fibras penetran con el nervio intercostal
correspondiente en la mdula.
Pueden hacer sinapsis en el asta posterior, (FIGURA 4-3)
Todo lo que implique dolor o disconfort asciende por los cordones posteriores o,
entrecruzndose, por el haz espinotalmico.
Luego de su entrada en mdula las vas pueden seguir varios caminos:
*ascender a centros superiores,
*descender a centros inferiores (ambas por vas propioespinales),
*cruzarse hacia las astas anteriores para hacer sinapsis con neuronas que forman
la columna intermediolateral, muy desarrollada en los sectores torcicos y lumbares
pero apenas esbozada en los sectores sacro-coxgeos parasimpticos.
Las fibras que hacen sinapsis en la columna intermediolateral pueden provenir tambin
de centros superiores (Bulbo, protuberancia, mesencfalo, Hipotlamo y cortezas).
En cualquier caso, esta sinapsis marca la divisin entre sensorial y motor. Origina
axones que saldrn de la mdula por los ramos comunicantes blancos, y harn una
nueva sinapsis en los ganglios autonmicos simpticos. (FIGURA 4-3)
Esta nueva sinapsis marca la divisin entre pre- y postsinpticas (ver imgenes). Por lo
tanto, en el Sistema Simptico los ganglios simpticos motores se ubican en la cadena
simptica prevertebral. Numerosas interconexiones verticales cierran circuitos de
procesamiento regionales o locoregionales. Cada fibra simptica preganglionar hace
sinapsis con varias neuronas postganglionares (relacin aproximada 1:10) lo cual
permite la actividad coordinada de varios segmentos medulares.
28
Los axones postganglionares dejan los ganglios por los ramos comunicantes grises.
Acompaan un cierto trayecto a los nervios intercostales correspondientes para luego
separarse y formar vas propias (o compartidas) hacia los rganos efectores.
CARACTERISTICA ESTRUCTURAL BASICA DE LAS VIAS SIMPATICAS:
las fibras preganglionares (presinpticas) son cortas,
los ganglios simpticos se ubican lejos de los rganos efectores,
las fibras (axones) postsinpticas son largas.
EXCEPCIONES:
Las fibras preganglionares que llegan a los ganglios paravertebrales pueden seguir
varios destinos:
Pueden terminar, como hemos visto, haciendo sinapsis en el ganglio simptico

con una neurona excitatoria. Estas fibras postganglionares pasan a los nervios
raqudeos por los rami comunicantes grises. Por esta va llegan a los efectores
perifricos: msculo liso de los vasos sanguneos, glndulas sudorparas y
msculos piloerectores.
* En el caso particular de las fibras que penetran en ganglios de la cadena

simptica ubicados en la parte superior del trax, las mismas no hacen sinapsis en
estos ganglios torcicos. Pueden ascender hacia los ganglios cervicales en donde
hacen la sinapsis con neuronas excitatorias de dichos ganglios cervicales. El ms
importante es el ganglio cervical superior, y desde all parte toda la inervacin
simptica para cara, crneo y Sistema Nervioso Central. Las fibras postganglionares
cervicales salen de los ganglios simpticos por los rami comunicantes grises y se
incorporan a los nervios raqudeos cervicales.
* Por su parte, muchas fibras preganglionares que entran en los ganglios de la
cadena simptica, parte inferior, desde el segmento dorsal inferior y los dos
segmentos lumbares superiores de la mdula espinal siguen de largo sin hacer
escala en los ganglios paravertebrales, hacia los ganglios de la cadena lumbar
inferior y sacra, en donde hacen la sinapsis con neuronas excitatorias. Las fibras
postganglionares salen de estos ganglios como rami comunicantes grises y se unen
a los nervios raqudeos lumbares, sacros y coxgeos.
*Una cuarta posibilidad de fibras preganglionares que no hacen sinapsis en la cadena
paravertebral dorsal es la de fibras que, formando los nervio esplcnico mayor,
menor e inferior harn la sinapsis en los ganglios del plexo celaco (ganglio Celaco,
ganglio Mesentrico Superior y Ganglio Mesentrico Inferior). Desde el dcimo y
undcimo segmento las fibras que atraviesan los ganglios homnimos como
preganglionares forman el nervio esplcnico menor que har la sinapsis en neuronas
de la parte inferior del plexo celaco. Finalmente, cuando existe el nervio esplcnico
inferior, las fibras del duodcimo segmento dorsal atraviesan el ganglio simptico
respectivo sin hacer sinapsis formando el mencionado nervio, atraviesan el diafragma
y hacen la sinapsis con neuronas excitatorias del plexo renal. Por lo tanto, todos los
nervios esplcnicos estn formados por fibras preganglionares. Las fibras
postganglionares respectivas se distribuyen en los msculos lisos y las glndulas
secretoras viscerales. Algunas fibras preganglionares que viajan por el esplcnico
mayor terminan directamente en la mdula suprarrenal, por lo que estas clulas
pueden ser consideradas como neuronas excitatorias simpticas modificadas, y a la
mdula suprarrenal como una estructura ganglionar.
2) SISTEMA PARASIMPATICO PERIFERICO:

Comprende el sector craneal y el segmento sacrocoxgeo medular. Los ncleos neurales
preganglionares estn ubicados en varios ncleos del tronco (diferencia con el
simptico, que no tiene ncleos centrales primarios) y en los segmentos sacros.
Las caractersticas identificatorias y diferenciales con el Sistema Simptico son:
axones preganglionares largos,
29
las sinapsis ganglionares se realizan muy cerca del rgano a inervar o se

encuentra dentro del mismo,
las fibras postganglionares, por ende, son muy cortas
Los Ncleos PS del tronco enceflico comprenden:

N. de Edinger-Westphal (asociado al III Par): msculo del iris.
N. Salival superior, a glndula submaxilar y sublingual,
N. Salival Inferior: a partidas. (asociado a IX Par o Glosofarngeo)
N. Dorsal del Vago y N. Ambiguo (asociados a Facial, Glosofarngeo y
Neumogstrico)
Las fibras preganglionares hacen sinapsis en el ganglio correspondiente e inervan a sus
respectivos efectores.
En el caso particular del Vago (80% de sus fibras son sensoriales) sigue al X Par hasta
los plexos ganglionares torcicos y abdominales, Hgado, Vescula y Pncreas. Algunas
pocas fibras pueden desviarse hacia ganglios simpticos cerrando circuitos de
procesamiento. Lo inverso no se ha podido demostrar. En cambio, las neuronas del
Glosofarngeo preganglionares hacen sinapsis en los plexos cardacos, respiratorios y
de esfago superior.
En mdula Sacra las neuronas preganglionares PS ocupan el asta intermediolateral.
Abandonan la mdula por las races ventrales y viajan con el Nervio Plvico, haciendo
sinapsis en el plexo ganglionar plvico. Desde all se proyectan inervando al colon
izquierdo, las vas urinarias y los genitales.
En general la distribucin PS es ms limitada y las divergencias menores que en el
Simptico (1:1 a 1:3)
SISTEMA NERVIOSO ENTERICO.
Tiene a su cargo la inervacin motora, secretora, absortiva y vascular del Tubo
Digestivo, la Vescula y el Pncreas.
Algunas particularidades le han otorgado la independencia que defienden la mayora de
los autores:
es remarcable el nmero de neuronas que lo forman (unos 2.000 millones, similar
a la mdula espinal),
posee una variedad amplia de tipos neuronales (ms de 100), similar al SNC,
adems de los Neurotransmisores clsicos, se han identificado al menos 12
familias de neuropptidos (adems del Oxido Ntrico, ON) similares al SNC,
forma unidades estructurales-funcionales de procesamiento ya precondicionadas,
conocidas como gangliones,
forma circuitos de procesamiento de informacin cuya complejidad oscila desde
reflejos monosinpticos hasta programas tan complejos como el Complejo Motor
Migrante (CMM).
Pueden interrumpirse todas las comunicaciones con el SNC y las funciones se
siguen cumpliendo (aunque algunos rganos y Sistemas son algo ms
dependientes, tales como la secrecin gstrica y pancretica) o bien funciones
con regulacin central importante (defeccin, miccin, deglucin).
Como el SNC puede presentar dos tipos de conductas:
* reactivas: la respuesta est condicionada por los fenmenos intraluminales,
como por ejemplo el Modelo Post-Ingesta.
* predictivas: es decir, manejadas por programas de trabajo (motores, secretores,
vasculares, etc) que se encuentran impresos en los circuitos neuronales (como
el Reflejo Peristltico o el CMM (motor-secretor) del mismo modo en que el SNC
maneja programas como el sueo, la secrecin hormonal circadiana o pulstil,
etc.)
El SNE est formado bsicamente por dos plexos neuronales importantes y sus fibras: el
plexo Mientrico o de Auerbach (entre ambas capas musculares) y el plexo submucoso
de Meissner. La excepcin es el esfago (tanto el liso como el estriado) donde slo es
posible identificar agrupaciones neuronales sin organizacin aparente en las capas
30
musculares, que a diferencia del resto del tubo digestivo en general, no se organizan en
dos capas salvo en los sectores medio-inferiores. Pero tanto por el tipo de neuronas
como por la organizacin funcional son estrictamente equivalentes con los dos plexos
identificables en los sectores ms bajos.
La gran poblacin de gangliones nerviosos intramurales representa un set heterogneo
de neuronas. La mayora de los otros ganglios autonmicos pertenecientes a otras
vsceras son considerablemente ms simples en el sentido que se encuentran
constitudos por poblaciones ms homogneas de neuronas que difieren en las
proyecciones de sus largos axones, pero que estn organizados de una manera ms
simple y uniforme.
En trminos de tamao, las neuronas entricas varan en un rango muy amplio (como
ocurre con las clulas granulares cerebelosos y las clulas de Purkinje). (Figura 4-6)
FIGURA 4-6: Ejemplo de clula neural del SNE. Mltiples prolongaciones de apariencia
axonal (multipolares tipo Dogiel II)
Entre ambos plexos neurofibrilares se han identificado, al menos, otros cuatro plexos
constituidos por organizaciones de fibras que se intercomunican por varicosidades,
sin cuerpos celulares, que actuaran igualmente como centros intermedios de
procesamiento de informacin cerrando y organizando circuitos locales.
Ambos plexos neuronales principales poseen, en principio, funciones diferentes pero se
encuentran ntimamente intercomunicados. Ambos plexos contienen neuronas motoras
que controlan al msculo liso y a las glndulas secretoras, y neuronas sensoriales que
responden a la distensin y a los cambios qumicos, adems de numerosas
interneuronas que procesan la informacin.
Las fibras preganglionares PS se proyectan a los ganglios autnomos del estmago, el
intestino delgado, el colon y el recto por los nervios Vago, Esplcnicos y Plvicos.
Excepcionalmente pueden terminar en los efectores.
Las fibras simpticas se originan principalmente, como se adelantara, en los ganglios
paravertebrales (algunas pocas en los prevertebrales) y se proyectan a los plexos
mientricos y submucosos (con las excepciones identificadas, en particular los nervios
esplcnicos).
La inervacin del esfago (y por ende la funcin deglutoria) es ampliamente dependiente
del SNC. En la funcin deglutoria intervienen, al menos, 4 Pares craneales: Facial,
Glosofarngeo, Neumogstrico e Hipogloso Mayor. Estos pares controlan el programa
Deglucin integrado en el Bulbo, y los mecanismos de seguridad relacionados
principalmente con la respiracin. El equivalente mientrico del esfago cumple
funciones ms limitadas a procesos locales, como la intensidad de la contraccin segn
el tamao del bolo, la frecuencia de las contracciones en funcin del intervalo entre
degluciones y todos los fenmenos relacionados con la adaptacin del programa central
a los fenmenos locales. No obstante, las propiedades bioelctricas de las membranas
musculares estriadas, el contenido en isoformas de actina y miosina y la similitud en las
estructuras neurofisiolgicas permiten una perfecta integracin funcional con los
sectores de msculo liso, como una verdadera unidad funcional. Otro rgano bastante
dependiente del SNC es el estmago, aunque en medida mucho menor que el esfago.
Las consecuencias de la interrupcin de las comunicaciones con el SNC se observan
31
claramente luego de la vagotoma troncular.(seccin de ambos troncos vagales a nivel

del hiatus diafragmtico)
La Homeostasis requiere de informacin hacia los centros superiores acerca del estado
interno del cuerpo. Por ejemplo, gran parte de la informacin traco-abdominal alcanza
niveles superiores por el Par X, en tanto que cabeza y cuello lo hacen en gran medida
por el Glosofarngeo (IX Par). Por lo tanto, los Pares VII, IX y X transmiten informacin
sensorial visceral y del gusto (funcin qumica sensitiva). Todas estas aferencias llegan
al Ncleo del Tracto Solitario con su tropismo caracterstico. (FIGURA 4-7)
FIGURA 4-7: Componentes del nervio Vago y las reas inervadas.

N. del Tracto solitario sobresaltado.
El gusto confluye a la parte anterior del Ncleo, la informacin gastrointestinal a la parte
media, las cardiovasculares a la zona caudomedial y las respiratorias a la caudolateral.
(Figura 4-8)
FIGURA 4-8: Principales aferencias y eferencias del N del Tracto Solitario.

Desde el N del Tracto Solitario se desprenden 3 vas principales de comunicacin:
1) algunas fibras constituyen directamente fibras preganglionares
bulbares y de la mdula espinal, cerrando circuitos con los centros
interpsitos (deglucin, cardiovascular y respiratorio) y con el
Complejo Vagal Dorsal, A travs de ellas se realiza gran parte del
control esofgico y gstrico.
2) otras fibras se proyectan a la Formacin Reticular bulbar lateral, y de
all se proyectan a neuronas preganglionares. Por ejemplo, algunos de
estos circuitos controlan el Vmito y el ritmo respiratorio (respuesta
motora somtica con un importante componente autonmico y que
depende de manera crucial de la informacin sensorial),
3) fibras eferenciales del N. del Tracto Solitario se dirigen a una amplia
red de grupos neuronales cerebrales que se extienden desde la
protuberancia y el mesencfalo hasta el Hipotlamo, la Amgdala y la
corteza cerebral. Esta red coordina las respuestas autonmicas y las
integra en los patrones de conducta en ejecucin. (FIGURA 8)
32
Existen respuestas viscerales rpidas y lentas. En trminos generales, todo el SNA

controla respuestas viscerales y oculares. Algunas de las respuestas son rpidas, como
las oculares. Otras, como las secreciones glandulares o las respuestas
gastrointestinales en general a una comida, son mucho ms lentas. Tal como se
anticipara algunas funciones estn sometidas a un doble control: autnomo y somtico
(por ejemplo, deglucin, defeccin y miccin).
REFLEJOS GLANDULARES: las glndulas nasales, lacrimales, salivales y muchas
gastrointestinales se encuentran bajo control autonmico. El PS estimula con mayor
potencia a las glndulas ubicadas en el tracto digestivo alto (boca, estmago, pncreas).
Las secreciones glandulares de las porciones inferiores se encuentran en gran parte
bajo control del Sistema Nervioso Entrico.
En trminos generales puede establecerse que la actividad simptica disminuye las
secreciones, y estimula algunas motoras (vasoconstriccin) e inhibe otras (estmago)
dependiendo del receptor adrenrgico involucrado. Un ejemplo de excepcin
estimulatorio secretorio simptico es el salival: el estmulo simptico produce una
secrecin salival muy rica en protenas (enzimas) y pobre en agua. De all la sensacin
de boca seca bajo situacin de stress.
REFLEJOS GASTROINTESTINALES: La funcin gastrointestinal est controlada por
muchos reflejos autnomos. Algunos difunden de aferencias de los sistemas Simptico
y Parasimptico (secrecin gstrica) mientras que otros estn fundamentalmente bajo
control local del SNE. Un ejemplo de ello es el peristaltismo (Reflejo Peristltico)
Precisamente, pondremos como ejemplo organizativo el Reflejo Peristltico, que permite
adems sentar el concepto de lo que podemos denominar unidad funcional. (Pg. 52)
SISTEMA AUTONOMICO CENTRAL

Las vas autonmicas descendentes se originan principalmente en Hipotlamo. Siguen
una va polisinptica y estn dispersas de manera difusa en el funculo anterolateral de
la mdula. Se proyectan en neuronas de la columna intermediolateral. La lesin a nivel
medular T1 o por encima produce el Sindrome de Bernard-Horner.
La funcin ms importante del Sistema Autnomo Central es la de coordinar la funcin
autnoma. En definitiva, las funciones autnomas deben coordinarse entre s y con las
necesidades conductales generales en cada momento. Esta coordinacin depende de un
conjunto de estructuras finamente interconectadas, ubicadas en tronco y procencfalo
formando una red autnoma central. Un componente clave, como se ha descripto, es el
Ncleo del Tracto Solitario (NTS), que recibe a los Pares VII, IX y X. Como se ha visto
tambin forma circuitos directos en tronco y mdula (por ejemplo, regulacin de la
secrecin gstrica y la frecuencia cardaca), y circuitos con la formacin reticular
ventrolateral bulbar a travs del cual controla la presin sangunea. Finalmente, la
conexin con centros superiores permite el control de la respuesta endcrina y
conductal (importancia del Hipotlamo).
El flujo sensitivo de salida visceral desde el NTS (Ncleo del Tracto Solitario) es
transmitido al procencfalo por el Ncleo Parabraquial (importante en las respuestas al
sabor y otras sensaciones viscerales). Se ubica por delante del Pednculo Cerebeloso
superior, entre la sustancia nigra y el ncleo interpeduncular del mesencfalo y enva
afrencias al Hipotlamo y la Sustancia Gris Periacueductal, al complejo del Ncleo
Amigdalino, al Tlamo Sensitivo Visceral y a las cortezas. A su vez, recibe conexiones
desde las mismas zonas. (Figura 4-9)
33
FIGURA 4-9: Ubicacin del Ncleo Parabraquial en Mesencfalo.

Corte a nivel del Tubrculo Cuadrigmino Posterior (o Colculo Inferior)
La Sustancia Gris Periacueductal rodea al acueducto de Silvio en el Mesencfalo. Recibe
aferencias del N. Parabraquial, del N. del Tracto Solitario y del Hipotlamo, Se proyecta
hacia la formacin reticular bulbar donde coordina respuestas conductales (por ejemplo
lucha, huda, redirecciona flujos sanguneos y es modulador del dolor) (Figura 4-10)
FIGURA 4-10: Sust. Gris Periacueductal en Mesencfalo a nivel de los Tubrculos

Cuadrigminos Superiores
El Complejo Amigdalino desempea una funcin especial en la regulacin de los
componentes autnomos de las respuestas conductales condicionadas. Aferencias
provenientes de cortezas y del Tlamo al Ncleo lateral basal de la Amgdala (va de
entrada) reciben informacin autonmica general, en tanto que el Ncleo central
amigdalino recibe aferencias del Sistema autnomo central. El N. Amigdalino constituye
el punto de integracin de respuestas conductales con las autnomas. Esta importante
funcin ha llevado a algunos investigadores a considerar a la Amgdala como el nivel
jerrquico ms alto del Sistema autnomo (en lugar del Hipotlamo). Un ejemplo de este
papel integrador lo constituye el condicionamiento clsico al miedo. Las fibras
amigdalinas se proyectan principalmente al Hipotlamo y al Bulbo.
Zonas viscerales del Tlamo y la Corteza sensitiva visceral (Lbulo de la Insula) reciben
aferencias viscerales directas del N. Parabraquial.
Las reas viscerales Talmicas se ubican en un ncleo de clulas pequeas adyacentes
al complejo ventral posterior (sensitivo somtico) llamado Ncleo ventral posterior
parvocelular. Desde aqu enva fibras hacia la corteza del Lbulo de la Insula donde
existe un mapa representativo de los rganos internos (homnculo visceral sensorial).
Las sensaciones gastrointestinales se sitan hacia la porcin posterior. Desarrollaremos
el tpico ms adelante.
Es de destacar que existe una corteza autonmica representada en el Lbulo de la
Insula. Se proyecta sobre la corteza temporal vecina constituyendo el sector sensorial
con representacin tpica (homnculo sensorial visceral, en general no bien definido
estructuralmente). La porcin posterior se extiende sobre la corteza temporal posterior y
la occipital; Interacciona con una porcin del extremo anterior del cuerpo calloso (Area
Infralmbica): es la regin motora visceral, con representacin tpica configurando
tambin un homnculo (motor visceral). Ambas zonas se proyectan hacia el N.
Amigdalino, el Hipotlamo, la Sustancia Gris Periacueductal, el N. Parabraquial, el N. del
Tracto Solitario y la formacin reticular del Bulbo.
Hemos visto que desde la corteza cingulata anterior se generan cambios fisiolgicos
perifricos. Este estado emocional corporal, se sostena, es "ledo" por la corteza
somatosensorial para generar la actividad neural subyacente a los sentimientos. Sin
embargo, hoy sabemos que este esquema hay que modificarlo, porque no es la corteza
somatosensorial la que "lee" las emociones corporales, sino una zona aledaa a la
corteza somatosensorial: la regin parietotemporal, denominada nsula dorsal o corteza
insular dorsal. Esta regin cortical genera en el hombre la actividad neural subyacente a
los sentimientos activando, a su vez, a la nsula anterior derecha. Es decir, la nsula
anterior del hemisferio no dominante. Este es el concepto moderno que nos permite
saber que la lectura del estado emocional corporal es realizada por la corteza
interoceptiva localizada en esa nsula dorsal (va de entrada) y, a su vez, una representacin o meta-representacin en la nsula anterior (va de salida), que es la que
genera el feeling, esa sensacin de felicidad o desagrado, de sufrimiento o de goce que
acompaa a las emociones. Todo ello puede ser tambin generado por la evocacin.
34
Este procesamiento, que puede tambin pasar por el cuerpo o no, se llama
"procesamiento as if" ("como si"). Gracias a l, el individuo evoca lo que le produjo la
emocin a travs de un proceso de memoria y vuelve a tener el sufrimiento o goce que
corresponde al sentimiento primario, aqul que hizo la impronta, lo que fij el
sentimiento primordialmente. (Figura 4-11)
FIGURA 4-11: Vista lateral del hemisferio cerebral derecho disecado para mostrar el
lbulo de la Insula. (de Snell)
La re-presentacin interoceptiva que se lateraliza a la nsula anterior derecha se

corresponde con la habilidad de percibirnos como una entidad fsica separada. El rol
integral de la nsula anterior derecha en los sentimientos que percibimos es la base de
las percepciones de nosotros mismos que forman parte de la conciencia reflexiva. Esta
lectura de las emociones es ms que la conciencia sensorial bsica del entorno en otros
animales. Es fundamental para generar una imagen fsica sentida de nuestro propio
cuerpo. Los hombres somos, entonces, seres "sintientes" y pensantes y, por ende,
somos capaces de leer los sentidos y los pensamientos. Y esto posee una extensa
continuidad tanto autobiogrfica como cognitiva. Esta memoria histrica autobiogrfica
es fundamental para sentirnos a nosotros mismos como personas individuales, para
percibir lo que incluyen los distintos aspectos que conforman nuestras respectivas
subjetividades.
La emocin (proceso homeosttico o adaptativo), por lo tanto, impulsa o induce
conductas en relacin a estmulos cognitivos o sensoriales tales como la temperatura,
la sed, el hambre, el dolor, la conducta sexual y muchas otras situaciones ms. Los
aferentes homeostticos generan tanto la sensacin como la conducta apropiada para
restaurar la condicin de equilibrio.
De dnde provienen los estmulos no cognitivos?
Los somatosensoriales y somatomotores son bien conocidos. Los que no se conocan
bien eran los circuitos autonmicos.
Las proyecciones de las neuronas de la lmina I del asta posterior de la mdula son las
vas aferentes de la homeostasis. Estas clulas pueden proyectar fibras, en la mdula o
en el tallo cerebral, a los grupos de neuronas catecolaminrgicas, al ncleo parabraquial,
a la sustancia gris periacueductal (va catecolaminrgica dorsal, descripta en el epgrafe
referido a la amgdala), al ncleo del tracto solitario (que recibe la actividad aferente
parasimptica) y se conectan fuertemente con el hipotlamo y la amgdala (en el caso del
parasimptico a travs de una va directa tracto solitario-hipotlamo). Estas
35
proyecciones son las vas aferentes del sistema autnomo que nunca se haban
descubierto sino hasta hace poco tiempo. Se conocan bien los circuitos de salida pero
cmo entraba entonces la informacin? Se sabe ahora que la informacin entra por las
fibras C y la lmina I. Esto constituye la rama aferente largamente buscada del sistema
autnomo. La lmina I recibe tambin modulaciones descendentes que provienen del
tallo cerebral y de la corteza, y que no slo funcionan en situaciones de emergencia sino
de manera continua. Aqu tambin se comprueba, como en muchas otras
neuroactividades, que el proceso es continuo.
CORTEZA CINGULATA ANTERIOR (C.C.A.): (Figura 4-12)

Corresponde a la porcin anterior de la circunvolucin supracallosa. Envuelve por
delante a la rodilla del cuerpo calloso y porcin dorsal anterior de la misma. Es una zona
con amplia heterogeneidad funcional segn se constata en los estudios de mapeo con
fMRI. La CCA posee una complicada y variada respuesta de activacin a los estmulos
experimentales a travs de muestras clnicas y no clnicas. La CCA es de gran
importancia en el dolor visceral. Existe convergencia de vas nociceptivas, afectivas y
viscero-motoras, todo lo cual convierte a esta corteza en el sitio principal del eje
cerebro-digestivo en la generacin de los sntomas, por ejemplo, del SII (Sindrome de
Intestino Irritable). Estas funciones se encuentran alteradas en la mayora de tales
pacientes.
Hemos visto que la amgdala descarga respuestas sobre la corteza cingulata. A su vez, la
descarga de la corteza cingulata anterior impacta sobre los ncleos autonmicos
simpticos y parasimpticos, ya que la amgdala se conecta a travs de dicho ncleo
para generar estados emocionales corporales. Es lo que va a determinar la aparicin de
hipertensin, taquicardia, sudoracin, palidez, rubor y todas las otras respuestas
neurovegetativas.
Figura 4-12: En verde, resaltada la corteza cingulata. En amarillo, el resto

de la circunvolucin supracallosa y la circunvolucin del hipocampo. (de
Snell)
Tambin actuar sobre el sistema motor para inducir las facies de miedo, de alegra, de
amor, de odio, etc., o sea, las expresiones faciales de los sentimientos. Y activa el
sistema neuroendcrino-pptdico, esencialmente el eje HHS, que genera un estado
emocional corporal.
La CCA ha sido dividida en 4 zonas o subregiones que poseen citoarquitectura,
conexiones y funciones propias.
1) rea infralmbica o rea infragenual (rea 25 de Brodman)
36
2) reas perigenuales: reas de Brodman 24 y 32.

3) reas mediocinguladas: reas 24 y 32 de Brodman
4) rea cingulata medioanterior
Queda por determinar si esta regin mediocingulada y perigenual, que muestra
activacin en algunos estudios de dolor en pacientes, corresponde a una regin
funcionalmente diferente, ubicada en la porcin rostral de la CCA (reas 24 y 32 de
Brodman)
1) rea infralmbica o 25 de Brodman (o rea infragenual): es primariamente una
corteza de control visceromotor con proyeccin a los ncleos pontinos y a los
ncleos autonmicos medulares. Los cambios visceromotores son evocados
mediante estimulacin elctrica de las reas 24 y 25 e incluye:
aumento en la frecuencia cardaca,

aumento de la frecuencia respiratoria,
incrementos en la presin arterial.
Outputs hacia centros de modulacin del dolor,
En general: outpus hacia los centros autonmicos
2) Las reas perigenuales 24 y 32 se identifican con las respuestas afectivas a una

amplia variedad de estmulos. Estas regiones tienen elevados flujos sanguneos
cuando las mujeres sanas pasan por experiencias de tristeza, en tanto que la
estimulacin elctrica de estas zonas en monos y en humanos produce miedo,
placer o agitacin. Tambin se ha comprobado una disminucin del metabolismo
basal de las cortezas perigenuales y prefrontal en pacientes con depresin, se ha
demostrado tambin una disminucin en la activacin perigenual en pacientes
con Stress post-traumtico y en pacientes con historia de abuso. Al igual que la
regin infralmbica o infragenual, las reas perigenuales tienen inputs hacia la
modulacin del dolor y a los centros autonmicos. Recientemente se ha
demostrado la activacin de este rea con la estimulacin del esfago distal. En
los pacientes con SII, Mayer y col. han demostrado una mayor activacin de esta
regin.
3) La corteza mediocingulata (o dorsal) tiene outputs hacia el sistema esqueletomotor. Es la parte de la CCA que se activa repetidamente en los estudios de
mapeo en el dolor somtico. Adems de los estmulos nocivos, la corteza
mediocingulata ha sido activada por medio de muchas tareas de estimulacin
cognitiva, las que son consideradas mejor como seleccin de respuestas.
4) Regin cingulata medioanterior: es la regin rostral de la CCA. Se encuentra
localizada entre las regiones perigenuales y mediocingulada. Se ha comprobado
que los cambios en la actividad en estas regiones cerebrales se correlacionan
con las tasas subjetivas de displacer a estmulos somticos dolorosos.
Recientemente se ha demostrado una activacin de esta zona con la
estimulacin del esfago proximal.
NUCLEO DEL TRACTO SOLITARIO:
Ya hemos visto su ubicacin. Se trata de una columna celular que se extiende paralela
por dentro del Ncleo Motor Dorsal del Vago llegando hasta la porcin inferior de la
protuberancia. Posee dos divisiones (ya consideradas): a) Rostral (relacionada con el
gusto, principalmente), y b) Caudal: en relacin con la sensorialidad cardiovascular,
respiratoria y digestiva. La mayor parte de la informacin llega con el X par desde las
paredes de las vsceras digestivas hasta la mitad del colon transverso. (figuras 4-12 y 413)
Las neuronas de origen del Vago que transportan informacin desde las vsceras se
encuentran en el ganglin inferior (plexos intramurales), penetran en el Bulbo como
Fascculo Solitario y hacen sinapsis en el N del Tracto Solitario. Las neuronas de la
porcin caudal emiten axones que informan sobre el estado de las vsceras a muchas
reas del cerebro, y estn involucradas en el control reflejo de las vsceras. Una de las
comunicaciones ms importantes la hace con el N. Motor Dorsal del Vago (parasimptico
preganglionar, que incrementa por ejemplo la motilidad digestiva), y con las columnas
37
de clulas laterales de la Mdula (Columna Intermediolateral; simptico preganglionar

que, por ejemplo, inhibe a la motilidad digestiva),
N TRACTO SOLITARIO
SOLITARIO
N AMBIGUO
FIGURA 4-13: ESTRUCTURA BULBAR A NIVEL 3 (CORTE OLIVAR)
NIVELES JERARQUICOS DE PROCESAMIENTO.

La informacin simptica y parasimptica est sujeta a procesamiento en diferentes
niveles de las respectivas vas. Estos niveles incluyen el procesamiento a nivel de los
propios ganglios, circuitos medulares, estructuras superiores del SNC como el tronco
cerebral, tlamo, diencfalo-hipotlamo, sistema lmbico, corteza insular. De esta manera
no solamente se modula la informacin aferencial y las respuestas, sino que son la base
para la organizacin de circuitos reflejos y de integracin cortos y largos, y posibilita la
integracin con otros sistemas con estructuras similares tales como el somtico
sensorial y motor, y el sistema neuroendcrino.
1) NIVEL 1; Procesado de informacin a nivel de ganglios autonmicos:
Como se adelantara, en los ganglios simpticos y parasimpticos existe un importante
procesado de la informacin neural. Tener en cuenta, tambin, que varias hormonas
(esteroides, trofinas hipofisarias, hormonas tiroideas) afectan la actividad de los
ganglios simpticos. Por ello deben considerarse a los ganglios como pequeos
cerebros autonmicos. Las sinapsis ganglionares no son simples estaciones de relevo
sino verdaderos centros de procesamiento. Por ejemplo, en los ganglios cervicales
superiores simpticos es posible observar 4 tipos de potenciales luego de la
estimulacin preganglionar.
En el caso que estamos considerando como ejemplo, los ganglios cervicales superiores,
los eferentes postganglionares simpticos desde la cadena paravertebral (primer
segmento de la cadena) inervan adems a la glndula pineal, eminencia media, neuro- y
adenohipfisis y glndulas tiroides y paratiroides afectando la secrecin hormonal de
esas regiones. Se constituyen as en centros de integracin de informacin neural y
endcrina ubicados fuera del SNC, es decir, verdaderos pequeos cerebros
neuroendcrinos.
Se sabe que la seccin de fibras nerviosas motoras de un msculo esqueltico hace que
las fibras se tornen supersensibles luego de completarse la degeneracin walleriana.
El mismo efecto se observa en los efectores autonmicos. Existen causas tanto precomo postsinpticas: a) presinapsis: la sinapsis desnervada pierda la capacidad de
recaptar al neurotransmisor, con lo que aumenta el efecto (supersensibilidad
presinptica); b) postsinapsis: aumenta la sntesis de receptores, los que se dislocan y
dispersan por toda la superficie (supersensibilidad postsinptica. Ver placa neural y
desnervacin).
El efecto opuesto se llama subsensibilidad, y se observa por administracin de
agonistas (fosforilacin de las molculas del receptor).
38
NIVEL 2: Procesamiento de informacin a nivel de la mdula (reflejos autonmicos

espinales):
En analoga con el sistema motor (motoneurona ), las neuronas de los ganglios
eferenciales simpticas y parasimpticas constituyen en principio la va final comn del
SNA. Pero la homologa no es tan estricta (por ejemplo, poca informacin
intermetamrica). En realidad la interconexin principal se hace en las neuronas
preganglionares de la columna intermedio lateral de la mdula. Es all en donde se
realiza la integracin de las aferencias segmentarias espinales con las influencias
descendentes de niveles superiores.
Las conexiones entre aferentes y eferentes autonmicos en la mdula, asta
intermediolateral, se denominan Arco reflejo autonmico, y constituye la base
estructural-funcional de los reflejos segmentarios (cutneo-viscerales, vscero-cutneos,
viscero-somticos, vscero-viscerales).
No existe comunicacin directa entre aferente y eferente (monosinapsis). Se interpone
una sinapsis intermedia (interneurona) o el ganglio, con lo cual se facilitan los efectos
modulatorios de los reflejos autonmicos.
La organizacin espinal del sistema simptico (tomado como ejemplo) tiende a ser
segmentaria o metamrica (reflejos intestino-intestinales, cardio-cardacos, de
evacuacin vesical, etc.). Un ejemplo tpico de organizacin segmentaria: la inflamacin
de la vescula biliar o la apendicitis: contractura muscular (activacin de motoneurona ,
es un reflejo de defensa), enrojecimiento de la piel del dermatoma (vasodilatacin
cutnea).
3) NIVEL 3: Procesamiento de informacin en el Tronco cerebral:
El principal centro de control autonmico en el tronco del encfalo es el ncleo del
Tracto Solitario. Es la va de entrada de aferencias que viajan por los pares craneales IX
y X. (Los aferentes y eferentes de los otros pares craneales involucrados con la visin,
secrecin lagrimal, secrecin salival, se organizan en los ncleos protuberanciales y
mesenceflicos correspondientes).
Alrededor de este ncleo se encuentran numerosas estructuras neuronales que no
constituyen ncleos verdaderos, por lo que se los denomina centros: vasomotor,
respiratorio, cardiorregulatorio, vasopresor, etc. (recordar que por el Vago viajan
tambin fibras aferenciales provenientes de los corpsculos carotdeos vasopresores y
de otros receptores de alta y baja presin, de receptores bronquiales y viscerales en
general). Las eferencias se realizan principalmente por el Ncleo dorsal del Vago y por el
Ncleo Ambiguo. La eficacia del mecanismo regulatorio bulbar es notoria si se la
compara con los reflejos espinales. En el animal descerebrado (seccin a nivel de los
tubrculos cuadrigminos anteriores del mesencfalo) se conserva el control de la
perfusin de manera normal, por ejemplo con los cambios de posicin del cuerpo.
Existe una organizacin viscerotpica en todos los ncleos mencionados.
Desde esta zona clave bulbar se proyectan eferencias hacia el ncleo comisural, desde
donde parten eferencias que conectan con centros superiores e inferiores. Toda esta
organizacin tiene como objetivo desarrollar programas homeostticos.
Muchos de los conocimietos actuales en este tpico se han logrado a travs de las
investigciones realizadas en Stress. Incluiremos en algunos pasajes circuitos y
respuestas en tales situaciones, ya que si bien esta respuesta es en gran parte
neurohormonal, la participacin autonmica central es muy evidente y crucial.
El grupo de clulas neuronales preganglionares constituyen la salida (output) en la rama
efectora de las respuestas autonmicas. Estas neuronas colinrgicas ubicadas en el
bulbo y en la mdula espinal se activan, por ejemplo, durante casi todos los tipos de
respuestas que tienen influencia en los flujos de salida simpticos o parasimpticos.
Las neuronas preganglionares parasimpticas se encuentran localizadas en el bulbo y
(en una menor proporcin) en la mdula espinal sacra. En el bulbo forman los grupos
celulares del ncleo dorsal motor del Vago y los ncleos salivatorios superior (VI par) e
inferior (IX par). Adems, las clulas se distribuyen difusamente en la porcin caudal del
bulbo y forman un arco celular entre el ncleo dorsal del Vago y el ncleo Ambiguo.
39
Las neuronas simpticas forman una lnea celular longitudinal en la mdula torcica y
primeras lumbares, en la porcin lateral de la sustancia gris, conocida como columna
intermediolateral (IML).
Las seales hacia ambos tipos de neuronas preganglionares (simpticas y
parasimpticas) llegan a travs de dos proyecciones neuronales estrictamente
organizadas: circuitos cortos (reflejos) y circuitos largos (modulatorias).
1)Circuitos cortos parasimpticos:
Los circuitos cortos aferentes a las neuronas preganglionares parasimpticas del ncleo
dorsal del Vago se originan en neuronas medulares o sensoriales craneales (tanto
somato- como viscerosensoriales)
Algunas de estas seales (como las respiratorias) alcanzan directamente a las clulas
preganglionares (reflejos monosinpticos), pero la gran mayora de los inputs estn
interconectados con neuronas sensoriales en el ncleo del Tracto Solitario (NTS).
Las fibras eferentes de los circuitos cortos parasimpticos alcanzan a las clulas
ganglionares (en los ganglia vegetativos o intramurales) a travs del nervio Vago.
2) Circuitos largos parasimpticos:
Adems de los inputs al ncleo motor dorsal del Vago, las seales sensoriales
ascienden desde el ncleo del Tracto Solitario hacia la corriente cerebral (ncleo
parabraquial), las reas hipotalmica y lmbica, constituyendo la rama ascendente del
circuito largo. Tambin se activan neuronas noradrenrgicas y adrenrgicas ubicadas en
y alrededor del NTS. Los circuitos aferentes largos al ncleo dorsal motor del Vago
(rama descendente del circuito) se originan en ncleos de las reas lmbicas,
hipotalmicas y de la corriente cerebral, en parte de manera directa, y en parte a travs
de relays con neuronas ubicadas en regiones cerebrales tales como el hipotlamo
lateral, ncleos de la base de la estra terminalis, ncleos parabraquiales y la sustancia
gris periacueductal.
3) Circuitos cortos simpticos:
Las fibras aferentes de los circuitos cortos hacia las neuronas preganglionares
simpticas medulares, ubicadas en el asta intermediolateral, se originan en las clulas
ganglionares de la raz posterior, con un relay en las interneuronas de las astas
posteriores. Los eferentes preganglionares dejan la mdula espinal a travs de las vas
ventrales y terminan sobre las clulas ganglionares simpticas localizadas en los
ganglios simpticos perifricos o en los rganos inervados (clulas ganglionares
intramurales).
4) Circuitos largos simpticos:
Las fibras descendentes que se dirigen al asta intermediolateral (eferentes de los arcos
largos) se originan en los ncleos lmbicos, hipotalmicos y de la corriente cerebral.
Desde un punto de vista funcional, las neuronas que contienen aminas bigenas pueden
ser consideradas como parte del sistema autnomo central. En tanto que las aminas
bigenas se encuentran presentes en el sistema autnomo perifrico, las neuronas
aminrgicas centrales representan un sistema regulatorio "one way" (unidireccional)
muy especfico. Recibiendo inputs neuronales a travs de fibras tanto somato- como
viscerosensoriales, y retroalimentando seales provenientes de las reas hipotalmicas,
lmbicas y corticales, las neuronas aminrgicas son nicas en la proyeccin de neuronas
con centenares de axones colaterales y decenas de cientos de axones terminales. Todas
sus proyecciones terminan en el SNC, y ninguna de ellas se proyecta hacia la periferia.
Por ello sus caractersticas son resumidas brevemente en la siguiente subseccin
separada.
SISTEMAS AMINERGICOS CENTRALES.
40
Las neuronas cerebrales adrenrgicas, noradrenrgicas y serotoninrgicas se

encuentran involucradas en el procesamiento central de las respuestas autonmicas,
siendo la respuesta Stress en donde mejor se puede apreciar su participacin. El rol de
las neuronas dopaminrgicas es controvertido en este aspecto.
Las neuronas catecolaminrgicas de la corriente cerebral reciben inputs
somatosensoriales directamente desde la mdula espinal y de las neuronas sensoriales
trigeminales, as como tambin inputs viscerosensoriales provenientes del NTS. Su
activacin es estresor-especfica: ciertos estresores tales como la inmovilizacin o los
estmulos dolorosos las activan rpidamente y de manera sustancial, mientras que otros
estresores pueden tener slo una influencia menor.
1) Neuronas que sintetizan norepinefrina: Las neuronas ubicadas en las porciones
ventrolateral y dorsomedial del bulbo son las principales fuentes de terminales
nerviosos noradrenrgicos dirigidos al hipotlamo y al sistema lmbico. Adems
de stas, clulas noradrenrgicas ubicadas en el Locus Coeruleus contribuyen
tambin a la organizacin central de la respuesta autonmica, especialmente en
el Stress. La lesin de grupos celulares catecolaminrgicos de la corriente
cerebral o de sus fibras ascendentes bloquean o reducen los cambios inducidos
por el Stress en el eje HPA.
a) El grupo celular noradrenrgico A1 lo constituyen las clulas
noradrenrgicas ms caudales en el bulbo ventromedial. Se encuentran
organizadas topogrficamente desde el nivel de unin mdula-bulbo
hasta el nivel del rea postrema. Los axones de estas clulas, formando
la banda noradrenrgica ventral, ascienden hacia el cerebro anterior e
inervan principalmente a las estructuras hipotalmicas y lmbicas. La ms
alta densidad de terminales noradrenrgicos se encuentra en la
subdivisin parvocelular del Ncleo Paraventricular, que contiene la
mayora de las neuronas sintetizadoras de CRH.
b) Las clulas noradrenrgicas A2 se encuentran presentes en el bulbo
dorsomedial, parcialmente en el ncleo del Tracto Solitario, pero un cierto
nmero de clulas noradrenrgicas se encuentran dispersas en los
ncleos vecinos. Las fibras noradrenrgicas ascendentes provenientes
de estos grupos celulares se unen con la banda NA ventral y participan
en la inervacin noradrenrgica del hipotlamo neuroendcrino.
c) Las neuronas del Locus Coeruleus aumentan dramticamente su
actividad en respuesta a ciertos estmulos estresantes. La corteza
cerebral, el cerebelo y los ncleos de la base son los principales destinos
de estas neuronas, pero participan tambin en la inervacin
noradrenrgica del hipotlamo y de la mdula espinal. El Locus
Coeruleus se encuentra involucrado en: 1) la conduccin de las seales
de Stress hacia las reas anteriores del cerebro, y 2) en la organizacin
de las respuestas de Stress. (FIGURA 4-14 )
41
Figura 4-14: Sistema noradrenrgico de proyeccin difusa originado en el locus

coeruleus. Alcanza reas muy extensas y distantes del SNC.
El Locus Coeruleus es, probablemente, el ncleo que con mayor rigor cumple el
requisito para ser considerado el origen de un sistema de modulacin difusa, ya que un
nmero relativamente escaso de neuronas proyecta de manera muy amplia a un gran
nmero de reas corticales y subcorticales. Interviene en el alerta y la vigilancia, dirigido
a mantener el estado de atencin filtrando al mismo tiempo informacin sensorial que
puede ser distractora. Tambin inteviene en actividades fsicas englobadas en
respuestas intensas ante estmulos con un alto contenido personal; emociones de
diverso tono, tanto aversivo (ira o agresin) como gratificante (afecto), estmulos
estresantes, etc. En estas respuestas se implican ncleos enceflicos que regulan
respuestas del Sisitema Nervioso Autnomo. Una de las conexiones ms relevantes es
la establecida con el N. Paraventricular del Hipotlamo: factores particularmente
estresantes estimulan las vas que parten del Locus Coeruleus (LC) por el haz
telenceflico ventral hacia amgdala, de all y por Hipotlamo lateral al N Paraventricular,
donde se produce la liberacin de CRH. Este pptido pertenece a la categora de
pptido comando, denominacin que implica que puede actuar como hormona o como
neurotransmisor. Como hormona libera ACTH. Como neurotransmisor se conecta
especialmente con el Locus Coeruleus aumentando la liberacin de catecolaminas
cerrando un crculo de alimentacin mutua. CRH adems, puede ser liberado como NT
en bulbo, en los ncleos del complejo vagal dorsal iniciando respuestas autonmicas, y
an puede seguir de largo por el asta intermediolateral hasta mdula sacra, poniendo en
marcha determinados reflejos. Del mismo modo, la liberacin de catecolaminas en el LC
o fibras descendentes pueden tener un recorrido similar, activando centros bulbares
(principalmente cardiovasculares), respiratorios y digestivos, y/o descender por mdula
a distintos niveles. (Ver Sistema Lmbico)
2) Neuronas que sintetizan Epinefrina: Las neuronas adrenrgicas se encuentran en
la porcin media del bulbo ventrolateral. Una poblacin separada de neuronas
dan origen a una proyeccin larga ascendente dirigida hacia el hipotlamo
endcrino, mientras que otras se proyectan hacia la mdula espinal para inervar
neuronas simpticas preganglionares en la columna intermediolateral. Las fibras
ascendentes se unen a la banda noradrenrgica ventral. Los axones
provenientes de estas neuronas adrenrgicas se unen tambin a la banda
noradrenrgica ventral y participan en la inervacin adrenrgica del hipotlamo y
del sistema lmbico. (Figura 4-15)
42
FIGURA 4-15: Ncleos bulbares adrenalnicos y noradrenalnicos.
3) Neuronas serotoninrigicas: Se encuentran en la corriente cerebral inferior

(ncleos del rafe) y en los ncleos dorsomediales del hipotlamo. Los ncleos
del rafe rostral se proyectan al hipotlamo y a las regiones lmbicas, mientras
que las neuronas dorsomediales participan en la inervacin de la glndula
pituitaria. Las neuronas serotoninrgicas en el rafe magnus y en el rafe pllidus
(bulbo rostral ventromedial) se proyectan hacia la mdula espinal. Las clulas
que sintetizan TRH, Sustancia P y Serotonina en el rafe oscuro (y probablemente
en el rafe plido) inervan al bulbo dorsomedial, incluyendo al ncleo motor
dorsal del Vago y a los ncleos del Tracto Solitario. Las neuronas
serotoninrgicas reaccionan sensiblemente a ciertos estmulos (restraint o
inmovilizacin, fro, dolor), tal como se ha podido demostrar observando el
aumento de la activacin del c-fos
4) Neuronas no catecolaminrgicas en la corriente cerebral.

a) Bulbo: El bulbo ventromedial contiene neuronas Stress-sensibles tirosina hidroxilasa
negativas. Estn presentes en los ncleos reticulares laterales y peritrigeminales. Estas
ltimas neuronas constituyen el rea termosensible bulbar, y responde al Stress por fro
mediante la rpida activacin del c-fos. En el bulbo dorsomedial, las neuronas del NTS
son los receptores principales de primer orden de aferentes vagales y glosofarngeos,
las que transportan seales viscerosensoriales (baroreceptores, respiratorias,
gastrointestinales, gustativas, etc.) hacia el SNC. Adems de neuronas
catecolaminrgicas, el NTS contiene una variedad de neuronas peptidrgicas con
proyecciones hipotalmicas y lmbicas. Estas fibras ascendentes forman la rama
ascendente de los "circuitos largos". Algunas de las neuronas del NTS funcionan como
relay que transfiere seales viscerosensoriales directamente hacia neuronas
preganglionares autonmicas ("circuito corto") y catecolaminrgicas.
Las clulas en el bulbo ventromedial (neuronas conteniendo serotonina, TRH y
Sustancia P en el rafe magnusparagigantocelular y ncleos reticulares
magnocelulares) se proyectan hacia la mdula espinal, tanto a las astas
posteriores como a la columna intermediolateral. Pueden no recibir de manera
directa seales nociceptivas. Los estmulos dolorosos son transportados desde
la mdula espinal por el tracto espinomesenceflico, inicialmente a la sustancia
gris periacueductal. Desde aqu, las neuronas sintetizadoras de enkefalinas y
43
dinorfinas se proyectan hacia abajo, al bulbo ventromedial y desinhiben

interneuronas GABArgicas ("Sistema Inhibidor Descendente") Las neuronas
que contienen serotonina, TRH y Sustancia P, activadas, inervan a las
interneuronas inhibitorias del asta posterior (conteniendo principalmente
enkefalinas), las que pueden bloquear o reducir la modulacin del dolor agudo.
(Figura 4-16)
FIGURA 4-16: Sistema serotoninrgico originado en los ncleos del Rafe, se

proyectan extensamente a todo el SNC y a la Mdula espinal.
b) Regin pontina: Las neuronas en el ncleo parabraquial (medial, lateral y

Kolliker-Fuse) pueden jugar importantes roles como estaciones intermedias que
son moduladas tanto por fibras ascendentes como descendentes. Los ncleos
parabraquiales laterales son el sitio principal para el relay de informacin
viscerosensorial proveniente del NTS hacia el cerebro. El ncleo parabraquial
recibe tambin informacin neuronal directa proveniente de la mdula espinal y
del ncleo espinal del trigmino.
c) Cerebro medio: Las columnas celulares de la sustancia gris periacueductal se
encuentran involucradas en los cambios conductales, autonmicos y
antinociceptivos. Estas neuronas responden a varios estmulos (principalmente
estresores) con la activacin del c-fos. Se han acumulado considerable cantidad
de datos que resaltan la inhibicin central de la sustancia gris para el dolor a
travs de la activacin de neuronas en el bulbo ventromedial rostral. Las
neuronas en las columnas lateral y ventrolateral de la sustancia gris
periacueductal se proyectan a las neuronas preganglionares bulbares simpticas
(Ncleo ambiguo y ncleo dorsal motor del Vago) as como a las neuronas
viscerosensoriales del NTS. Otras estructuras mediocerebrales como el culliculo
(tubrculos cuadrigminos) y los cuerpos geniculados pueden participar en la
organizacin de respuestas para estmulos especficos estresantes (pticas,
audiognicas).
d) Tlamo. Los ncleos de la lnea media y los ncleos intralaminares del tlamo
se encuentran fuertemente involucrados, especialmente en los mamferos, en los
mecanismos nociceptivos y sus respuestas autonmicas. Las fibras del tracto
espinoreticulotalmico terminan all, desde donde las seales nociceptivas son
transferidas a las reas de la corteza lmbica (cingulata, piriforme, corteza
entorinal). Esas neuronas influyen sobre las respuestas conductales ante ciertos
estmulos estresantes. Los otros ncleos sensoriales talmicos (ncleos
talmicos ventrales posteriores), que reciben seales nociceptivas a travs de
las fibras espinotalmicas, trigminotalmicas y del lemnisco medial,
representan el relay subcortical para el reconocimiento discriminativo y
44
topogrfico de las seales sensoriales que terminan en la corteza

somatosensorial.
Las neuronas de los ncleos talmicos de la lnea media responden al Stress con
una rpida activacin del c-fos. En varias condiciones experimentales, an las
intervenciones ms suaves como el manipuleo y las inyecciones de solucin
salina pueden estimular la activacin del c-fos en los ncleos talmicos de la
lnea media.
e) Hipotlamo Neuro-endcrino. Casi todos los ncleos hipotalmicos mediales
participan en la organizacin de respuestas a algunos estmulos y estresores.
Los ncleos paraventricular, arcuato y preptico medial se proyectan tanto a la
eminencia media (output neurohumoral) como a los centros autonmicos de la
corriente cerebral y de la mdula. (Output neuronal). Las fibras descendentes
pueden terminar sobre neuronas preganglionares autonmicas de manera
directa, o bien pueden ejercer sus efectos a travs de la corriente cerebral por
neuronas catecolaminrgicas. Otros ncleos, como el ventromedial, dorsomedial,
perifornical y supramamilar, contienen neuronas que responden a los estresores
con proyecciones intrahipotalmicas en especial. Las neuronas neurosecretorias
magnocelulares en los ncleos paraventricular, supraptico y magnocelular
accesorio son sensibles a los estresores que influyen sobre la homeostasis
acuosa y electroltica.
Varios inputs que mediatizan Stress convergen sobre neuronas de las
subdivisiones parvocelulares del ncleo Paraventricular. Estas neuronas, que
sintetizan y liberan CRH y Vasopresina (ADH), representan el origen de una va
final comn para la regulacin neurohormonal de la liberacin de ACTHcorticoesterona.
El hipotlamo lateral puede ser considerado como formado por una combinacin de
fibras ascendentes y descendentes entre el hipotlamo medial, el sistema lmbico y el
Sistema Nervioso Autnomo, con centenares de interneuronas. Casi todas las fibras
conductoras de Stress penetran en el hipotlamo por esta rea lateral. Estas fibras y un
porcentaje importante de fibras mediales hipotalmicas aferentes y eferentes hacen relay
en este punto. (Figuras 4-17 a 4-19)
HIPOTALAMO
FIGURA 4-17: Ubicacin del Hipotlamo
45
FIGURA 4-18: Vista frontal de los ncleos del Hipotlamo
Figura 4-19: Vista lateral del los ncleos del Hipotlamo

f) Sistema lmbico: Tanto las estructuras corticales como subcorticales lmbicas
se encuentran involucradas en las respuestas a muchos estmulos y al Stress.
Las reas subcorticales incluyen a la amgdala, el septum, habnula y estructuras
relacionadas, mientras que la corteza lmbica est formada por la formacin
hipocmpica (hipocampo, girus dentado, subiculum) y las cortezas entorinales,
piriforme, prelmbica, intralmbica y cingulata.
Una gran variedad de respuestas conductales estn organizadas por el sistema
lmbico. De acuerdo con ello, las reas lmibicas reciben input neuronal
proveniente de la corriente cerebral y de neuronas espinales vscero- y
somatosensoriales (rama ascendente de los "circuitos largos"), y desde all se
proyectan hacia la corriente cerebral y a las neuronas preganglionares espinales
autonmicas (rama descendente en los "circuitos largos"). Por las proyecciones
hacia el hipotlamo, las reas lmbicas pueden influr la actividad del sistema
neuroendcrino hipotlamo-pituitaria.
Los ncleos centrales de la amgdala ocupan una posicin especial en la
organizacin de las respuestas de Stress. Estos ncleos, con sus 4
subdivisiones, contienen varios tipos de neuronas peptidrgicas (CRH, SST,
neurotensina, enkefalina, galanina) y respectivos receptores. Reciben inputs de
la corriente cerebral y del hipotlamo, y se proyectan desde esas regiones
directamente a travs de los ncleos de la base de la estra terminalis. Los
targets hipotalmicos son el ncleo Paraventricular y las clulas en y entre los
ncleos arcuato y ventromedial. Una porcin significativa de las proyecciones a
la corriente cerebral-mdula espinal de la amgdala central y de los ncleos de la
base de la estra terminalis hacen relay en el ncleo parabraquial.
El septum constituye una interface entre el hipocampo y el hipotlamo. Entre
otras conexiones neuronales hipocmpicas, las proyecciones aferentes
supramamilares-septum medial-hipocampo y las proyecciones eferentes
hipocampo-septum lateral-NPV son activadas con frecuencia por diferentes
estmulos especiales.
46
Las regiones de la corteza lmbica son sensibles al Stress, especialmente si el

estresor excede el umbral nocivo. Esas regiones estn conectadas neuralmente
(directamente o a travs de las neuronas entorinales) con el hipocampo, y son
responsables de las respuestas motivacionales y conductales relacionadas con
el Stress.
NIVELES JERARQUICOS DE PROCESAMIENTO

AUTONOMICO.
La informacin simptica y parasimptica est sujeta a procesamiento en diferentes
niveles de las respectivas vas. Estos niveles incluyen el procesamiento a nivel de los
propios ganglios, circuitos medulares, estructuras superiores del SNC como el tronco
cerebral, tlamo, diencfalo-hipotlamo, sistema lmbico, corteza insular. De esta manera
no solamente se modula la informacin aferencial y las respuestas, sino que son la base
para la organizacin de circuitos reflejos y de integracin cortos y largos, y posibilita la
integracin con otros sistemas con estructuras similares tales como el somtico
sensorial y motor, y el sistema neuroendcrino.
1) Procesado de informacin a nivel de ganglios autonmicos:
Como se adelantara, en los ganglios simpticos y parasimpticos existe un importante
procesado de la informacin neural. Tener en cuenta, tambin, que varias hormonas
(esteroides, trofinas hipofisarias, hormonas tiroideas) afectan la actividad de los
ganglios simpticos. Por ello deben considerarse a los ganglios como "pequeos
cerebros autonmicos". Las sinapsis ganglionares no son simples estaciones de relevo
sino verdaderos centros de procesamiento. Por ejemplo, en los ganglios cervicales
superiores simpticos es posible observar 4 tipos de potenciales luego de la
estimulacin preganglionar:
a) Poptencial Exitatorio postsinptico rpido (PEPS rpido): es el que genera el
potencial de accin en las neuronas ganglionares. El neurotransmisor es la
Ach actuando sobre receptores nicotnicos.
b) Hiperpolarizacin lenta o Potencial Inhibitorio Postsinptico lento (PIPS
lento): unos 2 segundos de duracin, inducidos por Dopamina desde
interneuronas catecolaminrgicas.
c) Despolarizacin lenta (PEPS lento): 30 segundos de duracin, producido por
Ach sobre receptores M1,
d) Hiperpolarizacin lenta tarda: por liberacin de neuropptidos del tipo LHRH,
GABA y otros presentes en los ganglios simpticos.
En el caso que estamos considerando como ejemplo, los ganglios cervicales superiores,
los eferentes postganglionares simpticos desde la cadena paravertebral (primer
segmento de la cadena) inervan adems a la glndula pineal, eminencia media, neuro- y
adenohipfisis y glndulas tiroides y paratiroides afectando la secrecin hormonal de
esas regiones. Se constituyen as en centros de integracin de informacin neural y
endcrina ubicados fuera del SNC, es decir, verdaderos "pequeos cerebros
neuroendcrinos".
Se sabe que la seccin de fibras nerviosas motoras de un msculo esqueltico hace que
las fibras se tornen supersensibles luego de completarse la degeneracin walleriana.
El mismo efecto se observa en los efectores autonmicos. Existen causas tanto precomo postsinpticas: a) presinapsis: la sinapsis desnervada pierde la capacidad de
recaptar al neurotransmisor, con lo que aumenta el efecto (supersensibilidad
presinptica); b) postsinapsis: aumenta la sntesis de receptores, los que se dislocan y
dispersan por toda la superficie (supersensibilidad postsinptica. Ver placa neural y
desnervacin).
El efecto opuesto se llama subsensibilidad, y se observa por administracin de
agonistas (fosforilacin de las molculas del receptor).
2)Procesamiento de informacin a nivel de la mdula (reflejos autonmicos espinales):
47
En analoga con el sistema motor (motoneurona ), las neuronas de los ganglios

eferenciales simpticas y parasimpticas constituyen en principio la va final comn del
SNA. Pero la homologa no es tan estricta (por ejemplo, poca informacin
intermetamrica). En realidad la interconexin principal se hace en las neuronas
preganglionares de la columna intermedio lateral de la mdula. Es all en donde se
realiza la integracin de las aferencias segmentarias espinales con las influencias
descendentes de niveles superiores.
Las conexiones entre aferentes y eferentes autonmicos en la mdula, asta
intermediolateral, se denominan "Arco reflejo autonmico", y constituye la base
estructural-funcional de los reflejos segmentarios (cutneo-viscerales, vscero-cutneos,
viscero-somticos, vscero-viscerales).
No existe comunicacin directa entre aferente y eferente (monosinapsis). Se interpone
una sinapsis intermedia (interneurona) o el ganglio, con lo cual se facilitan los efectos
modulatorios de los reflejos autonmicos.
La organizacin espinal del sistema simptico (tomado como ejemplo) tiende a ser
segmentaria o metamrica (reflejos intestino-intestinales, cardio-cardacos, de
evacuacin vesical, etc.). Un ejemplo tpico de organizacin segmentaria: la inflamacin
de la vescula biliar o la apendicitis: contractura muscular (activacin de motoneurona ,
es un reflejo de defensa), enrojecimiento de la piel del dermatoma (vasodilatacin
cutnea). A diferencia de las motoneuronas somtica, como se adelantara, las clulas
ganglionares autnomas slo reciben una restringida proyeccin intermetamrica.
Aunque en el caso de la cadena medular simptica las neuronas ganglionares pueden
recibir influencias ascendentes y descendentes de otras metmeras (a travs del tronco
simptico), es en la columna intermediolateral de la mdula, localizacin de las neuronas
preganglionares autnomas, y no en los ganglios simpticos, donde se realiza la
integracin de las aferencias espinales segmentarias con las influencias superiores
descendentes. Los somas de las neuronas autnomas preganglionares de la columna
intermediolateral son ms pequeos y numerosos que los de las motoneuronas .
Las conexiones aferentes y eferentes espinales reciben el nombre de genrico de arco
reflejo autnomo como ya se ha visto. En el reflejo cutneo-visceral el aferernte
primario proviene de la piel, y el eferente es el sistema simptico que inerva a una
vscera determinada. Cuando los aferentes provienen de una vscera (reflejos vscerocutneos) la salida eferente puede ser tanto simptica como como somtica. Por lo
tanto, existen al menos tres sinapsis entre las neuronas aferentes y eferentes
autnomas, ya que no hay conexin directa entre la neurona visceroceptiva aferente y la
neurona preganglionar de la columna intermediolateral. Adems existe una sinapsis
ganglionar. La presencia de sinapsis interpuestas facilita las influencias moduladoras
sobre los reflejos autnomos.
La organizacin espinal del sistema simptico tiende, de este modo, a ser segmentaria o
metamrica. Las neuronas preganglionares de un segmento medular determinado
establecen contacto con los aferentes viscerales aferentes que entran a la mdula a ese
nivel. En cietos rganos esta particularidad est muy acentuada: aferentes del corazn o
de los rganos de excecin establecen contactos sinpticos a nivel segmentario con
neuronas preganglionares simpticas y parasimpticas que inervan a los mismos
rganos (reflejos intestino-intestinales, cardio-crdacos, de evacuacin vesical,
defecacin, etc). As como la inflamacin de una vscera (apendicitis) produce
enrojecimiento y calentmiento de la piel, la inversa, es decir, la estimuacin de
termoreceptores cutneos produce una inhibicin refleja de la motilidad en las vsceras
inervadas por el mismo segmento espinal a travs de las neuronas espinales
correspondientes. Esto explica el efecto anti clico de la aplicacin de una bolsa de agua
caliente sobre la piel del abdomen.
La mdula espinal aislada es capaz, luego de la recuperacin del shock espinal, de
mantener una serie de reflejos autnomos simples. Por ejemplo, la estimulacin de las
metmeras correspondientes desencadena la miccin o la defecacin.
3) Procesamiento de informacin en el Tronco cerebral:
48
El principal centro de control autonmico en el tronco del encfalo (Bulbo) es el ncleo

del Tracto Solitario (Ver Pg. 24). Es la va de entrada de aferencias que viajan por IX y X
par. (Los aferentes y eferentes de los otros pares craneales involucrados con la visin,
secrecin lagrimal, secrecin salival, se organizan en los ncleos protuberanciales y
mesenceflicos correspondientes).
Alrededor de este ncleo se encuentran numerosas estructuras neuronales que no
constituyen ncleos verdaderos, por lo que se los denomina "centros": vasomotor,
respiratorio, cardiorregulatorio, vasopresor, etc. (recordar que por el Vago viajan
tambin fibras aferenciales provenientes de los corpsculos carotdeos vasopresores y
de otros receptores de alta y baja presin, de receptores bronquiales y viscerales en
general). Los diferentes centros autnomos que participan en la regulacin de rganos
y sistemas (cardiovascular, respiracin, funcin gstrointestinal, iccin, defecacin) no
estn definidos con precisin. Los arcos reflejos medulares (simpticos y
parasimpticos) estn sujetos a influencias inhibitorias y excitatorias del tronco
enceflico. Un ejemplo es la participacin de los centros bulbares en el control
circulatorio. La formacin reticular de la porcin ms caudal del bulbo es el lugar de
origen de la actividad basal de las fibras simpticas perifricas vasomotoras y cardacas.
La eficacia del mecanismo regulador es notable, si se lo compara con con el espinal. El
ejemplo se observa en el animal descerebrado, en que se mantienen, por ejemplo, los
mecanismos adaptativos circulatorios. Es la diferencia con las secciones medulares
altas (por ejemplo, T1). La adaptacin vascular es muy dbil, y slo el corazn mantiene
su funcin gracias a las conexiones por va del Vago. Como se ha dicho, el principal
centro de control autonmico en el tronco del encfalo es el Ncleo del Tracto Solitario.
Este ncleo es el sitio de relevo para las aferencias provenientes del gusto y las vsceras
generales del aparato digestivo, y recibe las aferencias del cuerpo carotdeo y las
viscerales generales de bronquios y pulmones. La forma en que el N. de Tracto Solitario
modula la funcin autnoma es doble: a) por circuitos reflejos originados en aferentes
vagales
(viscerales
(corazn,
pulmn,
tracto
digestivo),
que
terminan
vscerotpicamente en distintas regiones del ncleo, donde se hayan las neuronas que
proyectan descendentemente a la porcin motora del sistema autnomo; b) a travs de
programas homeostticos que comprenden la transmisin autnoma a niveles
superiores e inferiores del sisterma. Por ejemplo, numerosos aferentes viscerales
terminan en el ncleo comisural (Ver Nervio Vago), que proyectan tanto a porciones
inferiores del tronco enceflico como a la amgdala, ncleo Paraventricular del
Hipotlamo y ncleo de la Stra Terminalis. Desde esto ncleos existen conexiones
recprocas hacia el Tracto Solitario y hacia los sitios motores del sistema nervioso
autnomo (columna intermedio lateral, N. Dorsal del Vago). Las eferencias bulbares
hacia la periferia se realizan principalmente por el Ncleo dorsal del Vago y por el Ncleo
Ambiguo. La eficacia del mecanismo regulatorio bulbar es notoria si se la compara con
los reflejos espinales. En el animal descerebrado (seccin a nivel de los tubrculos
cuadrigminos anteriores del mesencfalo) se conserva el control de la perfusin de
manera normal, por ejemplo con los cambios de posicin del cuerpo.
Existe una organizacin viscerotpica en todos los ncleos mencionados.
Desde esta zona clave bulbar (N. del Tracto Solitario) se proyectan eferencias hacia el
ncleo comisural, desde donde parten eferencias que conectan con centros superiores e
inferiores. Toda esta organizacin tiene como objetivo desarrollar programas
homeostticos.
El procesamiento a niveles superiores ya se ha descripto al tratar Sistema Autnomo
Central.
NERVIO VAGO (X Par)
Es un nevio mixto que contiene fibras aferetnes y eferentes, se vincula con cuatro
ncleos bulbares. Los componentes eferentes lo hacen con dos ncleos bulbares.
1) NUCLEO DORSAL DEL VAGO: es una columna de clulas dorsolaterales o
laterales respecto del N del Hipogloso, se extiende en sentido rostral y caudal un
poco ms all del N del Hipogloso. Los axones de las neuronas de esta colmna
siguen una direccin ventrolateral en el bulbo y surgen de la superficie lateral de
49
ste entre la oliva inferior y el pednculo cerebeloso inferior. Los axones que
provienen de este ncleo son fibras parasimpticas preganglionares que
conducen impulsos efeentes viscerales generales a las vsceras del trx y el
abdomen. Las fibras postganglionares surgen de los ganglios terminales
situados en las vsceras del trax y el abdomen. El N. Dorsal del Vago recibe
fibras de los ncleos vestibulares por lo quela estimulacin vestibular excesiva
(cinetosis) produce nuseas, vmitos y un cambio de la frecuencia cardaca,
2) NUCLEO AMBIGUO: se lo conoce tambincomo ncleo ventral del Vago. Es una
columna de clulas situada casi a la mitad entre la oliva inferior y el ncleo del
fascculo espinal del trigmino. Los axones de este ncleo siguen un curso
dorsomedial, giran y surgen por la supeficie lateral entre la oliva inferior y el
pednculo cerebeloso inferior. Estos axones transportan impulsos viscerales
eferentes especi8ales a los msculos bronquiomricos de la faringe y laringe.
Adems del Vago, el N Ambiguo contribuye con fibras eferentes a los nervios
glosofarngeo y accesorio (XI par)
Los componentes aferentes del Vago se relacionan con dos ncleos bulbares:
a) Ncleo del Fascculo espinal del Trigmino. Este ncleo recibe aferentes
somticos generales del oido externo, el meato auditivo externo y la superficie
externa de la membrana timpnica. Las neuronas de origen de estas fibras se
hallan en el ganglio suerior (yugular) del Vago. El componente aferente general
somtico del Vago es pequeo y su ganglio posee pocas neuronas.
b) Ncleo Solitario: Recibe dos tipos de fibras viscerales aferentes:
1) Fibras aferentes viscerales generales, que conducen sensaciones
generales de faringe, laringe, trquea y esfago, adems de torcicas y
abdominales.
2) Fibras viscerales aferentes especiales: estas fibras conducen sensciones
gustativas de la regin de la epiglotis.
Las neuronas que originan estos dos grupos de fibras se localizan en el ganglio inferior
o Ganglio Nodoso. Los axones centrales de estas neuronas penetran en la superficie
laeral del Bulbo y se proyectan en el Tracto Solitario. Ya hemos visto que existe una
organizacin tpica de las aferencias en este ncleo.
Hacia atrs, ambos ncleos solitarios se unen para formar el Ncleo comisural del Vago.
El Tracto Solitario recibe tambin fibras del Glosofarngeo (en particular las relacionadas
con el gusto) y del Facial. (Figura 4-20)
FIGURA 4-20: Componentes del Nevio Vago y estructuras y estructuras inervadas.
50
BIBLIOGRAFIA PARCIAL
Afifi AK, Bergman RA. Neuroanatomia Funcional. Edit. McGraw Hill. 2a. Edicin. Mxico.
2005
Pack Karel, Palkovits M. Estresor specificity of central neuroendocrine responses:
Implications of Stress-related disorders.
2001, Endocrine Reviews 22 (4):502-48. (REVIEW)
Tresguerres J.A.F. Fisiologa Humana. 3. Edicin. Edit. McGraw-Hill-Interamericana.
Madrid. 2008.
Blackshaw LA, Brookes SJ, Gruid, Shemann M. Sensory Transmission in the
gastrointestinal tract.
2007, Neurogastroenterol Motil. Jan 19 (1 Suppl):1-19.
51
CAPITULO 5
MODELO GENERAL DE MOTILIDAD
LA UNIDAD FUNCIONAL MOTORA
Si bien la unidad contrctil es la fibra muscular, las actividades musculares digestivas se

encuentran regidas por un fenmeno complejo que constituye la verdadera unidad
funcional motora: el "REFLEJO PERISTALTICO". Esta unidad funcional tiene tres
componentes estructurales:
1) El msculo liso.
2) El Sistema Nervioso Entrico (SNE)
3) Clulas intersticiales de Cajal
Cuando un estmulo (luminal, parietal, neural, humoral) acta sobre un sector
muscular, ste se contrae al mismo tiempo que se relaja el segmento que se encuentra por
delante. En el instante siguiente el sector contrado se relaja, y el sector relajado se
contrae. Si la excitacin queda limitada a un pequeo sector, se produce una contraccin
nica. Si la propagacin ordenada se extiende por trayectos ms o menos largos, se produce propulsin o peristalsis. Si son excitados varios puntos separados se producen
contracciones mltiples no coordinadas, tpico de la motilidad de mezcla.
El reflejo peristltico es algo ms que un reflejo (Es un programa de trabajo): se
basa en la interaccin entre tres elementos como queda dicho: 1) las clulas intersticiales
de Cajal (marcapasos); 2) el msculo liso; 3) El S.N.E.
EL CAMINO HACIA LAS CELULAS DE CAJAL COMO MARCAPASOS.

MIOFIBROBLASTOS SUBEPITELIALES INTESTINALES
Uno de los principales desafos en la inmunofisiologa gastrointestinal es el de definir las
clulas mucosas y los mediadores solubles cuya accin integrada modulan la absorcin,
secrecin, motilidad y flujo sanguneo digestivos.
Este conocimiento tiene una inmensa significacin no slo para el conocimiento
profundo de la fisiologa digestiva sino tambin para la comprensin de la etiologa
molecular de la inflamacin.
El tema a desarrollar se refiere al conocimiento de las caractersticas y funciones de las
clulas generalmente conocidas como fibroblastos pericrpticos o miofibroblastos
subepiteliales.
Los miofibroblastos son miembros de una familia de clulas fenotpicamente polimrficas que poseen
caractersticas estructurales, biosintticas, antignicas y funcionales comunes tanto con los fibroblastos del
tejido conectivo como con las clulas musculares lisas. Ambos tipos celulares mencionados en ltimo lugar,
adems de los macrfagos, son postulados como progenitores de los miofibroblastos. Los miofibroblastos
representaran, probablemente, slo un punto en una continuidad de posibles fenotipos que dichas clulas
pueden tomar en diferentes estados fisiolgicos o patolgicos. La injuria celular, la inflamacin y las
52
neoplasias se encuentran frecuentemente asociadas con la activacin de miofibroblastos. Las citokinas y los
factores de crecimiento, componentes de la matriz extracelular, molculas de adhesin (adhesinas),
mediadores lipdicos, neurotransmisores y el estiramiento fsico pueden promover las transiciones fenotpicas.
Por lo tanto, los autores se refieren a todos los miembros de estas familias celulares, de manera colectiva,
como clulas yuxtaparenquimatosas (JPC, juxtaparenchymal cells), independientemente de su estado
fenotpico prevalente, y en reconocimiento de su proximidad fsica y sus interacciones conocidas o putativas
con las clulas parenquimatosas.
Los datos provenientes de investigaciones empleando cultivos de clulas de Ito, clulas mesangiales y
fibroblastos intersticiales de pulmn han proporcionados luz acerca de los mecanismos moleculares a travs
de los cuales las JPC pueden actuar sobre la inmunofisiologa mucosa intestinal. Las clulas mencionadas son
componentes de una trama o red de sealamiento autcrinos, parcrinos y yuxtcrinos que ejercen efectos
profundos sobre la fisiologa tisular y sobre la fisiopatologa. Las citokinas, los factores de crecimiento, los
pptidos hormonales, las molculas matriciales extracelulares, los mediadores lipdicos, los radicales de
oxgeno y el Oxido Ntrico son importantes efectores moleculares en esas tramas informacionales. Dado que la
activacin de las JPC in vivo se correlaciona con la infiltracin de leucocitos y con la iniciacin y progresin
de la fibrosis heptica, glomerular y pulmonar, es posible que las JPC jueguen tambin funciones efectoras
similares.
Estos miofibroblastos subepiteliales son miembros de una familia de clulas

relacionadas fenotpicamente
y que
los
autores han llamado clulas
yuxtaparenquimatosas (JPC). Conocidas y reconocidas desde hace unos 30 aos, el rol
de las clulas yuxtaparenquimatosas en la funcin de la mucosa an sigue siendo un
enigma. Dada su ubicacin estratgica en la interfase entre el epitelio y la lmina propria,
las clulas yuxtaparenquimatosas pueden modular la transferencia de informacin entre
estos compartimentos tisulares y jugar un rol pivotal en la inmunofisiologa. La
potencialidad como stem cells muestra dos propiedades importantes; a) la posibilidad
de originar varias lneas celulares diferentes incluyendo a las clulas de Cajal; b) ante
determinados estmulos pueden modificar rpidamente su fenotipo hacia otros tipos
celulares. La informacin disponible en este momento conduce al concepto de la
existencia de una unidad integrada epitelial-mesenquimal que muestra una proliferacin
celular coordinada y una diferenciacin desde la base hacia la superficie (en las criptas
colnicas del conejo, al menos). Estos hallazgos no han sido confirmados en el colon de
la rata y el ratn, y en el intestino delgado del ratn. En ellos podra existir una relacin
ms compleja entre las JPC y las clulas epiteliales. Los ltimos datos indican que las
kinticas de proliferacin de las JPC y las epiteliales son independientes, y que
responden de manera diferente a los ritmos ayuno-ingesta y a los ritmos circadianos. Sin
embargo son probables las interacciones entre epitelio y el mesnquima en la mucosa
intestinal adulta.
Las capas organizadas de CIC (Clulas Intersticiales de Cajal, o Interstitial CAJALs
Cells, ICC) se encuentran asociadas con plexos neuronales en la interfase entre las
capas musculares longitudinales y circulares, y en la superficie submucosa de la capa
muscular circular del intestino. Al igual que las JPC, las ICC son clulas altamente
pleomrficas. Muestran una extensa morfologa estrellada ramificada y, por la va de las
Gap Junctions con las clulas vecinas forman una trama sincicial integrada. Las ICC
desarrollan tambin Gap Junctions con los msculos lisos, y presentan contactos
sinpticos con varicosidades neuronales en los plexos submucosos y mientricos. Las
ICC muestran oscilaciones en los potenciales de membrana y en los niveles
intracitoslicos de calcio, y juegan un papel en la generacin de la ritmicidad elctrica
intestinal. Tambin podran servir como mecanoreceptores sensoriales al estiramiento,
respondiendo a la distensin de la pared del intestino, o participar en la
neurotransmisin no adrenrgica-no colinrgica inhibitoria (No A No C).
Los estudios morfolgicos e inmunocitoqumicos demostraron que las CIC muestran
numerosas similitudes con las JPC. Tal identidad sugiere que las mencionadas clulas
forman una unidad bidireccional que mediatiza flujos de informacin e integracin de
informacin entre las capas mucosas, submucosas y musculares del intestino. Resulta
interesante, en estos estudios originales, que Cajal tambin describi las propiedades
tintoriales de las CIC en la lmina propria. (alrededor del ao 1893).
La JPC y las CIC pueden formar parte de una va de comunicacin crucial para la coordinacin del transporte
de iones y la motilidad en el intestino. Las interconexiones entre las clulas de Cajal en las capas musculares
intestinales longitudinales y circulares apoyan su compromiso en la comunicacin vertical no-neuronal a
travs de la pared intestinal, operando tal vez en paralelo con las fibras nerviosas que se proyectan desde los
ganglios mientricos hacia los ganglios de la submucosa y dentro de la mucosa.
La anafilaxis intestinal se acompaa de una excitabilidad modificada y una alteracin en la transmisin
sinptica en las neuronas mientricas, y de patterns alterados de motilidad en los msculos lisos. El impacto
53
de la inflamacin intestinal sobre la funcin de las Clulas Intersticiales de Cajal an no ha sido

completamente investigado, aunque es mucho lo que se ha avanzado en los ltimos aos.
Desde 1998 con el descubrimiento del c-KIT se ha podido avanzar significtivamente en la comprensin de las
clulas subepiteliales. Hoy se sabe que los miofibroblastos derivan de una stem cell (clula madre) que bajo la
acin de sustancias qumicas y genes inmediatos tempranos tienen la capacidad de modificar rpidamente su
fenotipo. Dentro del complejo problema que significa el tema, dos puntos nos intersan por el momento: la
evolucin a las clulas de Cajal (CIC) y la produccin de los Tumores estromales digestivos (TED). La
prevalencia de estos tumores es relativamente baja (1 a 2 %) pero han despertado inters no slo por su
mecanismo de produccin, sino por la posibilidad de su tratamiento con ciertas drogas de alta eficacia
(Initimab)... Como se adelantara, 1998 signific un hito, partiendo de la observacin de que estas neoplasias
mostraban semejanzas histopatolgicas con las clulas de Cajal. Estas clulas, como se sabe, actan de
enlace entre las fibras musculares y los procesos neuronales.
El c-Kit es un receptor de membrana que constituye una Tirosin kinasa (TKR, Receptor de Proteinkinasa).
Intrviene en el crecimiento y desarrollo celulares. La expresin de TKR se puede evidenciar determinando el
antgeno CD117 (marcador de la proteina c-Kit) Durante la sealizacin celular normal Kit se une a su ligando,
conocido como Factor de Clula Troncal (SCF) o conocido tambien como factor Steel. La unin al ligando
agrupa a dos molcula de Kit, a partir de lo cual se produce una cascada de activacin. Se forma un
homodmero con estos dos receptores KIT, lo cual determina una fosforilacin cruzada de residuos crticos de
tirosina ubicados en los dominios intracelulares de KIT (Figura 5-1)
FIGURA 5-1: Esquema estructural de Steel, c-KIT y Tirosin-Kinasa

Se activan as las vas de transduccin de las seales post-KIT. El efecto fisiolgico de la activacin normal de
KIT inducida por el ligando es la estimulacin controlada de la proliferacin celular y el aumento de la
supervivencia celular (antiapoptosis). De esta forma, la activacin descontrolada podra conducir al desarrollo
de tumores estromales. Hirota y col. reconocieron este mecanismo potencial, los que con su trabajo
reforzaron las semejanzas biolgicas esenciales entre los TED y las CIC. Ambos tipos celulares expresan la
TKR de KIT. Se postula que ambos tipos celulares comparten una clula precursora comn. La TKR y el SCF
contribuyen decididamente al desarrollo y mantenimiento de las clulas normales de Cajal y de otras, tales
como melanocitos, eritrocitos, clulas germinales y los mastocitos. Aunque se sigue investigando el origen,
todo apunta a las clulas madre que expresan el antgeno CD-34, a partir de las cuales se desarrollan no slo
los tumores, sino las CIC. Los TED muestran antgeno CD-117 positivo en ms del 95% de los tumores.
1) CLULAS INTERSTICIALES DE CAJAL

Las clulas intersticiales de Cajal (CIC) son protagonistas importantes en la sinfona de
la motilidad gastrointestinal. Juegan un rol significativo en la peristalsis normal del tubo
digestivo. Son los marcapasos de los msculos digestivos. La ausencia, disminucin en
nmero o la alteracin en la integridad de esta trama celular puede tener efectos
dramticos en la motilidad gastrointestinal. Pese a representar slo el 5 % de las clulas
de la tnica muscular, no obstante juegan un rol de muy alta significacin fisiolgico.
(SANDERS KM y col; ORDOG T y col)
Las funciones principales reconocidas actualmente para las CIC son:
1) Generadoras del R.E.B. (Ritmo Elctrico Bsico)
2) Mecanoreceptores sensoriales,
3) Neurotransmisin No A- No C inhibitoria.
En 1893, Ao del la muerte de Charcot y de la publicacin del primer trabajo de S. Freud
(en honor a su maestro, y el trabajo preliminar sobre la Histeria en colaborcin con P.
Breuer) la genialidad e incontrastable capacidad cientfica de Ramn y Cajal utilizando
una simple tcnica de tincin como el Azul de Metileno y estudiando la musculatura del
54
intestino delgado identific un conjunto de clulas en varias localizaciones de la pared,

generalmente monocapas, que tomaban la coloracin argentafin. Su intuicin (como en
muchas otras reas) y en base a solamente estudios histolgicos, postul que se trataba
de neuronas modificadas, y que con seguridad deban jugar algn rol controlador de las
funciones intestinales, a las que llam clulas intersticiales. El desarrolo tecnolgico
permiti demostrar muchos de los aciertos del investigador espaol. A partir de las
dcadas del 70 se identificaron histolgicamente y neurofisiolgicamente a estas
clulas, que pasaron a llamarse Clulas intersticiales de Cajal (CIC). No se trataba de
neuronas modificadas (aunque tiene ciertos elementos estructurales neurales) sino
clulas musculares especializadas derivadas de una clula madre comn, los
miofibroblastos (que ya hemos tratado). Identificadas, como se dijo, por coloraciones no
especficas, el gran adelanto fue la electrofisiologa y la microscopa ultraestructural.
Pero reafirmemos que el avance ms sobresaliente fue la identificacin en 1998 del
anticuerpo c-KIT (receptor tirosinkinasa) que permiti no slo el desarrollo sino
identificar varios fenotipos con funciones aparentemente diferentes.
Se sabe ahora con certeza que la actividad marcapaso nace en un tipo celular especial
llamado "CELULAS INTERSTICIALES DE CAJAL". (HUANG X y col; CHENG LK y col)
Estas clulas forman monocapas que se organizan en varios niveles: entre ambas
capas musculares, sobre la capa de fibras circulares y en los sectores ms externos de la
capa circular. Es muy difcil diferenciarlas de otras clulas vecinas musculares por las
tcnicas histolgicas, pero toman las coloraciones de plata al igual que las neuronas. Por
esta razn Ramn y Cajal (su descubridor en 1893) las consider como neuronas
modificadas y supuso que deban jugar algn papel en la regulacin de la funcin motora.
Slo recientemente se ha confirmado esta hiptesis. No se trata de neuronas modificadas
sino de fibras musculares modificadas derivadas de los miofibroblastos, ambas de origen
mesenquimal. Pero mientras las fibras musculares lisas poseen una gran cantidad de
elementos contrctiles, las CIC los presentan en escasa cantidad pero poseen abundantes
mitocondrias, abundante reticuloendoplsmico y gran cantidad de canales en las
membranas. Son clulas alargadas de fino citoplasma, un gran ncleo oval y procesos de
tipo dendrtico. Dos a cinco procesos dendrticos se dividen a su vez en procesos
dendrticos secundarios y terciarios. (FAUSSONE-PELLEGRINI MS y col.). Sus propiedades electrofisiolgicas particulares le permiten actuar como "marcapaso". Son el origen
de las ondas lentas, llamadas as por la baja frecuencia de produccin y su larga
duracin (HIRST GD y col) Estas mismas propiedades determinan la frecuencia mxima de
ciclacin en un determinado sector: 3 en estmago, 12 en duodeno, 7 en ileon, (siempre
por minuto: son fenmenos elctricos lentos) etc. Se han demostrado a todo lo largo del
tubo digestivo. Recientemente se ha descubierto que existen, al menos, dos tipos de
clulas de Cajal: 1) las que actan como los marcapasos; 2) las que distribuyen hacia las
clulas musculares la estimulacin o la inhibicin.
Se trata de clulas con mltiples prolongaciones protoplasmticas, lo que le permite
cumplir su funcin. En el caso de las clulas Marcapaso, reciben inervacin inhibitoria del
SNE y a travs de las prolongaciones se comunican especialmente con el otro tipo de
clulas de Cajal: las que distribuyen la seal elctrica a un cierto nmero de fibras
musculares lisas. El resto de las clulas musculares lisas no alcanzadas de manera directa
por las clulas de Cajal, son estimuladas (o inhibidas) por conduccin efptica, es decir,
por movilizacin de calcio entre clulas por los conexones (Ver "Medios de comunicacin
entre las clulas").
(Cajal, al referirse a las clulas intersticiales por l descubiertas deca: ".......En fin, la
periferia de los ganglios de Auerbach, as como los intersticios entre los paquetes de fibroclulas, contienen infinidad de corpsculos fusiformes o estrellados descubiertos por
nosotros merced al Azul de Metileno. Tales elementos..... constituyen plexos de hebras
varicosas cuyas relaciones con las fibras musculares no hemos podido establecer.... ")
La JPC y las CIC pueden formar parte de una va de comunicacin crucial para la
coordinacin del transporte de iones y la motilidad en el intestino. Las interconexiones
entre las clulas de Cajal en las capas musculares intestinales longitudinales y
circulares apoyan su compromiso en la comunicacin vertical no-neuronal a travs de la
55
pared intestinal, operando tal vez en paralelo con las fibras nerviosas que se proyectan
desde los ganglios mientricos hacia los ganglios de la submucosa y dentro de la
mucosa. La anafilaxis intestinal se acompaa de una excitabilidad modificada y una
alteracin en la transmisin sinptica en las neuronas mientricas, y de patterns
alterados de motilidad en los msculos lisos. Parece haberse demostrado que la edad
afecta el nmero y el tamao de las CIC, lo que explicara la mayor susceptibilidad a las
alteraciones motoras con el envejecimiento. (GOMEZ-PINILLA PJ y col.)
La prdida de las CIC puede contribur a muchas patologas motoras observadas. La identificacin del c-KIT
(el proto-oncogen que codifica al receptor Tirosin kinasa Kit) ha permitido identificar no solo el desarrollo sino
tambin la proliferacin desordenada que conduce a los tumores estromales. Actualmente, las CIC han sido
identificadas en una amplia variedad de tejidos musculares lisos; el desafo es si estas clulas cumplen
funciones equivalentes o nuevas funciones en rganos fuera del tubo digestivo. (Vescula, aparato urinario).
Por lo tanto, la presencia de CIC no se encuentra restringda al tracto digestivo. Se las ha identificado en la
vejiga, en la unin ureteroplvica, los vasos deferentes, la prstata, el pene, la glndula mamaria, el tero, el
pncreas, los vasos sanguneos (como por ejemplo la vena Porta) y en la vagina. Se piensa que algunas de
estas clulas poseen acciones de marcapasos (como en la vena Porta, en los linfticos y en la prstata), pero
no sera esa la function en las arterias, el tero (donde tiene efectos inhibitorios) o en la vejiga.
Keith (descubridor del ndulo sinusal) las reconoci como una trama de clulas musculares marcapasos.
Hasta 1960 fueron sumamente discutidas. En ese ao, la ultramicroscopa pudo identificar rasgos
caractersticos, pero adems, la posibilidad de evolucionar a fibroblastos o clulas de Schwann. Hoy se piensa
en la potencialidad (demostrada) de plasticidad, transdiferenciacin y su importancia en la apoptosis,
circuntancias que explicaran ciertas patologas.
Las celulas de Cajal varan en su forma y ordenamiento segn la localizacin, lo que ha permitido identificar
varios subtipos o fenotipos. Se sabe que son necesarios varios factores para el desarrollo y mantenimiento.
Tienen un origen comn con las fibras musculares (mesenquimatoso, clulas fibromesenquimales). El destino
fenotpico depende del protooncogen c-KIT que codifica a la Tirosinkinasa, fenmeno que ya se desarrolla
antes del nacimiento. En estmago, por ejemplo, varan de cardias a ploro. La misma distribucin se observa
en delgado y colon. Varan en la inervacin de los esfnteres, y para mejor expresarlo, en cualquier Zona de
Alta Presin (ZAP) que acta como tal an cuando carezcan de representacin anatmica. Todas las CIC, pese
a sus diferencias zonales, poseen una serie de caractersticas comunes ultraestructurales: a) abundantes
mitocondrias, b) filamentos intermedios, c) segn la localizacin y la especie, presenta rasgos de msculo liso
tales como membrana basal, caveolas, cisternas superficiales y cuerpos densos. Un rasgo muy importante es
la relacin entre los rasgos ultraestructurales y la dependencia del receptor c-KIT. El desarrollo y
diferenciacin de las CIC dependen del comportamiento de este antgeno receptor, a tal punto que determina
acciones fisiolgicas y fenotipos, y cuya alteracin conduce, probablemente, a enfermedes motoras
(Gastroparesia, Hipertrofia Congnita de Ploro, SOCI (Seudo Obstruccin Crnica Intermitente), Enfermedad
de Hirschprung, ileo postoperatorio, Acalasia, ciertas formas de constipacin crnica, etc) La prdida de las
CIC (generalmente por desdiferenciacin) produce disfuncin motora. En la DBT, por ejemplo, faltan factores
que condicionan al c-KIT. La disminucin de la Insulina o del IGF-1 produce alteraciones de factores que
expresan a las Stem Cells y la alteracin en los factores de crecimiento y los mediadores de la inflamacin
disminuyen o anulan el desarrollo de las CIC. La produccin de Oxido Ntrico en estas circunstancias produce
la muerte o la desdiferenciacin de las CIC.
Bsicamente se trata de una clula alargada con la caracterstica de poseer numerosas prolongaciones
citoplasmticas que hacen contacto con las fibras musculares. Como se adelantara, estas clulas forman parte
de la unidad estructural-funcional motora. Posee en su membrana receptores para Ach, con forma de 7
dominios transmembrana, que al interactuar con el agonista activa a la Fosfolipasa C y desencadena la
cascada de segundos mensajeros formados principalmente por el 3PI, el DAG y el calcio liberado de la propia
membrana durante la activacin. La activacin del receptor permite la entrada de calcio extracelular, y el todo
en conjunto modifica una serie de genes inmediatos tempranos cuya consecuencia es el cambio de potencial
de membrana y la generacin de una seal elctrica.
Se ha discutido acerca de si las terminales nerviosas del SNE se ponen en contacto con las CIC. La primera
hiptesis fue la que sostena que las fibras nerviosas no hacen un contacto sinptico tpico como en el SNC.
Las prolongaciones axonales contienen ndulos peridicos en donde se concentran los mecanismos celulares
de la transmisin (canales de sodio, potasio, calcio, ATP, etc) y que al contactarse con los receptores de las
CIC liberan neurotransmisores (Ach, Vip, Oxido Ntrico de acuerdo a las circunstancias) produciendo una
reaccin de tipo sinptico. El impulso generado por esta interaccin (Potenciales post sinpticos excitatorios o
inhibitorios) determina la transmisin del impulso hacia clulas vecinas a travs de las gap junction (uniones
de hendidura), las que al abrirse permiten el pasaje de calcio y la estimulacin consecuente. Se ha demostrado
la existencia de una protena especfica que permite esta transmisin (llamada transmisin efptica): la
Conexina 43, que por la accin en cascada del calcio ingresado activa protenas fosforilantes como la CAM A.
Un hecho controvertido es la manera en que el neurotransmisor interacta con los receptores de las CIC.
Actualmente existen evidencias de que las uniones neuroefectoras son mucho ms complicadas que la simple
terminacin del nervio sobre las fibras musculares. Las CIC llenan ese vaco, y se sabe que la inervacin
colinrgica y nitrrgica son la consecuencia de la activacin de receptores especficos que al fosforilarse
desencadenan una cascada de seales a travs de las CIC. No existe neurotransmisin funcional en ausencia
de esas clulas. Recientemente se ha establecido que los terminales nerviosos en el esfago, el intestino
delgado y el estmago contienen miembros de receptores, protenas de fusin, de la familia de N-etilmaleimide
o conocidos tambin como SNARESs, los que se encuentran involucrados en la liberacin de
neurotransmisores desde estos terminales nerviosos. SNAREs estn involucrados en el almacenamiento de
vesculas en la membrana presinptica, en la fusin de las neurovesculas y en la libercin de
neurotransmisores en el espacio sinptico Algunas de las SNAREs identificadas incluyen a la sinaptotagmina,
sintaxina y a SNAP-25. Cada una de estas protenas tiene un rol especfico en la neurotransmisin.
56
En lo referido al mecanismo de la neurotransmisin existen dos hiptesis cuyo eje gira en torno de la pregunta
de cmo la liberacin del NT interacta con el receptor activando extensiones de decenas de micrones en la
clula efectora: a) la teora de la liberacin tipo sinapsis, que no explicara la extensin de la excitacin; b) la
teora de la Transmisin por volumen, en la que el neurotransmisor es liberado desde la nudosiad al espacio
intersticial, actuando de manera parcrina sobre numerosos receptores de CIC. (Figura 5-2 )
FIGURA 5-2: tipos de transmisin propuestos
Hasta el momento se han atribudo 4 funciones bsicas a las CIC en las zonas de
contracciones fsicas:
a) actan como marcapaso, generando potenciales rtmicos peridos
cuya frecuencia vara segn la regin, dentro de un rgano, entre
diferentes rganos y an en un mismo nivel, en las dos capas
musculares (colon),
b) origina y controla la transmisin neural por impulsos desde el SNE y
hacia el msculo liso,
c) controla la excitabilidad muscular lisa subyacente a travs de
modificaciones en los potenciales de membrana mediante cambios en
las ondas lentas,
d) acta como sensor, sensible al estiramiento (mecanoreceptor) a
travs de cambios en los potenciales de membrana que son
transmitidos a las vas autonmicas aferenciales. (vagales y sacros)
2) MSCULO LISO
La faringe y el 1/3 superior del esfago contienen msculo estriado. En el resto del
tubo digestivo el msculo liso se organiza, en general, en dos capas: longitudinal externa
y circular interna. Las capas musculares circulares y longitudinales difieren entre s tanto
en la ultraestructura como en los mecanismos de control neural.
a) CAPA LONGITUDINAL:
* Es pobre en nexos de unin intercelulares.
* Las respuestas contrctiles estn mediadas casi exclusivamente por la
liberacin neural de acetilcolina (Ach).
* Contiene 10 veces ms receptores colinrgicos muscarnicos que el resto
del tubo digestivo.
* No presenta potenciales post-sinpticos inhibitorios.
* Recibe muy escasa inervacin inhibitoria.
b) CAPA CIRCULAR:
* Es muy rica en nexos de unin.
* Posee escasos receptores colinrgicos muscarnicos.
* Es relativamente poco sensible a la Ach.
57
* El aporte nervioso principal proviene de neuronas intrnsecas (plexos

submucosos y mientricos) inhibitorias.
La capa circular posee dos propiedades fisiolgicas fundamentales que deben
tenerse en consideracin para comprender y explicar su control neural: 1) es un sincicio
elctrico; 2) posee mecanismos marcapasos miognicos.
1) La musculatura lisa circular, desde el esfago hasta el esfnter anal interno, se
comporta como un sincicio elctrico (NO es un sincicio histolgico). Las propiedades
sinciciales son conferidas por los nexus intercelulares a travs de las membranas
plasmticas de las fibras musculares contiguas. Los nexus funcionan como vas
intercelulares para la conduccin de la excitacin entre las clulas adyacentes. El nexus
es la base de los 4 niveles de organizacin sincicial en el msculo:
a) las fibras individuales,
b) los fascculos musculares,
c) las bandas musculares,
d) el msculo en su totalidad.
a) Las fibras musculares individuales estn elctricamente acopladas por los
nexus.
b) Fascculos. Varios centenares de fibras musculares individuales se encuentran
particionadas por el perimisio en fascculos de aproximadamente 100 micrones de
dimetro. Estos fascculos se ramifican y anastomosan con otros fascculos
musculares. Representan la unidad elctricamente excitable ms pequea de la
capa muscular.
c) Bandas musculares: se forman por unin de varios fascculos. De
aproximadamente 1200 micras de dimetro, se encuentran separadas de otras
bandas por tejido conectivo. Seran las unidades contrctiles que pueden ser controladas neuralmente. (Por lo tanto: el fascculo es la unidad mnima de
excitabilidad elctrica, y las bandas musculares la unidad contrctil mnima que
puede ser controlada por el S.N.E. y realizar un programa de trabajo: el reflejo
peristltico).
c) Msculo: El msculo en su totalidad muestra propiedades sinciciales
elctricas como resultado del acoplamiento elctrico entre las bandas
musculares. En ausencia de todo control nervioso, las propiedades sinciciales
permiten la dispersin en todas direcciones de la excitacin. Este fenmeno
hace que cuando se aplica un estmulo en cualquier punto de un segmento
intestinal, por ejemplo, se produzca una contraccin a todo lo lardo de dicho
segmento.
Gracias a la organizacin sincicial elctrica, el S.N.E. puede coordinar las descargas de
espigas elctricas que se generan en una gran poblacin de fibras musculares. Con ello se
produce una contraccin muscular coordinada.
2) Mecanismos marcapasos miognicos: La segunda propiedad funcional fundamental de
la capa circular es que la excitacin organizada de las clulas musculares (acopladas
elctricamente) se origina en mecanismos marcapasos miognicos (Clulas Intersticiales
de Cajal). Las ondas lentas (ver ms adelante) se originan en un grupo de clulas
especializadas de alta excitabilidad (marcapaso) desde donde se propagan en sentido
circunferencial en un mismo instante (propagacin "en fase"), y en el eje longitudinal (de
manera sucesiva, es decir, "fuera de fase"). En ausencia de control neural el msculo
circular es altamente excitable y reactivo al marcapaso, por lo que cada onda lenta es
reemplazada por un potencial de accin o espiga que produce una contraccin sincrnica,
multidireccional, no organizada.
58
3) SISTEMA NERVIOSO ENTERICO (S.N.E.) (Ver AUTONOMO DIGESTIVO)

El S.N.E. (especialmente el plexo mientrico) est organizado como un sistema
integrativo en tres sectores: a) el sistema aferencial; b) el centro integrador; y c) el sistema
eferencial.
a) El sistema aferencial es el polo sensorial, es decir, el que capta las seales
generadas por estmulos intrnsecos o extrnsecos.
b) El sistema integrador: formado principalmente por las neuronas internunciales
(interneuronas) de los plexos intramurales.
c) El sistema eferencial: o "neurona motora" (por ser la efectora de la respuesta),
que conduce la respuesta organizada hacia los efectores musculares, modificando
la conducta de los mismos.
Estructuralmente, como es sabido, el SNE se organiza primariamente en plexos:
mientrico y submucoso. Antiguamente se consideraba al SNE como una simple
conexin en el sistema nervioso parasimptico donde se transferan los impulsos de las
fibras preganglionares a las postganglionares sin modificarlas. Se tomaba al SNE como
una simple prolongacin del nervio Vago. Hoy se sabe que consiste en un gran nmero de
neuronas sensoriales, integradoras y motoras. La integracin de los movimientos
gastrointestinales se realiza en gran parte en el SNE. Este est constitudo por una serie
de redes de ganglios que se comunican entre si por una red de fibras nerviosas que
forman el plexo primario y que se encuetra distribudo por todo el tubo digestivo. En el
plexo submucoso slo hay un plexo primario. Pero en el plexo mientrico hay
ramificaciones ms pequeas que se comunican entre si: es el plexo secundario.
Finalmente, se puede apreciar una red an ms fina y que constituye el plexo terciario. Ya
hemos visto en otro sector la manera en que se dispersa la seal, a diferencia de la placa
somtica motora. (pg. 56). Existen diferencias regionales en la organizacin que
trataremos de resumir:
ESOFAGO: El pexo mientrico contiene relativamente pocos ganglios. Hay sobre todo
gruesos fascculos que recorren todo el esfago. En la capa longitudinal se encuentran
largos y delgados axones. En la circular las fibras nerviosas se extienden en general
alrededor del esfago. Las fibras musculares circulares no son inervadas directamente por
las fibras, sino indirectamente por interneuronas. En el plexo submucoso se encuentra
una considerable cantidad de fibras nerviosas, pero faltan los ganglios. Posiblemente
estas fibras nacen en los ganglios del plexo mientrico.
ESTOMAGO: En el plexo mientrico del fundus hay relativamente pocos ganglios, y los
plexos secundario y terciario estn poco desarrollados. En el antro, en cambio, hay una
gran cantidad de ganglios grandes y una red bien desarrollada. Aqu el plexo contiene los
llamados fascculos shunt, que se extienden desde el esfago hasta el estmago.
Pueden ser fibras del nervio Vago que dispone as adems de la inervacin directa del
estmago- de una va secundaria. El plexo submucoso del estmago contiene
relativamente pocos ganglios. Se han encontrado leves diferencias en la forma
distribucin de las CIC entre el fundus y cuerpo: mayor cantidad de procesos en el fundus,
una mayor densidad de las mismas en la submucosa del fundus. (HYO-YUNG YUN)
PANCREAS: Recientes estudios utilizando c-kit como marcador de CIC han demostrado
su presencia en las paredes de los conductos principales excretores del pncreas. Sus
conocidas funciones marcapaso explicaran las contracciones peristlticas espontneas
previamente observadas. Las CIC ubicadas alrededor de los vasos arteriales tambin
modifican la motilidad de los conductos. (WANG XY)
INTESTINO DELGADO: El plexo mientrico del intestino delgado se puede comparar con el
del antro: muchos ganglios y una red densa. Se observa un plexo secundario y terciario
bien desarrollados. La estructura sigue ms o menos igual por todo el trayecto del
intestino delgado. El plexo submucoso del intestino delgado est bien desarrollado
(acorde con su importante funcin absortiva). Se pueden distinguir dos capas: una red
inmediatamente por debajo de la muscularis mucosa (El plexo de Meissner en sentido
59
restringido) y otra red ms externa pegada a la capa muscular circular. Las dos redes
comunican entre s. Adems de los plexos mientrico y submucoso en el intestino delgado
se encuentran una serie de redes menores de clulas nerviosas que se ubican en la serosa
y no contienen ganglios.
INTESTINO GRUESO: Se puede comparar con el del intestino delgado. La densidad de los
ganglios disminuye en sentido distal. En el recto hay pocos ganglios, y las redes
secundarias y terciarias estn poco desarrolladas. En la parte distal del colon se
encuentran fascculos shunt que salen del plexo plvico. Como en el esfago se trata de
una especie de atajo que coordina el transporte de las heces. El plexo submucoso del
intestino grueso tiene dos capas, pero es menos denso que el del intestino delgado. Ya
veremos en otro sector que el plexo mientrico se encuentra poco o nada desarrolado
estructural y funcionalmente, y que el principal centro procesador colnico es el plexo
submucoso.
La interaccin muscular-neural se puede resumir diciendo que las acciones motoras
coordinadas en tiempo y espacio son la consecuencia de MODELOS DE TRABAJO
impuestos por el S.N.E., a travs de la activacin y/o inhibicin de circuitos neurofuncionales prefijados (es decir, programas de trabajo "grabados" en el S.N.E.).
El S.N.E. funciona con el objeto de controlar el sincicio elctrico muscular, de por s
altamente excitable. Las propiedades funcionales del msculo circular presuponen un
mecanismo de control neural que vigila permanentemente al mismo con el fin de lograr la
coordinacin del modelo de trabajo. Los nervios excitatorios no pueden controlar la
dispersin de la excitacin generada en el sincicio muscular. Cuando se destruye al S.N.E.
la excitabilidad del msculo se incrementa enormemente, lo que indica que los nervios
excitatorios no pueden controlar la reactividad del msculo a los mecanismos marcapaso.
Por lo tanto, la capacidad de respuesta del msculo a un marcapaso y la dispersin de la
excitacin en el sincicio se basan en la INHIBICION NEURONAL del msculo (recordar que
la capa circular recibe mayoritariamente inervacin inhibitoria). El mecanismo de control
neural inhibitorio explica: (TAKAKI M y col)
a) por qu razn cada onda lenta que, como veremos, es el momento de mxima
excitabilidad de la fibra muscular, no gatilla siempre una espiga (el msculo
desnervado se contrae permanentemente y de manera incoordinada, pero
siempre que se conserven las clulas de Cajal),
b) por qu una onda lenta, cuando se dan las condiciones, no genera una espiga
o potencial de accin de mxima intensidad, con mxima contraccin
muscular (es decir que, por a) y b) no responde a la "ley del todo o nada"),
c) por qu razn se puede controlar la direccin y la longitud de la propagacin
elctrica y motora dentro del sincicio, segn el modelo de trabajo que se est
ejecutando (mezcla, propulsin, vmito, etc.)
d) por qu diferentes rganos pueden regular el vaciamiento de los contenidos en
otro rgano contiguo, modificando el grado de coordinacin entre ambos. El
ejemplo ms tpico es el vaciamiento gstrico en el duodeno (ver "Coordinacin antroploro-duodenal").
El tipo de transmisin neuro-muscular que se encuentra en el tubo digestivo es especial
para el control neural de un sincicio muscular:
a) no existen uniones neuromusculares especializadas como en la musculatura
estriada. La liberacin no puntual de los neurotransmisores en zonas donde
existen muchos axones pertenecientes a un nmero relativamente pequeo de
neuronas produce una accin difusa sobre gran nmero de fibras musculares.
b) Dado que las fibras musculares estn elctricamente acopladas, las corrientes
elctricas inducidas por los neurotransmisores al actuar sobre una fibra
60
inervada pueden propagarse a fibras vecinas, que no reciben inervacin

directa ("transmisin efptica")
Los nervios entricos tienen una funcin modulatoria difusa, a diferencia de lo que
ocurre en la musculatura esqueltica.
En resumen: cmo interactan los tres componentes del sistema?: Las fibras
musculares lisas no generan actividad elctrica por s, pero son altamente reactivas a las
seales del marcapaso (Clulas de Cajal). Estos dos elementos, sin la influencia del S.N.E.
se encuentran altamente excitados y son incapaces de coordinar funciones motoras en
tiempo y espacio (es decir: no pueden generar trabajo til o lo que es lo mismo, un modelo
de trabajo o programa motor). El S.N.E. es el centro coordinador (centro integrativo) que a
travs de la inhibicin de las Clulas de Cajal en mayor o menor medida y de la regulacin
del acople elctrico genera los programas reactivos y predictivos segn las necesidades.
Cuando la inhibicin es mxima se observan slo ondas lentas. Cuando la inhibicin es
mnima se observan espigas. Cuando el acople es mximo se genera peristalsis. Cuando
el acople es mnimo se observan ondas de mezcla o incoordinacin motora entre sectores.
CIRCUITOS INTEGRATIVOS INTERNUNCIALES:

En algunas partes del cerebro, tales como el cerebelo, se ha logrado establecer un
esquema claro de las conexiones sinpticas entre distintos tipos celulares. El esquema se
relaciona con los mecanismos de procesamiento de la informacin. En cambio, es poco lo
que se conoce acerca del S.N.E. Por tal razn, slo es posible trazar lneas generales
sobre los mecanismos que tienen lugar en los circuitos integradores del tubo digestivo. Es
lo que haremos con el modelo general de motilidad (el "reflejo peristltico").
Con la descripcin previa estamos en condiciones de definir operativamente al MODELO
GENERAL DE MOTILIDAD (REFLEJO PERISTALTICO).
Puede ser definido como el programa motor ms elemental que es capaz de ejecutar un
trabajo con sentido fisiolgico. Para ello se necesita una cantidad de fibras musculares
(el equivalente a las bandas musculares, aproximadamente 1 mm de msculo liso) y una
cantidad de neuronas de diferentes categoras que actan como una unidad de
procesamiento de informacin (el ganglin, que contiene alrededor de 70-80 neuronas).
Estos elementos constituyen una unidad motora considerada desde el punto de vista
funcional.
Los circuitos de las unidades motoras pueden activarse por estmulos que actan: 1)
desde la luz; 2) desde las propias neuronas del S.N.E.; 3) desde fuera del tubo digestivo.
Pongamos por ejemplo un bolo alimenticio en la luz y veamos la interaccin neuro-muscular en la "unidad funcional motora": el estmulo luminal activa sensores mucosos,
submucosos, musculares y neuronales poniendo en marcha varios circuitos organizados:
1) Por delante del estmulo:
a) contraccin colinrgica (muscarnica) del msculo longitudinal. Como
consecuencia, el tubo se acorta y aumenta el dimetro.
b) activacin simultnea de un circuito inhibitorio sobre el msculo
circular, con liberacin de neurotransmisores inhibitorios (como VIP, NPY,
GABA, enkefalinas, Galanina, Oxido Ntrico, etc.) que tienen como
neurotransmisor final comn al xido ntrico.
CONSECUENCIA: creacin de una cmara de baja presin, "relajacin
receptiva" del segmento distal al estmulo.
2) Por detrs del estmulo:
a) relajacin del msculo longitudinal, por un mecanismo inhibitorio en el
que interviene tambin el xido ntrico.
61
c) contraccin del msculo circular por la accin de la Ach potenciada

por otros pptidos reguladores tales como la CCK, Sustancia P,
Motilina, etc.
CONSECUENCIA:
contraccin propulsiva del segmento proximal al
estmulo (creacin de una cmara de alta presin por detrs del bolo). (Figura 5-3)
FIGURA 5-3: Esquema del Modelo General de Motilidad Peristltica.

RESULTADO FINAL: el bolo se desplaza en sentido cfalo-caudal, hecho que suprime la
estimulacin de los sensores correspondientes a dicha unidad motora. La unidad queda
desactivada. Lo que ocurra en el momento siguiente depender del sector (ejemplo el
esfago) o del programa que est desarrollndose en ese momento.
Si se activan muchas unidades motoras de manera secuencial (deglucin, peristalsis en
general) se producir una motilidad peristltica o propulsiva con movilizacin del bolo por
trayectos de longitud variable. La activacin elctrica siempre se hace en sentido distal,
pero la direccin en que se mueve el bolo depender del interjuego de las cmaras de
presin creadas. Lo dicho significa que el reflejo peristltico siempre tiene direccin
cfalo-caudal en condiciones fisiolgicas. El nmero de unidades activadas sucesivamente, la activacin simultnea de unidades separadas, o la activacin no
simultnea de unidades separadas generarn motilidad propulsiva, de mezcla o de
retropulsin, respectivamente. En estos dos ltimos casos la intensidad de las
contracciones son diferentes (recordar que las respuestas no responden a la ley del todo o
nada, tanto desde el punto de vista motor como elctrico).
La movilizacin peristltica de un bolo se produce an en ausencia de inervacin
extrnseca. Ello indica que la actividad contrctil durante la peristalsis depende de la
presencia de circuitos integradores intactos en el S.N.E., y que se produce
independientemente de seales provenientes del S.N.C. Durante la ejecucin del reflejo
peristltico los receptores sensoriales intramurales alimentan a los circuitos integradores
con informacin de parmetros tales como el tamao del bolo, la tasa y direccin del movimiento del bolo, etc. Los circuitos integradores procesan la informacin sensorial y
generan la salida de flujos de informacin organizados, tanto excitatorios como
inhibitorios, dirigidos a la musculatura. El S.N.E. y la musculatura, repetimos, constituyen
la unidad funcional requerida para la actividad motora fisiolgica. El tubo digestivo se
caracteriza por presentar modelos estereotipados de actividad motora. La conducta
motora de un sector determinado puede ser iniciada y modulada por la informacin sensorial, pero la secuencia estereotipada de eventos motores puede continuar sin la seal
sensorial. La motilidad se organiza en base a "programas de trabajo". No es una conducta
basada en arcos reflejos. Con las excepciones de la deglucin, el vmito y la defecacin,
todos los programas motores son manejados por el plexo mientrico. Las tres funciones
exceptuadas se manejan con programas integrados en centros especiales ubicados en el
S.N.C. En estos casos el S.N.E. cumple funciones modulatorias. Por ejemplo, durante la
deglucin los circuitos locales adaptan la fuerza y la velocidad de la propulsin segn la
62
caracterstica de lo deglutido. Como ejemplos de programas integrados en el propio tubo

digestivo se pueden citar: el reflejo peristltico, la motilidad de mezcla, la motilidad propulsiva, la funcin de reservorio del fundus gstrico, la coordinacin antro-ploroduodenal, etc. Como se ve, existen programas que funcionan dentro de otros programas
ms complejos. El caso ms tpico es la actividad motora gastro-intestinal, y en particular
del intestino delgado. En este sector la actividad motora se desarrolla sobre la base de dos
grandes modelos o programas motores, condicionados por el estado digestivo intraluminal: el MODELO POSTPRANDIAL, donde predominan los movimientos de mezcla o
segmentacin, y el MODELO DE AYUNO o INTERDIGESTIVO. La caracterstica de este
ltimo modelo es la repeticin cclica de ciertos fenmenos elctricos y motores, y que caracterizan al Complejo Motor Migrante (C.M.M.). Las seales sensoriales provenientes del
propio tubo digestivo, las hormonas circulantes y ciertos comandos provenientes del
S.N.C. son los mecanismos por los cuales pueden ser seleccionados los programas de
motilidad. (Figuras 5-4 a 5-7)
FIGURA 5-4: Ejemplo de clula neural del SNE. Mltiples

prolongaciones de apariencia Axonal (multipolares tipo Dogiel II)
FIGURA 5-5: Otro ejemplo de neurona del SNE y sus

prolongaciones. Las flechas Indican plexos secundarios (centros de
procesamiento), las bandas indican
Plexos terciarios (centros de
procesamiento) y los asteriscos indican con flechas Tractos sinpticos
con clulas Intersticiales marcapasos o clulas de Cajal.
FIGURA 5-6: Clula de Cajal con mltiples

prolongaciones (Tipo Dogiel II). La flecha indica el soma. Los asteriscos
el contacto con las fibras musculares lisas.
63
FIGURA 5-7: Otra imagen de clula de Cajal. Las flechas indican sus
prolongaciones protoplasmticas haciendo sinapsis con las
fibras musculares lisas.
SIEMPRE que se considere una funcin o propiedad del tubo digestivo, se debe partir
de una premisa fundamental: en qu momento de su actividad se encuentra? PERIODO
DE REPOSO (Ayuno) o PERIODO POST-INGESTA?
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
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66
CAPITULO 6
MOTILIDAD DEL TUBO
DIGESTIVO
GENERALIDADES
La motilidad es una propiedad funcional del msculo. Las fibras musculares pertenecen
a la categora de tejido excitable, entendindose por tal a cualquier tejido que, bajo
condiciones de estimulacin, es capaz de producir trabajo. A esta categora pertenecen
tres tipos de tejidos:
1) el tejido nervioso,
2) las clulas secretorias de cualquier naturaleza,
3) el tejido muscular.
Conceptualmente el aparato digestivo puede considerarse como un largo tubo muscular
que se extiende desde la boca hasta el ano en el cual desembocan varios tipos
glandulares: salivales, gstricas, Hgado, Pncreas, glndulas intestinales. Este tubo
muscular se encuentra formado por dos capas de msculo que se diferencian no slo
por la direccin de sus fibras sino por sus diferentes propiedades electrofisiolgicas y
por ende, de su funcionalidad. Estas dos capas conceptuales son:
1) capa longitudinal externa,
2) capa circular interna
Establecidas las bases generales, indiquemos ahora las excepciones:
1) la boca, faringe y tercio superior de esfago, formadas por msculo estriado,
somtico,
2) los dos tercios proximales del cuerpo del estmago, regin en la que aparece
una tercera capa muscular: la capa oblicua, que se ubica profundamente y le
otorga propiedades particulares a esta zona (reservorio con actividad tnica)
3) la capa longitudinal del colon, que a diferencia del resto del tubo, no ocupa
toda la circunferencia del mismo sino que se agrupa en las tres cintillas coli.
Esta disminucin aparente morfolgica no le quita, en absoluto, importancia
funcional,
4) los esfnteres anatmicos, caracterizados por una ordenacin particular de
las fibras circulares y propiedades electrofuncionales particulares que les
permiten cumplir con sus funciones especficas: controlar la comunicacin
entre dos cavidades contiguas.
Cualquier sector muscular del tubo digestivo puede encontrarse en dos situaciones de
actividad diferentes, incluyendo a todos los estados intermedios:
a) contrado,
b) relajado.
Ambos estados, a su vez, pueden estar condicionados por dos tipos de control neuromuscular:
a) contraccin:
activa (recibe inervacin tnica que lo mantiene en tal

estado, como ocurre por ejemplo en el Esfnter
Esofgico Superior ( EES) por accin de motoneuronas
del Ncleo Dorsal de Vago y del Ncleo ambiguo),
67
b) relajacin:
pasiva: la contraccin es mantenida por propiedades

electrofisiolgicas del msculo en cuestin, como
ocurre con el Esfnter Esofgico Inferior.Es decir, su
origen es puramente miognico aunque pasible de ser
regulado desde el exterior por factores neurales o
humorales.
activa: el msculo se relaja por estimulacin neural
directa, como ocurre con el Esfnter Esofgico Inferior
(EEI) y el Esfnter anal interno (EAI),
pasiva: la relajacin es producto de la suspensin de la
estimulacin neural activa, como ocurre en el EES.
Pero debe tenerse en cuenta que este esquema simplista contraccin-relajacin es

mucho ms complejo desde el momento en que no se pueden dejar de lado otros
factores interactuantes o condicionantes tales como la accin de pptidos reguladores
("hormonas"), secreciones parcrinas, interleukinas, secreciones inmunocompetentes,
propiedades tensioelsticas del propio msculo, etc. El estado final depende,
bsicamente, de 3 elementos: contenido (o ausencia) de estmulos qumicos
intraluminales, funcin del Sistema Nervioso Entrico (SNE), y acciones modulatorias
neuro-endcrino-inmunitarias del Sistema Nervioso Central (SNC) y perifrico no
entrico.
Cmo se puede medir la actividad de un msculo que rodea a una cavidad?
Existen varios mtodos, de los cuales mencionaremos por ahora solamente dos:
1) Registrando las variaciones de presin que se producen en la luz de la
cavidad en estudio por efecto de las contracciones y relajaciones del
msculo. Se realiza colocando uno o ms sensores separados por distancias
prefijables en la luz. El procedimiento se llama Manometra. Segn la
ubicacin de los sensores, si los mismos se encuentran a un mismo nivel
orientados de manera axial permite estudiar las presiones en cuatro
direcciones opuestas que se producen, por ejemplo, en un esfnter. Si los
sensores estn fijos a una determinada altura, se miden las presiones
respectivas en ese punto. Si los sensores se desplazan se puede medir,
adems, la longitud y forma ("Pull trought"). Si los sensores se encuentran
separados entre s por una distancia predeterminada (por ejemplo, 5 cm), es
posible medir variaciones simultneas en diferentes puntos, o el
desplazamiento de una onda de contraccin.
2) Colocando electrodos que registran la actividad elctrica de una fibra o grupo
de fibras en uno o ms puntos, utilizando un electrodo de referencia en otro
lugar del organismo. Se trata de la Electromiografa (intra o extracelular,
segn el sitio en que se coloque el electrodo activo). Permite medir las
variaciones en las diferencias de voltaje transmembrana. La seal intracelular
es ms "pura", en tanto que la extracelular es ms "sucia" y registra seales
("rudo") provenientes de otras fibras o de otras estructuras vecinas,
cercanas (por ejemplo neuronas) o alejadas (por ejemplo, movimientos
respiratorios, actividad cardaca).
Mediante la Manometra y la Electromiografa se pueden detectar dos tipos principales

de actividad muscular:
1) actividad tnica: manomtricamente se registra una presin intraluminal
superior a la tomada como cero de referencia (atmsfera). Se observa en los
rganos que actan como reservorios (estmago proximal, colon
descendente, sigmoide y ampolla rectal), y en la zona de los esfnteres
cuando los mismos estn contrados. Est condicionada por un estado de
68
contraccin semipermanente de las fibras musculares. Por electromiografa

veramos que las fibras contradas presentan una diferencia de potencial
transmembrana cercana o por encima de -25 mV. Cuando la fibra se relaja
para recuperarse (perodo refractario absoluto y relativo) la diferencia de
potencial se hace mximamente negativo, luego comienza a ascender pero, al
llegar a un cierto nivel de potencial se encuentra con su "umbral mecnico"
por lo que nuevamente se contrae. El hecho de que no todas las fibras lo
hagan de manera simultnea determinan ese estado de contraccin
semipermanente. Este fenmeno produce los incrementos intraluminales de
presin que, por supuesto, es mximo en los esfnteres contrados.
2) Actividad fsica: Manomtricamente se observa que la onda de presin parte
de una lnea de base, se eleva hasta un mximo y luego desciende hasta la
lnea de base. Electromiogrficamente corresponde a un potencial de accin.
Dentro de este tipo de actividad, a su vez, se pueden distinguir dos variantes:
a) Con sensores colocados a diferentes distancias, se detectan ondas
que se producen simultneamente o casi simultneamente. En tubo
digestivo estas ondas no responden a la ley del "todo o nada" por lo
que es posible detectar al mismo tiempo ondas de diferentes
intensidades. Si se piensa que cada una de ellas est generando una
zona de alta presin variable, los gradientes de presiones variarn
segn dichas intensidades. Por lo tanto, la resultante es una actividad
de mezcla. Corresponde, precisamente, a la llamada "motilidad de
mezcla".(Salvo durante las nuseas, las arcadas y el vmito en los
que se invierte la propagacin elctrica, siempre existe una
propagacin cfalo-caudal de las seales, cualquiera sea el tipo de
motilidad fsica generado)
b) Con la misma disposicin de sensores, una segunda posibilidad es
que se detecten ondas de presin que son registradas de manera
secuencial por cada sensor, generalmente en sentido cfalo-caudal.
Corresponde a una onda propagada o propulsiva; su objetivo es,
precisamente, crear un gradiente continuo de presiones en sentido
distal, continuo y progresivo, cuya consecuencia ser la propulsin
del contenido. Corresponde a la "motilidad propulsiva o peristltica".
Qu tipo de motilidad caracteriza a cada sector del tubo digestivo?

Es indudable que el tipo de motilidad caracterstico de cada sector debe adecuarse, en
condiciones normales, a la funcin que cumple el mismo. Veamos a grandes rasgos y en
sentido proximal-distal esta afirmacin:
1) Boca: El tiempo bucal de la ingesta cumple una doble funcin: producir una
transformacin fsica de los nutrientes por accin mecnica de las piezas
dentarias (cortar por los incisivos, desgarrar por los caninos, triturar por los
molares) al tiempo que se humecta o insaliva el bolo por la secrecin salival con
el fin de otorgar una determinada consistencia al mismo para ser deglutido,
actuando la lengua como "paleta" movilizadora y mezcladora. Si prestamos
atencin a los movimientos que efectuamos durante esta tarea, veremos con
claridad que se trata de motilidad de mezcla. Cuando las condiciones estn
dadas en mayor o menor medida, pero suficientes, se toma la decisin de
deglutir. En realidad, y salvo excepciones, si bien esta toma de decisin es
conciente y voluntaria, se transforma en un acto automtico. Toda la estructura
bucal cambia su actitud e inicia los movimientos preparatorios para la deglucin.
La lengua juega un rol fundamental al actuar como pala impulsora del bolo
comprimiendo su punta sobre el paladar duro y formando una "cuchara"
receptora y conductora en su dorso. El movimiento en secuencia de este
esquema operacional empuja al alimento hacia las fauces iniciando el tiempo
orofarngeo de la deglucin. Por consecuencia, la boca ha cambiado su motilidad
69
de mezcla por motilidad propulsiva, y constituye el primer paso (voluntario y

reversible) de la deglucin. En su lugar, la motilidad se ha convertido en
motilidad propulsiva. Este tipo de motilidad bucal es el predominante a lo largo
del da si se tiene en cuenta que cada 50 segundos en promedio se deglute
alrededor de 1 ml. de saliva y aire, situacin que se interrumpe solamente de
manera voluntaria (y por cortos perodos) y, en .particular, durante la fase No
REM del sueo (sueo delta). Esta situacin se debe tener muy en cuenta cuando
nos referimos a la presencia de reflujo gastroesofgico (Ver "Clearance cido y
Reflujo").
2) Faringe: Es una zona clave compartida por la va respiratoria y la va digestiva.
Se comunica con varias cavidades con funciones comunes a ambas vas en
muchos casos: la nariz, boca, laringe y esfago. La mayor parte del tiempo
funciona para la va respiratoria. En la va digestiva forma parte del programa
"Deglucin". Por lo tanto, si bien todava es una regin somtica, voluntaria y
conciente con posibilidades de reversibilidad de la direccin de los elementos
deglutidos, es una funcin automatizada y su motilidad predominante es la
propulsiva, eventualmente retrgrada, pero nunca de mezcla.
3) Esfago: Su funcin es la de transportar los elementos deglutidos desde la boca
hasta el estmago. Por lo tanto, slo puede tener motilidad propulsiva. Hasta el
sexto mes de vida pueden encontrarse contracciones simultneas (es decir, de
mezcla) por lo que la presin hidrosttica de los alimentos predominantemente
lquidos resulta el mecanismo clave en el traslado. En algunos gerontes puede
encontrarse tambin de manera permanente o intermitente esta motilidad de
mezcla por involucin muscular predominantemente (Presbiesfago). Los
radilogos llaman "ondas terciarias" a este tipo de motilidad. Fuera de estas dos
situaciones (infancia y senescencia) siempre son patolgicas (como en el
"Espasmo Esofgico Difuso" y en ciertos trastornos inespecficos funcionales u
orgnicos de la motilidad esofgica). Su consecuencia, salvo en la infancia y por
las razones descriptas, es la sensacin de "atascamiento" (Disfagia), aunque ello
est condicionado por la frecuencia y la intensidad de las ondas simultneas.
4) Estmago: Como ocurre con otras funciones, desde el punto de vista motor el
estmago se divide en dos grandes zonas:
a) Zona proximal: comprende el fundus anatmico y la mayor parte del
cuerpo gstrico. Coincide con la presencia de la capa oblicua y es el
sector de reservorio de los elementos ingeridos. Por lo tanto slo tiene
motilidad tnica aunque sufre variaciones que acompaan a las fases del
C.M.M.
b) Zona distal o antro-pilrica: comprende la regin antral y el ploro
(vertiente gstrica). Comienza en la zona ocupada por el marcapaso
gstrico (descubierto por Hinder en 1977), unos 5 cm por debajo de la
unin gastroesofgica, cara posterior, al que le sigue una zona de
transicin electromecnica de varios centmetros hasta la zona antral. Si
bien es una zona importante de mezcla, el nico tipo de motilidad que
tiene es propulsiva. Su intensidad es de tal magnitud que genera un gran
flujo turbulento en la luz. La funcin ms importante es la de trituracin.
La intensidad de las contracciones es funcin del tamao y consistencia
de los contenidos, lo que significa que los alimentos blandos o lquidos
se acompaan de escasa o nula motilidad. La onda propulsiva nacida en
la parte media se propaga en sentido distal disminuyendo
progresivamente el dimetrode la luz hasta llegar a unos 2 mm en el
ploro. Este es el fenmeno que, en el perodo digestivo, determina el
tamao de las partculas que pasarn al duodeno. Todos estos
fenmenos son miognicos generados en los marcapasos, con
excepcin del esfago.
70
5) Intestino Delgado: Si bien existen diferencias cuali y cuantitativas entre los

sectores proximales y distales, en trminos generales puede establecerse que
este sector, digestivo y absortivo nutricional por excelencia, presenta motilidad
de mezcla y motilidad propulsiva. Las caractersticas y el predominio de uno de
ellos, en un momento determinado y en un sector dado depender, como
veremos, de la naturaleza de los contenidos (lo que significa estar en ayunas o
en perodo post-ingesta y, dentro de ste, de la caracterstica qumica de los
nutrientes)
6) Colon: Desde un punto de vista funcional es posible dividir al intestino grueso en
dos sectores y una zona de transicin entre ambas:
a) colon derecho: comprende en particular al ciego y el colon ascendente.
Fsico-qumicamente se comporta como una gran cmara de
fermentacin. La motilidad predominante es la de mezcla, junto con
movimientos propulsivos que la mayor parte del tiempo son de corta
extensin (Haustra-haustra, interhaustras).
b) Colon izquierdo: formado por una parte variable del colon transverso, el
colon descendente y el colon sigmoideo. Dado que es en gran medida el
rgano de reservorio de las materias fecales fuera del reflejo defecatorio,
muestra motilidad tnica, pero a diferencia del estmago, se asocia con
motilidad de mezcla y motilidad propulsiva. Es ms quieto que el colon
derecho. La mayor actividad coordinada (propulsiva) se observa al
ponerse en marcha la dinmica defecatoria. Dos o tres veces al da se
organizan movimientos de propulsin de larga extensin y que ocupan
ms de la mitad del intestino grueso. Son llamadas "contracciones en
masa", permiten la comunicacin de los sectores derechos con los
izquierdos, y no necesariamente culminan en la defecacin.
La motilidad del colon tiene una serie de caractersticas que se irn
viendo durante el desarrollo de otros tpicos. Pero se dejan claramente
establecidos algunos concepto fundamentales:
a) El colon no participa en el CMM (Complejo Motor Migrante, ver
"Fenmenos electromecnicos"). Si participara sera necesario
defecar cada 90 minutos (Fase III) mientras estemos en ayunas, o lo
evitaramos comiendo de manera permanente con el fin de mantener
el Modelo Postingesta.
b) Varios factores afectan el grado de actividad del colon y, con ello, la
frecuencia y caracterstica de las defecaciones: sedentarismo o
actividad fsica, alimentacin pobre en fibras, factores psicolgicos
(en particular en las mujeres, que por razones de educacin evitan
baos extraos, etc.). Pero hay 2 ciclos que son predominantes:
A1) CICLO INGESTA-AYUNO: Durante los ayunos prolongados la
actividad colnica va disminuyendo hasta desaparecer. Si es muy
prolongado pueden llegar a desaparecer las ondas lentas tambin (Lo
que nunca ocurre en estmago distal y en intestino delgado). Pero a
los pocos minutos de comer alimentos digeribles se activa
significativamente la actividad y puede culminar en defecacin (hbito
de evacuar el intestino 15 a 30 minutos despus de las comidas)
A2) CICLO SUEO-VIGILIA: A medida que se entra en el programa
sueo disminuye la actividad colnica hasta desaparecer, incluyendo
las ondas lentas si el sueo es prolongado. En pocos minutos luego
del despertar la actividad colnica se incrementa notoriamente.
(Hbito de evacuar al despertar o poco despus). Por ello, toda
evacuacin que se produce durante el sueo, en particular en la
primera parte del mismo, es patolgica. Puede decirse que "el colon
duerme con nosotros", lo que no ocurre con el resto del tubo, que
71
continuarn con sus programas de ayuno o postingesta segn la

situacin (con la excepcin lgica del esfago).
c) Recto: contrariamente a lo pensado en general, el rea rectal no es
reservorio de materias fecales. Permanece vaca la mayor parte del
tiempo, y se llena al ponerse en marcha la dinmica defecatoria. En ocho
de cada 10 veces en que se hace un tacto rectal, el sector se encuentra
vaco o con restos muy escasos de materias fecales. Se transforma en
reservorio cuando se pone en marcha el reflejo defecatorio. Si se decide
efectivizar la funcin, el recto se ir llenando de materias fecales y
comenzar su funcin de reservorio. De acuardo con el grado y
velocidad de distensin se pondrn en marcha circuitos reflejos vsceroviscerales, vscero-somticos y somto-somticos que despertarn
sensaciones perceptuales y fenmenos mecnicos que culminarn en la
evacuacin. Pero si por cualquier circuntancia se toma la decisin de no
evacuacin, las materias fecales se acumularn en el recto que, gracias a
su capacidad de compliance modificar todos los reflejos mencionados.
La motilidad predominante es la propulsiva y se manifiesta durante la
dinmica defecatoria (o la expulsin de gases).
La alteracin o la ausencia de los modelos motores descriptos genricamente implica,
en la mayora de los casos, el condicionamiento de una situacin patolgica. Estos
cambios pueden deberse a numerosas causas que pueden sintetizarse en dos grandes
grupos: a) orgnicas, es decir, con lesiones evidenciables (por ejemplo una obstruccin
o una peritonitis); b) funcionales, es decir, en ausencia de lesiones evidenciables por los
mtodos convencionales de estudio (las llamadas "enfermedades funcionales" como la
parlisis gstrica o el Sindrome de Intestino Irritable). La constipacin puede pertenecer
a una de las dos categoras, y ser desarrollada en un apartado especial (Ver
"Fenmenos electro-mecnicos").
BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA.

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Scacchi Pablo y col. Manual de Fisiologa Digestiva. 8. Edicin. Buenos Aires.

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72
CAPITULO 7
DEGLUCION
"La deglucin es el proceso por el cual el alimento pasa de la boca al

estmago, pasando por el esfago".
Consideraciones generales:
La deglucin constituye un programa de trabajo motor, perfectamente coordinado en
tiempo y espacio, llevado a cabo por el sector superior del tubo digestivo incluyendo a la
boca. Es realizado, sin embargo, por estructuras de diverso origen y naturaleza: sistema
nervioso central y perifrico (este ltimo equivalente en esfago al Sistema Nervioso
Entrico), msculos estriados y lisos, cartlagos, etc. integrado y controlado
principalmente en el centro rombenceflico o bulbar de la deglucin, con mltiples
aferencias y eferencias. Este centro se ubica, groseramente, entre el Ncleo del Tracto
Solitario y el Ncleo dorsal del vago. Se superpone, al menos en una prporcin
significativa, con otros centros importantes: el centro respiratorio y los centros
cardiovasculares. Junto al vmito y la defecacin, es uno de los tres programas
ejecutados por el tubo digestivo con la direccin del nivel III (S.N.C.).
Clsicamente, la deglucin ha sido separada en tres fases:
1) Oral o automtica (voluntaria, consciente y automtica);
2) Oro-farngea y
3) Esofago-gstrica (Estas dos ltimas son involuntarias y reflejas). Dado que la
deglucin es un proceso fisiolgico que tiene por objeto el transporte de los
alimentos desde un sitio a otro, desde un punto de vista motor siempre se
trata de motilidad propulsiva (en condiciones normales).
El hecho fisiolgico de la co-utilizacin de segmentos iniciales del tubo digestivo por
parte del aparato respiratorio en los animales superiores, hace que tengan crucial
importancia los mecanismos de seguridad para evitar la broncoaspiracin o la salida de
los elementos deglutidos por la nariz.
Un individuo normal deglute, durante las horas de vigilia unas 70 veces por hora
(aproximadamente una cada 50 segundos); durante el sueo esta cifra desciende a 7 por
hora, y durante una comida puede alcanzar las 190-200 degluciones por hora, lo cual
implica que continuamente estamos deglutiendo. Fuera de la deglucin de alimentos, las
razones ms importantes para este hecho es mantener hmeda la faringe, las vas
respiratorias altas (en especial las cuerdas vocales) y asegurar permanentemente un
buen clearance cido de esfago. Durante la ingesta, la propulsin de los nutrientes
deglutidos hace que sean trasladados desde la boca al estmago.
73
FIGURA 7-1: Estructura anatmica del esfago y sus

relaciones con la va respiratoria (nasofaringe e hipofaringe)
FIGURA 7-2: Imagen endoscpica normal del esfago inferior

DESCRIPCIN DEL PROCESO DE LA DEGLUCIN:
ORGANIZACIN NEURAL PERIFRICA: Las porciones superiores hasta la unin del
tercio superior con el tercio media (aproximadamente) estn constitudas por msculo
estriado y responden a las inervaciones somticas centrales que veremos ms adelante.
El esfago superior contiene neuronas no organizadas pero que son equivalentes al
plexo mientrico de los sectores lisos. El resto, msculo liso, con sus dos capas tpicas,
presenta los dos plexos clsicos: el plexo mientrico (entre las capas longitudinal y
circular) y el plexo submucoso aunque con una organizacin menos precisa que en los
sectores distales.
FIGURA 7-3: Representacin de los dos plexos neurales

Intraparietales. La imagen corresponde a Intestino delgado,
pero es totalmente aplicable al esfago, tanto estructural
como funcionalmente (al menos en gran parte)
1) Fase oral o voluntaria.

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La etapa voluntaria de la deglucin tiene lugar en la boca, donde el alimento es

masticado y mezclado con la saliva. El objetivo es disminur fsicamente el tamao
particulado (cuando es necesario), mezclar los alimentos con la Amilasa salival y la
Lipasa lingual (que actuarn realmente en el estmago), y humedecer el bolo para su
mejor deglucin. Cuando se toma la "decisin" (recordar que es un movimiento
voluntario, conciente, pero automatizado), la boca cambia el tipo de actividad motora: de
una motilidad de mezcla durante la masticacin, pasa a motilidad propulsiva gracias a la
participacin de una serie de estructuras altas entre las que sobresale la propia accin
de la lengua. El bolo es transportado hacia la hendidura de la mitad de la lengua que
forma una "cuchara" en su porcin posterior. La boca se cierra por aproximacin de los
labios, y la parte anterior de la lengua es desplazada suavemente hacia atrs y hacia
arriba, comprimiendo el bolo contra la parte anterior del paladar duro primero, y la
pared posterior de la faringe a continuacin, lo que se lleva a cabo, como se dijo, por la
decisin voluntaria de deglutir y a travs de la contraccin de los msculos estilogloso e
hiogloso. El paladar blando se eleva por accin de los msculos palatinos del velo,
cerrndose as la nasofaringe (mecanismo de seguridad). Los msculos constrictor
farngeo medio e inferior estrechan la hipofaringe a medida que la epiglotis cierra la
faringe. Debe dejarse constancia que la epiglotis no es esencial en esta maniobra, como
se comprueba en los operados por cncer de esa zona. Estas funciones deben tenerse muy en
cuenta en los pacientes que han sufrido un ACV: el lado paralizado de la lengua disminuye su presin, hecho
que condiciona disfagia y probabilidades de broncoaspiracin. (HIROTA N)
A partir de entonces el proceso de la deglucin deja de ser voluntario y se convierte en

reflejo.
2) Fase farngea.
La etapa farngea es un acto complejo que necesita de la accin de varios msculos. Una
vez que el bolo se encuentra en la faringe se produce la estimulacin de los
mecanoreceptores aferentes (conocidos como Corpsculos de Pomerenke) situados
alrededor de la abertura de la faringe y de los pilares de las fauces, enviando impulsos
hacia el centro bulbar de la deglucin. Tambin participan segmentos superiores de la
mdula espinal.
Esta estimulacin controla la secuencia involuntaria de la deglucin, inhibiendo al
mismo tiempo el centro respiratorio medular por lo que se interrumpe la respiracin. La
integracin de estas funciones excluyentes estaran comandadas e integradas en el
ncleo Parabraquial (ubicado bilateralmente por delante de los pednculos cerebelosos
superiores). Del mismo modo se produce una inhibicin de los centros de la tos y del
vmito, interrumpindose tambin la masticacin. Los pliegues palatofarngeos quedan
tirantes en su cara interna, impidiendo el paso de bolos grandes. Las cuerdas vocales se
cierran, se cierra el vestbulo larngeo como veremos, y la epiglotis gira hacia atrs y
hacia abajo, cerrando la laringe a medida que el bolo desciende (como se dijo, la
epiglotis no es esencial como mecanismo de seguridad). Es normal que pese a todo, una
muy pequea cantidad de lquido o alimento penetre en la laringe, elementos que son
eliminados, luego del paso del bolo, por una onda propulsiva del vestbulo larngeo. El
msculo genihioideo desplaza al hueso hioides y la laringe hacia arriba y adelante (Muy
importante! pues hace que la entrada del vestbulo larngeo, de una forma circular, se
"aplaste" transformndose en una hendidura horizontal (mecanismo de seguridad). Este
movimiento puede comprobarse palpando el cartlago cricoideo durante la deglucin.
Una vez que la va respiratoria est protegida, se inicia una contraccin peristltica (que
en realidad comenz en la boca) a nivel del msculo constrictor superior de la faringe
con lo cual se acerca hacia el paladar blando y termina cerrando y aislando a la va nasal
y contribuye al cierre de la nasofaringe (mecanismo de seguridad). Esta onda peristltica
es conducida hacia abajo a una velocidad de 9 a 25 cm/s.
Durante estos sucesos y desde el inicio de la deglucin el esfnter esofgico superior se
relaja, permitiendo el paso del bolo y cerrndose despus que pasa la onda peristltica,
que progresa hacia el esfago superior a una velocidad mucho ms lenta de 3 a 4 cm/s.
Todas estas ondas, coordinadas en tiempo y espacio, repiten el "modelo general de
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motilidad": contraccin por detrs del bolo y relajacin receptiva por delante. El alimento
es empujado hacia el esfago superior.
La zona del esfago superior, la faringe y la laringe, involucradas en los fenmenos de
deglucin y otros reflejos, es sumamente compleja tanto anatmica como
funcionalmente. Se han identificado 3 tipos de receptores:
1) de tensin mucosa,
2) de superficie mucosa,
3) de fuerza muscular.
Al menos tericamente, se encuentran involucrados 4 nervios: el Larngeo superior, el
nervio Recurrente, el Glosofarngeo y el Vago, pero todas las experiencias indican que
los numerosos reflejos farngeo-esofgicos desaparecen con la vagotoma. Sobre bases
experimentales se han identificado, al menos, 7 reflejos principales:
Reflejo de cierre del EES (Esfnter Esofgico Superior) (EUCR),
Peristalsis secundaria (2P),
Reflejo de relajacin del EES (EURR),
Reflejo de cierre de Glotis (EGCR),
Reflejo de elevacin del Hioides (EHDH),
Reflejos esfago-esofgicos (EECR).
Reflejo de eructo (EB)
adems del reflejo de la deglucin primaria, integrativo de la mayora de los reflejos
parciales enumerados. Si bien el tipo de receptor de inicio del reflejo en particular puede
variar, existe una combinacin variable entre ellos, y el todo se encuentra coordinado
tmporo-espacialmente en el centro de la Deglucin bulbar. Es interesante observar que
diferentes agrupaciones de reflejos pueden trabajar independientemente de los otros,
como veremos. Ya DUTY en la dcada de los 50 haba establecido que el centro de la
deglucin presentaba agrupaciones neuronales que formaban subsistemas del
programa en tres estados que podan independizarse: a) estado voluntario o
bucofarngeo; b) estado faringo-esofgico; c) estado esfago-gstrico.
FIGURA 7-4: Relacin temporal

entre deglucin y EES.
FIGURA 7-5: Fenmenos motores durante

la deglucin normal.
Todos los reflejos esofgicos mencionados pueden ser activados por la distensin. Pero los efectos dependen
de la tasa o velocidad de distensin y no del volumen. (que s determina la intensidad de la contraccin
esofgica y la extensin activada del mismo). La distensin rpida activa a receptores mucosos, en tanto que
la distensin lenta activa receptores musculares. Un rasgo fundamental es la activacin ordenada, secuencial,
en tiempo y espacio, de los diferentes reflejos. En el caso de la deglucin, la secuencia es conocida. En ciertos
casos, cuando la distensin es muy rpida, la activacin de los receptores mucosos produce la relajacin del
EES, la peristalsis secundaria del esfago y el cierre de la glotis junto con la elevacin del Hioides: es el reflejo
tpico del eructo. En el vmito la secuencia es parecida, formando parte de una extensa y compleja
organizacin somato-autonmica tpica del programa Vmito. En este tipo de reacciones actan los receptores
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de adaptacin rpida. Las distensiones lentas originan el cierre del EES y la peristalsis secundaria. Pese a que
se ha controvertido frecuentemente, se acepta que tanto la peristalsis primaria como secundaria necesitan de
la presencia luminal de un bolo, aunque sea pequeo (como la deglucin de aire y saliva). Son mediadas por
receptores de adaptacin lenta. Las alteraciones en la dinmica motora condiciona los sndromes funcionales
conocidos: Acalasia, Esfago en cascanueces, Espasmo esofgico difuso, Trastornos inespecficos.
Entre todos los reflejos deglutorios altos mencionados, 3 son los esenciales: a) el movimiento de la lengua
contra el paladar (efecto pistn);b) la elevacin del hioides y la laringe (el primero y muy importante); c) la
relajacin receptiva de la faringe al inicio del reflejo. Siempre se insista en la importancia de la contraccin
farngea, pero los estudios radiocinegrficos han resaltado el rol secundario de este fenmeno y la importancia
crucial de los 3 primeros. La alteracin de alguno de ellos produce una forma particular de Disfagia, llamada
Disglucia (Disfagia alta)
3) Fase esofgica.
La etapa esofgica comprende el transporte del bolo a travs de todo el esfago por
accin de la peristalsis normal (continuacin coordinada que comenz en la boca y
sigui por la faringe), hecho que dura entre siete y diez segundos.
Cuando las ondas contrctiles se inician despus de una deglucin y progresan por todo
el esfago (llegan al estmago), se habla de peristalsis primaria efectiva. Si la peristalsis
se agota en el esfago superior se llama "peristalsis primaria inefectiva".
Si las ondas se inician sin deglucin previa o ms de 10 segundos despus de la
deglucin, como consecuencia de la distensin del esfago por el bolo alimentario
estancado (o de manera espontnea), se producen las "ondas peristlticas secundarias"
(generalmente entre el tercio superior y medio del esfago). Constituye un mecanismo
importante para desalojar por completo los alimentos tragados o el material del reflujo
gastroesofgico.
Las contracciones terciarias son ondas contrctiles no peristlticas que aparecen de
forma espontnea o despus de una deglucin. Son siempre patolgicas, pues
representan una motilidad de mezcla en un rgano de trnsito. Este tipo de ondas son
muy poco frecuentes en el sujeto normal (sano).
EL SUSTRATO ANATMICO Y FUNCIONAL:

Msculos estriados:
En la deglucin estn implicados ms de 28 msculos estriados, pero si se tiene en
cuenta la opinin de algunos autores y se incluye a la masticacin, este nmero
aumenta. El nombre e inervacin de estos msculos se cita ms adelante.
Faringe y esfnter esofgico superior:
El esfnter faringo-esofgico esfnter esofgico superior (EES) est compuesto en su
parte posterior por las fibras transversas del msculo cricofarngeo, y en la porcin
anterior por el cartlago cricoides. Es asimtrico como todos los esfnteres. Participan
tambin en su formacin fibras circulares del esfago. Las principales funciones del EES
consisten en:
impedir el paso de aire al esfago durante la inspiracin;

facilitar el paso de los alimentos al cuerpo esofgico,
impedir el paso de material regurgitado o refludo desde el estmago (o del
mismo cuerpo esofgico) a las vas respiratorias.
Durante el reposo el EES se mantiene en estado de contraccin tnica como

consecuencia de la descarga constante de potenciales de accin motores
(Glosofarngeo y Vago), que se anulan por inhibicin neural en el curso de la deglucin
(fibras No-adrenrgicas No-colinrgicas que liberan, principalmente, Oxido Ntrico y VIP),
producindose entonces la relajacin (Es decir, contraccin o cierre neural, y apertura
neural). La presin de reposo del EES es asimtrica (de acuerdo a su forma),
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presentando los mayores valores en el eje antero-posterior. La porcin de menor

longitud pero la ms gruesa ms es la que mayor presin intraluminal genera, como
ocurre, por ejemplo, con el EEI y los esfnteres anales.
En la deglucin el EES se relaja brevemente antes (menos de un segundo) de la llegada
de la onda farngea peristltica permitiendo al bolo alimenticio (o simplemente saliva y
aire) penetrar en el esfago, y luego participar de la onda peristltica que viene de la
faringe. La relajacin tiene una duracin de dos a cuatro segundos, volviendo
posteriormente el esfnter a su presin de reposo. Se postula que tanto la apertura tarda
como el cierre precoz son condicionantes de la formacin de divertculos por pulsin en
la hipofaringe (Divertculo de Zenker). El cierre del esfnter se asocia con una serie de
impulsos nerviosos y potenciales de accin en el msculo cricofarngeo.
Cuerpo esofgico
En trminos sencillos, visto al esfago en sentido anatmicofuncional, el tercio superior
es msculo estriado, el tercio medio una mezcla de estriado y liso, y el distal, slo
msculo liso. Su inervacin y control se describen en conjunto ms adelante (aunque ya
se han adelantado algunos aspectos).
La onda de contraccin del EES se contina en el cuerpo esofgico y se propaga en
sentido distal hasta el esfnter esofgico inferior (EEI). En estado de reposo la
musculatura del esfago carece del tono, siendo la presin intraesofgica similar a la
intratorcica. El msculo estriado solo se contrae durante la deglucin (salvo una o dos
veces por hora) permaneciendo inactivo en el estado de reposo. Est inervado por
nervios motores que proceden de los ncleos vagales, con accin colinrgica
excitatoria, actuando a travs de receptores nicotnicos en los ganglios intramurales,
igual que los msculos somticos, y muscarnicos en el msculo efector. La peristalsis
en este tramo superior est condicionada por una serie de impulsos procedentes de
neuronas motoras cuyos cuerpos celulares estn en el Ncleo dorsal del Vago (dcimo
par craneal) y cuyos axones (fibras presinpticas) inervan directamente las clulas del
msculo esqueltico en la boca, y desde los plexos intramurales en el resto.
La actividad peristltica primaria implica al msculo esqueltico y liso del esfago
trabajando en forma coordinada, con contracciones secuenciales del msculo
longitudinal y circular (existe un perfecto acople entre la musculatura estriada del tercio
superior, monocapa, y los dos tercios inferiores con sus dos capas) Ello gracias a las
propiedades mioelctricas del estriado que funciona al mismo ritmo que el msculo liso
medio e inferior). El control de la peristalsis en el msculo liso del esfago es complejo y
no se conoce completamente. Pero se sabe que las neuronas cuyo soma se encuentra
en el ncleo dorsal del vago, terminan estableciendo conexiones sinpticas con las
clulas ganglionares del plexo mientrico, entre la capa muscular circular y la
longitudinal.
La velocidad de propagacin de las ondas peristlticas en el cuerpo esofgico proximal
es de 3 a 3,5 cm /s, aumentando distalmente a 5 cm /s y reducindose posteriormente a 2
cm /s en los 2-3 ltimos centmetros. Esta velocidad de propagacin se afecta por la
temperatura de los lquidos, en el sentido de hacerse ms lenta con los fros y de
aumentar con los calientes. Por otra parte, la peristalsis esofgica se altera e incluso
desaparece si los intervalos entre degluciones son inferiores a 10 s, lo que sugiere la
existencia de un perodo refractario en la respuesta muscular. En esta situacin el
esfago se transforma en un tubo en toda su extensin y la fuerza propulsiva es la
presin hidrosttica y la gravedad. (Ejemplo, tomar agua con tragos seguidos). Es el
mecanismo de deglucin de un lactante en quien todava no se ha consolidado la
peristalsis normal (importancia de la posicin del bebe durante la mamada).
Las ondas reaparecen al finalizar el ltimo trago, y aumentan de amplitud si los perodos
entre degluciones aumentan de 5 a 15 s.
Esfnter Esofgico Inferior (EEI):

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Constituye una regin especializada del msculo liso esofgico.

Funciona como un verdadero esfnter funcional. Durante muchos aos se neg su
existencia anatmica hasta que en 1976 la patloga suiza Libermann-Meffert, cambiando
el sistema de fijacin de las piezas, demostr fehacientemente su existencia, detall su
estructura y la coincidencia con los fenmenos motores registrados por manometra.
Se mantiene cerrado con una contraccin tnica autogenerada (miognica), para abrirse
o relajarse en la deglucin de manera activa por inervacin colinrgica, que termina
liberando Oxido Ntrico y VIP como inhibidores de la contraccin del esfnter. Lo mismo
ocurre durante el vmito para permitir el paso del bolo, durante el eructo o
espontneamente. Es la base del Reflujo Gastroesofgico (Fisiolgico y Patolgico).
A pesar de tener una presin menor que el EES (20 a 50 mmHg, contra los 80 del
superior), constituye en condiciones normales una eficiente barrera antireflujo.
Se abre a los dos a tres segundos de iniciada la deglucin. Permanece abierto por unos
6 segundos y luego vuelve a su presin inicial. La presin de reposo del EEI es
asimtrica (como ya se ha visto anteriormente al hablar de los esfnteres en general),
presentando mayores presiones en la regin posterior e izquierda que en el resto.
(Comienza en esfago y se contina con las fibras circulares del estmago). La porcin
ms alta llega a la curvatura menor del estmago. La porcin postero-izquierda es la de
menor extensin, la ms gruesa y la que genera las ms altas presiones manomtricas.
La porcin anterior (curvatura menor del estmago) se extiende por trayectos ms
largos desde el esfago y hasta varios centmetros sobre la curvatura menor, es ms
delgada y las presiones son menores.
CONTROL NERVIOSO DE LA DEGLUCIN

Las diferentes fases de la deglucin y la coordinacin entre las contracciones farngeas,
esofgicas y el fundus gstrico (como veremos) estn controladas por el centro de la
deglucin. Este rea, situada en la Formacin reticular del bulbo y parte de la
protuberancia, entre el polo anterior del ncleo del nervio facial y el polo posterior de la
oliva inferior, constituye el centro rombenceflico de la deglucin. Est formado por dos
mitades, una en cada lado del tronco, e integra y coordina los estmulos aferentes
procedentes de otras reas tales como los ncleos de los nervio trigmino (V), facial
(VII), glosofarngeo (IX), vago (X) e hipogloso mayor (XII), as como del ncleo ambiguo y
crtex cerebral. La va de entrada al sistema es el ncleo del tracto solitario. Los centros
integradores son los centros y ncleos mencionados. De all parten vas descendentes
(mdula) y ascendentes. Son de gran inters las conexiones ascendentes: el ncleo
parabraquial, el sistema lmbico, el Hipotlamo y la corteza cerebral, especialmente el
lbulo frontal, la corteza parietal, el lbulo de la Insula (corteza autonmica visceral), la
corteza cingulata (parte anterior de la circunvolucin del cuerpo calloso). Por otra parte
interacciona con otras reas cerebrales y medulares que intervienen en la respiracin,
masticacin, tos, estornudo, vmito, arcada y eructo, que deben ser inhibidos durante la
deglucin. El esquema siguiente ilustra el sistema integrativo (reflejo) de la deglucin.
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CENTROS CORTICALES
DE LA DEGLUCION
RECETORES PERIFERICOS
N. Trigmino, rama maxilar superior

N. Glosofarngeo
N. Vago (Larngeo superior, ramas
esofgicas.
CENTRO ROMBENCEFALICO
DE LA DEGLUCION
ORGANIZACIN BULBAR
Masticacin
Arcada
Nuseas
Vmitos
Tos
Eructos
RESPIRACION
NUCLEOS MOTORES
V
VII
IX
XII
MUSCULOS
Una vez que el centro rombenceflico de la deglucin se activa, se lleva a cabo todo el
programa de la deglucin por entero o slo en parte. La activacin se lleva a cabo por
impulsos aferentes que proceden del crtex cerebral (deglucin voluntaria) y de los
receptores perifricos de la boca y de la faringe (deglucin refleja). El centro cortical de
la deglucin recibe informacin del rea contralateral y de los receptores perifricos de
la orofaringe y de la laringe. Estos receptores perifricos estn conectados por una parte
con el centro cortical ipsilateral (conciencia de la accin) a travs de la protuberancia y
el tlamo (el Tlamo medial es el centro autonmico), y por otra con el centro
rombenceflico de la deglucin en el bulbo mediante sinapsis inteneuronales. Los
impulsos del crtex al centro bulbar de la deglucin siguen una va ipsilateral a travs de
la cpsula interna y el rea subtalmica.
80
En condiciones normales, la existencia de un bolo en la orofaringe estimula los

receptores tctiles perifricos de la base de la lengua, amgdalas, pilares anteriores y
posteriores, paladar y pared posterior de la faringe, que a travs del nervio glosofarngeo
(IX) y la segunda rama del nervio trigmino (V), alcanzan el crtex ipsilateral (parte
conciente y voluntaria) y el centro rombenceflico de la deglucin. El nervio larngeo
superior sigue las mismas vas, pero su papel en el mecanismo de la deglucin es
secundario. Asimismo, de la pared esofgica pueden partir estmulos hacia el centro
rombenceflico y activar las ltimas fases de la deglucin, lo que constituye la
peristalsis secundaria.
RESUMAMOS LOS PUNTOS MS IMPORTANTES:
1) La deglucin tiene por objeto llevar los alimentos desde la boca al estmago.
2) Se divide en 3 fases segn donde est ubicado el bolo.
3) La primera fase (orofaringea) es voluntaria, generalmente automatizada,
reversible, y conciente.
4) Durante la ejecucin del programa se debe organizar la onda peristltica
(incluyendo a la boca) y deben desaparecer todos los sistemas valvulares
(EES, EEI)
5) Se deben poner en marcha los mecanismos de seguridad que impiden el
reflujo hacia la laringe y las fosas nasales.
6) Si la onda peristltica sigue a una deglucin y llega al estmago, se habla de
peristalsis primaria efectiva.

7) Si la onda que sigue a una deglucin se agota en mitad del esfago
(generalmente por el tamao pequeo del bolo) se habla de peristalsis
primaria incompleta.
8) Si la onda se origina en el propio esfago (espontneamente o por
estancamiento del bolo) se habla de peristalsis secundaria.
9) Las ondas terciarias son siempre patolgicas, y representa una motilidad
de mezcla en un rgano propulsivo.
10) La integracin principal se realiza en el centro de la deglucin, ubicado en
bulbo.
11) Pero el estmulo inicial puede partir de la pared del mismo esfago
(receptores polimodales). No obstante, la seal es llevada al bulbo y la accin
es controlada por el centro de la deglucin.
12) El equivalente del plexo mientrico en el esfago se limita a adaptar la fuerza
de contraccin y la velocidad de conduccin, de acuerdo al tamao y
consistencia del bolo.
13) Veremos a continuacin, al describir la manometra esofgica y la
deglutografa, la secuencia de eventos y la importante participacin del
estmago.
Cmo podemos estudiar la motilidad del esfago?

Numerosos procedimientos permiten estudiar algunos fenmenos relacionados con la
deglucin. Por ejemplo, Potenciales evocados y, en particular, la Resonanacia Magntica
Funcional y el PET. Estos dos ltimos, especialmente la Resonancia, son de reciente
aplicacin. (a partir del ao 2000 aparecen los primeros trabajos). La utilidad ms
importante es la de poder estudiar los circuitos de activacin en el Sistema Nervioso
Central.
Sin embrgo, los dos mtodos que se utilizan habitualmente son:
1) La Video Deglutografa minutada.
2) La Manometra esofgica.
1) La Video Deglutografa es un procedimiento que, mediante la ingesta de una
sustancia radiopaca y un equipo de Rayos que graba por Video de manera
81
continua, permite estudiar los tiempo oral, orofaringeo y los sistemas de

seguridad. Tiene indicacin formal en la disglucia (alteraciones en la primera fase
de la deglucin) y luego de haber descartado enfermedades locales que puedan
producirla.
2) La Manometria esofgica. Permite estudiar todo el resto de la deglucin. Se puede
realizar con electrodos de estado slido o con sistema perfundido de 4, 6 u 8
canales. (Por razones de costo de los sensores se utiliza el sistema perfundido).
El estudio manomtrico comprende dos fases o tipos de registros, segn se tome en
reposo absoluto en ausencia de toda actividad deglutoria (MANOMETRIA PASIVA o
ESTATICA) o durante el transcurso de los fenmenos motores que acompaan a la
deglucin (MANOMETRIA DINAMICA). Por razones didcticas sern descriptas
separadamente.
ELECTROMANOMETRIA PASIVA.
El objetivo es graficar las presiones intraluminales y sus variaciones espontneas
durante el reposo, de los distintos segmentos. Registra los siguientes fenmenos:
1- Presin de reposo del fundus gstrico.
2- Presin de reposo del Esfnter Esofgico Inferior.
3- Longitud de la ZAP inferior. (Zona de Alta Presin). En Fisiologa se demonia
ZAP a una zona que genera alta presin durante el reposo. Es el esfnter
fisiolgico, para diferenciarlo de los esfnteres anatmicos. La distincin entre
esfnter anatomico y fisiolgico es puramente funcional. Coincide en general con
los esfnteres anatmicos, pero existen zonas de alta presin en ausencia de
estructuras anatmicas relevantes como ya hemos visto al tratar el E.E.I, salvo sus
propiedades electrofisiolgicas que le permiten actuar coordinadamente con las
estructuras que separa). La situacin inversa est representada por el esfnter
pilrico como se ver al desarrollar la fisiologa del vaciamiento gstrico.
4- Longitud del segmento intra-abdominal de la ZAP inferior.
5- Ubicacin de la distancia a la Arcada Dentaria Superior (A.D.S.), del P.I.R. (punto
de inversin respiratoria, es decir, cuando se atraviesa el diafragma y se pasa de la
cavidad abdominal, presin positiva durante la inspiracin, y se penetra en la
cavidad torcica, presin negativa durante la inspiracin).
6- Longitud del segmento intratorcico de la ZAP inferior.
7- Aumento reflejo de la presin de reposo de la ZAP luego de la compresin
graduada abdominal.
8- Variaciones de las presiones del cuerpo del esfago producidas por los
movimientos respiratorios.
9- Presencia de peristalsis secundaria o de ondas terciarias.
10- Ubicacin de la ZAP superior (EES) respecto de la Arcada Dentaria Superior.
11- Longitud de la ZAP superior.
12 Presin de reposo del E.E.S. en sus cuatro caras.
El ensamble de catteres se introduce por la boca hasta que los extremos se encuentran
en el estmago. Se determina la presin de reposo del fundus gstrico. A continuacin se
comienza a retirar lentamente el conjunto mientras se registran los trazados. Para estos
tipos de registro pasivos sera suficiente con un slo catter de registro.
Podrn observarse una serie de oscilaciones sincrnicas con los movimientos
respiratorios sobre y por debajo de una lnea de presin imaginaria que corresponde a la
presin del fundus. Estas ondas son positivas en la inspiracin y producidas por los
aumentos de presin intra-abdominal con cada descenso del diafragma; y negativas
durante la espiracin, por el mecanismo inverso. Al llegar a los 40 cm. contando desde la
A.D.S. se detecta una elevacin brusca de la presin que se mantiene en valores medios
constantes, pero con oscilaciones respiratorias de igual naturaleza que las mencionadas
82
en el fundus (Es la ZAP que identifica al EEI), y representa la porcin del esfnter ubicada
por debajo del diafragma (Sector intra-abdominal del esfnter).
La presin normal de la ZAP en reposo vara segn el momento del ayuno en que se
registra (en correspondencia con las fases del CMM). En general se encuentra por encima
de los l0 mm Hg. (rango normal: 10 a 50 mm Hg.).
La ZAP inferior tiene una extensin promedio de 3 cm. De ellos, 2 cm se encuentran en
el abdomen, y el resto en la cavidad torcica (mediastino posterior).
Si se contina retirando lentamente el catter a lo largo de la ZAP llegar un momento
en que las ondas respiratorias se invierten: en concordancia con cada inspiracin se
producir una onda negativa en lugar de la positiva. Se denomina PUNTO DE INVERSION
RESPIRATORIA (PIR) y corresponde al nivel en que se atraviesa el hiatus diafragmtico,
separando la porcin del esfnter ubicada dentro del abdomen de la ubicada en el trax. La
onda negativa peridica es la expresin de las presiones negativas intratorcicas durante
la inspiracin.
Se contina retirando el catter. Una vez sobrepasada la ZAP, las presiones
intraluminales caen bruscamente: se ha penetrado en el cuerpo del esfago. El grfico
muestra oscilaciones alrededor de la lnea del "0": positivas en la espiracin (+5 mmHg.) y
negativas en la inspiracin (-5 mm Hg.). Pueden registrarse ondas peristlticas
espontneas "secundarias", y ondas terciarias aisladas.
Al llegar a los 20 cm. de la arcada se registra otra ZAP: es el EES, cuya longitud es de
alrededor de 2 a 2.5 cm. La presin de reposo vara entre 40 y 80 mm Hg. Cuando el catter
supera la ZAP superior se penetra en la hipofaringe, cuyas presiones corresponden a la
atmosfrica, difciles de determinar, y que no se toman en cuenta salvo para marcar el
momento de una deglucin.
ELECTROMANOMETRIA ACTIVA.
El objetivo es graficar de manera simultnea y a diferentes alturas del esfago, las
variaciones de las presiones condicionadas por la deglucin. El nmero de sectores
estudiados vara con la capacidad del polgrafo (3 a 8 canales). Esta capacidad es la que
determina a priori los posibles lugares a estudiar. Supngase el caso de contar con un
polgrafo de 8 canales (con sus respectivos catteres). Los orificios terminales podrn ser
colocados, entonces, en el EES, cuerpo (3 catteres), EEI y el fundus gstrico. Los dos
canales restantes se utilizan para registrar las degluciones (sensor del cuello) y los
movimientos respiratorios (neumotacgrafo). El ensamble de catteres se fija en la
posicin deseada. (Figura 7-6)
FIGURA 7-6: Comparacin entre la radiografa de esfago con

sustancia de contraste, y la manometra, para mostrar las coincidencias y
los tiempos de trnsito.
83
Se instruye al paciente para que degluta 5 ml. de agua, lo que crea las condiciones de
actividad motora que caracterizan al estudio y asegura una peristalsis primaria efectiva.
Mediante esta metodologa es posible analizar los siguientes fenmenos:
1: Comienzo de la onda farngea.
2: Momento y grado de relajacin del EES.
3: Intensidad y duracin de la onda peristltica en el esfago.
4: Velocidad de propagacin de la onda peristltica.
5: Momento y grado de relajacin del EEI.
6: Momento de la relajacin del fundus gstrico.
7: Presencia de ondas peristlticas secundarias.
8: Presencia de ondas patolgicas.
Al comenzar la deglucin (seal tomada por el sensor del cuello) se observar que se
relajan casi simultneamente ambos esfnteres y el fundus. (Figura 7-7)
FIGURA 7-7: trazado mostrando la onda farngea y el

comportamiento del EES luego de una deglucin.
A medida que el bolo progresa se van registrando las ondas peristlticas en el catter
esofgico superior, medio e inferior en forma secuencial, pudindose calcular la velocidad
de propagacin de la onda conociendo la distancia entre los orificios de los catteres y la
velocidad de corrida del papel inscriptor. La velocidad de propagacin normal de la onda
es de 3 a 4 cm. por segundo. Las ondas peristlticas del esfago poseen una presin
mxima que oscila alrededor de los 40 a 60 mm Hg. Se considera que por encima de 80
mm Hg son probablemente patolgicas, y por encima de 120 casi seguramente
patolgicas.
La compresin del abdomen, mientras se registran los trazados manomtricos del EEI,
produce una elevacin paralela de la presin del mismo. La relacin de incrementos entre
la presin abdominal y el EEI debe ser 1:1. La presin del abdomen se eleva mediante un
manguito similar al utilizado en la toma de la presin arterial en el brazo. Se rodea el
abdomen con un mango ancho y se insufla progresivamente hasta presiones de 120 mm
Hg mientras se observa el comportamiento manomtrico del EEI.
Cuando el bolo lquido llega al estmago, la ZAP inferior retoma valores normales de
reposo. Por su parte, la ZAP superior debe haber vuelto a las condiciones de reposo
inmediatamente despus de que ha pasado la cola del bolo.
A continuacin se hace un listado de valores normales aproximados correspondientes a
una manometra de esfago (Combinada, ACTIVA y PASIVA).
FUNDUS GASTRICO:
- Presin de reposo: 6 a 12 mm Hg.
Debe caer a "0" durante la R.R.R.
84
ESFINTER ESOFAGICO INFERIOR:

- Extensin de la ZAP inferior: 3 cm.
- Extensin de la ZAP inferior intra-abdominal: 1.5 a 2 cm.
- P.I.R.: 38 a 40 cm. de la arcada dentaria superior.
- Extremo distal de la ZAP: 40 cm de la A.D.S.
- Presin de la ZAP en reposo: 10 a 40 mm Hg.
- Relajacin de la ZAP en la deglucin: mayor del 95% de la presin de reposo.
- Compresin abdominal: Relacin de incrementos de la presin abdominal-ZAP=1:1.
CUERPO DEL ESOFAGO:
- Presin de las ondas peristlticas: 40 a 80 mm Hg.
- Velocidad de propagacin de la onda: 3.5 cm/seg.
- Presencia de ondas secundarias o simultneas: No superior al 10-15%
ESFINTER ESOFAGICO SUPERIOR:
- Ubicacin promedio: 22 cm. de la A.D.S.
- Presin de reposo de la ZAP superior: 50 a 80 mm Hg.
- Relajacin con la deglucin: 100%
En los esquemas siguientes se muestran ejemplos de registros manomtricos normales.
RECORDAR MUY ESPECIALMENTE:

Cuando se inicia el programa deglucin y el bolo estimula a los
mecanoreceptores o corpsculos de Pommerenke, en el trazado manomtrico se
observan los siguientes fenmenos, casi simultneos (el bolo recin est comenzando a
salir de la boca para ingresar a la faringe). Se ha activado el programa en el centro
bulbar. Estos fenmenos son:
1)
2)
3)
4)
Relajacin del EES,

Organizacin de la peristalsis propulsiva,
Relajacin del EEI,
Relajacin del Fundus gstrico. Este ltimo tiene por objeto impedir que al
ingresar el bolo (y no interesa su tamao) aumente la presin intraluminal del
estmago. Este fenmeno se llama "Relajacin Receptiva Refleja"
FIGURA 7-8: trazado manomtrico y onda peristltica

mostrando la propagacin normal luego de
una deglucin, y la relajacin del EEI.
85
FIGURA 7-9: trazado

mostrando la onda
esofgica luego de
una deglucin, la
relajacin del EEI
y la relajacin de
fundus gstrico
(RRR)
FIGURA 7-10: Trazados manomtricos en ciertas enfermedades del

esfago, comparndolas con lo normal: Acalasia, Espasmo Esofgico
Difuso y Esfago en "cascanueces" o "nutcraker"
FIGURA 7-11 : imagen endoscpica de un trastorno

Motor primario de esfago: se observan
contracciones esofgicas simultneas.
ESFINTER ESOFAGICO INFERIOR REFLUJO GASTROESOFAGICO
Hemos dicho que la funcin fundamental de los esfnteres es la de controlar la
comunicacin entre dos cavidades contiguas. Tericamente slo deberan abrirse
cuando reciben seales de la necesidad de su apertura, por lo cual estn integrados en
circuitos de control funcional con los sectores vecinos y con centros superiores. La
mayora, sin embargo, pueden relajarse fuera de tiempo permitiendo un cierto grado
de reflujo cuyos limites, en general, estn fijados convencionalmente. Ello ocurre con la
coordinacion antro-piloro-duodenal y, en particular, con el EEI. Este esfinter es un
ejemplo de escasa representacion anatmica y gran representacin funcional. Durante
muchos aos se discuti su existencia como unidad anatmica, hasta 1976 en que la
patloga sueca, Silvermann-Meffert demostr fehacientemente su existencia y
86
configuracin, confirmada luego por los estudios manomtricos. Est formado por un
sector especializado de las fibras circulares del esfago y por parte de la musculatura
gstrica, constituyendo una unidad funcional. Como todos los esfnteres, tiene una
estructura anatmica y funcional asimtrica: la porcin ms amplia se encuentra sobre
el borde derecho, curvatura menor, y se estrecha sobre el borde izquierdo y la curvatura
mayor del fundus. Las zonas ms anchas tienen menor presin. Se encuentra fijado por
un manguito (membrana de Laimer-Bertelli), formado por la fascia transversalis en el
abdomen y por la fascia endotorcica en Trax. Como el amortiguador de un coche,
permite desplazamientos del esfago hacia la cavidad torcica hasta unos dos cm. ante
los aumentos de presin intraabdominal (o en arcadas-vmitos) evitando las efracciones
de la mucosa contra el hiatus. Tiene una longitud total aproximada de 3 cm, de los
cuales al menos la mitad se encuentra en la cavidad Torcica. El otro elemento de
contencin muy importante es el pilar izquierdo del diafragma, que lo cruza por delante.
En condiciones normales presenta un cierre tnico de origen miognico, y se relaja por
inervacin activa (inervacin presinptica por Gaba, inhibicin activa con ON como
producto final). Varios factores humorales y neurales pueden aumentar su tono (por
ejemplo, Gastrina, Cannabinoides), al igual que inhibirlo (distensin del fundus gstrico,
CCK, estrgenos, progesterona, etc). Es normal que en ciertos momentos del da se
relaje espontneamente fuera del programa Deglucin (en particular luego de las
comidas). Se ha fijado pH 4 como el lmite convencional por debajo del cual se dan las
condiciones para la lesin histolgica del epitelio esofgico. La suma de tiempo normal
con pH menor de 4 no debe superar el 6 a 7% en 24 horas. Por encima de esa cifra se
habla de reflujo patolgico en contraposicin con el reflujo fisiolgico. Los reflujos
normales ms frecuentes suelen asociarse con el eructo, acompaado o no por lquido
cido (salvo en la primera hora postprandial, en el que el buffer alimentario hace que el
pH del refludo se encuntre en alrededor de 5). La presencia de cido en esfago inferior
despierta un reflejo que aumenta la secrecin de bicarbonatos salivales y el nmero de
degluciones, hecho que se suma al mecanismo normal de clearance cido. Para ello es
necesario que exista peristalsis primaria completa, ya que la peristalsis secundaria
realiza un clearance de volumen pero sin capacidad de neutralizar a los protones
adheridos al epitelio.
Aunque no existen cifras fehacientes, se calcula que un 35% de la poblacin general
presenta reflujo en algn momento de su vida, con sntomas por perodos mayores de 3
meses, y ms de 3 veces por semana (Pirosis o manifestaciones extraesofgicas del
mismo). Adems de su potencialidad patognica produce mala calidad de vida. La alta
demanda y la potencialidad patognica sigue siendo una preocupacin permanente en
invetigadores y mdicos en general. El reflujo potencialmente ms peligroso es el
nocturno (ausencia de degluciones en las primeras 2 a 4 horas de sueo delta o
profundo), y las complicaciones ms sobresalientes son las broncopulmonares (por
reflejo o por broncoaspiracin) y las lesiones de faringe, laringe, boca y dentadura.
Aunque no es tenido an muy en cuenta, son importantes las alteraciones en la
circulacin coronaria (cuando existe patologa previa). Los factores ms frecuentes de
reflujo son los excesos alimentarios de cualquier naturaleza, las grasas, la obesidad o
sobrepeso (no demostrado fehacientemente), el embarazo, la ingesta de caf, el tabaco
entre los factores ms importantes a tener en cuenta. El reflujo se determina por la pHmetra ambulatoria de 24 horas. El reflujo detectado por radiologa carece de valor
diagnstico. La impedancimetra esofgica permite difernciar el reflujo lquido y el
gaseoso, pero no determina el pH del refludo. La manometra slo permite determinar la
presin del EEI, las relajaciones inadecuadas, la determinacin del fenmeno conocido
como Cavidaded Comn, que se manifiesta como un aumento de la presin
intraesofgica en el momento del reflujo, y los cambios en la motilidad secundarios a las
alteraciones de las neuronas parietales por el refludo. Es posible medir el tiempo de
clearance cido (tiempo de modificacin del pH esofgico luego de una carga cida
hasta superar pH5).
La enfermedad por reflujo gastroesofgico es producida por un control desordenado de la barrera antireflujo
gastroesofgica. Esta barrera est formada principalmente por el esfnter Esofgico Inferior y por la crura
diafragmtica (pilar izquierdo) como ya se adelantara. Ambas estructuras se relajan transitoriamente para
permitir el pasaje del bolo o la saliva deglutida y ello durante la peristalsis esofgica (Ver Deglucin). Del
mismo modo, se producen breves relajaciones antecediendo a los episodios de reflujo (fuera de un programa
deglutorio), situacin conocida como Relajacin Transitoria Inapropiada del EEI (TELSR, Transitory
Esophageal Lower Sphincter Relaxation, por las siglas en ingls). En condiciones normales estas relajaciones
87
breves y fuera de tiempo permiten la salida de gases, con o sin el acompaamiento de cierta cantidad de
contenido gstrico que, no superando el nivel preestablecido convencionalmente de un tiempo no mayor del
5.5% en 24 Hs con pH menor de 4, se considera fisiolgico. Por ahora se podra adelantar que la enfermedad
por reflujo est condicionada por la frecuencia de las relajaciones inadecuadas y por la naturaleza del refludo.
Las relajaciones transitorias son mediadas por una va vago-vagal cuyo circuito es iniciado por los receptores
de tensin de la musculatura gstrica. Las aferencias vagales son procesadas en el bulbo principalmente
donde se maneja el programa central generador de la relajacin. Este programa tiene tres salidas principales:
1) activacin breve de neuronas vagales hacia el EEI, donde se activan motoneuronas entricas
inhibitorias y producen la relajacin del esfnter,
2) supresin de la peristalsis esofgica,
3) supresin de la estimulacin de los pilares del diafragma.
El origen del reflejo se encontrara en los terminales de los receptores de tensin ubicados en el fundus
gstrico actuando como neurotransmisor presinptico el Gaba B. Estos fenmenos, segn Blackshaw, han
sido demostrados tanto en experimentos animales como en humanos. Si se agregan los efectos similares de
los antagonistas metabotrpicos de Glutamato tipo 5 (mGluR5), agonistas Gaba y antagonistas mGlu se
explica la razn por la cual estas molculas son actualmente blanco de investigaciones en bsqueda de un
tratamiento que impida las relajaciones transitorias inadecuadas del EEI y la concomitante enfermedad por
reflujo.
As presentado suscintamente el mecanismo bsico de la enfermedad por reflujo, no obstante persisten an en
la actualidad algunas contradicciones y propuestas de hiptesis que pasan fundamentalmente por tres puntos
bsicos: a) factores condicionantes; b) problemas relacionados con: 1) fisiopatologa, 2) dao eventual del
esfago y sntomas extraesofgicos, 3) frecuencia y mecanismo de produccin de sntomas.
De Giorgi y col. afirman que la enfermedad por reflujo es un proceso multifactorial en el cual pueden intervenir
no slo la Relajacin transitoria inadecuada del EEI (TELSR) sino otras anormalidades relacionadas con
cambios en la presin del EEI, situacin que permite la llegada en primera instancia del refludo gstrico
conteniendo pepsinas, cidos biliares, enzimas pancreticas y protones. Por ello enumera como factores
fisiopatolgicos: a) Hernia Hiatal, b) retardo del Vaciamiento gstrico, c) alteraciones en el clearance cido de
esfago y, por supuesto, d) la TELSR.
Mucho es lo que se ha publicado y dicho acerca de la Hernia Hiatal (HH) como condicionante de reflujo. Se
acepta que la Hernia como causal debe reunir, al menos, dos condiciones: a) ser de tamao suficiente (en
general hablamos de Hernias mayores de 5 cm) teniendo en cuenta lo demostrado ya a principios de la dcada
de los 80 (pruebas de banco y pruebas clnicas) demostrando que la altura del esfnter per se no es un
condicionante de reflujo en tanto se mantenga normal la estructura cardio-esofgica de la membrana de
Laimer-Bertelli con una insercin mnima de 1.5 cm intraabdominal (fsicamente trasductor de la presin
intraabdominal que actuar como complemento en el control de la presin del EEI); b) desestructurar la
anatoma de la unin cardioesofgica (generalmente por los procesos inflamatorios sobreagregados). En
general se acepta que no es un factor a tener en cuenta salvo situaciones especiales (Fermn Mearin,
comunicacin personal, 2008). En esta situacin, la HH condiciona una serie de alteraciones autonmicas
agregadas tales como cambios en la presin del fundus gstrico, tironeamiento del esfnter y alteraciones del
clearance cido de esfago con el consecuente aumento del tiempo de contacto cido del esfago con el
refludo gstrico.
El retardo del Vaciamiento Gstrico ha sido extensamente estudiado, y es motivo frecuente de medicacin
prokintica en la enfermedad por reflujo. Las cifras de alteracin son sumamente variables. Por ejemplo,
Emerenziani y Sifrim lo encuentran en un 33%. En nuestra experiencia con alimentos slidos llega al 67 %. Una
escuela francesa demostr por scintigrafia que la alteracin en la distribucin intragstrica se producira
especialmente en el fundus, hecho confirmado en estudios recientes, situacin que aumentara la presin por
distensin en esa zona con la consecuente relajacin inadecuada refleja del EEI. Existe una correlacin entre la
relajacin postprandial del fundus, adecuacin por aumento de los contenidos, con aumento de la tensin) y
el nmero de TELSR, y entre el vaciamiento gstrico proximal y la exposicin cida del esfago, aunque hay
estudios que demuestran lo contrario, es decir, TELSR en vaciamientos gstricos rpidos, y que an la
retencin gstrica proximal disminuye el nmero de episodios de reflujo. Emerenziani y Sifrim demuestran que
cuanto ms lento es el vaciamiento gstrico ms alto llega el cambio de pH en el esfago y la extensin
proximal del reflujo.
Trataremos de analizar algunos aspectos clnicos y fisiopatolgicos que han acompaado a estos ltimos
cambios.
Uno de los grandes adelantos ha sido la identificacin mediante tcnicas de estudio de genes inmediatos
tempranos (c-fos) de los circuitos centrales y perifricos en los cuales se encuentra involucrado el Gaba-B
(inhibidor neural presinptico por excelencia). BLACKSHAW y col. han determinado las sinapsis en las cuales
se identifican los receptores para este neurotransmisor (Ver Complejo Dorsal del Vago). Como puede
apreciarse en la Figura 7-12, el GABA es liberado en la comunicacin con el Ncleo del Tracto Solitario y el N.
Dorsal del Vago, desde donde viaja su informacin inhibitoria hacia las neuronas intramurales del esfago y el
techo gstrico. Sera responsable finalmente de los episodios de relajacin inadecuada del EEI condicionante
del reflujo (FIGURA 7-12). Los TLESR son coordinados por un programa central en respuesta a inputs
aumentados provenientes de los mecanoreceptores gstricos vagales, y se exteriorizan por la activacin
intensa y abrupta de neuronas preganglionares que conectan con neuronas entricas inhibitorias en el EEI.
Viene a cuenta recordar que este esfnter se encuentra tnicamente cerrado en situacin de reposo por
contracciones miognicas, y que su relajacin final (an en las inadecuadas) se realiza por la liberacin de Vip
y Oxido Ntrico (ON), este ltimo como inhibidor neurotransmisor final. Por lo tanto, GABA. B acta como
neurotransmisor presinptico. El ON deriva del aminocido arginina por accin de la ON-sintetasa, con 3
ubicaciones principales: a) sinapsis neurales como neurotransmisor, sobre receptores NMDA; b) sobre
msculo liso, como inhibidor; c) en el sistema Inmune. Un dato interesante es que es inhibido por la
hemoglobina y el azul de Metileno (actuando sobre la ON sintetasa) lo cual permite explicar, por ejemplo, la
rpida llegada de sangre desde el estmago al recto (frecuentemente en unos 20 minutos) luego de una
hemorragia digestiva alta. En la Figura 7-13 se muestran los caminos metablicos en la sntesis y accin del
ON.
88
FIGURA 7-12: Esquema simplificado que muestra la proyeccin

Vagal mecanoreceptora al SNC y ncleos involucrados en la
coordinacin central de las relajaciones inadecuadas del EEI.
OXIDO NITRICO:
L- Arginina
ONS
Guanidina
Citrulina
RELAJACION MUSCULAR
VASODILATACION
ACTIVACION DEL SIST.
INMUNE
N + O (Previo O2 y OH-)
Salida de K+
Salida de Ca++
ON
Guanilato ciclasa
GMPc
ACCIONES BIOLOGICAS
FIGURA 7-13: Va de sntesis y acciones del Oxido Ntrico.

Durante muchos aos se pens que los aumentos de presin intraesofgica durante las relajaciones
transitorias del EEI, denominados Cavidad Comn, constituan un marcador de reflujo y eran condicionadas
por la entrada del refludo en el esfago. TIPNIS y col. han tratado de investigar la gnesis de los mencionados
aumentos de presin utilizando simultneamente manometra multicanal de estado slido, pHmetra,
impedanciometra y ecografa intraluminal; demuestran tres hechos relevantes: a) los cambios en la
impedanciometra se correlacionaron con los episodios de reflujo en el esfago inferior (15 cm de la unin) en
el 89% de los casos, b) los cambios de presin atribubles a la Cavidad Comn (CC) en todos los casos se
registraron a los 15 cm de la unin, c) mientras la expansin del reflujo por impedancia se hizo de manera
retrgrada, los cambios de presin fueron simultneos durante la manometra. La Cavidad Comn precedi en
todos los casos a los episodios de reflujo, y la ecografa detect una estrecha correlacin entre la misma y una
contraccin de la capa longitudinal del esfago. Esta disociacin entre impedanciometra y ecografa durante
la CC hacen proponer a los autores la hiptesis de que la CC no estara condicionada por el reflujo sino por
una contraccin anormal de la capa longitudinal, y an lo precedera. PANDOLFINO y col. utilizando
impedancia y radioscopa con marcadores fijos intraesofgicos encontraron, luego de una comida, 79% de
reflujos asociados con TLESR y 84% asociado a CC. Interesante el hecho observado de un acortamiento del
esfago durante el reflujo (coincidente con Tipnis). Pero este trabajo comprobaba observaciones de otros
autores: la relajacin del EEI poda o no acompaarse de la llegada del reflujo y las presiones a los sensores.
Adems, comprobaron que una proporcin significativa de relajaciones no se asociaron con TLERS sino con
microeructos (reflujos areos), y que las relajaciones generalmente eran anticipatorios del reflujo. Encontraron
otro hecho llamativo que confirmara la observacin de TIPNIS: 88% de los reflujos mostraron CC, pero slo
algunos fueron detectados por la pHmetra, hecho sobre el cual llaman especialmente la atencin
(acortamiento de la capa longitudinal). ( FIGURA 7-14)
89
FIGURA 7-14: Trazado mltiple comparando los hallazgos de

la manometra y la impedancimetra. Obsrvese la simultaneidad
de las ondas de presin (CC, contraccin de la longitudinal) con
respecto a la progresin retrgrada de la impedancimetra (flecha ascendente
oblicua).
Pero ms llamativo es an lo observado por otros autores que comprueban que an en condiciones normales
el EEI puede fallar en su apertura, producirse reflujo y ocurrir en situaciones incluyendo a la Acalasia. Por su
parte, BRADENOORD y col. encuentran tambin que no todas las relajaciones transitorias se acompaan de
reflujo (en controles sanos) y no encuentran diferencias entre reflujo lquido o gases y no reflujo en cuanto a la
duracin de los episodios de TLERS, siempre ms frecuentes luego de las comidas. Otra comprobacin
llamativa ha sido la de IWAKIRI y col, quienes no encontraron diferencias significativas en el nmero de TLERS
entre controles y pacientes. La diferencia se encontrara en la altura a la que llegara el refludo (generalmente
faringe) y las alteraciones secundarias en el clearance cido del esfago. El aumento de contracciones
secundarias aumentara el defecto en el clearance, el tiempo de contacto cido y el dao consecuente. En
definitiva parecen refutar la teora ampliamente aceptada de los TLERS como alteracin autonmica causal.
Un fenmeno asociado a los episodios de RGE es el aumento del nmero de degluciones en la unidad de
tiempo. Este hecho fue observado a principios de la dcada de los 70 y confirmado por nosotros en el mismo
perodo. Se interpret en su momento como un mecanismo de defensa: la retrodifusin del protones en
esfago activa los circuitos de la deglucin primaria con intervencin de quimioreceptores polimodales cuyo
objetivo es doble: a) producir el clearance de volumen (pero el pH permanece bajo por los protones adheridos
a la superficie del epitelio ms los protones ya retrodifundidos al estrato espinoso); b) llegada del buffer
alcalino (80% bicarbonatos) que es el que realmente neutraliza a los protones residuales (procesamiento
central, clearance cido de esfago). Recientemente ha sido confirmado por varios autores. Hemmink, dems,
comprueba que el aumento en las degluciones primarias incrementa los episodios de apertura del EEI (como
parte del reflejo deglutorio), pero que en general condiciona la salida de aire desde el fundus. Otra
investigacin de estos mismos autores observa que los reflujos de aire son ms frecuentes en pacientes que
en sujetos control.
Pese a aceptarse mayoritariamente que el factor condicionante del RGE son los TLESR por distensin gstrica
y procesamiento anormal en los centros bulbares, resulta indudable que el mismo se acompaa de otros
fenmenos motores y sensoriales que haran ms compleja la interpretacin de los eventos autonmicos y las
posibilidades de lesin. Veremos suscintamente lo que no hemos visto y analizado hasta ahora.
Se sabe desde hace 30 aos que la esofagopata por reflujo produce alteraciones en el clearance cido. Los
avances tecnolgicos han permitido el hallazgo de fenmenos motores asociados al RGE. As, por ejemplo:
a) La apertura del EEI puede comenzar despus que se ha iniciado el reflujo.
b)
La presencia de refludo en esfago inferior aumenta no slo las ondas primarias sino las
secundarias. Estas son consideradas infrecuentes e insuficientes como mecanismo defensivo
(slo realizan clearance volumtrico) y se las interpreta como una alteracin del clearance
favorecedor del dao epitelial (o de los sntomas).
c) Schneider y col aceptan que la causa ms frecuente de RGE son los TLERS en sujetos normales,
y mayoritariamente en pacientes, pero llaman la atencin sobre la produccin de ondas motoras
esofgicas anormales de tipo retrgrado (a las que denominan EMRs). Se manifiestan en la
manometra como contracciones simultneas, pero no seran diferentes que en los controles,
con la diferencia que los pacientes presentan mayor nmero de TLERS, y desarrollan un modelo
animal de experimentacin. No obstante, dejan el tema abierto acerca de la interpretacin
fisiopatolgica y sus posibles consecuencias.
d) Varios autores encuentran que dao y sntomas dependeran ms de la altura que alcanza el
refludo (faringe) y de las alteraciones del clearance.
e) No todos los TLERS se acompaan de reflujo. El tipo de relajacin es el mismo en reflujo lquido,
de gas o no reflujo. A ello agregamos que el reflujo puede no superar los 2 cm de la unin an
cuando la CC se detecte a 15 cm de la misma ( ya comentado).
f)
Algunos investigadores estudian el comportamiento del EES: el 84% de las relajaciones
coinciden con la C.C. Es probable que el comportamiento del cuerpo condicione el
comportamiento del EESuperior. En general coincide con microeructos.
g) La distensin del fundus acorta la longitud del EEI y permite su apertura inadecuada. Esta
situacin ha sido principalmente demostrada en la obesidad y en nios con asfixia perinatal (En
nios normales el mecanismo sera el mismo que en los adultos, es decir, los TLERS).
h) Varias lneas de opinin (incluyendo el Consenso de Montreal) sostienen que la NERD
(Esofagopata por reflujo no erosiva) podra constitur una variedad particular de la esofagopata
por reflujo. Adems de la ausencia de lesiones demostrables por endoscopa y que las
90
i)
j)
caractersticas fisiopatolgicas bsicas son similares, lo que las diferencia es la frecuente

resistencia a los tratamientos con Inhibidores de la Bomba. Se postula que en estos casos
estara ms involucrada la alteracin en la percepcin central (Ver Sistema Lmbico).
Se insiste en la importancia actual del Sistema Cannabinoide como probable causal de los
TLERS, tema que desarrollaremos por separado.
Parece haber consenso en que la motricidad (y sus alteraciones) son el producto final de un
complejo sistema nervioso (extrnseco e intrnseco), que incluye marcapasos miognicos
(clulas de Cajal) y sus capas musculares.
DEGLUCION EN EL INFANTE.
INFORMACION DE LA EMBRIOLOGA Y ASPECTOS FUNCIONALES: El tracto gastrointestinal aparece por
primera vez a la 4 semana de gestacin como un tubo endodrmico hueco que se extiende desde la boca
hasta la cloaca. La porcin ms proximal de este hueco formar el esfago, rodeado por mesodermo que al
condensarse constituir la musculatura y la submucosa. El endodermo tubular prolifera hasta prcticamente
obliterar la luz. la 8 semana se recanaliza. El epitelio del esfago que al principio se presenta como una
capa columnar simple (caracterstica del endotelio inicial en todo el tubo digestivo) atraviesa un perodo
transitorio de ciliacin en la semana 11 y adquiere su caracterstica estratificada final alrededor de la semana
28. Los neonatos an conservan algunos parches de epitelio columnar ciliado, pero desaparecen rpidamente
luego del nacimiento. El msculo esofgico tiene dos orgenes: la porcin superior contiene principalmente
msculo estriado proveniente del arco branquial caudal, en tanto que la musculatura lisa inferior proviene del
mesodermo esplcnico. A la 8 semana de vida fetal el esfago es tan largo como el estmago. Gradualmente
se hace ms corto en proporcin hasta alcanzar unos pocos milmetros en el feto a trmino. Posteriorme
aumenta su longitud en los aos iniciales hasta llegar a una longitud final de 3 a 6 cm. (En el adulto es de unos
25 cm). La porcin superior del esfago del neonato se encuentra a nivel de las vrtebras C4-C6 mientras que
el inferior alcanza la T9. Estos niveles se hallan unas dos vrtebras ms altas que en el adulto.
La deglucin intrauterina de lquido amnitico comienza entre las 11 y 17 semanas de gestacin. Se ha
demostrado que el volumen deglutido aumenta de 2 a 16 ml por da hacia la semana 20 hasta alcanzar los 450500 ml por da en la semana 23 o en el feto a trmino. Al final del embarazo el lquido amnitico es
reemplazado aproximadamente cada 3 horas. Las dificultades en la deglucin son una causa de
polihidramnios.
Aunque el feto es capaz de succionar a la 11 semana intratero, los mecanismos efectivos de succin no se
desarrollan antes de la semana 35. En los primeros das luego del nacimiento en un infante a trmino la
succin efectiva y la deglucin es en general poco efectiva. A medida que se producen los cambios hacia una
ingestin de slidos en una dieta variada, los reflejos de succion pueden ser reprimidos. La succin de
elementos no nutritivos se desarrolla primero y se cracteriza por su velocidad excediendo generalmente las
dos succiones por segundo, lo cual representa una proporcin doble de la observada con los elementos
nutritivos. En su forma ms inmadura la succin de elementos nutritivos se produce en cortos episodios
seguidos por una breve suspensin de la respiracin y un acto deglutorio que es seguido por una peristalisis
esofgica incoordinada. En el infante a trmino en pocos das se alcanza un patrn maduro de deglucin con
secuencias prolongadas de succin rtmica. Ya en este momento los nutrientes son transportados a travs de
la faringe, deglutidos y propulsados hacia el estmago con una peristalsis normal. Hasta el tercer mes de vida
los slidos colocdos en la boca son forzados por la lengua contra el paladar y son deglutidos o forzados a salir
de la boca. A medida que el infante madura los slidos son reconocidos, transportados selectivamente hacia
la parte posterior de la faringe y deglutidos. La deglucin asociada con la succin desaparece con el tiempo,
pero puede reinstaurarse.
El plexo de Auerbach aparece ya en las primeras semanas de la vida embrionaria. A las 13a semana en
promedio se desarrolla el plexo submucoso de Meissner. Los cuerpos celulares de los ganglia (agrupaciones
neurales que funcionan como unidades estructural-funcionales) se encuentran interconectados por fibras
amielnicas de nervios intrnsecos y extrnsecos. La mayora de esas fibras neurales son procesos de neuronas
intrnsecas, aunque es posible identificar algunas fibras vagales y unas pocas fibras simpticas. Algunas
fibras simpticas inervan la vasculatura sangunea. Todas contribuyen a la motilidad gastrointestinal.
En el recin nacido ya se encuentran cantidades pequeas de fibras musculares en la unin gastroesofgica
con capacidad de generar fuerzas de cierre muy significativas, y con el incremento de la edad aumenta en
fuerza y espesor, hacindose progresivamente ms sensible a los estmulos neurales y humorales.
La anatoma de la unin gastroesofgica es diferente en el infante en relacin con la niez y la edad adulta. En
los infantes la anatoma precisa vara considerablemente, pero en general los msculos crurales (pilares) son
fuertes y bien desarrollados formando un tnel hiatal oblicuo que envuelve al esfago inferior. El msculo
esfinteriano, como se ha visto, no posee un gran desarrollo estructural como el que se encuentra en animales
que pasan la mayor parte del tiempo en posicin horizontal (gatos y perros, por ejemplo). Son las propiedades
de longitud-tensin lo que lo diferencia netamente del cuerpo suprayacente. El esfnter es mantenido en
posicin por la membrana freno-esofgica (o ligamento de Bertelli, ya visto) y el fundus gstrico por el
ligamento de Gregoire.
Si observamos los fenmenos deglutorios desde un recin nacido maduro hasta el 3 al 5 mes podemos
identificar hechos fisiolgicos evolutivos que sobre bases genticas, maduracin y aprendizaje oportuno van
desde la succin hasta la masticacin adulta, con los consecuentes cambios en los reflejos deglutorios. Luego
del 2 a 4 dia de nacido, en promedio, el neonato afina el reflejo deglutorio en cuanto a coordinacin y fuerza.
La caracterstica fundamental (y llamativa para quien no est en tema) es que el bebe respira mientras
succiona. Cada 4 o 5 succiones realiza el movimiento deglutorio con la suspensin obvia de la respiracin. En
los intervalos entre cada deglucin, el elemento succionado se acumula en la parte posterior de la lengua que
va creando una concavidad receptiva hasta que se produce la deglucin, cerrada hacia la faringe por el
contacto del paladar blando y la epiglotis.
Ya al tercer mes comienza a desarrollar los fenmenos que culminarn en la masticacin, pero sin perder el
reflejo deglutorio. En cada etapa hay, por lo tanto, un perodo de aprendizaje, que en realidad es una puesta a
91
punto de un programa fijado genticamente. Veremos suscintamente las caractersticas normales y algunas
eventuales alteraciones.
Como se ha visto, el aparato deglutorio est constitudo por un simple tubo que se ensancha en su porcin
superior con el objeto de formar cavidades. Dicho tubo se divide en una porcin inferior destinada a los
alimentos (esfago) y otro tubo destinado a la respiracin (es decir, la trquea). Cada una de las cavidades
formadas cumple funciones relacionadas con la alimentacin (por ejemplo, la cavidad oral, las vallculas o
senos gloso-epiglticos, los senos piriformes), o con la respiracin (por ejemplo, las cavidades nasales). Cada
sistema contiene una serie de vlvulas que modifican la configuracin del sistema o desarrolla mecanismos de
proteccin. Las vlvulas formadas por los labios y la lengua mantienen a los alimentos dentro de la boca antes
de la deglucin. La vlvula formada por el cricofarngeo en el extremo superior del esfago aisla al aire del
tubo digestivo durante la respiracin. La vlvula formada por el paladar blando mantiene a los alimentos
deglutidos fuera de las vas nasales durante la deglucin. Las vlvulas formadas por las cuerdas vocales falsas
y verdaderas y la epiglotis impiden la entrada de alimentos en las vas areas. Por lo tanto, los sistemas
alimentario y respiratorio comparten una porcin de la faringe ubicada entre la lengua y la entrada a la laringe
hasta la entrada en el esfago. Dado que existe un sector compartido entre ambos sistemas, las vlvulas
contribuyen a desarrollar la funcin deseada (deglucin o respiracin) y protejen a cada uno de ellos cuando
se realiza la otra funcin. Durante la respiracin las vlvulas se abren para permitir la entrada de aire en la
nariz, la laringe y la trquea, al tiempo que impiden el pasaje del aire hacia el esfago y el tracto digestivo alto.
Durante la deglucin las vlvulas se abren para permitir que el alimento penetre en el tracto digestivo e
impiden que los mismos pasen hacia la nariz y la laringe. Durante la deglucin el objetivo del sistema es el de
movilizar a los alimentos hacia el sistema digestivo y evitar su entrada en el rbol respiratorio. Ya hemos visto
en detalle el rol que juegan en la boca los labios y la lengua, la relajacin primaria de la faringe (recepcin) y la
contraccin sucesiva de los constrictores farngeos cuando los alimentos han dejado la boca (inicio de la
peristalsis, aunque la actividad de la boca durante la deglucin puede considerarse como un movimiento
propulsivo peristltico), la elevacin del paladar blando hasta contactar a la faringe en contraccin aislando a
la cavidad nasal, la elevacin del hueso hioides y la epiglotis (esta ltima no esencial en edades mayores)
cerrando al vestbulo larnge al tiempo que la elevacin del hioides es parte del estmulo gatillo para la apertura
del E.E.S.; el papel protector de los pliegues ariepiglticos y las cuerdas vocales verdaderas y falsas que al
contraerse bloquean pequeas cantidades de elementos deglutidos que pueden aspirarse, situacin que es
completada por movimientos peristlticos del propio vestbulo larngeo, la apertura y cierre del E.E.S., la onda
propulsiva del esfago, la relajacin del E.E.I. y del fundus gstrico.
Durante la respiracin el objetivo del sistema es la movilizacin eficiente del aire dentro de las vas areas y
aislarlo del sistema digestivo. Para ello se relaja el paladar blando permitiendo que el aire penetre en la nariz y
descienda hacia la laringe; las cuerdas vocales verdaderas y falsas permanecen relajadas y el E.E.S. se
mantiene contrado aislando al sistema digestivo.
Un hecho importante: el nio no es una miniatura anatmica del adulto!!!!

Existen diferencias significativas entre el infante perinatal, el infante mayor, el nio y el adulto. Estas
diferencias incluyen:
La cavidad oral es pequea en el recin nacido y se encuentra totalmente ocupada por la lengua,
debido a un maxilar inferior pequeo y levemente retrado;
El recin nacido posee un conjunto de placas (estructuras de contencin) en las mejillas que
contribuyen a dar estabilidad durante la succin (por ejemplo orbiculares de los labios,
buchinadores, maseteros);
E l paladar blando y la epiglotis se encuentran en contacto durante el reposo, lo cual proporciona una
vlvula adicional en la regin posterior de la cavidad bucal;
La laringe y el hioides tienen una ubicacin ms alta en el cuello, lo que permie el cierre de la base
de la epiglotis y proporciona una proteccin adicional a las vas areas;
Las trompas de Eustaquio del infante corren ms horizontalmente desde el odo medio hacia la
nasofaringe. En los nios mayores y en el adulto adquieren una direccin vertical.
La alteracin o ausencia de eventos coordinados tal como se han descripto condiciona fenmenos de
disfuncin deglutoria en el infante.
La ausencia del reflejo deglutorio deja una va area desprotegida. Si el reflejo de la deglucin no es disparado
por el movimiento hacia atrs del bolo o por la intencin de deglutir la va area permanece abierta y sin
mecanismos de proteccin. El E.E.S. permanece cerrado impidiendo la entrada de alimentos en el esfago, al
tiempo que acopla sus acciones a las de las vas respiratorias.
El retardo en la puesta en marcha del reflejo de la deglucin coloca a las vas areas en una situacin de
riesgo. Las dificultades en los circuitos sensoriales, la organizacin deficiente del bolo oral, y los problemas en
los timings y la coordinacin de los movimientos pueden hacer que parte del bolo penetre o permanezca en la
faringe durante los perodos de apertura de la va area. Esta situacin condiciona el riesgo de aspiracin
antes, durante o despus de que el reflejo deglutorio ha sido disparado.
Las pequeas cavidades formadas por las vallculas y los senos piriformes pueden servir como retenedores
de porciones del bolo. Este fenmeno puede retardar la entrada del aire. Dado este retardo, la observacin
puede hacer creer que el bolo ha sido deglutido. La entrada en el vestbulo larngeo o en la va area se puede
exteriorizar por tos o ahogo luego de 3 o 4 pequeas degluciones.
El uso compartido de la faringe por el sistema respiratorio y el digestivo aumenta el riesgo de aspiracin en
nios cuyo aparato respiratorio se encuentra comprometido por alguna patologa. Infantes y nios con
dificultades respiratorias primarias (por ejemplo sindrome de distress respiratorio o displasia broncopulmonar)
con frecuencia protegen su respiracin vulnerable mediante la inhibicin central del reflejo de la deglucin o
bien por una negacin voluntaria a deglutir. Esto es posible observarlo an cuando el nio se encuentre con
respiracin asistida o con la administracin de oxgeno.
92
Las diferencias anatmicas en el infante crean sistemas de proteccin adicionales y sistemas de aprendizaje
que es posible no se encuentran presentes en los infantes mayores o en nios con disfuncin severa de la
deglucin. Veamos algunos ejemplos:
La pequea cavidad oral infantil condiciona abundantes estmulos sensoriales a la lengua
proporcionando informacion sobre las relaciones espaciales y los movimientos que se estn
produciendo en la boca. Este hecho apoya la menor coordinacin neurolgica en el infante pequeo.
Cuando un infante o nio se ha desarrollado anatmicamente pero sin un desarrollo comparable
neurolgico, la coordinacin alimentaria evolutiva se encuentra ausente en lo referido a los sistemas
de coordinacin ya en la infancia temprana.
Las placas de succin proporcionan una estabilidad adicional al paladar y proporcionan un modelo
de succin ms eficiente a medida que el infante gradualmente desarrolla la coordinacin del maxilar
inferior, los labios, las mejillas y la lengua dirigido a integrar con eficiencia la ingesta oral. Cuando un
infante mayor se encuentra en la etapa inicial del desarrollo de la coordinacin de la succin como
correspondera a un recin nacido, las placas de succin pueden estar disminudas o ausentes. Por
lo tanto, en la tarea de coordinacin se encuentra ausente el apoyo anatmico del cual dispone el
neonato. Cuando el paladar blando y la epiglotis crecen lejos uno de otro por lo que pierden el
contacto, el nio pierde una vlvula que le ayuda a mantener a los alimentos en la boca hasta que se
inicia la deglucin farngea. Los infantes mayores o los nios con pobre control oral del bolo pueden
presentar una cada del alimento sobre el dorso de la lengua hacia las vallculas o las vas areas
antes de que se dispare el reflejo de la deglucin.
La va area posee menos proteccin anatmica a medida que el hioides y la laringe descienden
durante la evolucin hacia la posicin adulta y no tiene una proteccin directa por parte de la
epiglotis. Pero ya hemos dicho que este rgano no es esencial como elemento de proteccin en el
adulto. Dado que los infantes jvenes menores de 4 a 6 meses poseen una proteccin adicional de
las vas respiratorias tal como hemos adelantado, el cierre incompleto de la va area o an la
parlisis parcial de los pliegues vocales pueden no resultar significativamente evidentes. Cuando la
anatoma ya no puede proporcionar proteccin adecuada para un mecanismo de deglucin adecuado
se puede producir tos, ahogo o aspiracin importante.
La posicin horizontal de las trompas de Eustaquio coloca al infante en un riesgo aumentado para la
infeccin del odo medio como consecuencia de lquidos o alimentos que refluyen por las vas
mencionadas desde la nasofaringe.
Antes de continuar con los dems sectores del tubo digestive haremos unas breves apreciaciones acerca del
desarrolllo de los marcapasos. Las CIC expresan el receptor c-kit, del tipo tirosinkinasa, receptor indispensable
para el desarrollo y la actividad espontnea de marcapaso. A partir de modelos murinos se ha propuesto que
las CIC no se desarrollan hasta despus del nacimiento, pero hallazgos recientes indican que el c-kit se
expresa tempranamente en la vida embrionaria. No obstante, en el humano han quedado algunas dudas que
parecen despejarse en un trabajo en humanos utilizando inmunohistoqumica para c-kit, tanto en prematuros
como en nacidos a trmino o con edades gestacioales entre 13 y 41 semanas sin patologa gastrointestinal.Se
pudo demostrar que la inmunoreactividad para c-kit se encuentra presente ya a las 13 semanas de gestacin
asociada principalmente con el plexo mientrico Entre las semans 17-18 hasta el nacimiento forman una capa
continua alrededor del ganglio mientrico No obstante y como veremos, este hecho no se correlaciona
estrictamente con las capacidades funcionales. (WESTER T y col.)
La persistencia del tipo de deglucin infantil luego de la denticin es considerada como un defecto en la
deglucin. Esta condicin ha sido atribuda a movimientos de succin sin propsitos de nutricin (chupete), el
uso de mamaderas, la respiracin oral o anormalidades anatmicas. Por radiologa se ha encontrado una
distancia aumentada de ms de 5 mm entre el hioides y el plano mandibular. (MACHADO JUNIOR AJ)
MOTILIDAD GASTRICA EN EL INFANTE: La actividad motora gastrointestinal comienza a

las 26 semanas de vida fetal y termina su coordinacin en la semana 33. En general la musculatura del tracto
digestivo se encuentra ordenada en 3 capas, incluyendo a la muscularis mucosa. Como se ha visto, la
actividad gastrointestinal depende de la interaccin de 3 factores generales: a) las propiedades contrctiles
miognicas del msculo liso; b) los reflejos viscerales que pueden iniciar o modificar los movimientos
intrnsecos; c) la accin de varias hormonas gastrointestinales secretadas en ciertas regiones de la mucosa y
transportadas por la circulacin y que regularn las funciones del estmago, pncreas, vas biliares e intestino.
La presin de reposo en el cuerpo y el fundus gstrico es igual a la presin intraabdominal. Tanto la tolerancia
a la alimentacin gstrica como la presin gstrica y antral aumentan con la edad gestacional. Luego del
nacimiento slo se observa un leve aumento de la presin con la llegada de un alimento. Esto se debe a la
Relajacin Recepetiva Refleja iniciada en la faringe y coordinada por el centro bulbar, como se ha visto en el
adulto. Las degluciones repetidas producen una sumacin en la inhibicin del tono en la mitad superior del
estmago. La distensin gstrica es el nico factor regulatorio del vaciamiento gstrico que no es inhibitorio.
A partir del tercio distal del estmago se observa con claridad la divisin en perodo digestivo y fase de
reposo, caracterizada por el fenmeno cclico del C.M.M. En los nios muy chicos la propagacin, velocidad y
duracin de la Fase III es ms lenta y de mayor duracin. En cuanto al vaciamiento gstrico no existe acuerdo
sobre la importancia de la edad postnatal ni en la posicin durante la ingesta. La osmolaridad no sera un
factor determinante, aunque los lquidos isotnicos se vacan mas rpidamente que los hipotnicos o
hipertnicos. Los lpidos se evacuan ms rpidamente que los hidratos de carbono y las protenas. Quedan
interrogantes por dilucidar, tales como las razones por las cuales la leche materna se evacua mas rpidamente
que los preparados maternizados a pesar de su mayor contenido en grasas. Tampoco se ha dilucidado la
importancia de la gravedad en la velocidad de vaciamiento.
93
En los infantes pretrmino, en quienes los volmenes que se administran son pequeos y donde la respuesta
endcrina a los alimentos enterales se encuentran poco desarrollados, se podra anticipar que la actividad
postprandial podra ser insuficiente. El infante pretrmino es incapaz de succionar alimentos de manera
eficiente hasta las 34 semanas de gestacin como consecuencia de una incapacidad de coordinar las fases
oral, farngea y esofgica de la deglucin. A medida que madura la deglucin y la succin, la motilidad
esofgica muestra un desarrollo progresivo desde ondas de tipo terciario (importancia de la posicin durante
la alimentacin en este perodo ya que la progresin depende mayormente de la presin hidrosttica) hacia
contracciones peristlticas cada vez mejor coordinadas. Estos cambios estaran condicionados por la
maduracin neurolgica. En los infantes muy inmaduros la liberacin directa de los alimentos en el estmago
generalmente es insuficiente, al tiempo que existe un retardo en el vaciamiento gstrico que conduce a la
distensin abdominal, alteraciones respiratorias y aumento en el reflujo gastroesofgico con el consecuente
riesgo de aspircin.
MOTILIDAD DEL INTESTINO DELGADO EN EL INFANTE:
Los modelos motores

intestinales no se encuentran an bien desarrrollados en los infantes prematuros. Como es sabido las cluas
marcapasos identificadas en el intestino delgado como Cluas Intersticiales de Cajal y asociadas con el plexo
de Auerbach cointribuyen a la genercin de los movimientos peristlticos. En recin nacidos se obsrvan
potenciales de acin que son irregulares en frecuencia y amplitud. La actividad predominante en ms de la
mitad de los casos es de quiescencia. 6 horas despus del nacimiento aparece la actividad de ondas lentas
con frecuencias y amplitud regulares ya con una fase plateau bien definida. A las 2 horas del nacimiento es
posible identificar a las CIC con Azul de Metileno pero los rasgos ultraestructurales no se encuentran an
completamente desarrollados. Ya a las 48 horas se identifica una trama completa de CIC que cubren al plexo
de Auerbach. Puede resumirse diciendo que ya a las 6 horas del nacimiento se puede observar una actividad
de ondas lentas y que alcanza su pleno desarrollo al 2 dia de nacimiento. Ya hemos visto que el c-kit aparece
tempranamente durante la gestacin.
MOTILIDD DE COLON- RECTO EN EL INFANTE: Se ha estudiado el modelo regional y

transmural de distribucin de las clulas de Cajal en el colon humano normal mediante tcnics de
histoqumica utilizando anticuerpos anti c-kit. La distribucin transmural de las clulas marcapaso fue
constante a todo lo largo del colon. La densidad de las CIC fue significativamente mayor en el plexo
mientrico ms que en la capa circular o la longitudinal. En el recto la distribucin transmural fue mayor an.
En cuanto a la distribucin regional y a nivel del plexo mientrico el colon transverso present una densidad
significativamente mayor en comparacin con el colon derecho y el izquierdo. Estos modelos de distribucin
estn de acuerdo con la hiptesis acerca del rol de las clulas Intersticiales como marcapasos colorectales,
intermediarios del control neural de la actividad muscular y coordinadores de la misma actividad muscular
colorectal. La mayor densidad se encontr en el colon transverso, plexo mientrico, zona que ha sido
propuesta como la regin marcapaso comando por excelencia. (HAGER y col) (El tema se completar en el
captulo sobre Defecacin y continencia anal)
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97
CAPITULO 8
FENOMENOS ELECTRO-MECANICOS
EN EL TUBO DIGESTIVO
En los captulos anteriores han quedado una serie de interrogantes tales como:
1) Qu significa "Estar en ayunas" o "estar en perodo post-ingesta"?
2) Cmo se generan los fenmenos motores?
1) PERIODO DE AYUNO:
Comienza cuando se han absorbido alrededor del 95% de los alimentos ingeridos.
Implica que los alimentos han sido digeridos y absorbidos en su mayora, y el tubo
digestivo, especialmente el estmago y el intestino delgado, entran en perodo de
reposo o Perodo de Ayuno. Pese a no haber elementos para digerir o absorber, el
reposo o ayuno se caracteriza por una secrecin basal de las paredes de
estmago, intestino delgado y de las glndulas anexas (Pncreas, Hgado). La
motilidad presenta una serie de caractersticas en este perodo que describiremos y
analizaremos ms adelante. A diferencia del perodo post-ingesta, el Modelo de
Ayuno es un programa predictivo, es decir, las actividades elctricas y motoras (su
consecuencia) se encuentran grabadas en los circuitos del Sistema Nervioso
Entrico (SNE), no depende de fenmenos intraluminales, y se repite
indefinidamente mientras dure el ayuno.
2) PERIODO POST-INGESTA:
Comienza a los pocos segundos de la ingesta de cualquier sustancia digerible
(salvo soluciones hipotnicas como glucosa al 5%). Es un programa reactivo, es
decir, los fenmenos motores y secretores dependen de los contenidos
intraluminales.
Las sustancias no digeribles son retenidas en el estmago si han sido ingeridas con
otros alimentos mientras stos se preparan y se evacuan. Si son ingeridas
aisladamente, no rompen el modelo de ayuno. En cualquiera de los dos ltimos
casos son evacuadas del estmago durante el perodo de ayuno por la Fase III del
Complejo Motor Migrante (CMM) (ver ms adelante)
FENMENOS ELECTRO-MECANICOS:
Si se coloca un electrodo (o varios) junto con un sensor de manometra en el
esfago durante el perodo de reposo o no deglucin, veremos que slo se registra
elctricamente el potencial de reposo, es decir, alrededor de 80 mV. La manometra
demuestra que no hay contracciones, aunque algunas se pueden dar de manera
espontnea en condiciones normales. Este potencial de reposo se eleva (se hace
positivo hasta +30mV) cuando se deglute o existen contracciones intraluminales.
Las variaciones de presin intraesofgica durante el reposo sigue las presiones
intratorcicas (+ 5mV durante la espiracin mxima, -5mV durante la inspiracin). Por
lo tanto, se comporta como un msculo estriado aunque dos tercios sean msculo
liso (deglucin = onda de presin = Potencial de accin)
98
Si se colocan los electrodos en los esfnteres esofgicos (EES y EEI), durante el

reposo (cierre tnico) podrn observarse tanto los fenmenos elctricos como los
manomtricos. (Figura 8-1)
FIGURA 8-1:Registro de presin intraluminal del EEI

durante el estado de reposo (esfnter tnicamente cerrado). Las
divisiones al pie representan 1 minuto. El trazado sera similar en el
EES, aunque con mayor presin, al igual que los trazados
elctricos.
Si se colocan los electrodos en el estmago distal se ver un fenmeno que es nico
desde el marcapaso gstrico hasta el recto (salvo en algunos tipos de neuronas): El
potencial de reposo (muy variable, pero digamos -85 mV) comienza espontneamente a
hacerse ms positivo (se eleva la curva): se llama pendiente. Cuando el potencial llega,
por ejemplo, a -75 mV, se dispara un potencial rpido que llega a unos -35 mV. La
pendiente ha alcanzado el umbral elctrico, pero no se produce contraccin (con el
rgano en reposo). A continuacin hay una leve repolarizacin, nueva despolarizacin y
finalmente una pendiente descendente que llega a los -90 mV (hierpolarizacin). A
continuacin el potencial tiende a elevarse lentamente hasta alcanzar los valores de
reposo. (Figura 8-2)
Este fenmeno autogenerado, miognico, espontneo, se llama onda lenta, y representa
una sensibilizacin transitoria, peridica y espontnea de las clulas musculares.
FIGURA 8-2: esquema mostrando los componentes de la Onda

lenta, las variaciones de potencial de membrana en cada momento,
todo en funcin del tiempo.
1) potencial de reposo a la izquierda.
99
2) umbral elctrico (definido como V de membrana en el cual se dispara el

componente rpido,
3) componente rpido de la onda lenta,
4) repolarizacin transitoria y leve,
5) segundo componente de la despolarizacin,
6) repolarizacin,
7) umbral mecnico (
V a la que se dispara un potencial de accin)
8) perodo de hiperpolarizacin, parte del perodo refractario absoluto,
9) vuelta al potencial de reposo.
El fenmeno de onda lenta se observa en todo el tubo digestivo con excepcin, como se
dijo, del esfago, los esfnteres y la porcin proximal del estmago (Fundus motor).
Nunca desaparece en estmago ni en intestino delgado. Puede desaparecer en colon
con ayunos muy prolongados o con sueos muy prolongados.
Si continuamos la observacin (con el electrodo en el antro gstrico) veremos que esta
onda lenta se repite cada 20 segundos y dura unos 4-6 segundos. No se manifiesta por
contracciones. Lo dicho fija un Ritmo Elctrico Bsico (REB) o frecuencia de ciclacin"
de 3 ciclos por minuto. (repeticin cclica de las ondas lentas) (Figura 8-3)
FIGURA 8-3: REB. Obsrvese que la forma y los potenciales

varan segn la zona del estmago estudiada. Igualmente, se muestra la
actividad tnica del fundus gstrico.
Cmo se explican los fenmenos elctricos en la onda lenta? Por cierta propiedades de
la membrana, en particular el comportamiento de algunos canales inicos.
La pendiente se produce porque, a diferencia de otros msculos, durante el reposo los
canales de sodio no se cierran completamente. A medida que sigue saliendo sodio se
100
llega al umbral elctrico al aumentar la negatividad interna de la membrana. En este

punto se abren los canales de sodio voltaje dependientes y se genera el componente
rpido. Al llegar al extremo superior se abren canales tempranos de potasio
(repolarizacin parcial), pero tambin condicionados por la dependencia del voltaje de
membrana, se abren los canales de calcio (entrada) y de cloro (salida) (segunda
despolarizacin). La pendiente descendente depende de la apertura de canales de
potasio voltaje dependientes y su entrada en la clula (compensando la salida de sodio).
La apertura de canales tardos de potasio explica la hiperpolarizacin final, volviendo
nuevamente al potencial de reposo y luego a la prxima pendiente por el
comportamiento de los canales de sodio ya descripto.
El comportamiento en cada sector depende de las propiedades elctricas de sus
membranas. La frecuencia de ciclacin est condicionada y controlada por los
marcapasos. Qu son los marcapasos? Zonas musculares con la frecuencia de
ciclacin ms alta del sector (ondas lentas ms frecuentes). El marcapaso gstrico se
encuentra en la cara posterior a unos 5 cm por debajo de la unin esfago-gstrica. Esta
zona cicla a 3 ciclos por minuto. Si se hace la experiencia de seccionar el antro gstrico
y colocar un electrodo en cada una de las zonas, se ver que la regin por encima del
corte cicla a 3 c.p.m., mientras que por debajo del corte cicla a 2 c.p.m. Qu ha
ocurrido? A medida que nos alejamos en direccin al ploro cada grupo muscular es un
marcapaso, pero con frecuencia de ciclacin progresivamente descendente. El
marcapaso con frecuencia ms elevada toma el comando por debajo de la seccin. Si
seguimos seccionando el antro, cada sector tendr una frecuencia menor hasta llegar,
por ejemplo, a 1 c.p.m.en la zona pilrica. En cada sector aislado de la influencia del
marcapaso central por las secciones, toma el comando de ese sector el marcapaso de
ms alta frecuencia. Eso significa que existen innumerables marcapasos. Porqu con el
estmago intacto la frecuencia es 3 c.p.m.? Porque es la zona de ms alta frecuencia de
ciclacin y se comporta como marcapaso central.
Qu es un marcapaso? Es un sector muscular que rene al menos 4 condiciones
(pensar en el ndulo sinusal y el ndulo aurculo-ventricular):
1)
2)
3)
4)
la zona marcapaso genera los impulsos elctricos,

es capaz de propagarlo a sectores distales,
es la zona de ms alta frecuencia de ciclacin,
al propagarse incorpora en su propia frecuencia a todos los marcapasos de
ms baja frecuencia, como se vi en la experiencia de seccionar el antro
gstrico.
Qu ocurre en el resto del tubo digestivo (desde el ploro hasta el ano)?

En la segunda porcin del Duodeno (en seres no rumiantes) o en la tercera o
cuarta (en los rumiantes) se encuentra un marcapaso con una frecuencia de
ciclacin de 12-14 c.p.m. Esto significa que en situaciones de mximo acople
elctrico entre antro y duodeno, 1 seal gstrica se acoplar cada 4 seales
duodenales. Esta frecuencia se propaga unos 50 cm para caer a 11 c.p.m. Esta
frecuencia se propagar durante unos 30 cm del yeyuno, donde nuevamente
caer a 10 c.p.m., y as, por extensiones cada vez ms cortas se llega al leon en
donde la frecuencia de ciclacin es de 7 c.p.m. (Esto es conocido como "mesetas
de frecuencias de ciclacin"). Se deben al agotamiento del marcapaso anterior y
el surgimiento de un nuevo marcapaso. Y nos muestra que las propiedades
electro-musculares de los sectores yeyunales proximales son diferentes a las
ileales distales. La velocidad de propagacin tambin difiere: 6 cm. en duodenoyeyuno, 2 cm en leon.
En colon las cosas son bastante diferentes: la mayor parte del tiempo predomina
la motilidad de mezcla con algunos movimientos peristlticos cortos o muy
cortos (inter haustras). Ello se debe a que predomina el desacople elctrico entre
los marcapasos, lo que hace que existan simultneamente decenas de
marcapasos con frecuencias diferentes. En un mismo nivel del colon, un
101
marcapaso en la capa longitudinal puede estar ciclando a 20 c.p.m., y en la capa

circular otro a 7 c.p.m. Cuando hay necesidad de generar movimientos
propulsivos cortos o extensos (como en las "contracciones en masa", es decir,
que se extienden por ms de la mitad del colon), el SNE es el encargado de
acoplar (as como de desacoplar) a los marcapasos.
Aunque no est aceptado por todos, se afirma que en condiciones normales hay
un ritmo de ciclacin de base de 3 c.p.m., y que en situaciones como el Intestino
Irritable, la frecuencia bsica predominante es de unos 5 c.p.m. Individualmente
los marcapasos colnicos tienen frecuencias diferentes que oscilan entre 3 a 35
c.p.m.
Ya hace un tiempo que se ha demostrado que el EEI participa de estos fenmenos, de
manera tal que en la Fase III es cuando mayores presiones de reposo tiene, y las
menores en la Fase I o de quietud. (las diferencias tensionales entre fases puede llegar a
40 mmHg). Tambin se ha demostrado que algunos frentes de actividad o Fase III
comienzan en el EEI. (Figura 8-4)
FIGURA 8-4: Variaciones del presin del EEI

segn la Fase en que se encuentra el estmago.
Las mayores presiones correspoden a la Fase III.
Las menores a la Fase I.
Del mismo modo, mediante el uso de una aparato especial que trabaja en condiciones
isobricas (presin constante) llamado BAROSTATO electrnico (permite medir
variaciones de volumen) se ha demostrado que el Fundus gstrico (con actividad tnica)
tiene variaciones peridicas del volumen en relacin con la Fase en que se encuentra el
estmago durante el modelo de ayuno. Sus alteraciones se relacionan con trastornos o
sntomas "funcionales" (Dispepsia) y con el Reflujo Gastroesofgico.
Es posible el registro de los fenmenos elctricos mediante 3 procedimientos:
1) colocando electrodos en la superficie de la mucosa (registro extracelular)
2) colocando el electrodo dentro de la fibra muscular (registro intracelular)
3) colocando electrodos en la superficie de la piel. Este mtodo se ha utilizado
hasta ahora solamente en estmago, y se lo conoce como
Electrogastrografa. (Figura 8-5)
FIGURA 8-5: Tcnica de la Electrogastrografa y sitio de

Colocacin de los electrodos de superficie.
102
Se trata en general de seales elctricas de baja intensidad (unos 500 microvoltios) y

lentos, con mucho ruido de fondo (seales agregadas). Este ruido debe ser filtrado
buscando la frecuencia predominante, que ser la frecuencia del REB. Es por ello que ,
luego de la adquisicin de los datos de voltaje (alrededor de 30 muestras por segundo)
se realiza un procesamiento matemtico conocido como FFT o Transformada rpida de
Fourier. En bloques de 1 minuto se grafica una curva espectro poder, y con varias
curvas en una falsa 3D se construye una corrida espectral donde se muestran las
frecuencias predominantes. (Figura 8-6)
FIGURA 8-6: FFT en diferentes circunstancias. (corrida

espectral). La imagen superior es normal, y muestra una
frecuencia predominante de 3 c.p.m. (Estmago, normal) La
imagen media muestra un trazado irregular con varias
frecuencias predominantes en diferentes momentos, aunque
predominan las frecuencias menores de 3 c.p.m.
(Bradigastria). La imagen inferior muestra una frecuencia
predominante de ms de 7 c.p.m. (Taquigastria) El rango
normal es de 3 a 6 c.p.m. Tanto valores mayores como
menores a los lmites, producen paralizacin gstrica.
SI en el momento en que se est produciendo una onda lenta (mximo de excitabilidad
de membrana) acta un factor capaz de producir una rpida despolarizacin de las
membranas musculares (distensin, neurotransmisor u hormona), la despolarizacin de
reposo no se detiene antes del umbral mecnico sino que contina hacindose menos
103
negativa, pasa por el 0 y se hace positiva en unos 20 mV: se ha producido un potencial

de accin, y su consecuencia mecnica es la contraccin muscular. A diferencia de
otros potenciales de accin, estos potenciales no responden a la "ley del todo o nada".
La forma de expresarse un potencial de accin es variable segn la regin: como una
espiga tpica, por un aumento en la amplitud de la onda lenta (aumenta el rea
subtendida a la curva), espiculados sobre la onda lenta, etc. Bsicamente, estos
fenmenos elctricos generan dos tipos de actividad motora: a) el componente rpido d
origen a una contraccin suave de amplitud constante llamada leading contraction; b)
la segunda onda elctrica o plateau, si supera el umbral mecnico, genera una onda
ms prolongada e intensa de amplitud variable coincidente con esta fase plateau de la
onda lenta, la llamada trailing contraction. El incremento en la fuerza est en directa
relacin con los aumentos del potencial plateau por encima del umbral mecnico. (Ver
Vaciamiento Gstrico)(Figuras 8-7 y 8-8)
FIGURA 8-7: Potencial de accin: distintas formas de manifestarse
FIGURA 8-8: Otros aspectos de los potenciales de accin.

Toda vez que se producen alteraciones en la frecuencia de los marcapasos se producen
alteraciones motoras como, por ejemplo, parlisis gstrica. Alteraciones en la
propagacin o generacin de seales electro-motoras en intestino delgado pueden
producir un cuadro clnico que simula una obstruccin (Seudo obstruccin crnica). En
la Fig. 4 se puede observar cmo se dilata el intestino por la "obstruccin". La falta de
acople entre zonas o marcapasos, o una zona que trabaja de manera diferente al resto,
generan una situacin equivalente a atar al intestino con una cinta.
104
FIGURA 8-9: Dilatacin intestinal en un paciente que ha debido ser

operado por una Seudo obstruccin crnica agudizada.
En qu consisten los Modelos de trabajo "En ayunas" y "Post-ingesta?
Sugerimos repasar lo visto en "Modelo General de Motilidad Digestiva" y en "Motilidad
del Tubo Digestivo".
En esos apartados se ha visto la unidad motora, los componentes neurales, clulas de
Cajal y clulas musculares, y la manera de interactuar. Ya hemos definido al principio los
Modelos. Ahora se los va a describir.
1) Modelo de Ayuno": Una vez que se ha completado la absorcin del 95% de los
alimentos ingeridos comienza en el sector comprendido entre el marcapaso
gstrico y el leon terminal, un modelo cclico muy caracterstico, que se repetir
tanto tiempo como dure el ayuno. El Modelo pertenece a la categora de
programa predictivo, lo que significa que es un programa que se encuentra
"impreso" en el SNE y que no depende de factores intraluminales ni externos
(aunque esto ltimos pueden modularlo). Los ciclos se repiten cada 90 minutos,
y los nacidos en estmago tardan unos 90 minutos en llegar al leon terminal. La
independencia de factores externos, principalmente centrales, es cierta durante
la vigilia. Durante el sueo existe una franca tendencia al acople con los relojes
centrales de forma tal que es frecuente que al comienzo de una Fase REM del
sueo coincida con el inicio de una Fase III en el duodeno. Se caracteriza por la
existencia de, al menos, 3 Fases bien diferenciables llamado Complejo Motor
Migrante (CMM) : Fase I, Fase II y Fase III (puede haber una Fase IV inconstante,
que es la inversa de la Fase II)
a) Fase III (o frente de actividad): se observan ondas motoras con su
mxima intensidad y mxima frecuencia posibles en un lugar
determinado. (3 en estmago, 12 en duodeno, 7 en ileon terminal).
Elctricamente se observa que todas las ondas lentas son potenciales de
accin. Es el momento de mximo acople elctrico entre sectores y
marcapasos, por lo que el 100% es actividad propulsiva. Dura entre 5 y
10 minutos, y ocupa alrededor del 5% del total del ciclo. Se lo llama frente
de actividad por la intensidad de los fenmenos elctricos y mecnicos, y
se lo toma como referencia inicial en cualquier estudio de motilidad
digestiva. El 70 % nace en el marcapaso gstrico. El 100 % nace o pasa
por duodeno, y no todos llegan al ileon terminal (lo que permite el
6
8
crecimiento de flora intestinal del orden de 10 a 10 . Se acepta que la
funcin ms importante es la de evitar el sobrecrecimiento bacteriano en
5
zonas consideradas estriles como el estmago y el yeyuno (10
bacterias por ml.). Adems, moviliza en poco tiempo volmenes
105
importantes de fludos. El colon NO participa del CMM. (Figura 8-10).

Coincide con el pico mximo de secrecin de la hormona Motilina.
(ZIETLOW A)
FIGURA 8-10: Registro manomtrico de la Fase III del C.M.M.

b) Fase I o fase de quiescencia: A continuacin del frente de actividad se
instala un perodo llamado de quietud o quiescencia. No se observan
ondas de contraccin, y elctricamente todas las ondas son ondas lentas.
Ocupa alrededor del 60% del ciclo. No se conoce su funcin. Coincide
con los picos mximos de secrecin de Ghrelin, asociada con la
sensacin de hambre.
c) Fase II o polifsica: Luego de la quietud comienzan a observarse algunas
ondas manomtricas de contraccin de distinta amplitud (de all su
nombre), las que van aumentando de frecuencia a medida que se avanza
en la Fase. Ocupa hasta un 30 % del ciclo. Elctricamente, por lo tanto, se
registran ondas lentas alternando con espigas o equivalentes
coincidentes con cada contraccin. La coordinacin entre sectores an
es pobre. Finaliza bruscamente con la aparicin del frente de actividad o
Fase III. No se conoce bien su funcin. (SJOVALL H)
De esta manera, el Modelo de Ayuno se caracteriza por la secuencia ad infinitum de Fase
I
Fase II
Fase III
Fase I
Fase II
Fase III.
El frente de actividad ocupa algunos centmetros y avanza progresivamente en sentido
distal. Indica que a medida que avanza, el SNE hace que ese sector sea liberado (de all
la mxima frecuencia e intensidad); en la Fase I la inhibicin del SNE sobre las clulas de
Cajal es mxima (sin afectar a la onda lenta), y durante la Fase II comienza a liberarse
esa zona de manera progresiva. De all que en los registros simultneos con varios
sensores en diferentes puntos, se muestre el desplazamiento en el tiempo de la Fase III.
Cuando llega al leon o un poco antes, est naciendo otra Fase III. (Figura 8-11)
106
FIGURA 8-11: Registro de 3 ciclos de actividad, desde el esfago hasta el

leon. Si se traza una vertical desde la primera Fase III (antro) se podr
deducir qu ocurre en el mismo momento en diferentes niveles. LES: EEI,
Antrum: antro gstrico, SI: distancia de la ubicacin en el intestino
delgado a partir del ploro.
2) Periodo Postprandial: Como se adelantara, pocos segundos despus de una
ingesta de elementos digeribles se interrumpe el programa de ayuno y es
reemplazado por un programa reactivo, irregular, sin fases, condicionado en su
frecuencia y amplitud por los contenidos intraluminales. Por ejemplo, si lo
ingerido es una solucin o elementos triturados con dimetros menores de 2
mm, el antro no muestra aumento de actividad, y los fenmenos en el resto
dependern de los volmenes y caractersticas qumicas. (Ver "Vaciamiento
Gstrico".
Trataremos de graficar con una secuencia de imgenes, las caractersticas y progresin
tmporo-espacial de los fenmenos electromecnicos que hemos descripto.
FIGURA 8-12: Registro manomtrico simultneo de los fenmenos motores. A la

izquierda el Modelo de Ayuno con sus tres fases. A la derecha, el Modelo Postingesta
polifactico.
FIGURA 8-13: Supongamos un sensor fijo (hombre parado) ubicado en la segunda

porcin duodenal. Est viendo solamente las vas (quietud= Fase I). Espera el pasaje de
un tren que por razones tcnicas ha enganchado la mquina al final de la formacin. Los
primero que ver pasar son los vagones, de distintas formas y tamaos (Fase
polifactica= Fase II). Finalmente aparece la mquina, toda fuerza y energa (Frente de
actividad= Fase III). Al terminar de pasar la mquina volver a ver las vas, en espera de
otro tren (vuelta a la Fase I)
107
FIGURA 8-14: Supongamos una vista area del camino que recorre y recorrer el tren: Se
pueden observar las torres de observacin (sensores), y el tren. Podemos observar que
cada torre registra simultneamente en un mismo momento diferentes aspectos del
fenmeno (representados por ondas lentas y espigas en la parte izquierda de la va). De
acuerdo a lo visto, se encuentran graficadas las tres fases del C.M.M.)
FIGURA 8-15: Supongamos ahora un C.M.M. que durar 90 minutos. La Fase I 55; la
Fase II 25; y la Fase III 10. La figura 1 es una vista tomada a los 2 minutos de haber
comenzado una Fase III en Duodeno y su propagacin al estmago. El observador
duodenal est viendo pasar la mquina, y la zona en blanco representa el rea que ha
entrado en Fase III. La figura 2 muestra el avance a los 6 minutos; el sensor duodenal
ver pasar la mquina todava otros 4 minutos. La figura 3 est tomada a los 14 minutos:
el sensor duodenal hace 4 minutos que slo est viendo las vas (Fase I). Deber esperar
51 minutos para comenzar a ver los vagones del nuevo tren (Fase II). La figura 4 est
tomada a los 30 minutos: la Fase III se encuentra en yeyuno medio, y el sensor duodenal
slo ve la Fase I. Faltan 35 minutos para que en duodeno aparezcan los vagones del
nuevo tren. La figura 5 est tomada a los 60 minutos. La regin ileal ha entrado en Fase
III, y por detrs se encuentra la Fase I. La figura 6 est tomada a los 80 minutos o algo
ms: la Fase III que vimos nacer est terminando en la unin ileocecal, y en duodeno ya
hace 25 minutos que el sensor est viendo pasar los vagones o Fase II de un nuevo
ciclo, por lo que ya comenzar a ver la mquina o nueva Fase III. La figura 7 reitera el
registro manomtrico del Modelo de ayuno.
108
No todas las funciones del C.M.M. son comprendidas. En la actualidad puede

establecerse lo siguiente:
1) La Fase III o frente de actividad permite: a) movilizar importantes volmenes de
fludos, b) durante esta fase se movilizan las sustancias no digeribles, c) como se
adelantara, evita la adherencia bacteriana y torna estriles las zonas en las que
se produce, d) la actividad de la vescula biliar y la vas biliares se acoplan a esta
Fase, Los rpidos movimientos coordinados impiden la acumulacin inadecuada
de sales biliares durante el ayuno en intestino delgado.
2) La Fase II tiene una actividad in crescendo desde la quietud, actuando como
mezclador y preparador de la Fase III. Las secreciones basales comienzan a
incrementarse ( de all que se habla de ciclos Motor-Secretor).
3) La Fase I es desconocida en cuanto a su funcin. Coincide con el mnimo de
sereciones basales.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.
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110
CAPITULO 9
CLEARANCE ACIDO DE ESOFAGO
El esfago se encuentra tapizado por un epitelio poliestratificado semejante a la piel y
con notorias diferencias con respecto a la mucosa que tapiza, por ejemplo, al estmago.
Este tipo de epitelio esofgico es mucho ms vulnerable a la agresin fsica o qumica.
Ejemplos de ello son el cido clorhdrico, las enzimas proteolticas y las sales biliares.
El Esfnter Esofgico Inferior (EEI) tiene la misin principal de evitar el reflujo del lquido
gstrico. Como se ha visto en "DEGLUCION", este esfnter se encuentra controlado por
el centro de la deglucin; su funcin (como la de cualquier esfnter) es regular la
comunicacin entre dos cavidades contiguas. Al menos en teora, debera abrirse
solamente durante la deglucin para dar paso al bolo ingerido o, simplemente, saliva y
aire. Se sabe que los contenidos luminales tienden a seguir los gradientes de presin.
En el caso del estmago-esfago, el gradiente favorece el pasaje desde el estmago al
esfago. La presin intrabdominal es de unos 6-10 mmHg, en tanto que la presin del
esfago vara con los cambios de presin intratorcicos, hasta -5 mmHg en inspiracin.
Durante la deglucin, el programa hace que el EEI se abra unos 6 segundos antes de que
llegue el deglutido. En este corto perodo es normal que se produzca reflujo cido que es
rpidamente controlado por la misma onda peristltica.
Por lo tanto, en condiciones fisiolgicas normales, y al menos en teora, el EEI debera
abrirse solamente durante la deglucin. Pero esto no es enteramente cierto: el esfnter
tiene episodios de relajacin espontnea con el consecuente reflujo, varias veces
durante el da.
Cmo se pueden estudiar los fenmenos pHmtricos?
Existen dos formas de hacerlo:
1) colocando un sensor de pH en los ltimos 5 cm del esfago y determinando
mediante el registro de seales elctricas los episodios de reflujo, su nmero,
su duracin, etc, durante perodos cortos de tiempo (por ejemplo, 4 horas).
Es un mtodo que ha cado en desuso por su inexactitud.
2) mediante una tcnica llamada "pHmetra ambulatoria" de 24 horas, y que
consiste en colocar uno o ms electrodos de pH (por ejemplo, 1 en faringe,1
en EES, 3 en esfago, 1 en EEI y 1 en fundus gstrico), lo que puede
asociarse a la "manometra ambulatoria" de 24 Hs: en ambos casos los
sensores almacenen la informacin en una memoria auxiliar que luego es
procesada por computacin y software adecuados. (figura 9-1) Es el mtodo
de eleccin en la actualidad. La pHmetra ambulatoria permite determinar
varias cosas:
a) nmero de episodios de reflujo en 24 Hs, siempre que tengan una

duracin de 10 o ms segundos,
b) duracin del episodio de reflujo ms prolongado. Es normal que
pueda haber hasta 2 episodios por da que duren 5 o ms minutos.
Ms frecuencia es patolgico. Esto nos da una idea clara del llamado
"clearance cido de esfago", que es la capacidad que tiene el
esfago de desembarazarse de una carga cida
111
REPETIMOS: "clearance cido de esfago" es la capacidad que tiene el

esfago de desembarazarse de una carga cida.
Finalmente, nos permite determinar cunto tiempo se encuentra en
contacto la mucosa esofgica con un pH de 4 o menor. Arbitrariamente y
por convencin se acepta el pH de 4 o menos como el pH potencialmente
capaz de daar el epitelio esofgico. Pero debe tenerse en cuenta que el
dao es funcin no slo del pH bajo, sino del tiempo total diario que,
sumando todos los episodios de reflujo, el esfago es sometido a la
agresin cida (o alcalina o mixta). Se acepta como normal hasta un 7%
del tiempo en el da, en que el pH es inferior a 4. Adems, es frecuente
que el material refludo contenga enzimas pancreticas activadas y sales
biliares, todas muy agresivas para el esafago. Hoy se sabe que las
lesiones del esfago son proporcionales al tiempo de reflujo. La mejor
determinacin se realiza con la pHmetra ambulatori(Holter de pH) (Figura
9-1)
FIGURA 9-1: Equipamiento de la pHmetra ambulatoria de 24

Hs.
Cul es la causa del reflujo patolgico?
Existen algunas situaciones causales de reflujo patolgico tales como: sobrepeso y
obesidad, tabaquismo, comidas ricas en grasas, Hernias Hiatales grandes o muy
desestructurantes de la anatoma del cardias, enfermedades inflamatorias como la
Esclerodermia, embarazo, comidas copiosas, ciertos medicamentos, etc.
La causa ms frecuente (superior al 95% de los casos) es la conocida como "Relajacin
inapropiada del EEI" es decir, el esfnter se relaja durante el reposo sin que el programa
deglucin se haya puesto en marcha. Las causas probablemente sean principalmente
locales (como se ver ms adelante), y relacionadas con disfuncin del fundus o
alteraciones mioelctricas del propio esfnter.
Cmo se vera un trazado prolongado de pH normal y uno patolgico?
Mostramos a continuacin registros de ambos casos. (Figura 9-2)
112
FIGURA 9-2: Registro prolongado normal.

Dos cosas a resaltar observando la Fig. 9-2:
a) Durante el sueo prcticamente no existen episodios de reflujo en
condiciones normales. Resulta muy importante en situaciones patolgicas,
ya que las fases del sueo juegan un papel condicionante: supongamos que
hubo un episodio de reflujo cuando el individuo estaba entrando en sueo.
Durante el sueo Delta no hay casi deglucin. Cuando comienza a
predominar el sueo REM se dan las degluciones que "clarean" el refludo.
Mientras tanto puede el pH permanecer bajo durante 3 o 4 horas con el dao
pertinente.
b) Durante el da, los episodios de reflujo se producen mayoritariamente luego
de las comidas (cuando los pH habitualmente estn por encima de 5 gracis a
la accin buffer de los alimentos, y ello durante la primera hora potprandial).
Pero en condiciones patolgicas pueden aparecer en cualquier momento y
situacin, sobre todo cuando existen factores eventuales que afectan el
cierre del esfnter tales como el caf, el tabaco, el stress, etc.
Debe tenerse muy en cuenta que el refludo cido puede daar rganos vecinos
tales como la faringe, cuerdas vocales, laringe y bronquios. Y esto an en
ausencia de sntomas que pudieran atriburse al esfago.
Mostramos a continuacin trazados patolgicos incluyendo a la Relajacin
inadecuada del EEI: (Figura 9-3)
FIGURA 9-3: En rojo se observa la cada de la presin en el EEI

(relajacin inadecuada).
113
Es normal que la presencia de pH bajo en esfago distal despierte un reflejo deglutorio

que es la base del CLEARANCE ACIDO DE ESFAGO, como veremos ms adelante. Ese
reflejo est ausente (como se adelantara, durante el sueo Delta, y slo se manifiesta, en
general, durante el sueo REM. Durante la vigilia se produce habitualmente con cada
episodio de reflujo.
FIGURA 9-4: Trazado superior con predominio de episodios

de reflujo durante el da. El trazado inferior muestra reflujo
nocturno (durante el sueo) muy importante.
Cmo se defiende el esfago del pH cido por reflujo gastroesofgico?
Varios mecanismos posibles:
1) La peristalsis esofgica per se: arrastra el lquido cido, pero quedan gran
cantidad de protones adheridos a la superficie epitelial. Es decir, se ha
producido el "CLEARANCE DE VOLUMEN" (pero no el Clearance Acido). Si
estamos controlando el pH veremos que el pH no asciende pese a haberse
evacuado todo el lquido cido.
2) El esfago, como el estmago y en general todas las mucosas, presenta
mecanismos de seguridad. En el caso del esfago, una leve capa de moco
(despreciable si se la compara con estmago o intestino), pero el factor
fundamental se encuentra en las clulas de la Capa granulosa. Se trata de un
+
+
contratransportador H : Na que toma los protones retrodifundidos a travs
de la capa estratificada, los cambia por sodio, y posteriormente entrega de
manera controlada los protones a la circulacin sangunea. Si bien es un
mecanismo importante, dista mucho de ser suficiente.
Cul es, entonces, el mecanismo ms importante? Es el "Clearance cido de esfago"
que ya se ha mencionado antes. Recordaremos la definicin: "Clearance cido de
esfago" es la capacidad que tiene el esfago de desembarazarse de una carga cida.
Veamos algunas situaciones experimentales que permitirn deducir los
mecanismos y sus componentes:
a) Si colocamos un electrodo en esfago inferior, y luego se instilan 15
ml de una solucin 0.10N de cido clorhdrico, veremos que el pH ha
descendido a 1.3 aproximadamente. Aspiramos la saliva (como lo
hara la boquilla de un odontlogo) y se podr observar que an
cuando degluta (motricidad peristltica conservada) el pH no se
modifica por largo tiempo (menos de una unidad cada 10 minutos).
b) En la misma situacin que en la experiencia anterior, si aspiramos la
saliva y la reemplazamos por agua, el pH tampoco se modificar.
114
c) Si ahora aspiramos la saliva pero la reemplazamos por la deglucin

de una sustancia alcalina (por ejemplo, HO Na 0.13N) se podr
observar que con cada deglucin el pH comienza a elevarse hasta
llegar a lo normal previo en unos 6 a 12 minutos.
Qu ha pasado cuando aspiramos la saliva?: an conservando la motilidad el pH no se
modifica porque se est aspirando el buffer salival. Slo se ha provocado el "Clearance
de Volumen". El reemplazo por agua tampoco cambia el comportamiento del pH, pues
siendo el HCl un cido fuerte, se necesitaran grandes cantidades de agua para dilur lo
suficiente. Cuando la reemplazamos por HO Na 0.13N (similar a la saliva) el
comportamiento es normal. Se hace evidente que para que el clearance sea correcto,
deben estar presentes dos condiciones:
a) Que haya suficiente buffer salival. Dado que el pH sigue bajo por los
protones adheridos al epitelio, se explica porqu un lcali dbil como
el bicarbonato puede modificar tanto el pH.
b) Que exista una peristalsis normal, propulsiva y primaria, que lleve el
buffer hasta el extremo inferior del esfago, que es la zona ms
afectada con el reflujo.
Cmo es posible estudiar el Clerance (fuera de la pHmetra)?
A travs de un mtodo simple que se utiliz durante mucho tiempo para estudiar los
fenmenos motores y del comportamiento cido en el esfago, hasta que fue
reemplazado por la pHmetra prolongada de 24 Hs. Vimos que en este procedimiento, el
nmero de episodios de reflujo mayores de 5 minutos o el episodio ms largo, eran los
indicadores del estado del clearance del esfago. Con algunas limitaciones respecto de
la pHmetra, el test consiste en:
a) colocar un electrodo de pH y un tubo o catter (por ej. PC 150) adosado al
electrodo, 5 cm por encima del EEI.
b) Colocado el set en el esfago terminal, se instilan 15 ml de HCl 0.1 N (que se
corresponde con las concentraciones de protones en el estmago, en
ayunas). Veremos que el pH basal del esfago, que oscila en 6.5 unidades de
pH, cae bruscamente a 1.3.
c) Se indica al paciente que haga una deglucin aislada y nica cada 30
segundos (20 segundos mnimo) bajo nuestra indicacin. La razn es que de
esta manera se est seguro que la onda peristltica lleg al estmago. Como
se ha visto anteriormente ("Deglucin"), la onda tarda unos 10 a 12 segundos
en hacer el trayecto. Si se iniciara otra onda antes de que terminara la
anterior, la onda que se est iniciando anula a la que est en marcha, y la que
est en marcha anula a la que se inicia, con lo cual el esfago se transforma
en un tubo rgido cuya nica fuerza de propulsin es la gravedad.
d) En cada deglucin se ver que el pH se incrementa.
e) Normalmente, son necesarias 12 degluciones (6 minutos) como mximo para
que el pH llegue o supere 5 (lmite convencional). Ms de 12 degluciones es
anormal.
f) Hemos hecho una pequea variante experimental al mtodo descripto: que
cada deglucin peridica indicada por el operador est precedida por la
administracin de 5 ml. de agua con el fin de asegurar, en lo posible, una
peristalsis primaria efectiva. (Fig. 9-5)
115
CLEARANCE ACIDO DE ESOFAGO

pH HCl 0.1N 15 ml
7
6
Lmite a alcanzar
Limite de dao
3
2
1
0
1
8 9 10 11 12 13
No DEGLUCIONES
RESULTADO: 4 DEGLUCIONES = NORMAL
FIGURA 9-5: Trazado de una prueba de clearance

Obsrvese que en la pHmetra ambulatoria prolongada se tenan en cuenta los episodios
de reflujo de 5 o ms minutos como medida del clearance. Esto, precisamente, equivale
aproximadamente a 12 degluciones como en el test que estamos describiendo.
Cules son las consecuencias en el epitelio poliestratificado del esfago cuando el
tiempo de contacto con pH inferior a 4 supera lo normal durante tiempo prolongado?: La
inflamacin de grado diverso llamada "Esofagitis por reflujo". La nica forma de hacer
diagnstico es mediante una Video Endoscopa Digestiva Alta (V.E.D.A., Endoscopa)
con toma de biopsias mltiples. (Fig. 9-5)
116
FIGURA 9-5: Visin endoscpica del esfago inferior, obtenida por

V.E.D.A. Grados de lesin.
(Enfermedad de Barret es una forma de esofagitis que se caracteriza por una metaplasia
(reemplazo) del epitelio poliestratificado del esfago por mucosa intestinal. Se relaciona
con una mayor incidencia de cncer (adenocarcinoma) de esfago)En todo el mundo Occidental se calcula que alrededor del 35% de la poblacin general
sufrir sntomas relacionados con el reflujo gastroesofgico durante ms de 6 meses,
promedio 3 veces por semana, en algn momento de la vida. De all la importancia del
estudio y comprensin del tema considerando la alta frecuencia como motivo de
consulta mdica.
Precisamente, respecto de la presencia de sntomas puede hacerse una distincin
importante:
1)existen pacientes sintomticos con pruebas de Reflujo normales: Se la conoce
como "Reflujo Fisiolgico Sintomtico") (Importancia de la sensopercepcin
visceral !!!)
2)pacientes sintomticos
Patolgico".
con
valores
de
pHmetra
anormales:
"Reflujo
3)Pacientes sin sntomas esofgicos en quienes se demuestra lesin por

endoscopa, o se manifiestan por una complicacin (hemorragia, estenosis, tos,
disfona, etc.)
117
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120
CAPITULO 10
LLENADO Y VACIAMIENTO GASTRICO
Nuestra ingesta se encuentra formada por una amplia variedad de sustancias que se
diferencian por:
a) grado de digestibilidad (sustancias digeribles Vs no digeribles),
b) consistencia fsica (lquidos, papillas o alimentos particulados mayores de 2
mm de dimetro)
c) constitucin qumica (agua, glcidos, lpidos, protenas, etc)
El llenado del estmago es similar para cualquiera de ellos con algunas variaciones
respecto del agua o las soluciones isoosmticas (por ejemplo, glucosa al 5%).
El estmago no modifica a las sustancias no digeribles (por ejemplo, fibra vegetal) y
modifica de manera no significativa a las sustancias digeribles: formacin de una
emulsin a partir de lpidos y por accin de la lipasa salival; muy limitada degradacin
de protenas por accin de la Pepsina, y degradacin parcial de los polisacridos
derivados del almidn (hasta las llamadas "Dextrinas lmites") por accin de la Amilasa
salival. Este conjunto junto con la mezcla de secreciones es conocido como Quimo
gstrico. Un dato importante: el estmago no modifica la osmolaridad de lo ingerido
siempre y cuando se respete una condicin bsica: el tamao de las partculas
digeribles.
1) Llenado Gstrico: Ya se ha visto en Deglucin que al ponerse en marcha el

programa se produce una relajacin del Fundus gstrico llamada Relajacin
Receptiva Refleja. Esto se controla desde los centros nerviosos bulbares y, en
principio, no toma en cuenta el tamao ni las caractersticas de lo ingerido. El
estmago se prepara para "recibir algo" cuyo volumen ignora, y el objetivo es el
de anticiparse a eventuales incrementos de la presin intraluminal. Al finalizar la
deglucin el fundus tiende a retornar a su volumen y presiones anteriores, por lo
que las variaciones reales del volumen del fundus depender del volumen de lo
ingerido. Mecanoreceptores locales determinarn la longitud final de las fibras
(es decir el volumen) para adaptarse a la nueva situacin.
Ya queda definido que el sector gstrico que acta como reservorio es el Fundus
motor (rea variable, pero amplia, condicionada por la presencia de la capa muscular
oblicua, la ms profunda).
Se hace la aclaracin porque el Fundus anatmico, el Fundus motor y el Fundus
secretor no coinciden. (Figura 10-1)
121
FIGURA 10-1: Esquema del estmago mostrando los

dos sectores principales del estmago motor: el
Fundus o sector reservorio, y el antro o Sector
peristltico. Con fines didcticos es conveniente
agregar un rea muy especial: la regin antro-ploroduodenal, que jugar un rol fundamental en la
evacuacin. (flechas divergentes)
Si se controla la presin intraluminal del fundus durante el llenado se observar una
curva sinusoidal: desde las presiones de reposo (6 mmHg) se produce una elevacin
inicial rpida, por ejemplo, a 10 o 12 mmHg. A continuacin se produce una meseta
durante la cual el volumen sigue aumentando sin que aumente ms la presin. Se trata
de la adaptacin tpica de los rganos de depsito. (a este fenmeno se lo llama
compliance) Cuando el volumen ingerido ha alcanzado un cierto nivel (por ejemplo 1200
ml) se agota la compliance y la presin intraluminal se eleva rpidamente. En este
momento se puede aliviar la situacin mediante el eructo, o se produce dolor o vmitos.
Se repite que este fenmeno de llenado no depende de la naturaleza de lo ingerido, y es
controlado por reflejos locales y loco-regionales (plexo mientrico y ganglios
prevertebrales. Mecanoreceptores polimodales como va aferente al sistema, y eferentes
provenientes del SNE que modifican los potenciales de membrana de las fibras
musculares del Fundus condicionando su longitud).
Ya desde el principio de la ingesta comienza el segundo fenmeno relacionado con la
evacuacin gstrica:
a) si lo ingerido es agua o sustancias hipo o isoosmolares, son evacuadas
rpidamente sin participacin motora del antro. Es suficiente el gradiente de
presiones entre el fundus y el duodeno. Si el estmago estaba en Modelo de
Ayuno, ste no se interrumpe.
b) Si lo ingerido son soluciones hiperosmolares pero de tamao menor de 2 mm
de dimetro, el estmago intenta evacuarlas inmediatamente. En realidad, la
velocidad con que lo har estar condicionada por la osmolaridad, y es el
duodeno el que determina la velocidad con la cual desea ser llenado. (Efecto
Enterogastrona) El duodeno puede sensar la osmolaridad, y posee una
capacidad limitada para recibir contenidos gstricos. Equivale a decir que, en
estos casos, la velocidad de vaciamiento de sustancias digeribles, no
particuladas, depende del freno duodenal sobre la motilidad (y secrecin). Se
calcula que el duodeno puede recibir y manejar sin consecuencias hasta
122
unas 12 Kcal por minuto. Si la ingesta fuera, por ejemplo, de dulce de leche o
de helado de chocolate (1400 mOsm/Kg de agua), el estmago intentara
evacuarlos inmediatamente. Las consecuencias seran muy importantes
dados los cambios microcirculatorios y los secretorios que se produciran
hacia la luz duodenal (Sindrome Dumping). Si el estmago estaba en Modelo
de Ayuno, lo cambiar inmediatamente (segundos) al Modelo Post-ingesta.
c) Si lo ingerido son alimentos con partculas mayores de 2 mm de dimetro,
deber producirse la trituracin antral hasta llegar al tamao adecuado. A
medida que se va alcanzando, los alimentos se van evacuando. De qu
depende este comportamiento? El control de la evacuacin de alimentos
digeribles no depende del Ploro como sera lgico pensar (semejante
esfnter anatmico!!) El alimento es entregado de manera controlado del
fundus al antro. All se genera una onda de contraccin peristltica que
aumenta en profundidad a medida que se dirige al ploro. Cuando llega al
mismo, y sin importar si el esfnter anatmico est abierto o semicerrado) el
orificio que deja la onda concntrica es de unos 2 mm. Lo que mide menos
pasar al duodeno, lo que supera ese dimetro volver atrs pudiendo llegar
hasta el Fundus nuevamente. En estos caso tanto durante la entrega al antro
motor como el reflujo desde el antro, el fundus o rea de almacenamiento
necesitar una nueva adaptacin: es la Relajacin Adaptativa Refleja, como
ya se ha descripto. El volumen evacuado por unidad de tiempo depende
igualmente de la carga calrica evacuada, y es regulada por el duodeno
(Efecto enterogastrona) (Figura 10-2) (Ver Fisiologa del Duodeno, pg. 189)
Cmo se entiende el efecto triturante de una onda propulsiva o peristltica? La
intensidad de la onda es tal que genera un flujo turbulento que altera fsicamente las
partculas (maceradas).
Por lo tanto, queda definido el mecanismo de evacuacin en funcin del tamao de las
partculas en el caso en que las mismas sean digeribles.
FIGURA 10-2: Esquema mostrando el efecto triturante de la motilidad

antral y la evacuacin.
Todo lo descripto tiene su representacin en los fenmenos elctricos y mecnicos,
como se muestra a continuacin.
Por lo tanto, queda muy en claro que la funcin ms importante del antro gstrico es la
trituracin. No interviene en forma directa en la evacuacin. Como ocurra con los
lquidos, una vez alcanzado el tamao particulado adecuado es suficiente el gradiente de
presiones fundus-duodeno.
d) Si lo ingerido son elementos no digeribles, no se interrumpe el Modelo de
Ayuno, es evacuado del estmago durante la Fase III del C.M.M., y no interesa
123
mayormente el tamao (Importante en situaciones como el tragarse una

moneda: el tratamiento es......ayuno)
Cmo se entiende la coordinacin antro-ploro-duodenal (APD) como factor regulador
de la evacuacin gstrica de elementos digeribles?
La anatoma pilrica resulta muy particular, al igual que su fisiologa. Tiene forma
triangular, con una zona de confluencia en la porcin superior (nodo) y dos bandas que
se abren a medida que descienden. Se ha demostrado por electrofisiologa que la
porcin proximal al estmago se comporta como parte del msculo gstrico antral, en
tanto que la porcin distal lo hace como parte del duodeno. Por lo tanto, la mayor parte
del tiempo el ploro muestra una funcin dependiente de los sectores adyacentes.
Cuando la primera onda pequea (recordar que hay un potencial bifsico separado por
una meseta) se produce en el sector gstrico del esfnter, ste se cierra, y la segunda
onda determina el dimetro y completa el gradiente de presiones transpilrico que
permite el pasaje de partculas de un tamao determinado. Si las condiciones de
evacuacin no estn dadas (por ejemplo, alta osmolaridad del contenido gstrico, o alto
contenido en lpidos, sensados por el duodeno) el SNE desacopla las conexiones
elctricas de la zona, haciendo que cada sector se contraiga independientemente (es
decir, sin coordinacin peristltica) retardando la evacuacion. Esta accin es llevada a
cabo fundamentalemente por el sensado duodenal de las propiedades de lo evacuado. El
mecaniso fisiolgico del vaciamiento gstrico se basa en la teora de los potenciales de
accin. La base de la hiptesis es la accin potencial y los dos componentes de la
contraccin fsica. La primera contraccin fsica de los dos componentes es producida
por la despolarizacin de los potenciales de accin (Componente rpido de la onda lenta
o leading contraction) y no vara en amplitud, mientras que la segunda contraccin
fsica es producida por el potencial plateau y depende de este potencial (trailing
contraction). Un dato importante es el tiempo entre ambas ondas de contraccin fsica
(promedio 3 segundos) (Figura 10-3). La hiptesis sostiene que el vaciamiento gstrico
se produce entre ambos potenciales de accin. Los estudios cineradiogrficos en perros
parecen confirmar esta hiptesis (Figura 10-4). La hiptesis establece que las
contracciones de dos componentes y el intervalo de tiempo entre la primera y segunda
contraccin fsica definen la secuencia de hechos que gobiernan el cierre pilrico, la
contraccin antral terminal y, por lo tanto, el vaciamiento gstrico. En el primer cuadro
de la Fig. 10-4 se observa una contraccin peristltica. La doble flecha indica la probable
ubicacin de la segunda contraccin fsica de los dos componentes de la contraccin
fsica. La primera contraccin fsica es demasiado dbil para ser detectada en cualquier
parte del estmago, con excepcin del cono antral terminal.
Contraccin
Figura 10-3: Teora de la dos contracciones: en a) potenciales de

accin espontneos, en b) el potencial plateau.
124
Figura 10-4: Secuencia cineradiogrfica de las contracciones antrales y

pilricas. Las flechas blancas indican la direccin de la sustancia
baritada. Las flechas dobles indican la probable ubicacin de la
contraccin peristltica (P) y localizacin del potencial plateau del
potencial de accin. El cierre del ploro en el cuadro 6 se produce antes
de la contraccin completa del msculo antral terminal. La contraccin
del antro terminal se completa en el cuadro 9, 3 segundos despus del
cierre del ploro. El ploro se abre en el cuadro 12, 7 segundos despus de
su cierre.
La primera contraccin fsica cierra el ploro porque la luz del ploro es mucho ms
estrecha que la luz en el antro terminal. La contracin profunda se encuentra en el
potencial plateau. La obliteracin del antro es completa en el cuadro 9, 3 segundos
desps del cierre pilrico. Este lapso se corresponde perfectamente con el lapso entre el
primero y segundo pico de la contraccin fsica de los dos componentes. A medida que
el msculo antral comienza a relajarse y el antro comienza a llenarse de contenido
gstrico (cuadros 9 a 12) el anillo pilrico permanece cerrado debido a que el potencial
plateau lo est atravesando. Durante unos 7 segundos, por lo tanto, el duodeno queda
separdo del antro. Segn esta teora, el primer potencial producto de la despolarizacin
rpida tiene por objetivo el cierre del ploro. El rol fisiolgico del segundo potencial
creado por el plateau es el de crear un gradiente de presiones a travs del ploro, y
propulsar y mezclar los contenidos gstricos consecuencia de estos gradientes. Debe
tenerse en cuenta que si los alimentos son ingeridos licuados (es decir, en ausencia de
partculas de ms de 2 mm) no se observan potenciales de accin, es decir, no hay
prcticamente contracciones, y los elementos son evacuados con los gradientes
Fundus-duodeno en tanto y en cuanto exista correcto acople elctrico entre el estmago
y el duodeno. Las variaciones en el potencial plateau a travs del ploro, por lo tanto,
condicionan las variaciones en los contenidos gstricos evacuados. Pero esta teora no
deja de lado la importancia de la actividad del duodeno subyacente, ya que sus
contracciones pueden crear cmaras de presin que condicionan el vaciamiento
(expresin electro-motora del efecto Enterogastrona). De acuerdo a la Ley de Poisson,
la evacuacin sera de unos 2 ml/minuto. No obstante, se acepta que la regulacin del
tono muscular en el ploro debera estar muy finamente controlada como para ser
considerado un determinante principal del vaciamiento gstrico. Por lo tanto, los
gradientes de presin y el tamao del esfnter no parecen ser buenos reguladores del
vaciamieto gstrico. Durante la digestin el contenido del fundus no es lquido, y el
fundus y el cuerpo proximal no participan de la peristalsis. El tono activo empuja a los
contenidos slidos desde el fundus y el cuerpo proximal hacia el estmago distal. En el
cuerpo el cotenido es pastoso con alta viscosidad. En el antro el contenido es una
suspensin de partculas slidas en una solucin acuosa cida. Durante la digestin, las
ondas peristlticas no son oclusivas. La capa circular acerca las paredes y permite la
125
mezcla. El orificio central del antro es menor que el orificio central del cuerpo. Cuando el
contenido gstrico es atrapado entre las contracciones del antro y el ploro cerrado, se
producir retropulsion de los contenidos hacia el cuerpo nuevamente. Por lo tanto
estarn en condiciones de ser evacuadas partculas con dimetro menor a dos mm,
generalmente 1 mm. Las alterciones en los ritmos elctricos (disrritmia) son la base de la
dismotilidad (taquigastria, bradigastria o arritmia para las formas irregulares). Siempre
se las encuentra en antro cuando estn presentes (marcapasos ectpicos de alta o baja
frecuencia). Ya hemos mencionado nuestra experiencia al respecto con la
Electrogastrografa. Slo en un 8% de sujetos control hemos encontrado alterciones
menores de taquigastria de corta duracin (< del 8% del tiempo de registro). La NASA
fue una de las primeras instituciones que estudi el problema y utiliz (an utiliza) a la
Electrogastrografa en los astronautas, tanto en los entenamientos, seleccin como en
los viajes, ya que permite detectar los trastornos rtmicos que se relacionan con las
nuseas y vmitos generados por los giros a altas velocidades que simulan la
aceleracin.
Recientemente, HOCKE M. y col. utilizando un sistema detector magntico
tridimensional han demostrado la presencia de movimientos peridicos de marcadores
magnticos pequeos en el estmago humano en la frecuencia tpica de las ondas lentas
del estmago (3 c.p.m.). Sostienen que cada onda lenta induce una respuesta motora
que no tiene la suficiente potencia o fuerza como para ser detectados por los mtodos
convencionales como la manometra. Estas ondas ya haban sido observadas y
propuestas por CANNON en 1923. Correponderan, de acuerdo a los conocimientos
actuales, a las leading contraction que hemos descripto anteriormente.
Para que se produzca coordinacin APD debe haber acople elctrico entre los 3
sectores, a cargo del SNE. Aunque no se encuentra completamente definido, la hiptesis
ms aceptada respecto al fenmeno acople es el efecto pndulo: una serie de
pndulos ubicados a cierta distancia, en reposo, son activados sucesivamente cuando
se hace oscilar al primero de la fila y acta sobre el segundo, y as sucesivamente. Esta
activacin se puede suspender de acuerdo a las necesidades, lo que implica desacople.
Si las condiciones no estn dadas o se llega al lmite de tolerancia del duodeno, las
seales hormonales y neurales desacoplan la regin, y hacen que el duodeno se
contraiga por su lado y el estmago (con motilidad disminuda por tratarse de un efecto
enterogastrona) por el suyo. (Figura 10-5)
FIGURA 10-5: Correlacin entre actividad elctrica y mecnica del

antro y el duodeno. Prestar atencin en la relacin entre los
potenciales de accin del antro y el duodeno, al igual que las
relaciones de las ondas de contraccin entre ambos fenmenos:
existe una coordinacin antro-ploro-duodenal.
126
Cmo se puede estudiar el vaciamiento gstrico?

Existen varios mtodos, pero el ms utilizado (no nico) es determinando las curvas de
111
vaciamiento con Cmara Gamma y el uso de sustancias radioisotpicas: In (Indio 111)
99
para lquidos, y Tc (Tecnecio 99) para slidos. Dada la frecuencia diferente entre ambos
istopos, es posible estudiar simultneamente el vaciamiento lquido y slido. Pero el
ms importante es el vaciamiento de slidos.
FIGURA 10-6: Foto mostrando el equipo de cmara

gamma durante la medicin del tiempo de vaciamiento.
La tcnica bsica consiste en preparar una comida de unas 250 Cal que incluye yema de
huevo. Se marca con el istopo. Se lo hace ingerir al paciente y se toman imgenes cada
10 minutos hasta los 120 o 180 minutos (segn el caso). Se contabilizan las cuentas
radioisotpicas en cada imagen, y con ello se traza una curva. Sobre ella se calcula el
valor del tiempo medio de vaciamiento (cada laboratorio debe hacer sus propios
controles) que generalmente oscila alrededor de los 120 minutos.(Figuras 10-6 y 10-7)
FIGURA 10-7: Determinacin del "rea de inters" de

las emisiones gamma, en donde se realizarn las
mediciones de cuentas isotpicas.
127
La forma y pendiente de las curvas de vaciamiento varan segn la naturaleza de lo

ingerido. En el caso de slidos existe una fase inicial (inconstante) en meseta, conocida
como Fase LAG. Se piensa que es el tiempo necesario para triturar los primeros
elementos en condiciones de ser evacuados. A continuacin la curva es de tipo
exponencial semilogartmica. En el caso de los lquido, la curva es lineal y proporcional
(depende del volumen a evacuar, por lo que es muy rpida al principio y se enlentece
despus). (Figura 10-8)
La trituracin antral tiene por objetivo transformar una fase slida en una fase lquida.
Por esta razn, la parte final de la evacuacin de un alimento slido es igual a la de un
lquido.
FIGURA 10-8: Diferentes tipos de curva de vaciamiento, segn las

caractersticas de lo ingerido.
El mtodo es de suma utilidad en el estudio de algunas patologas que alteran el
vaciamiento gstrico, como se puede observan en los grficos siguientes. (Dispepsia,
Diabetes y Anorexia Nerviosa) (Figuras 10-9, 10-10 y 10-11)
FIGURA 10-9: vaciamiento alterado en la la Dispepsia.

Comparacin con una curva normal. La alteracin es para
slidos.
128
FIGURA 10-10: Alteracin en la Diabetes (comparacin

con curvas normales, tanto para slidos como lquido)
FIGURA 10-11: Curva alterada de vaciamiento de

slidos en una paciente con Anorexia Nerviosa.
En 1982 comenzamos a estudiar el vaciamiento gstrico con la tcnica de Impedancia
(Variaciones de una onda radial al atravesar un cuerpo con un dimetro determinado).
Ello nos permita analizar los tiempos de vaciamiento gstrico para lquidos. Pero si se
observa la figura adjunta (Figura 10-12) se podr observar que existen variaciones
peridicas en el trazado; desde la lnea de base, aumento brusco que corresponde al
momento en que se ingiere un lquido isosmtico, declinacin por vaciamiento hasta la
lnea de base. Tomando la altura del incremento inicial, es posible establecer sobre el eje
de las abscisas (tiempo) el tiempo medio de vaciamiento. Lo interesante del caso es que
estas variaciones peridicas evidentes en el trazado corresponden a variaciones
semejantes en el dimetro del estmago, es decir, contracciones (leves). Analizadas
matemticamente con la Transformada Rpida de Fourier arroja una frecuencia
predominante de 3 c.p.m., es decir, la frecuencia de oscilacin del marcapaso gstrico.
Estas oscilaciones se pueden observar en los trazados en ayunas, con lo cual pensamos
que por este mtodo es posible identificar las contracciones del tipo leading
contraction que hemos descripto.
129
Figura 10-12: Trazado de Impedanciometra en la medicin del tiempo de

vaciamiento gstrico de lquidos. Pueden observarse oscilaciones
peridicas que corresponden a contracciones gstricas en la frecuencia
del R.E.B. La flecha seala el perodo de ayuno, donde persisten las
contracciones basales.
En la actualidad se utiliza la impedancia para identificar en esfago los tipos de reflujo
(lquidos o areos).
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132
CAPITULO 11
FISIOLOGIA DE LA CONTINENCIA RECTO-ANAL Y DE LA
DEFECACION
La regin recto-anal, junto a la vejiga urinaria, constituyen emuntorios (rganos de
excrecin de restos) que tienen la particularidad de ser controlados voluntariamente
dentro de ciertos lmites como una adaptacin social-cultural de fundamental importancia
para la convivencia. Si bien la dinmica de la zona recto-anal se encuentra regulada por
circuitos autonmicos complejos (mayoritariamente inconcientes) las funciones
despiertan sensaciones perceptibles por la corteza en condiciones fisiolgicas. El otro
rgano con esta propiedad es el estmago al manifestar las sensacin de saciedad. El
resto de los rganos digestivos no poseen representacin conciente en condiciones
fisiolgicas. La evacuacin de materias fecales tiene una enorme implicancia psico-sociocultural, circunstancia que explica la elevada frecuencia de alteraciones de esta funcin en
ausencia de lesiones orgnicas. Con estas premisas in mente describiremos: a) las
estructuras participantes en la continencia y en la respuesta dinmica de la defecacin; b)
los circuitos de procesamiento de la informacin (aferencias, centros de procesamiento,
eferencias); c) mecanismo de la continencia anal; d) la dinmica evacuatoria (defecacin).
ESTRUCTURAS ANATOMICAS.
Estn representadas por componentes viscerales y somticos.
1) COLON IZQUIERDO- COLON SIGMOIDE:
Se ha visto que el colon izquierdo tiene propiedades electromotoras diferentes a las del
colon derecho. Las ms importantes son: a) tiene actividad tnico-fsica. La actividad
tnica (similar al fundus gstrico) crea una presin intraluminal mayor que la atmosfrica.
Es caracterstica de los rganos de reservorio y se observa con mayor intensidad en el
colon sigmoideo. En efecto, el segmento de reservorio de las materias fecales es,
principalmente, el sigma y no la ampolla rectal como se piensa habitualmente. El
contenido es blando y amorfo. La actividad fsica est representada por el predominio de
contracciones propulsivas sobre las de mezcla. b) la actividad peristltica vara a lo largo
del da (propiedad que en gran medida comparte con el colon derecho). El colon tiene
actividad cclica, pero estos ciclos son variables y dependen de dos factores principales:
1) sueo-vigilia: durante el sueo la actividad colnica disminuye progresivamente.
Si se prolonga, puede llegar a desaparecer toda la actividad motora y an el R.E.B.
(cosa que nunca ocurre en el estmago distal y en el intestino delgado). Esa es la
razn por la cual, en condiciones normales, no existen evacuaciones nocturnas y la
ampolla rectal permanece prcticamente vaca. Lo mismo ocurre en los pacientes en
coma. Por otro lado, cuando una persona despierta con necesidad evacuatoria
siempre es palolgico. En los primeros minutos luego de despertar se intensifica
notoriamente la actividad motora-peristltica del colon, y ello explica la razn por la
cual muchos individuos tienen el hbito de evacuar su intestino dentro de la primera
media hora de haberse levantado.
2) ayuno-ingesta: Durante el ayuno disminuye la actividad motora hasta llegar a
desaparecer si el mismo se prolonga (incluyendo al R.E.B., como en el sueo). Los
pacientes que no comen no tienen evacuaciones intestinales o bien se encuentran
muy disminudas. Un error muy frecuente de observar en muchos mdicos es el
empecinamiento en provocar evacuaciones intestinales en pacientes que slo
reciben suero por vena o se encuentran en coma, "por miedo a un bolo fecal"
cuando han pasado 7 a 10 das sin defecaciones. Si se realiza el tacto rectal en estas
circunstancias se podr comprobar que la ampolla rectal est pcticamente vaca o
vaca. Si no existe actividad colnica eficiente no se puede despertar la dinmica
defecatoria. No se debe forzar una situacin fisiolgica normal. Tener en cuenta que
esto puede durar un mes (y an ms) si se mantiene la enfermedad de base y la
133
conducta alimentaria. La alimentacin intravenosa no modifica el Modelo de ayuno

ni la inercia colnica. La "intoxicacin fecal" es en la actualidad un mito cultural,
aunque fue sostenido por la medicina durante cientos de aos.
Luego de una comida la actividad colnica se intensifica sustancialmente por 3
mecanismos: a) reflejos nerviosos gastro-colnicos. Se inician a los pocos minutos
del comienzo de la ingesta y es mxima en los primeros 30 minutos. Este
mecanismo explica el hbito de evacuar luego de las comidas. b) circuitos
hormonales, en particular de la C.C.K. Esta hormona tiene efectos estimulatorios
sobre la motilidad intestinal, especialmente del colon (diferencia con lo que ocurre
en el estmago por el efecto "enterogastrona"). Es mxima entre la primera y
segunda horas luego de la comida; c) estmulo directo del ciego por la llegada de los
primeros restos alimenticios. Comienza alrededor de las 4 horas despus de comer.
2) UNION RECTO-SIGMOIDEA:
Existe un sector de colon sigmoideo ubicado a unos 12 cm. del ano y de unos 2-3 cm de
extensin que acta como un mecanismo esfinteriano regulando la comunicacin entre el
sigma y el recto.No tiene representacin anatmica. Luego de las comidas aumenta
notoriamente su actividad electro-motora durante la primera hora.
3) RECTO:
Anatmicamente tiene dos sectores: a) segmento recto, el ms alto. Se comunica por
arriba con el colon sigmoide. b) segmento ampular o ampolla rectal. Es el sector ms bajo,
acompaa al hueso sacro en su curvatura y se contina por debajo con el canal anal
formando un ngulo ("ngulo recto-anal") que en condiciones de reposo (no defecacin)
oscila en los 80-90 grados con su apertura orientada hacia atrs (ver esquema).
Volveremos sobre este tema, ya que es fundamental en la continencia y en la dinmica
defecatoria. Una de las propiedades funcionales ms importantes es la compliance, es
decir, la capacidad de aumentar su volumen sin aumentos significativos de las presiones
intraluminales (igual que en el fundus gstrico). (Ver curva presin-volumen)
4) ESFINTER ANAL INTERNO:
Es un anillo muscular liso que representa el extremo distal de la capa circular del colon.
Tiene inervacin autonmica (S.N.E.), se encuentra en la unin recto-anal, y permanece
contrado durante el reposo.
5) ESFINTER ANAL EXTERNO:
Es un esfnter formado por msculo estriado, voluntario, con inervacin somtica (nervio
pudendo, rama anterior) que se contina hacia la pelvis con el msculo elevador del ano y
los msculos del piso pelviano. En reposo permanece relajado. Se contrae reflejamente
cuando aumenta la presin intra-abdominal o se estimula la piel del ano, y de manera
voluntaria cuando se debe controlar la continencia.
6) EL "PISO PELVIANO":
Est formado por una faja muscular que ocupa todo el orificio pubo-isquio-sacro. El ms
importante es el msculo elevador del ano. Este msculo tiene dos haces importantes: a)
haz pubo-coxgeo; b) haz puborectalis. Este haz nace en el pubis, se extiende hacia el
recto, lo rodea por su cara posterior y vuelve para insertarse nuevamente en el pubis. En
reposo se encuentra contrado, y es precisamente este msculo el que mantiene el ngulo
recto-anal. Tambin rodea a la vagina, y forma el esfnter externo de la vejiga. (Ver
esquema)
INERVACION
1) INERVACION SENSORIAL:
El recto posee receptores polimodales para estiramiento, compresin y temperatura.
Las vas aferentes pertenecen al sistema nervioso autnomo y al somtico.
* El primer Nivel pertenece al Sistema Nervioso Entrico, es decir que la informacin
sensorial hace generalmente y en la mayora de los casos sinapsis con neuronas del plexo
mientrico. Desde all viajan hacia la segunda neurona sensorial por el parasimptico
sacro (plexo plvico o sacro) que se encuentra en el ganglio de la raz posterior (mdula
134
sacra). La tercera escala se encuentra en las astas posteriores y columna intermedio

lateral. Por las vas propioespinales o somato-viscerales viaja hacia el tronco, tlamo,
hipotlamo, sistema lmbico y corteza cerebral. La mayora de los reflejos se integran en el
tronco cerebral y son inconcientes. Cuando se alcanzan ciertos lmites (gases, defecacin)
la seal llega a la corteza y permite la representacin conciente de un hecho fisiolgico.
Por mecanismos no bien conocidos, la mucosa rectal en su sector proximal al canal anal
puede diferenciar y hacer conciente los contenidos gaseosos, lquidos y slidos.
* El segundo tipo de percepcin sensorial es el dolor. En este caso la informacin penetra
por la mdula lumbar y viaja por los haces espinotalmico, espino reticular y espino
mesenceflico.
* Un tercer tipo de percepcin est representada por la sensibilidad somtica.
Corresponde a msculos del piso, peritoneo y piel del canal y perianal. Viajan por el nervio
pudendo.
2) CENTROS DE PROCESAMIENTO:
a) PRIMER NIVEL DE PROCESAMIENTO: Plexo mientrico (S.N.E.)
b) SEGUNDO NIVEL DE PROCESAMIENTO: Plexos pre y paravertebrales.
c) TERCER NIVEL DE PROCESAMIENTO: Desde mdula hasta corteza cerebral.
Como se dijo, la mayor parte de la actividad se realiza de manera inconciente por circuitos
que se integran en el S.N.E., los plexos pre-paravertebrales, la mdula y el tronco cerebral.
Existe un centro integrador muy importante de los reflejos segmentarios y las vas que
comunican con los centros superiores: Segmento 2-3 sacros, los mismos que para la
miccin. Cuando se lesiona la mdula por encima de estos niveles se pierde la
representacin conciente y el control voluntario, y slo permanecen intactos los reflejos
segmentarios.
3) EFERENCIAS MOTORAS:
a) desde el S.N.E.
b) desde la mdula por el parasimptico sacro (plexo sacro)
c) desde la mdula por el nervio pudendo.
TIPOS DE CIRCUITOS (o Reflejos)
Teniendo en cuenta las vas y centros descriptos, se pueden establecer 3 tipos de
reflejos:
1) Reflejos vscero-viscerales: Las aferencias, los centros y las eferencias son
totalmente autonmicas.
2) Reflejos vscero-somticos: Las aferencias son autonmicas, los centros son
autonmicos y somticos, y las eferencias son somticas.
3) Reflejos somato-somticos: las aferencias, centros y eferencias son somticas.
(Ver al final)
MECANISMO DE LA CONTINENCIA.
Debemos distinguir dos circunstancias:
1) la continencia en reposo, es decir, cuando no existe respuesta dinmica de defecacin.
2) la continencia voluntaria destinada a controlar (evitar) la defecacin.
1) Continencia en reposo:
En ausencia de cualquier factor que aumente la presin intra-abdominal los factores ms
importantes de la continencia estn representados por:
a) baja actividad motora del colon,
b) actividad regulatoria del "esfnter" recto-sigmoideo.
135
c) compliance rectal (en caso de que la ampolla recibiera materias fecales que, como
se dijo, no es lo habitual)
d) contraccin del haz pubo-rectalis del elevador del ano, que forma un ngulo
agudo recto-anal.
e) contraccin tnica del esfnter anal interno.
Si existe algn factor que aumente la presin intra-abdominal (tos, risa, gritar, esfuerzo
fsico) se producen fenmenos mecnicos y reflejos que aseguran la continencia:
a) el aumento de la presin abdominal cierra an ms el ngulo recto-anal.
b) se activa un reflejo vscero-somtico que contrae de manera refleja al esfnter anal
externo.
2) Continencia voluntaria:
Si se pone en marcha la defeccin, y dado que se trata de un fenmeno fisiolgico con
representacin cortical, se puede controlar la defecacin de manera voluntaria
contrayendo el piso pelviano, en particular el esfnter anal externo (El esfnter interno se
relaja transitoriamente, como veremos al considerar la defecacin). Esta contraccin se
puede mantener por unos pocos segundos (40 a 90 segundos), pero d el tiempo
suficiente para que el recto adapte la compliance y desaparezca (al menos
transitoriamente) la sensacin defecatoria. Si la compliance se agota se relajan todos los
sistemas valvulares esfinterianos (interno y externo) y la continencia es imposible.
MECANISMO DE LA DEFECACION.
Se la llama "respuesta dinmica de la defecacin" y se caracteriza por la puesta en marcha
de varios circuitos nerviosos que condicionan cambios en las estructuras anatmicas.
Previamente describiremos los fenmenos que se producen cuando el recto se dilata, y
completaremos el concepto de "compliance rectal". El siguiente experimento se utiliza en
la prctica toda vez que se desea investigar la dinmica de la continencia y de la
defecacin en los pacientes con problemas evacuatorios (incontinencia, diarrea,
constipacin). (Ver esquema, trazados manomtricos y electromiogrficos). El objetivo es
poder estudiar la sensorialidad, la integracin de los centros y la respuesta efectora
(inhibitoria y estimulatoria).
Dispositivo utilizado:
1) baln de muy baja compliance, de ltex, fijado en ambos extremos a 10 cm. de
distancia. Ser colocado en la ampolla rectal y se utilizar para la insuflacin de aire.
2) un set rgido que posee orificios a 2, 5 y 7 cm. del extremo distal. Cada orificio se
comunica con un tubo fino de polietileno (catter). Se utilizarn para ser perfundidos
con agua destilada desde una bomba de perfusin de baja compliance.
3) Todos los catteres se comunican, a su vez, con sensores de presin que
registran los cambios de presin en cada sector del sistema, transformando la
energa mecnica en una seal elctrica.
4) Estos sensores se comunican con una plaqueta anlogo-digital dentro de una
computadora con un programa especial que grafica las seales en cada canal.
Con el paciente acostado en posicin decbito lateral izquierdo se coloca el set de manera
tal que:
a) el baln de ltex quede ubicado en el recto y se utilice para insuflar volmenes
progresivos de aire y se puedan registrar los cambios de presin intrabaln,
b) el orificio ms proximal (en sentido cfalo-caudal) quede ubicado en la zona de
alta presin en reposo, correspondiente al esfnter anal interno,
c) los restantes orificios distales queden ubicados en la zona del esfnter externo.
Con el paciente respirando normalmente se constata:
a) presin rectal sin insuflacin: unos 12 mmHg.
136
b) zona de alta presin correspondiente al esfnter anal interno,

c) el esfnter anal externo se encuentra relajado.
Se comienza a insuflar aire en el baln rectal a una velocidad de 10 ml por segundo, y se
comprueba:
a) que aumenta la presin rectal (leve),
b) al llegar a los 20 ml se relaja el esfnter anal interno (Reflejo inhibitorio recto-anal,
R.I.R.A.) durante unos 5 segundos,
c) se contrae el esfnter anal externo (Reflejo estimulatorio recto-anal, R.E.R.A.)
d) si la insuflacin se mantiene sin variar los volmenes, se estabiliza la presin
intrarectal, se contrae el esfnter interno y se relaja el esfnter externo.
e) Si se contina la insuflacin rectal (desinflando el baln luego de cada marca,
volviendo a inflar pero incrementando los volmenes en escalas de 20 ml) se
observa que la presin intrarectal hace una meseta o se eleva muy poco,
representando la capacidad de compliance de la pared al adaptarse a volmenes
crecientes sin aumentar la presin.
f) la relajacin del esfnter interno (R.I.R.A.) es cada vez ms prolongada.
g) cuando se llega a cierto volmen la presin intrarectal aumenta bruscamente y
(por ejemplo 250 ml y una presin de 45-60 mmHg) el esfnter interno ya no se
recupera, se relaja el esfnter externo u el pubborectalis, y el paciente no ya puede
controlar la sensacin de defecacin. Se agot la compliance rectal.
La percepcin sensorial por parte del paciente se correlaciona, en condiciones normales,
con los fenmenos mecnicos que se han descripto. Se conocen como "umbrales":
a) con volmenes de alrededor de 30 ml. de aire (aumento de unos 6 mmHg por
encima de la presin basal del recto) aparece la "primera sensacin" o umbral de
percepcin (generalmente sensacin de gas rectal).
b) durante la meseta (compliance estable) no se percibe nada.
c) cuando se quiebra la meseta y comienza a aumentar rpidamente la presin
aparece la "sensacin de defecacin" o umbral defecatorio.
d) si se contina la insuflacin aumenta la sensacin defecatoria, todava
controlable.
e) cuando la presin se eleva a unos 50 a 60 mmHg la sensacin se hace
incontrolable (se relajan los dos esfnteres) y puede aparecer dolor o disconfort
(umbral de dolor).
Todos los fenmenos descriptos en la prueba son los que se producen normalmente en el
fenmeno de la dinmica evacuatoria:
1) el colon, generalmente estimulado por los factores ya descriptos (despertar,
comer, actividad fsica) presenta contracciones peristlticas (frecuentemente las
llamadas "contracciones en masa") que movilizan materias fecales pastosas desde
el sigma hacia la ampolla rectal,
2) la ampolla se va distendiendo (como ocurra con el baln) hasta que aparece la
sensacin defecatoria,
3) el esfnter interno se va relajando y el externo se contrae, al principio de manera
refleja y finalmente de manera voluntaria,
4) si se decide la evacuacin se relaja el piso pelviano (desaparece el mecanismo de
vlvula del ngulo recto anal), se relaja voluntariamente el esfnter externo (y el
puborectalis) y la presin ejercida por el sigma-recto expulsa las materias fecales,
5) las materias fecales toman la forma definitiva en el momento de pasar por el canal
anal (el ejemplo ms grfico es el de la churrera),
6) slo al final de la expulsin (y no siempre es necesario) se contrae la prensa
abdominal (maniobra de Valsalva, descenso del diafragma y contraccin de la pared
abdominal). La contraccin de la prensa abdominal puede ser utilizada al principio
para "enclavar" las materias fecales en el canal anal. Este mecanismo es
comparable en todo a la miccin.
7) si la evacuacin debi ser retardada por cualquier razn, la compliance rectal
adapta las presiones a los volmenes y desaparece la sensacin de evacuar
(durante minutos u horas). En estos casos las materias fecales quedan almacenadas
137
en la ampolla rectal en donde sufren un proceso de reorientacin de las partculas

con respecto al contenido de agua (siguen siendo isoosmolares) tomando el
aspecto de "duras" y an de "heces caprinas".
Todo lo que se aparte de lo descripto en cuanto a sensaciones, forma y consistencia
del contenido fecal no es fisiolgicamente normal.
La frecuencia defecatoria diaria es un hecho variable entre los individuos. Depende de
factores culturales, genticos y alimentarios. Se considera normal entre 3 deposiciones
por da hasta 3 deposiciones por semana, pero se deben tener en cuenta las
caractersticas organolpticas de las materias fecales. Siempre son isoosmticas con el
plasma, el 80% es agua, y del resto seco la tercera parte son bacterias intestinales.
a continuacin se muestran algunas imgenes normales y otras que corresponden a una
patologa funcional muy particular ( y muy frecuente !!!!!!!) : hablamos de la disfuncin
de piso pelviano o "contraccin paradojal de puborectalis" de lo cual hablaremos en otro
apartado. (Figuras 11-1 a 11-12)
FIGURA 11-1: Pelvis sea
FIGURA 11-2: Msculos parietales del piso pelviano
138
FIGURA 11-3: Vista lateral del piso pelviano en la mujer.
FIGURA 11-4: Estructura anatmica de la regin recto-anal
FIGURA 11-5: Equipo utilizado para realizar la Defecografa.
139
FIGURA 11-6: ngulo recto-anal normal, en reposo, segn se ve en la

defecografa.
FIGURA 11-7: defecograma normal durante la contraccin voluntaria del

ano.
FIGURA 11-8: comparacin, por defecografa, del ngulo recto-anal

durante la defecacin y en reposo
140
FIGURA 11-9: otra imgen defecogrfica normal durante la evacuacin

intestinal.
FIGURA 11-10: Electromiografa de puborectalis en situaciones normales

y en la contraccin paradojal de puborectalis. Se puede observar que, en
condiciones normales, aumentan las descargas durante la contraccin
voluntaria, en reposo existe una actividad de base, y durante la
defecacin desaparecen las espigas. En la contraccin paradojal o
disfuncin de piso pelviano se observa un incremento en las espigas de
descarga muscular (como si estuviera contrayendo "voluntariamente")
141
FIGURA 11-11: Trazado manomtrico normal en una contraccin

peristltica "en masa" del colon.
Los nmeros indican la ubicacin de los sensores de manometra.
Se llaman "en masa" porque se extienden por ms de la mitad del colon.
FIGURA 11-12: trazado manomtrico de colon segn las distancias

indicadas, mostrando el trazado de motilidad de mezcla.
ESTUDIO PROCTODINAMICO
Hemos denominado as al conjunto de procedimientos que permiten.
1) Determinar los umbrales sensoriales a la primera sensacin, sensacin
defecatoria y disconfort, con la distensin de un baln en el recto. Se miden
los volmenes, la presin intrabaln y la Tensin de pared. Se utilizan 3
modelos:
a) Distensin en "rampa": insuflacin progresiva a 10 ml/seg.
b) Distensin "fsica": se insuflan volmenes de 5 en 5 ml, desinflando
entre una y otra distensin.
c) Distensin Isobrica: se distiende el baln con presiones conocidas y
predeterminadas, por ejemplo, con incrementos de 5 mmHg. Es el
ms sensible de los tres.
142
2) Investigar la integridad y comportamiento de los distintos reflejos:

a) vscero-viscerales (RIRA= Relajacin Inhibitoria recto-anal). Ausente
en el Megacolon Congnito o Enf. de Hirschprung.(Figura 11-14)
b) Vscero-somticos: simultneamente con la inhibicin del EAI durante
la distensin rectal, se produce una contraccin refleja del EAE
(RERA = Reflejo Estimulatorio Recto-anal)
c) Somato-somticos: se estimula la piel perianal y se produce la
contraccin del EAE. (RPA = Reflejo Perineo-anal)
3) Eventualmente se pueden colocar tres o ms sensores de presin en sigma y
colon descendente para registrar la motilidad colnica. Necesita un aparato
de endoscopa para la colocacin del set de sensores.
Recordar que la mayor parte del tiempo el colon presenta una actividad elctrica
y motora aparentemente anrquica. (FIGURA 11-13)
FIGURA 11-13: Actividad elctrica anrquica del colon.
FIGURA 11-14: Registro del RIRA, que como se puede observar, presenta un
umbral de distensin para producirse, y es ms intensa y prolongada la
relajacin a medida que aumentan los volmenes de distensin. Si se contina,
se agota la compliance rectal y el esfnter ya no se recupera. Lo mismo ocurre
con el RERA, pero en sentido inverso. Cuando ambos esfnteres son incapaces
de recuperarse se produce la incontinencia de materias fecales. (Prdida de la
capacidad de continencia, tanto refleja como voluntaria).
Cul es el mecanismo de aprendizaje del control de la defecacin? Los estmulos iniciales son genticos y
generan conductas de respuesta instintivas, inconcientes e icontrolables. A medida que el infante madura se
hacen cada vez ms concientes las sensaciones defecatorias, sensaciones que dejadas en corrida libre activan
coordinadamente los numerosos reflejos que intervienen y se procesan primitivamente a nivel medular
143
(principalmente relajacin muscular pelviana). La educacin externa condiciona finalmente la conveniencia del
momento, lugar y circunstancia de la evacuacin (control de la retencin. Importancia del proceso MemoriaAprendizaje)). Desde hace ms de 100 aos se sabe que la zona perineal encierra un alto contenido hednico
con su expresin emocional relacionada con el placer (y el displacer). Este proceso de aprendizaje, que tiene
lugar en la etapa en la que el nio comienza a dejar sus paales, es un aprendizaje operativo (hbito) al cual se
suma un aprendizaje explcito con base en la memoria evoctiva que termina formando parte del primero
aparentemente por un mecanismo de habituacin: un determinado estmulo recto-anal es percibido y
reconocido como inofensivo y determina que la respuesta sea moderada en menos. Los circuitos de
aprendizaje se consolidan desde los sistemas de conduccin sensorial medular aumentando la transmisin
sinptica primero y por cambios estructurales despus, hacia centros superiores que a su vez fijan los
circuitos de procesamiento involucrando principalmente al sistema lmbico (hipocampo), corteza cingulada ,
corteza sensorial primaria, lbulo prefrontal, tronco cerebral y cerebelo. La consolidacin de los circuitos
centrales se realiza igualmente por un aumento en la eficiencia sinptica y se perpetan genticamente por
cambios estructurales que involucran a las sinapsis y al nmero de conexiones dendrticas. Pero este proceso
de aprendizaje puede sufrir numerosas perturbaciones que tienden a perdurar durante toda la vida.
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144
CAPITULO 12
MECANISMOS DE SECRECION DE AGUA Y
ELECTROLITOS
MECANISMOS GENERALES DE SECRECION Y

ABSORCION
CONSIDERACIONES GENERALES.
La comunicacin entre partes de una clula, entre clulas y entre sistemas, y la forma en
que lo hacen es de fundamental importancia. Hoy en da se est dejando de lado el
concepto clsico de mecanismos endcrinos y neurcrinos, y se caracterizan los
mecanismos de acuerdo a la forma de actuar la sustancia mensajera. Sirva de ejemplo el
endcrino: est quedando de lado el concepto clsico de hormonas (comunicacin por
sustancias liberadas por glndulas endcrinas clsicas) pues existe gran cantidad de
sustancias que pueden actuar de esta manera sin pertenecer al concepto clsico
(interleukinas, Leptinas, Angiotensina II, algunos neurotransmisores, Interferones, etc). En
su lugar, se tiende a clasificar a los sistemas de comunicacin por los mecanismos de
accin como se mencionan ms adelante. Una misma sustancia puede actuar por varios
mecanismos al mismo tiempo. Un ejemplo de ello es el CRH (Corticotrophin Releasing
Hormone, hipotalmica), que puede actuar como hormona, como neurotransmisor y como
sustancia parcrina. O la Gastrina, que puede actuar por mecanismo endcrino,
neurcrino, parcrino, excrino y autcrino. En estos casos se habla de "mecanismo
preferencial de accin en un determinado circuito.
Los sistemas pueden comunicarse, a nivel molecular, de varias formas diferentes. Los
resumiremos brevemente.
1) En las superficies celulares existen molculas especficas que al ponerse en
contacto determinan y condicionan el comportamiento intercelular. De all el
nombre de "adhesinas". Intervienen, por ejemplo, en la regulacin del crecimiento
y difrenciacin celulares. (Figura 12-1)
FIGURA 12-1: Comunicacin intercelular por molculas adhesinas

2) Por un sistema de protenas tubulares (conexones) que al unirse y activarse
actan como un canal por donde se movilizan iones, especialmente calcio. Es
frecuente en la transmisin neural y en la llamada "conduccin efptica" en las
fibras musculares lisas. El factor condicionante ms importante son las
145
variaciones de los potenciales de membrana y permite la propagacin de la

excitacin en sistemas donde no existe comunicacin "punto a punto" neural y
muscular como ocurre en el msculo estriado y s en el liso. Histolgicamente
corresponde a las uniones de hendidura o "gaps". (Figura 12-2)
FIGURA 12-2: Uniones de hendidura o Gaps.

3) Por canales voltaje-dependientes. La llegada de un potencial de accin
determina que se abran canales inicos. Por ejemplo, en la transmisin neural, y el
ion movilizado suele ser, tambin, el calcio. (Figura 12-3)
FIGURA 12-3: Canales voltaje-dependientes.

4) En algunos casos, la protena receptora se relaciona directamente con el canal,
por lo que al interactuar el agonista con el recetor se activa el canal con
movilizacin de iones. Los canales ms frecuentes de este tipo son los
relacionados con la tirosin kinasa. Ejemplos de ello son los receptores celulares de
Insulina y del Factor de Crecimiento Epidrmico (FCE). (Figura 12-4)
FIGURA 12-4: Activacin de canales tirosina kinasa.

146
5) Son muy frecuentes los sistemas de activacin relacionados con la protena G.

La estructura fundamental es la presencia de 3 componentes: a) un receptor de
superficie que se une al agonista; b) un sistema intermedio que transcribe la
informacin; c) un sistema enzimtico cataltico que, en este caso es la adenilato
ciclasa que, al actuar, genera un segundo mensajero (AMPc). Habitualmente la
protena receptora es de tipo 7 dominios transmembrana, como se muestra en
las figuras. (Figura 12-5)
FIGURA 12-5: Seales por protena G - AMPc.

6) Una estructura y accin similares de la protena G, pero asociada con un
sistema enzimtico que es una fosfolipasa. Los segundos mensajeros son
mltiples y diferentes. (Figura 12-6)
FIGURAn
12-6:
Fosfolipasa.
Activacin
por
protena
enzima
7) Finalmente, se muestra un sistema en el que los receptores que reconocen al

agonista se encuentran ya no en la superficie como en los casos anteriores, sino
en el citosol o el propio ncleo. Ejemplos de ello son las hormonas esteroideas y la
hormona tiroidea. (Figura 12-7)
147
FIGURA 12-7: Activacin de receptores intracelulares.
MODELOS GENERALES:
El estudio e investigacin de numerosos sistemas motores, secretorios y absortivos ha
conducido al concepto de que existe un modelo general base en motilidad, secrecin y
absorcin (que puede ser real o simplemente operativo), modelos que sufren algunas
modificaciones "secundarias" con el fin de adaptarse a una funcin en una regin
especfica. Referente a motilidad se sugiere ver "Modelo General de Motilidad". Veremos
ms adelante que en lo que hace a la absorcin existen, al menos dos sistemas o Modelos
generales y algunos especiales. Los modelos generales se refieren a la absorcin de
sustancias hidrosolubles y a las liposolubles. Un modelo especial, por ejemplo, es la
absorcin de la Vit. B12 o de las Sales Biliares.
En la Secrecin existen, igualmente, dos modelos base o generales: 1) el de secrecin de
protenas; 2) el de secrecin de agua y electrolitos. Todas las protenas son sintetizadas y
secretadas siguiendo un modelo base comn. No nos referiremos a ellas.
En el caso de la secrecin de agua y electrolitos,se ha propuesto igualmente un Modelo
General pero que no se cumple en todos los casos. Si el concepto es correcto, el sistema
operativo debera poder permitir explicar cualquier secrecin (neutra, cida, alcalina) en
cualquier parte del organismo. El Modelo fue descubierto primeramente en glndulas de
colon y de intestino delgado. (se lo llam Modelo de Silva, su descubridor) Luego se
comprob que todos los epitelios y mucosas utilizan modelos similares, adaptado al tipo
de secrecin. Pero debe aclararse desde ya, que las modificaciones surgen, en general, en
las etapas finales del proceso secretorio, como veremos, y algunas variantes en la
membrana basolateral.
La ntima relacin que existe entre los mecanismos de absorcin y secrecin hace difcil la
consideracin por separado de ambos procesos.
Desde un punto de vista general, las clulas del organismo pueden secretar sobre la
base de 6 mecanismos fundamentales. (Figura 12-8). Los mismos son:
1) EXOCRINO: Los productos son vertidos hacia el medio exterior. Por ejemplo:
saliva, jugo gstrico, pancreticos, etc.
2) ENDOCRINO: Las secreciones son vertidas en la circulacin general y actan a
distancia de manera muy amplia.
3) PARACRINO: Los productos son liberados en el espacio intersticial y actan
sobre membranas vecinas.
148
4) NEUROCRINO: La secrecin de un terminal neural acta en la membrana postsinptica.

5) NEUROENDOCRINO: Cuando el terminal nervioso libera el transmisor
directamente en la sangre (como ocurre, por ejemplo, en el sistema hipotlamohipofisario con las hormonas liberadoras). El eje Hipotlamo-Hipofisrio es el
ejemplo ms representativo, tanto en la adenohipfisis como en la neurohipfisis.
Tambin ocurre cuando un neurotransmisor es liberado en grandes cantidades,
superando la capacidad de remocin sinptica del mismo, puede pasar a la
circulacin general; o bien
6) AUTOCRINO: La secrecin acta sobre la misma clula que la produce,
modulando su propia accin. Es considerado actualmente uno de los mecanismos
de comunicacin intercelular regulatorio ms importante.
T IP O S D E S E C R E C IO N S E G U N E L
M E C A N IS M O D E A C C IO N
N E U R O C R IN O
E N D O C R IN O
N E U R O E N D O C R IN O
E X O C R IN O
P A R A C R IN O
A U T O C R IN O
FIGURA 12-8: Clasificacin de las secreciones segn el mecanismo de

accin
En el aparato digestivo se encuentran los 6 tipos de secrecin arriba sealados.
Prcticamente todas las clulas epiteliales que tapizan el tubo digestivo tienen la
capacidad de secretar protenas, y agua y electrolitos. Predomina uno u otro tipo de
secrecin segn el tipo celular considerado. Sin embargo, clsicamente, cuando se habla
de secreciones del tubo digestivo nos referimos a la secrecin excrina. Hoy no se puede
tener una visin tan limitada del concepto si se considera que el tubo digestivo es origen
de varias sustancias proteicas reguladoras que actan a nivel sistmico.
EJEMPLOS DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS:
- Conducto estriado de la glndula salival (CO3H-)
- Clulas parietales del estmago (HCl)
- Clulas superficiales gstricas (CO3H-)
- Glndulas antro-pilricas (CO3H-)
- Criptas intestinales (Cloro)
- Clulas ductulares del pncreas (CO3H-)
- Clulas ductulares de las vas biliares (CO3H-)
EJEMPLOS DE SECRECION PROTEICA:
- Clulas acinares de las glndulas salivales.
- Clulas mucoides del cuello gstrico.
- Clulas superficiales del estmago.
- Clulas principales del estmago.
- Glndulas ploro-antrales.
- Clulas caliciformes del intestino delgado y del colon.
149
Tener en cuenta: las clulas que secretan protenas tambin secretan agua y electrolitos.
Este fenmeno es fundamental para dilur a las protenas y lograr la isoosmolaridad. Un
ejemplo tpico: la Secretina es un pptido regulador (hormona) que produce secrecin de
agua y electrolitos en los conductillos pancreticos a travs de receptores VIP-Secretina.
Los mismos receptores se encuentran tambin en las clulas acinares del pncreas,
secretoras de protenas.
Analizaremos los mecanismos de secrecin de agua y electrolitos.
CONCEPTOS GENERALES SOBRE SECRECION Y ABSORCION
El compartimiento intracelular mantiene un equilibrio hidro-salino y elctrico propio,
diferente del resto de los compartimientos orgnicos. Ello es posible gracias a la
existencia de numerosos sistemas tales como las membranas fosfolipdicas, los
transportadores inicos y las caractersticas estructurales-funcionales de las uniones
estrechas. Las clulas del epitelio digestivo son clulas polarizadas. Significa que una de
las superficies se contacta con el medio luminal y el resto de las membranas lo hace con
el medio interno, "aisladas" entre s por las uniones estrechas. De esta forma la clula
debe hacer frente a las permanentes influencias de las propiedades inicas, osmticas y
elctricas de los contenidos de la luz, y a las estimulaciones variadas provenientes del
espacio intercelular.
El equilibrio de la clula se basa en dos principios fundamentales: 1) el principio del
equilibrio elctrico; 2) el principio de la isotonicidad.
Existe un flujo permanente bidireccional de fludos y electrolitos a nivel de las
membranas. En el epitelio digestivo este flujo toma particular relevancia.
Se denomina influjo a la entrada de sustancias desde la luz al interior de la clula.
Eflujo es la salida en sentido contrario.
Se llama flujo neto al balance entre influjo y eflujo.
Cuando el balance es mayor para el ingreso se habla de absorcin neta. En el caso
contrario se trata de secrecin neta (o simplemente secrecin).
Los movimientos transmembranosos responden en general a ciertas leyes fsicas, y
dependen de gradientes de concentracin, presin osmtica, solubilidad en la membrana,
gradientes electroqumicos, tamao molecular, carga elctrica, energa de hidratacin de
las partculas, etc. Pero en muchos casos son necesarios sistemas especiales que
permitan el cumplimiento de esas leyes teniendo en cuenta la baja solubilidad en la
membrana de la mayora de los iones y otros solutos. Finalmente, ciertos movimientos se
realizan contra esas leyes generales, pero respetando las leyes termodinmicas de la
cintica enzimtica (transportes activos).
Sobre esta base es posible esquematizar los mecanismos involucrados en el transporte
a travs de las membranas en los siguientes grupos:
1) DIFUSION SIMPLE: Se realiza preferentemente a travs de la va paracelular. Las
uniones estrechas juegan un rol fundamental.
2) DIFUSION FACILITADA: Incluye dos importantes sistemas:
a) Co-transporte (Synport): transloca dos o ms especies inicas en el
mismo sentido. Por ejemplo, Cl:Na, cotransporte 2Cl-Na-K basolateral.
b) Contra-transporte (Antiport): Transloca dos especies inicas en sentido
contrario. Por ejemplo: Cl:CO3H, Na:H.
3) TRANSPORTE ACTIVO: Protenas transportadoras activadas por enzimas y que
utilizan iones como sustrato. Es el caso de las ATPasas (Na+:K+, Ca++, K+:H+).
150
4) TANSPORTE POR "CANALES": Se trata de protenas que, segn las

circunstancias de activacin, pueden encontrarse "abiertas" o "cerradas".
Se distinguen dos sub-tipos:
a) Canales voltaje-dependientes: las vas se activan segn los cambios en
los campos elctricos circundantes. Por ejemplo: canales de Cl-, Ca++,
Na+, K+, etc.
b) Canales activados por enzimas: implica la fosforilacin de la protenacanal por kinasas especficas. Por ejemplo: Ca++.
El agua se mueve fcilmente siguiendo gradientes osmticos secundarios a los
desplazamientos de los iones, bajo la necesidad de mantener el principio de la
isotonicidad intracelular. La magnitud de los movimientos inicos e hdricos es tal, que
basta con mencionar que una clula puede movilizar 100 veces su propio volumen en un
segundo. El agua se mueve mayoritariamente por la va paracelular (un 80%). Una
proporcin (alrededor del 20%) lo hace por va transcelular. En este proceso intervienen
protenas llamadas aquoporinas que engolfan al agua y permiten que atraviese la
membrana fosfolipdica.
Todas las clulas del tubo digestivo secretan y absorben. Es el predominio de una u otra
funcin lo que define a una clula como secretoria o absortiva. Las necesidades de alta
eficiencia explican la frecuente agrupacin de tipos celulares preparadas para secretar
productos con acciones especficas y en ambientes topogrficos determinando la
formacin de glndulas.
Si bien un mismo tipo celular puede cumplir ambas funciones, existe una franca
tendencia a separarlas sobre la base de una regionalizacin. Es lo que ocurre, por ejemplo,
en las glndulas oxnticas del estmago respecto al epitelio superficial, y en las criptas
intestinales respecto a la vellosidad. En otros casos se dan ambas funciones
simultneamente, aunque predominando la secrecin (glndula salival, conductos biliares)
o la absorcin (vescula biliar). (Figura 12-9)
M ODELO GENERAL DE
S E C R E C IO N
U N M O D E L O G E N E R A L D E S E C R E C IO N D E
A G U A Y E L E C T R O L IT O S D E B E P O D E R
E X P L IC A R L O S M E C A N IS M O S D E
S E C R E C IO N D E T O D A S L A S G L A N D U L A S E N
E L T U B O D IG E S T IV O .
FIGURA 12-9: Importancia universal de un potencial modelo general

Pueden establecerse, como se adelantara, elementos comunes como canales de cloro,
potasio, la bomba Na;K basolateral, la va paracelular, pero no suficientes para
constituirse en un modelo operativo universal. Veremos los respectivos mecanismos al
considerar cada glndula en particular.
151
Scacchi P. Manual de Fisiologa Digestiva. Buenos Airees. 2005
Ricci C, Reyes Toso C, Linares L. Biofsica aplicada a las ciencias de la salud. Edit La
Librera de la Ciencia. Buenos Aires, 2006.

152
CAPITULO 13
SECRECION SALIVAL
SALIVA es el producto de secrecin de 3 pares de glndulas principales que rodean la
cavidad bucal (Partidas, Submaxilar y Sublingual) y numerosas glndulas pequeas en
casi toda la cavidad bucal llamadas Glndulas salivales accesorias. La secrecin diaria
vara en relacin con factores emocionales y la frecuencia, tipo y cantidad de alimentos.
Los tres tipos de glndulas salivales no tienen iguales caractersticas:
a) Las Partidas, ubicadas en la rama ascendente del maxilar inferior con su
prolongacin retroauricular, tiene como conducto excretor al conducto de
Stennon (desembocadura a la altura del segundo molar superior) y una
secrecin hidroelectroltica abundante con escasas protenas (glndula
serosa). Secretan el 70 % de la saliva, cifra que vara tambin segn los
factores actuantes.
b) Las glndulas Submaxilares ubicadas en el ngulo del maxilar inferior,
conducto excretor el Conducto de Warthon. Tiene un tipo de secrecin
mixto: agua, electrolitos y protenas.
c) Glndulas Sublinguales: ubicadas en el piso de la boca, por fuera de las
encas y predominando alrededor del frenillo de la lengua. Posee numerosos
orificios de desage hacia la porcin anterior. Secretan saliva muy viscosa,
rica en protenas y pobre en agua y electrolitos.
UNIDAD ESTRUCTURAL-FUNCIONAL: el "SALIVON" (Figura 13-1)
Si bien se trata de una glndula, la unidad funcional est formada por varios elementos:
1) el Adenmero: glndula tubular compuesta, formada por 3 sectores:
a) el acino, compuesto de clulas secretoras de tipo seroso,
seromucosas o mucosas. Por fuera estn rodeadas de clulas
mioepiteliales que contribuyen a la contraccin y eyeccin de los
contenidos. Son responsables de la llamada "secrecin o saliva
primaria". Presentan receptores para neurotransmisores como
adrenrgicos, kalikrenas, bradicininas, Ach y otros.
b) el conducto intercalar: formado por epitelio cilndrico simple, de corta
extensin, es el intermediario entre el acino y el conducto estriado.
c) el conducto estriado: formado por clulas epiteliales cilndricas
conteniendo abundantes mitocondrias que le dan el aspecto de
estriaciones. Estas caractersticas reflejan la intensa actividad
secretoria de agua y electrolitos que constituyen la saliva secundaria.
La mezcla con la saliva primaria acinar a la cual modifica, formar la
saliva mixta o final que llegar a la luz de la cavidad bucal.
Todas las secreciones confluyen por los conductos interlobulillares e interlobares hacia
los grandes conductos colectores (Stennon, Warthon y mltiples de las glndulas
sublinguales). Las regiones ms cercanas al adenmero estn cubiertas por un epitelio
seudoestratificado, que se hace estratificado en los sectores ms distales (y gruesos).
2) El plexo vascular peri adenmero: Las arteriolas aferentes irrigan
primeramente al sector ductular estriado, dividindose en numerosas ramas
153
SISTEMA
PORTAL
INERVACION
3)
4)
5)
ACINO
C. INTERCALAR
CONDUCTO ESTRIADO
FIGURA 13-1: Diagrama del "SALIVON"
envolviendo al sector. Luego se unen en 3 o 4 arteriolas y se dirigen hacia el

acino ramificndose nuevamente. Por lo tanto, se trata de un sistema portal. La
circulacin, en conseccuencia, tiene una direccin inversa a la que presenta la
secrecin salival. Esta distribucin vascular, junto con las propiedades de los
endotelios, crean las condiciones para generar un sistema contracorriente similar
al encontrado en el nefrn, y explica ciertas propiedades de la saliva como su
hipotonicidad respecto del plasma. Tener en cuenta que la existencia de tal
sistema contracorriente no obliga a la existencia de un sistema intersticial de
presiones osmticas graduales necesario para darle a las secreciones
caractersticas como las mencionadas. (Recordar el Sistema Portal como
ejemplo, o el sistema portal Hipotlamo-adenohipofisario).
6) Los plexos nerviosos provenientes del Sistema Nervioso Autnomo, tanto
simptico como parasimptico. Tienen una doble accin: a) estimulacin de
los sistemas secretorios (acinar y ductular), b) modificacin de los flujos de
irrigacin, con lo cual regula de manera indirecta las secreciones.
El volumen secretorio es muy variable segn los condicionantes. Pueden llegar a
secretar hasta 3 litros, lo que significa que una glndula en perodo de estimulacin
puede secretar saliva equivalente a su peso en menos de 3 minutos.
Por la descripcin del adenmero puede establecerse a priori las posibles acciones de
cada componente:
a) el acino se caracteriza por la secrecin primaria de una saliva isosmtica con el
plasma, de pH neutro, con iguales concentraciones plasmticas de iones con
excepcin del potasio que es algo superior, aunque puede descender en casos
de estimulacin mxima por agotamiento celular del mismo. Su principal
producto de secrecin son protenas. Esta secrecin constituye, como se
adelantara, la secrecin salival primaria. Los receptores acinares ms
importantes son para Ach y nor-adrenrgicos. Ambos, paradjicamente,
estimulan la secrecin acinar: Pese a esta estimulacin de dos sistemas
aparentemente antagnicos, los resultados finales son diferentes: bajo
estimulacin colinrgica la saliva es rica en protenas, pero aumenta
154
relativamente ms la secrecin de agua y electrolitos (boca hmeda). Bajo

estimulacin adrenrgica aumenta solo la secrecin acinar, por lo que se
acompaa de boca seca (tpico de las situaciones de stress). Junto a la secrecin
proteica predominante (y como se ver en pncreas, aunque por mecanismo algo
diferente) el acino tambin secreta agua y electrolitos, necesarios para la dilucin
de la secrecin viscosa proteica.
b) El sistema ductular, en especial el conducto estriado, tiene como funcin
primaria la secrecin de agua y bicarbonatos. Se trata por lo tanto de una
secrecin alcalina. Cules son los mecanismos celulares de tal secrecin? La
activacin de los receptores de membrana ductular (VIP, Ach, ambos neurales;
recordar que las glndulas salivales no tienen regulacin hormonal) produce
activacin de segundos mensajeros que permiten la apertura de canales de
cloro, principalmente luminales. Esto condiciona el movimiento de sodio por va
paracelular atrado inicialmente por la negatividad del cloro. La activacin celular
modifica los potenciales de membrana activando protenas voltaje-dependientes.
Desde un punto de vista operativo el epitelio acta para reabsorber sodio en
intercambio por potasio (que en realidad es secretado por canales o por un
contratransportador H:K). El sodio puede absorberse tambin acompaando al
cloro. Pero el mecanismo ms destacable es la activacin de un
contratransportador Cl:CO3H-. El sustrato de esta protena es el cloro. De all
que cuanto mayor es la secrecin de cloro mayor el intercambio y la secrecin de
bicarbonatos (secrecin especular en funcin del flujo (Figura 13-2).
FIGURA 13-2: Secrecin en espejo de cloro y bicarbonatos. Es consecuencia del

intercambio entre ambos iones en la membrana luminal. Las concentraciones de sodio y
potasio se mantienen constantes.
La energa para la absorcin del sodio es mantenida por el gradiente disipativo generado
por la bomba basolateral Na:K ATPasa con lo cual se mantiene una baja concentracin
intracitoslica de sodio y alta de potasio. El sodio puede entrar en la clula desde la luz
ya sea por un antiport Na:H o por canales de sodio a favor de gradientes. Como vemos,
el Cloro puede entrar por el antiport mencionado o por canales de cloro. Pero a partir de
los trabajos de SILVA y col. (1977-1978) llam la atencin la alta concentracin de cloro
intracelular en glndulas como las intestinales y las salivales. Esto llev al
descubrimiento de la protena cotransportadora 2Cl:Na:K, activada por segundos
mensajeros, que utilizaba la fuerza disipativa del sodio creado por la otra bomba, y la
posibilidad de secrecin de cloro hacia la luz. (Figura 13-3). De all que a partir de estos
descubrimientos se postulara la existencia de un modelo general de secrecin de agua y
electrolitos para todos los epitelios estudiados. Tal afirmacin no result ser totalmente
cierta. Por ejemplo, no se demostr la existencia de tal cotransportador en las clulas
gstricas.
155
Figura 13-3: Modelo esquemtico de la secrecin de cloro en las clulas salivales y que
sirvi de base para la propuesta de un Modelo General de Secrecin de agua y
electrolitos por todos los epitelios.
Los protones que llegan a la luz en intercambio con sodio pueden ser recapturados
hacia el citosol por el antiport K:H, todo lo cual conduce a un intercambio electroneutro
de potasio por sodio entre la luz y el citosol. La consecuencia secretoria final es un
lquido alcalino en donde ms del 80% son bicarbonatos. (Figura 13-4).
FIGURA 13-4 : PROCESO FINAL EN LA SECRECIN HIDROELECTROLTICA, DONDE

DEBE DESTACARSE EL INTERCAMBIO Cl:CO3HMientras tanto, en la membrana basolateral el sodio deja la clula por la bomba y el cloro
por canales voltaje dependientes. El potasio penetra en la clula por la bomba y el
cotransportador y sale de la misma ya sea por canales voltaje dependientes o por el
antiport con H ya mencionado. Existe en la membrana basolateral un antiport Na:H (al
igual que en la luminal). La entrada de protones al citosol modifica el pH intracelular, se
activa la Anhidrasa carbnica y se pone en marcha la sntesis de bicarbonatos. Desde el
punto de vista elctrico, las uniones estrechas en las clulas ductulares pertenecen a la
categora de cerrado o tight.
Composicin de la Saliva:
99% es agua, y el resto est representado por componentes orgnicos e inorgnicos. La
proporcin de cada uno es funcin del flujo de secrecin. Sern mencionados slo los
ms importantes y destacados:
a) Componentes orgnicos:
Las protenas son las ms abundantes e importantes: unos 300 mg %. Predominan
la Mucina, Amilasa salival, lisozima, Protena R y IgAs. Contiene adems protenas
filtradas desde la sangre, tales como IgG, IgM, lipoprotenas, aglutingenos del
Sistema ABO y Lewis, glucosa y otros. Merece destacarse al Cortisol, dado que
refleja las concentraciones plasmticas y puede utilizarse para su determinacin.
b) Componentes inorgnicos: adems del agua, sodio, cloro y potasio, contiene
tiocianatos, yoduros, fosfatos, sulfatos y algunos gases disueltos.
Fases de la Secrecin Salival:
Como las secreciones gstricas y pancreticas (en realidad para todas las secreciones
digestivas) cabe distinguir 3 fases segn dnde se encuentre el alimento:
156
a) Fase ceflica: responde a estmulos condicionados y no condicionados (olor,

visin, audicin, pensamientos).
b) Fase Bucal: alimento en la boca, acta por dos mecanismos: estmulos

mecnicos y por la accin sobre las papilas gustativas.
c) Fase Gastrointestinal: los alimentos ya en el tubo digestivo pueden producir

cambios. Lo mismo ocurre con algunos irritantes y el reflejo nauseoso. Entre los
irritantes merece especial mencin el reflujo gastroesofgico, en particular cido,
asegurando un clearance adecuado (ver clearance cido de esfago). En
realidad, corresponde ms a estmulos nerviosos centrales actuando desde los
centros del Vmitos y activacin autonmica (Ver "Nuseas, Arcadas y
Vmitos").
Receptores, Vas y Centros involucrados:

Los receptores, como se adelantara, pueden ser mecnicos y qumicos.
Las Vas aferenciales (desde receptores bucales, farngeos y epiglotis) corresponden
a los pares V, VII, IX y X.
Los Centros de procesamiento: Simpticos y parasimpticos:

Los simpticos provienen de las astas laterales de la mdula cervical C2 a C6.
Los parasimpticos llegan a los centros salivatorios superior (para regulacin de
glndulas submaxilar y sublingual) e inferior (para regulacin de partidas) en
bulbo-protuberancia. Existe una profusa comunicacin con centros superiores
(hasta Hipotlamo, Sistema Lmbico y corteza cerebrales primarias, secundarias
y de asociacin) e inferiores (bulbares y medulares).
Las Vas Eferenciales simpticas: desde los centros medulares, la informacin se unifica
en el ganglio cervical superior, y desde all, y acompaando a la vasculatura arterial,
llegan a las respectivas glndulas. Toda la inervacin simptica de la cabeza tiene este
origen.
Las Vas eferenciales parasimpticas (preganglionares) llegan a los efectores por la
cuerda del tmpano y el glosofarngeo.
FUNCIONES DE LA SALIVA:
Las funciones de la saliva no son esenciales para la vida, pero s para la calidad de vida.
Son numerosas. Las ms importantes son:
1) Hidratacin del bolo: funcin conocida como Insalivacin. Permite hidratar al
bolo para su mejor deglucin, y mezclar las enzimas salivales (y linguales
como la Lipasa),
2) Digestin enzimatica: La saliva contiene slo una enzima digestiva: la
amilasa salival. Dado el corto tiempo de permanencia en la boca, su principal
accin se realiza en el estmago mientras el pH intragstrico se lo permite.
3) Accin bactericida: Es normal que exista flora bacteriana en la boca, pero
dentro de ciertos lmites y de cierto tipo de bacterias. Esto se logra con la
deglucin de saliva y agua cada 50 segundos y por la accin de ciertas
enzimas bactericidas (Ejemplo, la Lisozyma). Cuando este equilibrio se altera
se produce desarrollo bacteriano que otorgan al aliento el olor desagradable.
Es la causa ms frecuente de Halitosis (mal aliento)
4) Funciones Gustativas: Las papilas gustativas perciben los gustos cuando las
partculas estn en solucin.
5) Funciones relacionadas con la Fonacin: Humedecen a las cuerdas vocales y
zonas vecinas, facilitando la fonacin, en particular el timbre y el tono.
6) Acciones Buffer: Adems de las acciones bucales descriptas, la saliva es uno
de los componentes claves del Clearance cido de esfago. Para ello existen
sustancias como los fosfatos, sulfatos y protenas, pero el ms importante
por mucho es el bicarbonato.
157
7) Produccin de factores trficos: como el Factor de Crecimiento Epidrmico

(FCE), el ms importante en el tubo digestivo superior.
8) Otras acciones se han descubierto en algunas especies animales, pero no se
han demostrado en el hombre.
FIGURA 13-5: Histologa de la glndula Partida: Glndula

serosa. Envuelta en conectivo y trabeculada. T= Trabculas; Lo=
subdivisin en Lobulillos; BV= Vasos sanguneos; iD= conductillos
intralobulillares; CT= Tejido Conectivo; Ac = acinos.
FIGURA 13-6: Glndula Sublingual. Glndula Mixta (sero-mucosa).

MA = Acinos Mucosos; N= ncleos sobre la basal. En el citosol se
Observan abundantes grnulos de secrecin mucosa almacenados.
SD= Semiluna de clulas serosas. Muchas clulas serosas le forman
una semiluna a los acinos mucosos. CT = tabiques de tejido conjuntivo.
158
FIGURA 13-7: Imagen de la glndula sublingual a mayor aumento,

donde se muestra con mayor detalles lo descripto en la Fig. 13-6
FIGURA 13-7: Glndula submaxilar. Mixta sero-mucosa.

A diferencia de la sublingual, predomina la secrecin serosa.
SA = acinos serosos; MA= acinos mucosos; D= conductos.
CT= tabiques conjuntivos que la dividen en lbulos y lobulillos.
En el recuadro se observan las diferencias entre las clulas
serosas (SD) y las mucosas.
159
CAPITULO 14
FISIOLOGIA DEL ESTOMAGO
Las funciones del estmago son mltiples y variadas. Sin embargo, tal vez dos de sus
funciones sean realmente sobresalientes del conjunto: la secrecin de HCl y la funcin
de reservorio.
ANATOMIA FUNCIONAL DEL ESTMAGO
Es posible vivir sin cido. Pero la presencia de cido gstrico hace que el 35 % de la
poblacin tenga problemas relacionados con el cido en algn momento de la vida.
La prdida de la funcin de reservorio (que permite una entrega programada de
alimentos al duodeno) es relevante por los sntomas que produce y por las alteraciones
digestivas-absortivas que condiciona su ausencia (es lo que les ocurre a los
gastrectomizados parciales o totales).
Las funciones secretorias del estmago se encuentran, salvo excepciones,
regionalizadas, por lo que dependen de la estructura histolgica. Ya se ha visto que
existen dos reas bien definidas motoras: la superior o fundus reservorio, y la distal o
antro propulsivo. Del mismo modo, existen al menos 3 zonas histolgicas que definen la
secrecin:
1) el epitelio superficial: monocapa mucosa que produce principalmente moco,
bicarbonatos y es un elemento clave en la barrera mucosa defensiva
gastroduodenal, aunque no el ms importante. Tapiza a toda la superficie del
estmago.
2) Regin secretora de cido, o regin oxntica, definido por las glndulas del
mismo nombre, y que tiene como clulas sobresalientes a las parietales y
principales, (Regin fndica)
3) Regin secretora de mucus, definido por las glndulas mucosas antrales
(Regin antral) y subcardiales. (Figura 14-1)
FIGURA 14-1: diagrama del estmago secretor:

rea fndica o secretora proteica y cida (superior). Area antral o
secretora alcalina (distal)
Tal como se adelantara y viera en motilidad, las reas secretoras no coinciden con las
reas motoras, an cuando se utilizan los mismos nombres (fundus, antro)
160
FIGURA 14-2: Representacin de las reas funcionales segn la histologa de las

glndulas.
Las glndulas gstricas estn constitudas por 3 zonas: la cripta, tapizada de clulas
mucosas y superficiales; el cuello y el cuerpo glandular propiamente dicho. La
cobertura celular del cuello y del cuerpo de la glndula, como se dijo, vara segn el rea
considerada: clulas mucosas en antro, clulas mucosas y algunas clulas parietales,
principales y endcrinas en fundus. (Figura 14-2)
FIGURA 14-3: Coloracin especial mostrando la capa de moco que tapiza a la superficie,
formando parte de la barrera defensiva.
(Ver "Barrera defensiva Mucosa")
La secrecin de moco es sumamente importante y voluminosa. Posee numerosas
propiedades fisiolgicas que luego se vern. (Figura 14-3)
161
FIGURA 14-4: ultramicrofotografa mostrando la entrada a las criptas gstricas,

con B, clulas superficiales.
FIGURA 14-5: Ultramicrofotografa mostrando el epitelio superficial y la secrecin de

moco
FIGURA 14-6: Endoscopa normal del cuerpo gstrico.

Se observan los pliegues tpicos irregulares (rectos
en curvatura menor, confluyentes a la curvatura
Mayor). La zona estrecha al fondo corresponde a una
contraccin gstrica naciente, que se desplazar hacia el ploro.
162
FIGURA 14-7: imagen endoscpica normal de la

regin antro-pilrica. El orificio "negro del
fondo indica una onda de contraccin que
ha llegado al ploro.
FUNCIONES SOBRESALIENTES DEL ESTOMAGO:

a) Secrecin de cido clorhdrico (Tema central de este captulo)
b) Secrecin de enzimas proteolticas: los pepsingenos, activados a Pepsina,
producen el ataque en las uniones peptdicas con aminocidos aromticos,
los que quedan en libertad. El resto de la cadena peptdica es evacuada en
forma de oligolipptidos de variada longitud de cadena.
c) Secrecin de Factor Intrnseco, pieza fundamental en la absorcin de
Vitamina B12.
d) Condiciona, por el pH cido, la separacin de la Vit. B12 de las protenas
alimentarias que la protegen, y su unin con la Protena R secretada por las
glndulas salivales.
e) Secrecin de Vit. C, que acta como elemento controlador en la
transformacin previa de algunas sustancias,
f) Mantenimiento de un nivel muy bajo de bacterias: los elementos ingeridos,
incluyendo a la saliva, contienen enormes cantidades de bacterias. La
motilidad (CMM, Fase III) y en mucho menor medida el pH cido, destruyen a
dichas bacterias y convierten al estmago en un rgano asptico (menos de
1000 colonias por ml). Las bacterias que sobreviven atraviesan el yeyuno y
13
recolonizan el leon y, en especial, el colon, hasta un orden de 10 bacterias
por ml. Se dice que las que han sobrevivido son bacterias cido resistentes,
pero la esterilidad y las caractersticas de las bacterias residuales dependen
principalmente de la motilidad. Lactobacilus L y Casei son las ms
abundantes. No obstante, las bacterias Coli (anaerobios facultativos) son las
predominantes finalmente, y constituirn el 80 % de las bacterias intestinales.
g) Coagulacin de la leche (funcin del pH y las pepsinas. Se lo conoca como
Fermento Lab).
h) Regulacin de la sensacin de apetito y saciedad: secrecin de GhRelin y
Obestatin, reflejos vagales por distensin, mecanoreceptores, Leptina. El
estmago y el recto son los nicos rganos que tienen representacin
cortical conciente de sus funciones.
i) Digestin parcial de los polisacridos derivados del almidn, por accin de
enzimas salivales.
j) Digestin parcial de los lpidos dietarios, por accin de la lipasa lingual.
Absorcin minima de algunos lpidos parcialmente hidrolizados.
k) Oxidacin del Hierro (de Ferroso a Frrico), consecuencia del bajo pH. La
forma frrica es insoluble, y deber ser transformada en forrosa para su
absorcin, lo cual se produce por una enzima de las microvellosidades del
duodeno (ferritasa). El pH juega un rol importante junto a factores quelantes
como la Vitamina C.
163
l)
Control de la llegada programada de alimentos (segn el volumen, pH,

osmolaridad, etc) al duodeno. En realidad, a travs de la "accin
enterogastrona. Como se ha visto, es el duodeno el que regula esta funcin
del estmago.
SECRECION Y REGULACION DE LA SECRECION

DE ACIDO CLORHIDRICO:
MECANISMO CELULAR DE LA SECRECION DE ACIDO
Deben distinguirse dos conceptos: Secrecin gstrica no es
gstrico. Se habla de Contenido gstrico al lquido que es
estmago, y representa una mezcla de secrecin gstrica,
restos alimentarios, etc. Secrecin gstrica representa el
producidos por el estmago.
lo mismo que contenido

posible aspirar desde el
saliva, reflujo duodenal,
conjunto de elementos
El lquido gstrico normal es transparente, viscoso, de pH variable segn el momento en

que se determina; en ayunas el pH oscila alrededor de 1.5 a 2. En el perodo postingesta
(y dentro de la primera hora de una comida normal) el pH es de alrededor de 5. Durante
el ayuno el volumen de secrecin cida es mnimo, mientras que en el postingesta la
secrecin es mxima. Cuando describamos la regulacin cida se comprender esta
paradoja aparente entre volumen y pH.
El jugo gstrico puede estar teido de verde de diferentes tonalidades, y refleja reflujo
biliar que, dentro de ciertos lmites (al igual que el reflujo esofgico y para el cual existe
un mecanismo de clearance similar basado en la evacuacin gstrica) es normal. Aparte
de las variaciones de secrecin condicionadas por el ayuno y la ingesta, existe un ritmo
circadiano de secrecin con dos picos. El ms importante se produce a las 4 de la
madrugada aproximadamente. El segundo pico es variable, de menor intensidad, y se
produce aproximadamente a las 10 de la maana. Existen, adems, variaciones
ultradianas en relacin con las fases del C.M.M.: mxima secrecin basal en Fase III,
mnima secrecin basal en Fase I. (por estas variaciones conjuntas es que se habla de
ritmos Motor-Secretor)
La secrecin de HCl es uno de los fenmenos ms interesantes del organismo: a nivel
de la superficie luminal de la clula parietal el pH es de 0.8. Esto representa un gradiente
de concentracin de ms de 2 millones de veces con respecto a la concentracin de
protones en la sangre (pH 7.38). Ya en la luz, esta secrecin primitiva es parcialmente
diluda por el resto de las secreciones, de manera tal que el pH del lquido libre en la luz
es de alrededor de 1.2 a 2, como ya se adelantara. Es lgico pensar que una
concentracin tan alta de protones en un cido fuerte necesita sistemas regulatorios
muy estrictos para evitar consecuencias negativas. Es un ejemplo de procesamiento
paralelo (adems de jerrquico) de la regulacin de una funcin. El volumen de
secrecin diaria es variable y depende de factores centrales (emociones, apetito), ayuno
e ingesta. En promedio puede establecerse en unos 1500 ml/da.
Un concepto de aplicacin prctica es que: a) cuando se coloca una sonda nasogstrica
y se aspira su contenido en una sola vez, el volumen no debe exceder los 100 ml, el color
debe ser viscoso transparente o teido con bilis y no debe contener alimentos de 12 o
ms horas de ingeridos. b) Si el volumen es mayor, de color borra de caf y con restos
de alimentos de 12 o ms horas, est indicando un trastorno motor del vaciamiento. c) El
dbito diario (vol. por unidad de tiempo) de una sonda nasogstrica es un concepto
clave en el diagnstico y control de los problemas motores, en especial parlisis u
obstruccin. Esencial en el control-tratamiento de un obstrudo (por ejemplo, en ploro
por una lcera o un cncer) o un operado: no debe superar los 50 a 100 ml. de lquido
claro por dia. Es el mejor medio de control y evaluacin de un leo (parlisis)
postoperatorio o por obstruccin. En las primeras 24 a 72 Hs de cualquier operacin
abdominal es normal que se produzca una parlisis digestiva generalizada con dbitos
altos (hasta 1300 por da) y color oscuro (proliferacin bacteriana). Por lo tanto, adems
del volumen el color sigue siendo muy importante.
164
Desde el puno de vista fisiolgico es posible distinguir 5 elementos estructurales claves:

a)
b)
c)
d)
e)
clulas principales,
clulas parietales,
clulas mucosas,
clulas endcrinas,
terminaciones nerviosas y sus neuropptidos.
a) Clulas principales:
Se ubican en la regin oxntica, y preferentemente en las porciones altas de la
glndula y cuello. Son grandes, contienen grnulos de zimgeno (secretora de
protenas) y un importante sistema ribosmico y retculo endoplasmtico.
Secretan Pepsingenos (pro-enzimas). Los estmulos son el Vago (en realidad,
terminales del SNE que estructural y funcionalmente podran ser consideradas
como las fibras postganglionares del Vago) por estmulo colinrgico, los
nutrientes intraluminales y la distensin. Posee receptores CCK-A, PACAP (ver
ms adelante), M1, M3, M5, y de SST.
b) Clulas parietales u oxnticas:

Igualmente, se localizan en la regin oxntica (a la que dan su nombre) y tienden
a ubicarse en las porciones medias y el fondo de los conductos glandulares. Son
clulas relativamente pequeas, intensamente acidoflicas debido al elevado
contenido en mitocondrias, y su aspecto histolgico vara sustancialmente segn
se encuentre en reposo o activadas. Posee numerosos receptores de membrana
que controlan su funcionamiento: algunos inhibitorios, otros estimulatorios.
Algunos hormonales, otros neurales y, tal vez los ms importantes, los que
canalizan acciones parcrinas. Secretan Factror Iintrnseco relacionado con la
absorcin de Vitamina B12.
FIGURA 14-8: Clula parietal en reposo (izquierda) y en el

mximo de estimulacin (derecha). Las zonas rojizas corresponden
a membrana luminal incrementada hasta 10 veces por la
confluencia de tbulos y vesculas.
Existen por lo tanto (y lo adelantamos) 3 sistemas importantes de control: a) endcrino,
b) neural, c) parcrino.
Durante el reposo la clula parietal se caracteriza por la presencia de enorme cantidad
de vesculas y de microtbulos que ocupan gran parte del citoplasma y no tienen
comunicacin con la superficie luminal. Se lo llama Sistema de Tbulo-Vesculas
(Sistema TV). Representan segmentos de membrana luminal. En consecuencia contienen
las herramientas de la ltima fase del proceso secretorio que identifica a las clulas
secretoras de protones: canales de cloro, canales de potasio y Bomba Protn-Potasio.
Se encuentran inactivas, es decir, que las vesculas que forman no son secretoras de
165
HCl. No obstante puede coniderarse que la bomba protnica est activable pero que no
acta porque le falta el sustrato, es decir, el potasio, cuyos canales se encuentran
cerrados, en estado no funcionante. Cuando se produce el acople con los estmulos
secretorios en la membrana basolateral, entre las numerosas funciones de los segundos
++
mensajeros formados (AMPc, 3PI, Ca ) se produce la activacin de un complejo proteico
SNARE y del citoesqueleto apical que involucra a los filamentos de actina y miosina que
completan la translocacin del sistema TV hacia los microtbulos y, el conjunto, busca
contactarse con la membrana luminal. Cuando lo hacen, una enzima proteoltica degrada
la zona de contacto, y las vesculas y microtbulos pasan a formar parte de la membrana
luminal. Recin en este momento comienzan a secretar cido; se abren los canales de
cloro, se abren los canales de potasio. El potasio luminal es el sustrato de la Bomba
protn-potasio por lo que se produce la activacin de la misma, la captura de parte del
+
potasio y el intercambio con el H . El Cloro, en presencia de agua formar HCl. Los
cambios morfolgicos entre una clula en reposo y una clula parietal estimulada es
dramtico: los hechos ms sobresalientes son la desaparicin del sistema TV y, luego
de su incorporacin a la membrana luminal, el aumento de sta en unas 6 a 10 veces. El
fin de la secrecin cida se asocia con la internalizacin citoslica de la bomba (y los
canales), proceso que es mediado por la subunidad beta de la bomba. (Figura 14-8)
Se han demostrado varios receptores y ligandos en las clulas parietales, algunos
estimulatorios y otros inhibitorios:
Receptores estimulatorios:
a) CCK-B , antiguamente llamados receptores de Gastrina.
b) Histamina, del tipo H2. Son los ms importantes. (Figura 14-9)
c) Muscarnicos M1, M3 y M5. Los M3 son considerados los receptores
neurales ms importantes. (Figura 14-10)
d) No es segura la existencia de receptores para el ligando PACAP
(Pituitary Adenilato Cyclase Activating Peptide) sobre las clulas
parietales, pero es fundamental sobre las ECL. (Enterocromafin like)
Se trata de un nuevo miembro de la familia VIP/Glucagon-Secretina.
Es liberado por las terminales nerviosas. Se lo ha demostrado en
varios sectores del tubo digestivo. En pncreas estimula la entrada de
calcio en las clulas acinares y parece acoplarse tanto a la adenilato
ciclasa como a la Fosfolipasa C. Se ha constitudo en uno de los
factores ms importantes en la estimulacin de la secrecin de HCl (a
travs de la estimulacin, como se dijo, de las clulas ECL y la
consecuente liberacin de Histamina).
Receptores inhibitorios:
a) Somatostatina (de clulas D abiertas de antro y clulas cerradas
periparietales: ambas con accin parcrina)
b) Prostaglandinas.
FIGURA 14-9: Receptor H2. Estructura de tipo "7

dominios transmembrana". Secuencia de AA.
166
Figura 14-10 : Receptores M3 en la clula parietal

La SST es un poderoso inhibidor de la clula parietal, y puede
liberarse en terminales nerviosos (accin neurcrina) o desde las
clulas D "cerradas" cercanas a las clulas parietales (accin
parcrina) o abiertas del antro (tambin con accin parcrina). Es
un potente inibidor de la sntesis y liberacin de Gastrina (en antro) y
de Histamina (en fundus).
citosol
Polo
efector
receptor
Figura 14-11: Estructura bidimensional de la Bomba H:K. Esta
formada por dos subunidades: , con 10 dominios transmembrana (a
diferencia de 7, que es lo ms frecuente), y . Tal como se muestra, posee
3 zonas con respecto a la membrana celular: superficial, interacta con el
agonista y se encuentra en la cadena ; transmembrana (para ambas
cadenas), e intracitoslico, polo efector, corresponde principalmente a la
cadena .
FIGURA 14-12: Otro esquema estructural de la bomba protn-potasio

ATPasa
167
FIGURA 14-13: Modelo general de la bomba H:K y sus diferentes

dominios.
FIGURA 14-14: activacin de las bombas en el Sistema TV

luego de su incorporacin a la membrana luminal.
FIGURA 14-15: Mecanismos compensatorios en la

membrana basolateral. Como se puede apreciar, responden al modelo
operativo del "Modelo General de Secrecin de agua y electrolitos",
aunque esto no ha sido demostrado en algunos trabajos experimentales.
Siguiendo el principio general universal, luego del acople agonista-receptor para los
estmulos que no pueden atravesar la membrana se ponen en marcha los segundos
mensajeros. En la clula parietal, si bien el calcio puede actuar de manera directa y
activar segundos mensajeros intracelulares, la mayora de los estmulos (excitatorios o
inhibitorios) actan a travs de Protena G por adenilato ciclasa o por Fosfolipasa C.
(Figuras 14-11 a 14-16)
168
FIGURA 14-16 : Segundos mensajeros en la regulacin de la

funcin de la clula parietal.
c) Clulas Mucosas:
Predominan en las glndulas antrales, pero se las encuentra en todo el
estmago. Cumple varias funciones (protectoras, receptoras, inmunitarias, por
ejemplo), pero la ms importante se relaciona con el sector superficial de la
barrera defensiva mucosa, junto con el bicarbonato secretado por las clulas
epiteliales superficiales.
d) Clulas Endcrinas:
La mucosa gstrica posee una rica variedad de clulas endcrinas en
proporciones variables segn el tipo y la regin considerada. En la regin antral
representan hasta el 20% de las clulas de la glndula (indiferenciables por las
coloraciones comunes) y alrededor del 1 a 2 % de la regin fndica. Se han
identificado, hasta el momento, al menos 7 tipos diferentes de clulas
endcrinas:
1) Clulas parecidas a las EC, pero que secretan Histamina. De all el nombre ECL
(Entero Cromafin Like). Son una pieza clave en el sistema secretorio de HCl.
Fueron observadas por primera vez por Heidenhain en 1870, y las describi como
"un tercer tipo de clula en forma de elementos pequeos ovales adheridas a la
superficie externa de las glndulas.....". La descripcin en 1971 de las clulas
conteniendo Histamina, diferentes de las clulas que contienen Serotonina,
ubicadas en el fundus gstrico, constituye el primer reconocimiento preciso de
las clulas ECL en la poca actual. Si bien se encuentran cerca de la luz
glandular, no toman contacto con la luz. Presentan receptores CCK-B, PACAP,
M1, M3 y M5, SST, NP Y, PYY, Galanina . Pero con el fin de facilitar el estudio, se
recomienda retener a los inhibidores (SST, endcrino parcrino; Galanina,
neural) y algunos estimuladores importantes de la liberacin de Histamina: CCKB (de una hormona, la Gastrina), PACAP y M3 (neurales). Cuando la clula es
estimulada, activa el sistema Histidino Decarboxilasa intracelular el que, a partir
de la Histidina forma Histamina. Los efectores ms importantes son: los
receptores H2 en la clula parietal (segundo mensajero AMPc), y receptores en
los procesos neurales (con consecuente aumento en la secrecin neural de Ach
y PACAP). Se considera en la actualidad que la accin ms importante de la
Gastrina es la estimulacin de las ECL y no el receptor en la clula
parietal.(Figura 14-17)
169
FIGURA 14-17: Receptores de las clulas ECL. Tal

como se detalla en el texto, se demuestra la influencia neural
estimulatoria: PACAP, M3; Inhibitoria; Galanina, SST y NPY, y las
influencias neuroendcrinas: estimulatorias: Gastrina, PACAP, e
inhibitorias: (algunas no indicadas en el diagrama): PYY, SST .
Las clulas EC tpicas del intestino delgado, secretoras de Serotonina, se
encuentran tambin en el cuerpo gstrico, pero sus funciones son
complementarias y no bien comprendidas.
2)Clulas liberadoras de Somatostatina (D). La SST puede liberarse por va neural
o por dos tipos de clulas D: a) las ubicadas preferentemente en el antro junto a
las clulas G a las cuales inhibe. Son clulas abiertas, por lo que lo que ocurre en
la luz del estmago es el factor regulador ms importante. Esos factores son el
pH, calcio, aminas y aminocidos aromticos. Adems son reguladas por
mecanismo neural (Ach) y parcrino (la Gastrina vecina, a la cual mantiene
controlada); b) las ubicadas en cercana de las clulas parietales, ya
mencionadas, cerradas, no infludas por los fenmenos intraluminales, pero con
receptores para varias hormonas liberadas principalmente en duodeno-yeyuno.
Esto indica que, al menos en una proporcin importante, son las efectoras finales
del "Efecto Enterogastrona" dado que la CCK y SST inhiben la secrecin (El
Efecto Enterogastrona produce inhibicin de la motilidad gstrica con lo cual
regula la velocidad de vaciamiento, y la secrecin de HCl). En el fundus contiene
adems receptores para Gastrina, hoy conocidos como receptores CCK, pero de
tipo -A o -1, con alta afinidad por la CCK pero muy baja para Gastrina (ms de mil
veces), lo cual permite comprender el franco predominio secretante de la
Gastrina al predominar el efecto CCK-B estimulatorio. Resumiendo: receptores
CCK-A son inhibitorios, receptores CCK-B (de Gastrina) son estimulatorios.
3)Clulas A: semejantes a las homnimas del Pncreas (). Se sabe que secretan
un pptido similar al Glucagon (Hoy conocido como GLP-1, Glucagon Like-1)
pero que es inhibidor del Glucagon (la misma sustancia es producida en mayores
cantidades en ileon y colon: antiguamente se lo denominaba Enteroglucagon).
Pero el descubrimiento ms reciente se refiere a la secrecin de la GhRelin (u
hormona del apetito, y relacionada con la Hormona de crecimiento, GH, y la
Obestatina, cosecretada con la anterior); es el ligando de los receptores tipo 2 de
la GH. Las mismas clulas, como se adelantara, generan otra hormona orexgena,
la Obestatina.
3)Clulas P: contiene grnulos semejantes a las clulas endcrinas pulmonares.
Se encuentran tanto en el antro como en la regin oxntica, pero se desconocen
todava sus propiedades biolgicas.
4)Clulas X: distribudas tambin en todo el estmago, pero al igual que con las
clulas P, se desconoce su accin.
5)Clulas G: son clulas productoras de Gastrina, ubicadas en el antro, y abiertas
a la luz. Pertenece a la familia CCK con la cual presenta grandes similitudes. No
obstante, coo se ha visto, sus acciones sobre la secrecin cida son opuestos.
170
La regulacin de ests clulas es parcrino (por clulas D= SST), neurcrino (por

liberacin neural de GRP = Gastrin Releasing Peptide, neurotransmisor) y por
relacin con elementos luminales actuando en sentido contrario a como lo hacen
con las clulas D antrales (pH, AA, calcio, distensin). Esto significa que cuando
se activa una de ellas se inhibe la otra. En la dupla antral D:G, cuando se inhibe a
la clula D se libera a la G y se secreta Gastrina. (Figuras 14-18 a 14-21)
FIGURA 14-18: Similitud estructural entre la

Gastrina, la CCK y la Cerulena.
FIGURA 14-19: Inmunofluorescencia mostrando densidad

de clulas G en la regin antral.
FIGURA 14-20 : Clula G antral en la que se indican

los factores luminales y basolaterales que la
activan e inhiben.
El calcio, si bien tiene accin tpica, acta principalmente a travs de la membrana
basolateral.
FIGURA 14-21: Clula G y todos los factores

luminales y basolaterales que la activan e inhiben.
171
6)Mast cells: Los mastocitos son clulas sanguneas que se fijan en el intersticio
y juegan un rol muy importante en la inmunidad. Durante muchos aos se los
consider como fuente de Histamina en el proceso secretorio gstrico. Los
grnulos contienen principalmente Histamina, y posee receptores de superficie
para Gastrina y para Ach (son clulas inervadas). Experimentalmente se observ
que si se degranulan previamente a su estimulacin con ACTH disminuye
significtivamente el dao mucoso bajo ciertas circunstancias de agresin. La
Histamina juega un rol pivotal en la lesin de la microcirculacin mucosa, punto
de partida condicionante de la lesin. Hoy da se le ha quitado importancia desde
el punto de vista fisiolgico en lo referido a la secrecin de HCl. No es una clula
endcrina clsica, pero se comporta como estructura endcrina, y su mecanismo
de accin es parcrino. Se ubican en proximidades de las clulas parietales en
una proporcin de un mastocito por cada cinco clulas parietales. Su
importancia se dara en los procesos patolgicos relacionados en particular con
la inflamacin.
f)
Elementos neurales:
El estmago se encuentra inervado por el Sistema Nervioso Autnomo y por

aferencias y eferencias somticas que permiten tener conciencia de sensaciones
fisiolgicas como la saciedad y el apetito, adems de sensaciones eventualmente
dolorosas.
El Simptico proviene de los nervios esplcnicos (son fibras preganglionares)
que hacen su sinapsis ganglionar en los plexos periviscerales en lugar de
hacerlo en la cadena simptica paravertebral. Parece estar relacionado con la
regulacin del flujo sanguneo mucoso. Se piensa que podra estimular a las
clulas ECL en la liberacin de Histamina, pero en general se est de acuerdo en
que la inervacin simptica parece jugar un papel menor en la regulacin de las
funciones gstricas.
El Parasimptico proviene de la inervacin por el Vago (X par) y juega un rol
fundamental en la regulacin de la secrecin (estimulacin). Cuando se habla de
"terminales vagales" inervando clulas secretorias, en realidad no se habla de
terminales vagales realmente. El Vago no termina en los efectores, sino que lo
hace en el SNE. Lo que se considera "terminal Vagal", por lo tanto, corresponde a
fibras del plexo mientrico (o del submucoso, muy relacionado con los
fenmenos de las clulas mucosas). Estas fibras se relacionan ntimamente con
las estructuras del antro y con el complejo del rea oxntica Los
neurotransmisores (y neuromoduladores) son numerosos. Se podran mencionar,
entre los ms importantes: Ach, SST, serotonina, Galanina, NP Y, PACAP, VIP,
GRP, en su mayora ya indicados previamente.
Un dato a tener en cuenta para comprender luego el circuito estimulatorio de la
secrecin es que los terminales nerviosos poseen receptores especialmente para
Histamina y Gastrina. Este tipo de regulacin hetercrina potencia la liberacin del
neurotransmisor, especialmente Ach y PACAP.
Para facilitar el recuerdo de los receptores en las diferentes estructuras podemos
simplificar diciendo: salvo las clulas parietales que poseen los 3 receptores
fundamentales: Gastrina (o receptores CCK-B), Histamina y Ach, las dems clulas y
estructuras que intervienen en el circuito (clulas ECL, Mastocitos y terminales
nerviosos) contienen receptores para la sustancia que no producen con el agregado en
la actualidad del PACAP. No obstante algo debe quedar muy en claro: el estmulo ms
importante es la Gastrina, actuando sobre las ECL mediante la liberacin de Histamina.
El estmulo nervioso per se no produce secrecin gstrica significtiva actuando
directamente sobre la clula parietal. (pero s sobre las ECL por intermediacin del
PACAP, principalmente)
Cmo se organizan estructural y funcionalmente los circuitos secretorios y sus
elementos regulatorios?
172
La comprensin del funcionamiento y regulacin de la secrecin gstrica comienza

organizando a las estructuras descriptas en dos grandes reas:
1) La regin antral, que actuara como principal polo aferente del sistema
integrativo y formado por 3 estructuras principales:
a) Las clulas de G o productoras de Gastrina (componente endcrino).
Clulas abiertas ubicadas preferentemente en antro gstrico.
b) Las clulas D o productoras de STT: estas clulas presentan
numerosas prolongaciones protoplasmticas que toman contacto con
las clulas G dejando un estrecho espacio entre sus membranas
similar a una sinapsis neural. Son las controladoras inhibitorias de la
produccin de Gastrina y las ms importantes en este sentido,
c) Terminales nerviosos del SNE (mal llamadas "terminales vagales"),
que controlan a ambos tipos celulares por neurotransmisores
diferentes (Ach para las clulas D, GRP o Gastrin Releasing Peptide
para las clulas G).
2) La regin oxntica, que actuara como el polo eferencial del sistema secretor
de cido. Est formado por un complejo de estructuras histolgicas y
bioqumicas:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
Las clulas parietales,

Las clulas ECL,
Las clulas D cerradas,
Los mastocitos (de mnima o nula importancia fisiolgica)
Los terminales nerviosos (mal llamados "terminales Vagales"),
Un sistema bioqumico intercelular constitudo por la enzima Histidino
decarboxilasa (diferente del intracelular, ya descripto), que produce
Histamina cuando, luego de una estimulacin prolongada, se agotan o
disminuyen significativamente las fuentes citolgicas de Histamina.
3) Los mecanismos de accin de los diferentes elementos que actan como

seales:
a)
b)
c)
d)
e)
Endcrino,
Neurcrino,
Parcrino.
Excrino.
Autcrino.
4) Origen de los estmulos;

a) intraluminales,
b) sistmicos sanguneos,
c) nerviosos centrales y perifricos.
Un hecho a tener siempre en cuenta: cualquiera fuere el origen del estmulo, siempre
terminan actuando los 3 sistemas: endcrino, parcrino y neurcrino. Significa que
siempre se activarn (o se inhibirn), al menos, los 3 receptores de membrana de las
clulas parietales considerados como los ms importantes, aunque actualmente se sabe
que no es tan as. (por ejemplo, la accin ms importante de la Gastrina sera, como ya
se ha dicho, la liberacin de Histamina por las ECL y no el receptor CCK-B parietal).
Las clulas G y D antrales son abiertas, por lo tanto sus acciones dependen en gran
medida de lo que ocurre en la luz gstrica. El factor ms importante es el pH actuando
desde la luz gstrica, adems y con importancia menor, de los pptidos, el calcio y la
distensin. Resulta, por lo tanto, importante conocer el mecanismo de sensado del
cido, concepto aplicable a todo el tubo digestivo y a las variaciones del pH intersticial.
173
SENSADO DEL ACIDO:

Akiba y col. han demostrado que el dixido de carbono es sensado por la anhidrasa
carbnica ecto- y citoslica y por los transportadores inicos en las clulas epiteliales, y
por va de sensores cidos ubicados sobre los aferentes nerviosos del tubo digestivo, en
particular duodeno y estmago.
Todo el organismo se encuentra de manera permanente en lucha contra la produccin metablica de cidos
orgnicos del metabolismo intermedio (en condiciones normales, unos 500 mEq por da), situacin que es
controlada por los sistemas buffer de manera inmediata con el fin de mantener el pH intracelular (siempre
elctricamente neutro) y el pH extracelular y sanguneo, direccionados hacia los dos sistemas controladores
finales de procesamiento autonmico (homeostasis): uno rpido (el respiratorio) y otro ms lento (el rin). En
el caso del tubo digestivo, dos elementos pueden alterar el equilibrio protnico hacia la acidosis; a)
participacin del sistema en alteraciones generales (acidosis diabtica) o locales, como en la inflamacin y la
isquemia; b) la produccin en estmago de unos 150 mEq por da de protones en solucin disueltos en el jugo
gstrico que alteran el equilibrio, pero ahora en la luz. Todas estas condiciones son manejadas por una
compleja trama de mecanismos controladores del cido. A modo introductorio podramos decir que las
desviaciones fisiolgicas de los valores del pH extracelular son monitoreados por sensores mltiples que se
expresan en las clulas epiteliales y en neuronas sensoriales. Para ello existen canales sensibles inicos que
son activados por la acidificacin moderada, mientras que las alteraciones severas son controladas por
canales del subtipo vanilloid (capsaicino sensibles). Existen tambin otros tipos de canales inicos
purinoceptores y canales de dos poros con dominios de potasio que son igualmente sensibles a las
alteraciones del pH extracelular.
En Diciembre de 1823 William Prout present en la Royal Society of London el trabajo fundacional On the
nature of acid and saline matters usually existing in the stomach of animals. A partir de ese momento se sabe
que el estmago es una fuente altamente productora de cido hacia la luz en el tubo digestivo alto. Ello
constituye uno de los fenmenos ms caractersticos y nicos en el organismo si se tiene en cuenta que la
clula parietal produce una secrecin de protones (medido en su superficie) de un pH de alrededor de 0.8
(unos 155 mEq por litro de concetracin) que en su camino a la luz va siendo dbilmente diludo hasta un pH
que, en ayunas, ronda 1.5. Ello significa que se establece como ya adelantramos un gradiente de
concentraciones de protones de unas 6 unidades de pH entre la luz y el medio interno (pH 7.38) o su
equivalente, una diferencia de concentraciones del orden de 1 a 2.5 millones de veces entre ambos. Este
enorme gradiente nico explica la tendencia permanente del protn a retrodifundir. La mayora de los tejidos
se desintegraran rpidamente si se vieran expuestos a semejante concentracin cida. El potencial
autoagresivo del HCl es controlado por una elaborada trama de mecanismos defensivos (barrera defensiva con
sus componentes pre, intra y postepiteliales) y por la compartamentalizacin geogrfica anatmica de la regin
esfago-gastro-duodenal. Ambas estrategias requieren un sistema de control estricto en el cual las neuronas
quimiosensibles juegan un rol pivotal.
Los sensores cidos son importantes no slo para controlar la secrecin y acciones del cido gstrico luminal
sino tambin para detectar la acidosis tisular consecuencia, por ejemplo, de la isquemia, la infeccin, el
crecimiento de tumores malignos y los trastornos del trnsito digestivo. El perfil de pH en la luz del tracto
digestivo muestra valores diferentes segn el sector. Los picos de pH se encuentran en el estmago y en el
colon derecho. Mientras que la secrecin de HCl y bicarbonatos son los principales determinantes del pH
intraluminal gstrico, en el colon proximal los determinantes fundamentales son la produccin de bicarbonatos
y de aniones orgnicos. Estas son sustancias que pertenecen a la categora de cidos grasos de cadena corta
(3 carbonos), voltiles, osmticamente muy activos, monovalentes con una carga cida libre, producidos por la
degradacin bacteriana de los hidratos de carbono que no han sido digeridos y/o absorbidos en el intestino
delgado. Otro producto, pero derivado de la degradacin proteica, es el amonio. (Figura 14-22)
174
FIGURA 14-22: Dos tipos de programas que aseguran la homeostasis en esfago,

estmago y duodeno. Cada tipo de programa se encuentra bajo el control de sensores
cidos (SA), actuando sobre neuronas sensoriales.
La acidosis gastrointestinal se puede producir como consecuencia de una variedad de condiciones
patolgicas que incluyen situaciones como el shock y la sepsis. Tomado el problema en conjunto, la cada del
pH extracelular parece ser un principal marcador de muchos procesos fisiopatolgicos que no se limitan a las
potenciales acciones adversas del cido intraluminal. Por lo tanto, el sensado adecuado del cido resulta
esencial para el mantenimiento de la homeostasis en el tracto digestivo (tanto intraluminal como intersticial),
en tanto que un sensado inadecuado del cido intraluminal podra contribur a alteraciones inflamatorias y
ulcerativas de la mucosa y a sindromes dolorosos abdominales.
La secrecin cida gstrica a concentraciones tan agresivas requiere un estrecho control en cuanto a su
produccin y de acuerdo a las necesidades. El cido puede ser sensado directamente a travs de sensores
cidos, o por va de mediadores indirectos formados en respuesta a la acidificacin luminal. El principal
inhibidor regulatorio de la secrecin cida es el propio incremento de la acidez intraluminal. En otras palabras,
el principal factor de control de la secrecin cida es el pH intraluminal. Un descenso de pH por debajo de 3
tiene una influencia inhibitoria importante en la secrecin de HCl y de Gastrina. A pH 1 la secrecin se suprime
totalmente. El principal mediador de esta inhibicin feedback es la Somatostatina, la que por va parcrina o
endcrina inhibe la funcin de la clula parietal. Recordemos que en la mucosa gstrica existen dos tipos de
clulas D productoras de Somatostatina: las antrales, abiertas, con prolongaciones citoplasmticas que hacen
sinapsis con las clulas G (inhibicin directa, parcrina), y las corpofndicas de la zona oxntica, cerradas, 1
cada 5 a 6 clulas parietales, que liberan SST por otros mecanismos diferentes al pH intraluminal (accin
directa, parcrina, parte del efecto enterogastrona). Por ello es importante analizar el mecanismo por el cual
el protn intraluminal es sensado por la clula D. Existen evidencias de que la actividad de las clulas D es
controlada indirectamente por neuronas aferentes primarias cido-sensibles. La acidificacin intraluminal
estimula terminales nerviososos en la lmina propria y produce una liberacin local de CGRP (Calcitonin gen
related peptide, de origen gentico comn con la Calcitonina pero con funciones totalmente diferentes). CGRP
estimula a las clulas D y de esta forma inhibe la secrecin liberando SST. Por lo tanto Ach inhibe a las clulas
D antrales, en tanto que CGRP tiene las acciones opuestas.
Las altas concentraciones y volmenes de HCl son tiles fisiolgicamente slo en el estmago. All cumplen
varias funciones que, aunque no vitales, son importantes en la medida en que conozcamos algunas de las
mismas:
a) Los pepsingenos son ativados en la luz gstrica por dos mecanismos: 1) por pH bajo, que rompe la
unin con el pptido seal y deja en libertad el sitio cataltico; 2) la pepsina formada realiza el mismo
trabajo (activacin autocataltica). No obstante existen pepsingenos que pueden activarse a pH
superiores a 5.
b) Produce la coagulacin de las protenas, proceso de desnaturalizacin que rompe las estructuras
cuaternarias y terciarias, pero mantiene la secuencia primaria aminoacdica. Ello facilita la
degradacin enzimtica de uniones peptdicas, principalmente en las que intervienen aminocidos
aromticos.
c) Para poder absorberse en duodeno, el hierro debe transformars de ferroso a frrico. Esta accin
oxidante es pH dependiente y necesita de sustancias quelantes como el cido ascrbico.
d) La Vitaina B12 ingresa principalmente con los alimentos crneos protegida de la accin bacteriana
por sustancias proteicas propias del alimento. En las glndulas salivales se secreta la protena S,
pero para que se produzca la unin con la vitamina necesita de pH cido. Por lo tanto, el medio cido
gstrico permite la liberacin de la vitamina y la unin con la protena S. Es sabido que las clulas
parietales gstricas secretan el Factor Intrnseco pero a ese nivel no interacta con la B12. Por lo
tanto, abandonan el estmago el complejo Vit.B12-Protena S y separdamente el Factor Intrnseco
175
e)
(FI). Para que la vitamina se una al FI necesita de dos factores: 1) degradacin enzimtica proteoltica
de la protena S por las enzimas pancreticas; 2) pH alcalino, que lo encuentra precisamente en la
segunda porcin duodenal. Luego de la unin viajarn juntos hasta el leon terminal donde un
receptor especfico permitir el ingreso a la clula ileal de un complejo B12+FI+parte del receptor de
membrana.
De manera permanente ingresan con la saliva y los alimentos enorme cantidad de bacterias. La gran
mayora no resisten los bajos pH por lo que son destrudas (aunque el factor ms importante de esta
esterilizacin es la motilidad). En general slo sobreviven mnimas cantidades de bacterias
anaerbicas facultativas rsistentes al cido, pese a lo cual su nmero es tan pequeo que no supera
las 1000 colonias por ml y hace del estmago un rgano asptico. Estos microorganismos
sobrevivientes viajarn hasta el leon terminal y el colon, donde el ecosistema permite su
sobrecrecimiento hasta niveles de 1012 colonias por ml. (es el principio en la fabricacin de Yogur:
seleccin de este tipo de bacterias para la fermentacin lctea). No obstante lo dicho, tener en cuenta
que el factor ms importante en la destruccin bacteriana es la motilidad: donde existe Fase III del
CMM no hay crecimiento bacteriano (con la excepcin descripta).
Cumplidas sus funciones gstricas, el protn es evacuado con el resto del contenido hacia el duodeno, donde
ya no es til. Por el contrario, debe ser rpidamente neutralizado, hecho que se produce en la primera porcin
duodenal (es el punto de neutralizacin crtica). El pH a comienzos de la segunda porcin duodenal es
superior a 7. No obstante, los protones son titulados y constituyen la seal aferencial para poner en marcha
los mecanismos neuroendcrinos secretorios y protectores de esta regin, que incluye a la hiperemia
(importancia de las prostaglandinas) y la secrecin de bicarbonatos. Volveremos sobre el tema.
Cmo se defiende el esfago de las acciones del cido gstrico? Dos mecanismos fundamentales:
1) La funcin del EEI: la llegada de protones al esfago inferior aumenta la presin de cierre del esfnter
y desencadena peristalsis secundaria. Si el cido llega a sectores del tercio superior o ms, se pone
en marcha un segundo mecanismo motor: peristalsis primaria con el efecto clerance cido que ya
hemos considerado. Precisamente, estos fenmenos se encuentran alterados en la esofagopata por
reflujo.
2) Los protones retrodifundidos atraviesan la capa superficial del epitelio esofgico (capa estratificada
no cornificada) y llegan a la capa intermedia (estrato espinoso) donde se encuentran las clulas
esofgicas metablicamente activas. Los protones son captados por intercambio con sodio,
combinados con CO2 y H20, neutralizados, y de esta forma enviados al medio interno pasando por el
espacio extracelular. La capa basal es puramente reproductiva. Pero en este camino toman contacto
con terminales nerviosos libres polimodales o con neuronas especiales llamadas silentes (para
activarse deben ser estimuladas primero qumicamente) con receptores especficos que inician
circuitos centrales de informacin. Una alteracin en el procesamiento de estos circuitos es el que
conduce a la hipersensibilidad central y a la provocacin de pirosis (sensacin quemante
retroesternal) hecho que puede producirse an con magnitudes de reflujo dentro del rango de lo
fisiolgico (Pirosis funcional). El esfago no posee glndulas secretoras, salvo en sus extremos, por
lo que no se puede hablar de barrera mucosa superficial (como en estmago y en duodeno). El cido
estimula terminales nerviosos que viajan al N. del Tracto Solitario (se suprime por Vagotoma) y luego
a centros superiores. No es afectado por la seccin simptica. La irritacin mucosa conduce,
finalmente, a la hiperalgesia.
Cmo se defiende el duodeno de la carga cida? El duodeno se encuentra continuamente expuesto a los
protones evacuados desde el estmago. El mantenimiento de la integridad mucosa (y de otras funciones,
como la de los fosfolpidos y las sales biliares) depende estrictamente del sensado y de la puesta en
marcha de mecanismos protectores. A diferencia de la mucosa gstrica, la mucosa duodenal es altamente
permeable al agua y a los iones (epitelio leaky). Como consecuencia, la exposicin del duodeno al cido
estimula varios mecanismo defensivos tales como el engrosamiento de la capa glicoproteica (glicoclix),
la secrecin de bicarbonatos (el epitelio duodenal secreta 10 veces ms bicarbonatos que el estmago por
unidad de voumen tisular, adems del proveniente de las vas biliares y del pncreas) y aumento del flujo
snguneo (removedor de los gradientes). Los sensores cidos son tanto mucosos como submucosos. Los
sensores superficiales estn representados por las clulas epiteliales y las clulas endcrinas
(especialmente clulas S, de Secretina), y los submucosos por los terminales libres quimiosensibles
(polimodales) provenientes del SNE. Una consecuencia fundamental, adems de otras que analizaremos,
es la secrecin de prostaglandinas (productoras de gel, bicarbonatos y reguladoras vasoactivas). Se ha
postulado que uno de los mecanismos de sensado es la disminucin del pH intracelular por la
retrodifusin, lo cual inhibe a los contratransportadores Na-H de tipo 2 y 3 (NHE2 o NHE3). Este cambio
intracelular es seguido por una captacin activa de bicarbonatos desde la sangre por la membrana
basolateral mediante el co-transortador Na-CO3H- y por la formacin de bicarbonatos a partir del CO2 por
accin de la anhidrasa carbnica. El bicarbonato as formado es extrudo al medio interno o,
principalmente, por la va apical a la luz, por medio de canales aninicos. Sin embargo, parecen existir
evidencias firmes de que las clulas epiteliales sensan ms la PCO2 que el pH, y este hecho podra
explicarse por la razn de que la superficie epitelial no se expone directamente al cido, sino que est
separada de la luz por la capa de glicoprotenas que retienen bicarbonatos. El exceso de H+ se combinara
con el bicarbonato secretado conduciendo a la formacin de CO2 y H2O. Como se sabe, el CO2 difunde
muy rpida y fcilmente por las membranas fosfolipdicas, es hidratado por la anhidraa carbnica, se
forma CO3H- que abandona la clula por va basolateral va contratransporte aninico (Na+: CO3H-).
Cmo se hace el sensado a nivel molecular?
Dese hace varios aos se sabe que las neuronas sensoriales reaccionan a la acidificacin del medio ambiente,
lo que condujo a la hiptesis de la existencia de receptores de H+ especficos. El cido excita a neuronas
176
sensoriales que se proyectan al tracto digestivo, probablemente por una accin directa sobre las propias
neuronas, aunque no se se ha podido descartar la existencia de factores neuroactivos liberados por los H+ en
los tejidos. La primera posibilidad es soportada por el descubrimiento de neuronas aferentes primarias que
ocupan los aferentes simpticos (Ganglio de la raz dorsal) y sectores del ganglio nodoso (va vagal) que
expresan canales catinicos con capacidad de actuar como sensores cidos moleculares. Adems de estas
neuronas sensoriales extrnsecas existen tambin neuronas primarias que se originan en el SNE y que
alimentan circuitos nerviosos entricos necesarios para procesar la informacin necesaria para el control de
las funciones digestivas. Estas neuronas son sensibles tambin a la acidosis tisular (inflamacin, isquemia) y
sistmica. Las evidencias experimentales demuestran que la sensibilidad cida aferencial no es producto de
una nica molcula. Existe una redundancia de sensores moleculares cidos, lo que habla de la importancia
fisiolgica del control estricto del pH. Algunos de los canales cido sensitivos se encuentran up-regulados en
la inflamacin gastrointestinal y en la hiperalgesia.
Las experiecias indican que los Potenciales de Receptor Transitorios (TRP) de los canales inicos de Vanilloid
(TRPV) de tipo 1 juegan un rol importante como sensores cidos de seales que condicionan la hiperemia
mucosa en el duodeno en respuesta a la acidificacin luminal. Dado que los TRPV1 se encuentran localizados
sobre terminales nerviosos en la lmina propria por detrs del epitelio, la seal cida intraluminal debe
transducirse a travs del epitelio. Esta va transepitelial involucra la difucin de CO2 hacia la clula epitelial,
hidratacin del H+ y CO3H-, acidificacin intracelular y salida del H+ por va basolateral por contratransportdor
de tipo 1 (NHE1). Como consecuencia disminuye el pH intersticial, lo cual activa a los terminales nerviosos que
poseen TRPV1, lo que a su vez libera un potente pptido vasodilatador, el CGRP.
Hasta el momento se han identificado al menos 4 estructuras moleculares que actan como canales inicos
sensores de cido: (Figura 14-23)
1) ASICs (Acid-sensing ion channels)
2) TRPVs (Transitory Receptor Potentials Vanilloid)
3) P2X (Ionotropic purinoceptor ion channels).
4) KCNK (Acid-sensitive two-pore domain potassium channels)
FIGURA 14-23: Representacin topogrfica en la membrana de

los 4 tipos de sensores cidos.
ASICs: Pertenecenen a la familia de canales inicos cido sensibles, no voltaje dependientes, epiteliales, de
tipo canales catinicos. Los miembros de esta familia son codificados por 3 genes diferentes. La topologa
tpica de estos sensores es la presencia de dos dominios transmembrana y un asa larga extracelular larga. Los
canales funcionales se constituyen con diferentes subunidades de ASICs para formar canales homo- o
heteromultimricos que difieren en su sensibilidad al pH. ASIC1 y ASIC2 estn ampliamente distribudos en el
sistema nervioso, en tanto que ASIC3 estn restringidos a las neuronas primarias aferentes (ganglio nodoso y
Ganglio de la raz dorsal, que en el caso del estmago representan alrededor del 80% de neuronas reactivas)
No obstante, en ratas nock out se demuestra que estos sensores no actuaran como sensores en los
estmagos normales, rol que cupliran los ASIC2. En cambio su participacin es muy importante en los
procesos iflamatorios como la gastritis. (hipersensibilidad al cido). Lo mismo ocurre en las enfermedaes
inflamatorias del colon. Los ASICs jugaran un rol en la mecanosensibilidad: la lesion de los ASIC1 aumenta la
mecanosensibilidad, la de los ASIC2 es variable, y la de los ASIC3 disminuye la mecanosensibilidad. Ello lleva
a pensar que los cambios en el pH tienen implicancia en las alteraciones motoras.
TRPVs.: Estos sensores han evolucionado de un muy antiguo aparato celular que responda a la temperatura,
tacto, sonido, osmolaridad, pH y a varios mensajeros qumicos. Entre todos los tipos de estos canales, solo
los TRPV1 y TRPV4 resonden a la acidosis. Estructuralmente se caracterizan por poseer 6 dominios
transmembrana, y un asa de reentrada entre los dominios 5 y 6. Como con otros canales TPRV se piensa que
operan como canales no selectivos con alta permeabilidad para el calcio. (Fig. 14-23). A diferencia de los
ASCIs, que responden con cambios pequeos de pH, TRPV1 y TRPV4 reaccionan cuando el pH intersticial es
inferior de 6. El protn interacta con un dominio extracelular, en tanto que el vanilloid y los agonistas del
cido araquidnico lo hacen en dominios intracelulares del canal. Ms que en los cambios luminales, estos
receptores se activaran en los procesos inflamatorios, relacionados o no con aquellos. (homeostasis,
hipersensibilidad, dolor). No obstante, TRPV1 juega un rol importante en la hiperemia secundaria a la
acidificacin luminal del estmago y duodeno. Tomada en conjunto esa informacin, todo parece indicar que
estos receptores participan en la transmisin y en el condicionamiento de la hipersensibilidad. (up-regulation
en Esofagitis, enfermedad inflamatoria intestinal con dolor, hipersensibilidad rectal y urgencia defecatoria)
P2X (Ionotropic purinoceptorion channels): Son canales purnicos de membrane que se activan por unin con
el ATP. Se organizan como homo o heteromultimeros; estructuralmente todas las subunidades de P2X se
caracterizan por un asa polipeptdica larga extracelular entre dos dominios transmembrana. Se distribuyen en
neuronas sensoriales espinales y vagales. Son activados principalmente por cambios en el pH extracelular.
177
KCNK: (Acid-sensitive two-pore domain potassium channels). Poseen 4 segmentos transmembrana, dos asas
formando aros y una gran regin de unin extracelular entre el dominio transmembrana 1 y la primera asa
formadora de poro. Es una familia con varios miembros (TWIK, TREK, TALK, TRAAK, TASK)
EN RESUMEN: El sensado del cido es de capital importancia en la homeostasis gastrointestinal debido a que
existen amplias variaciones en los pH intraluminales a lo largo del canal alimentario, y la supervivencia celular
depende del mantenimiento de un adecuado pH intracelular dentro de un estrecho rango fisiolgico. Esto es
llevado a cabo por una trama elaborada de mecanismos que controlan el pH intra y extracelular, en la que una
estructura redundante juega un rol crtico. En el sector proximal, los detectores de cido sobre las clulas
epiteliales y las neuronas sensoriales controlan los programas de defensa mucosa y los programas motores de
acuerdo al pH intraluminal y al pH intersticial. Para alcanzar estos objetivos existe una cantidad de sensores
cidos moleculares que controlan un amplio rango de pH desde lo cido a lo alcalino. Aunque los canales
ASICs y TRP son activados por desviaciones en el pH extracelular, las alteraciones dependientes de P2X
purinoceptores y de los canales KCNK modulan la excitbilidad celular, la sensibildad y las funciones. Casi
todos ellos se ubican en las neuronas sensoriales primarias que inervan al tubo digestivo, y se piensa que son
de importancia tanto en la salud como en la enfermedad. Algunos sensores cidos se comportan como
polimodales nociceptores capaces de detectar otras modalidades diferentes de la cida (ASICs y TPRV1 en
mecanosensorialidad). Hemos visto que intervienen en la hipersensibilidad, hiperalgesia y dolor, de all su
importancia en los procesos inflamatorios.
Volviendo al sensado cido en estmago, queda establecido que existen, al menos, dos
tipos de clulas endcrinas abiertas que son pH-dependientes (al tiempo que
interactuantes): las clulas D antrales liberadoras de SST, y las clulas G, productoras
de Gastrina. Hemos visto cmo funcionan las clulas D controlando a las clulas G. En
cuanto a estas ltimas debe recalcarse que son una llave reguladora de la secrecin
cida gstrica. Los estudios con reaccin de cadena polimerasa reversa de cultivos de
clulas aisladas han demostrado que las cluls presentan receptores para estmulos
neurales, hormonales, bacterianos, glucosa fermentada, aminocidos y receptors
luminales de tipo proteina G acoplada, adems de receptors para dulces-amargos y la
protena G -gustducine (pg. 229). El segundo mensajero es el AMPc. La liberacin de
Gastrina es estimulada por sucralosa, cafena, lipopolisacridos de Salmonellas y la
capsaicina (principio activo del aj PP) liberadora de vanilloid. El Helicobacter pylori tiene
un poder de estimulacin muy bajo. En resumen puede establecerse que las clulas G
son sensores luminales que muestrean quimiosensibilidad y cuya secrecin es regulada
por factores neurales, hormonales, luminales y mecnicos a travs de la protenkinasa A.
(AMPc)
Como ocurre con muchas otras funciones del Tubo Digestivo, se debe tener siempre en
cuenta el perodo de actividad en el cual se encuentra: Ayuno o Postingesta.
Supongamos que el estmago se encuentra en ayuno. El pH (bajo) y la ausencia de
estmulos como el calcio, los aminocidos aromticos y la arginina hace que la ausencia
de estos factores intraluminales acte sobre las clulas antrales G y D, abiertas. Tal
como se vi, esta situacin producir una activacin de las clulas D que, por accin
parcrina, inhibir a las clulas G. Faltarn, adems, estmulos centrales neurales que,
habitualmente, acompaan a la ingesta. La disminucin de la Gastrina circulante
disminuir el estmulo sobre las ECL y sobre los terminales nerviosos. Habr mucho
menor secrecin de Histamina y de Ach-PACAP, por todo la cual la clula parietal estar
muy poco estimulada y la secrecin de protones ser mnima: esto explica la razn por
la cual, en ayunas, el pH est muy bajo en la luz (ausencia de sistemas buffer en la luz) y
el sistema productor se encuentra frenado.
Supongamos ahora que se ingiere una comida mixta. El pH bajo ser rpidamente
neutralizado por las protenas del alimento, con capacidad buffer. El pH se elevar. Las
clulas pH-sensibles del antro percibirn "falta de cido" y se iniciar todo el proceso
del circuito para aumentar la produccin del mismo: las clulas D son inhibidas, se quita
el freno a las clulas G, quienes liberan la Gastrina almacenada y aumenta la sntesis y
liberacin de nueva Gastrina. La actividad neural generalmente est aumentada, por
factores locales (distensin) y centrales (factores emocionales y motivacionales que
acompaan a la ingesta, parte de la Fase ceflica). El aumento de Gastrina circulante
producir estimulacin muy importante de las clulas ECL con liberacin de Histamina.
Tanto Gastrina como Histamina tendrn una accin potenciadora en la liberacin de Ach,
que ya se encontraba aumentada por las mismas razones que en el antro, y el conjunto
178
actuar sobre las clulas parietales. La interaccin con los respectivos receptores
pondrn en marcha a los segundos mensajeros (AMPc para Histamina, Protena G 3PI
para Gastrina y Ach), los que iniciarn todo el proceso descripto de la activacin
estructural-funcional de la clula parietal. La activacin simultnea de dos sistemas
diferentes de segundos mensajeros es un fenmeno muy generalizado: asegura un
procesamiento paralelo de una informacin y, otra consecuencia, es la interaccin entre
productos de la cadena de activacin, lo que potencia el efecto (mayores resultados con
menor gasto). Lo brevemente descripto aqu respalda la afirmacin previa de que
"siempre se activan todas las seales, cualquiera sea el origen del estmulo". El pH post
ingesta permanece alto (alrededor de 5.5) tanto tiempo como dure la disponibilidad de
buffer alimentario. El estmago est secretando al mximo. Cuando el buffer se agota,
comienza a aumentar el cido libre y, con ello, a disminur el pH intraluminal. Esto hace
que el sistema antral comience a frenarse hasta que se alcanzan las condiciones de
estimulacin intraluminal del ayuno, en que el sistema est mximamente frenado con
pH muy bajos y mnima produccin de protones.
EN RESUMEN: Respecto de los mecanismos moleculares de la secrecin puede
establecerse que la activacin por agonistas de las mencionadas clulas por los
segundos mensajeros, pone en marcha la movilizacin del sistema TV tal como se
adelantara. En el momento en que las membranas de este sistema pasan a formar parte
de la membrana luminal se activan los canales de cloro con la corrspondiente secrecin
(activacin por segundos mensajeros), se activan los canales de potasio (voltaje
dependientes) con la correspondiente secrecin, la movilizacin de sodio paracelular y
el movimiento de agua paracelular y transcelular. (Figura 14-24)
Figura 14-24 : principales mecanismos inicos durante la secrecin cida

por la clula parietal.
El potasio es el sustrato de la bomba Protn:potasio, por la cual se produce un
intercambio de iones hidrgeno o hidronio (H3O+) por el potasio. Existe una va de
conductancia para el potasio y el cloro asociada en forma estrecha con la bomba de
protones. El potasio se recicla en su mayor parte, mientras que el cloro se secreta junto
con el cido. El HO- que queda despus de eliminar el H3O+ se convierte en bicarbonato
por mediacin de la Anhidrasa Carbnica, y se intercambia por cloro en la membrana
basolateral (contratransportador Cl:CO3H-). Es probable que exista un cotransportador
bicarbonato:sodio en la membrana basolateral (no representado en la figura), el cual
eliminara el exceso de bicarbonatos acumulados en la clula parietal. (Marea alcalina
sistmica luego de una comida). Este bicarbonato sistmico puede ser eliminado por las
clulas epiteliales supeficiales o por el rin.
Ya se ha visto que, como en las funciones motoras, durante el ayuno se producen
variaciones ultradianas (cada 90 minutos) y circadianas. Las primeras dependen del SNE
y su programa "Ayuno" (de all que se hable de "ciclo Motor-Secretor"), y las circadianas
de los relojes biolgicos.
Dentro de los sistemas regulatorios, es clsica la divisin en tres Fases, segn en donde
se encuentre el alimento:
1) FASE CEFLICA:
El alimento an no ha entrado en el tubo digestivo. Es ms, puede que ni siquiera
est presente.
Esta fase tiene por estmulos a) reflejos condicionados (olor, vista, sonido), b)
reflejos no condicionados (pensamiento, sensacin de hambre). Se originan en la
179
corteza cerebral, se procesan en las cortezas secundarias y de asociacin,

particularmente en el Sistema Lmbico (contenido emocional). Por la corriente
cerebral es estimulado el complejo del Ncleo Dorsal del Vago, y por el X par se
distribuye ampliamente (desde las glndulas salivales hasta el colon, incluyendo
a las glndulas anexas como el pncreas). El estmulo llega al estmago: en el
antro estimula a las clulas G por el neurotransmisor GRP (Gastrin Releasing
Peptide) y produce la liberacin de Gastrina almacenada e inicia la sntesis de
nueva Gastrina; sobre las clulas D libera Ach e inhibe a estas clulas, con lo que
le quita el freno a las G. En la regin oxntica, adems de la llegada de Gastrina,
las vas nerviosas liberan Ach que estimula a las clulas parietales (receptores
M3) y a las ECL liberando Histamina con intermediacin de PACAP que, como
hemos visto, potencia la accin neural (hoy se lo considera el estmulo neural
ms importante). La Histamina estimula muy especialmente a los receptores H2
de la clula parietal. Se ha activado todo el sistema, aumenta la produccin de
protones (accin preparatoria para una eventual ingesta, que comprende adems
a la motilidad, la secrecin de enzimas y la inmunidad). Por lo tanto, la Fase
ceflica es estimulatoria.
2) FASE GSTRICA:
La llegada de alimentos digeribles al estmago produce la neutralizacin cida
del ayuno y se inician los fenmenos que hemos visto anteriormente. La Fase
gstrica es estimulatoria.
3) FASE INTESTINAL:
A medida que los nutrientes son evacuados a duodeno-yeyuno, comienza la
activacin de circuitos neurales y endcrinos; se liberan numerosos pptidos
reguladores (hormonas) tales como CCK, Secretina, GIP, Motilina, PYY,
Enteroglucagon (GLP-1), Neurotensina, etc. que actuando sobre el sistema
efector oxntico producen la inhibicin de la motilidad y de la secrecin (efecto
enterogastrona, regulador de la evacuacin gstrica). La fase intestinal es
Inhibitoria. La magnitud de la inhibicin es funcin del volumen y tipo de
nutrientes, adems del cido)
Los dems aspectos de la secrecin (sobre todo enzimtica y la relacionada con la Vit.
B12) se vern en otros apartados.
Se ampliarn algunos datos referidos a la Bomba Protn:Potasio
BOMBA PROTON-POTASIO Y SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO

RESUMEN.
La bomba protn-potasio ATPasa se ubica en la membrana luminal de las clulas
parietales. Consta de dos subunidades: una mayor o alfa, y una menor o beta con una
porcin intracitoslica mayoritaria, una porcin ubicada en la membrana lipdica, y un
pequeo porcentaje haciendo protrusin en la luz. Es dependiente de Mg y activada por
la presencia de potasio. La activacin por fosforilacin intercambia dicho in por
protones derivados del agua, creando, con gasto de energa (2 Moles de ATP por un Mol
de cido) un gradiente cercano a los 2 millones con respecto al medio interno. Junto a la
activacin de los canales de conductancia de cloro y potasio, la bomba se activa
inmediatamente antes de iniciarse la secrecin. Es inhibida por los llamados
benzimidazoles sustitudos de manera irreversible, por lo que toda secrecin es
bloqueada cualquiera sea la va de activacin al menos unas 16 horas (tiempo de
recambio de la bomba).
Una de las caractersticas sobresalientes de la funcin gstrica es la secrecin de HCl. Las concentraciones a
las cuales esta sustancia es secretada constituye uno de los gradientes de concentracin ms elevados en
todo el organismo (ms de 2 millones de veces con respecto al medio interno). Puede establecerse
groseramente que la vida es absolutamente posible sin la secrecin de cido (como ocurre de hecho en
alrededor del 30 % de la poblacin especialmente aosa), pero su presencia condiciona con suma frecuencia
una variedad de enfermedades relacionadas con el cido que abarca a ms del 35 % de la poblacin en algn
momento de la vida. Por ejemplo, la esofagopata por reflujo, algunas formas de Dolor Torcico no
caridognico, la Pirosis, ciertas gastritis crnicas, la lcera gastroduodenal, por mencionar las ms habituales.
180
De all la importancia del estudio de esta funcin y, en particular, del elemento productor final: la bomba protn
potasio.
Esta bomba fue descubierta por Forte y col. en los aos 70 (1975-1976), y signific un
profundo cambio en las concepciones fisiolgicas (como en su momento lo fue el
descubrimiento de los antagonistas de los receptores H2). Ms all de los conocimientos
funcionales a los que di lugar, es innegable el gran aporte que signific en la
comprensin de la fisiopatologa y, en particular, en los tratamientos de esas afecciones
luego del descubrimiento de los inhibidores de la bomba de protones.
Las clulas parietales de la regin oxntica del estmago (cuerpo y fundus) secretan
protones (o iones hidronium H3O+) dentro del jugo gstrico contra un enorme gradiente
de concentraciones que ronda la proporcin 2 millones:1. Los iones cloruros que los
acompaan son secretados contra un gradiente qumico y gradiente elctrico (aunque
ste es transitorio). Por lo tanto, la secrecin de HCl por las clulas parietales es un
proceso activo dependiente de gasto de energa. Dado que la membrana luminal de las
clulas parietales y de otras clulas epiteliales gstricas son prcticamente
impermeables a los protones y al cloro, la mayor parte de la secrecin permanece en la
luz del estmago y slo una pequea proporcin tiene capacidad de retrodifundir (pero
suficiete para producir gran dao). De all la importancia de la barrera mucosa defensiva
gastroduodenal.
Los iones hidronium son generados en las clulas parietales a partir del agua. Los HO
intracitoslicos remanentes se combinan con el CO2 formando iones bicarbonato por
accin de la anhidrasa carbnica y catabolizada por el Zinc. Estos iones bicarbonato son
intercambiados por cloruros en la membrana basolateral. Este proceso se realiza muy
rpidamente y se encuentra a cargo de un intercambiador muy especfico, el SCL 26A7,
miembro de una familia de intercambiadores aninicos. El pH intracelular prcticamente
no se alcaliniza. El exceso de bicabonatos en la circulacin sistmica es el que crea la
marea alcalina durante la primera hora de una comida, y este desequilibrio del estado
cido-base es regulado por el rin. Una porcin alcalina es secretada por las clulas
superficiales contribuyendo a la barrera mucosa gastroduodenal. Por su parte, los iones
H son intercambiados por potasio en la membrana luminal en relacin 1:1, en un proceso
electroneutro catalizado y energizado por la bomba protn-potasio ATPasa mediatizada
por una fosforilacin intermedia de la enzima.
El cloro es transportado dentro de los canalculos de las clulas parietales junto con el
potasio a travs de canales de conductancia independientes por un proceso
estrechamente relacionado con el accionar de la bomba protnica. Por lo tanto, el
resultado neto de la secrecin es la eliminacin de protones a una concentracin de
unos 150 mEq (o mMol) equivalente a un pH de 0.8, en tanto que el potasio es
parcialmente reciclado, siendo su concentracin luminal de 10 a 15 mMol por litro. No
obstante, la concentracin de protones en la luz es menor debido a la dilucin por otras
secreciones y a la neutralizacin por bicarbonato epitelial.
Cuando se estimula la secrecin cida se produce una gran transformacin morfolgica
de las clulas parietales. El sistema TV (tbulo-vesculas) muy abundante en el
citoplasma de las clulas en reposo, disminuye o desaparece al tiempo que la superficie
luminal aumenta 6 a 10 veces y se hacen presentes microvellosidades prominentes.
Existen evidencias de que las conductancias de la bomba y de los canales de cloro y
potasio aumentan inmediatamente antes de que se inicie la secrecin de cido. La
Cimetidina y la atropina bloquean la transformacin morfolgica de las clulas
parietales, cosa que no ocurre con los bloqueantes de la bomba de protones.
La bomba H+ K+ ATPasa proporciona la energa necesaria para activar el bombeo de
protones. Es una bomba dependiente de la presencia de Magnesio y se encuentra
solamente en las membranas apicales de las clulas parietales dentro del estmago.(ya
hemos visto que todos los epitelios poseen esta bomba pero con diferente capacidad
funcional). Es fosforilada y defosfosforilada secuencialmente. Est formada por dos
unidades polipeptdicas:
181
1) una gran unidad subcataltica alfa, con 1033 aminocidos, que es la porcin
que reacciona con el ATP,
2) una subunidad ms pequea beta, de alrededor de 290 aminocidos.
La mayor parte de la bomba se encuentra en el citosol, un 15% en la membrana apical, y
el 5% restante protruye en la luz. La subunidad alfa cruza a la membrana apical unas 10
veces, en tanto que la subunidad beta la cruza solamente una vez. La bomba es inhibida
por antagonistas covalentes tales como los benzimidazoles sustitudos (Omeprazol,
lanzoprazol, pantoprazol, raveprazol, esomeprazol).
MECANISMO DE ACCION DE LOS INHIBIDORES

DE LA BOMBA DE PROTONES (PPIs o IBP).
Los benzimidazoles sustitudos son prodrogas sulfxidas que, en pH bajo (pKa
alrededor de 4) se concentran unas 1000 veces en los canalculos secretorios de las
clulas parietales (con pH menor de 1), donde son protonados a sus formas activas,
sulfonamidas catinicas. Estas reaccionan covalentemente con los grupos sulfidrilos de
los residuos cistena en los dominios luminales de la subunidad alfa de la bomba, y
especialmente con el residuo 813. Como consecuencia de la formacin de cisteinil
sulfonamidas se bloquea la expulsin del protn y la recaptacin del potasio. Dado que
la bomba activada es la etapa final en el proceso de secrecin cida, los inhibidores de
la bomba bloquean la secrecin de cido estimulada por cualquier va. Cuando se inhibe
la secrecin de H+ aumenta el pH gstrico y consecuentemente los niveles de
gastrinemia. La hipergastrinemia aumenta la secrecin de Histamina por las clulas
ECL. A travs de la estimulacin de los receptores histamnicos H2 de las clulas
parietales aumenta el RNAm para la subunidad alfa de la bomba. Este hecho representa
un intento de restaurar (up-regulation) la secrecin cida.
ACCION DE LA HISTAMINA
CONCEPTO DE P.C.M.
Si a un individuo normal se le perfunde por la vena, de manera continua, una solucin
de Histamina, al mismo tiempo que se mide la secrecin de cido por el estmago en
forma de dbito (volumen por unidad de tiempo) se podr observar:
* Si la solucin contiene, por ejemplo, 0.01 mg. de Histamina base por Kg de peso
corporal y por hora, aumenta rpidamente la cantidad absoluta de HCl secretado
con respecto a la secrecin basal, alcanzando una meseta secretoria.
* Si se aumenta la concentracin a 0.02 mg. de peso corporal, se observar que se
incrementa nuevamente la cantidad de cido secretado, alcanzandose una nueva
meseta.
* Se aumenta a 0.03 mg/Kg: nuevo incremento y nueva meseta.
* Incremento a 0.04 mg/Kg: nuevo incremento y nueva meseta.
* Incremento a 0.05 mg/Kg: NO se observa aumento de la secrecin cida.
* Incremento a 0.06 mg/Kg: la meseta se mantiene.
Cmo se explica?
A medida que se ha ido aumentando la cantidad de histamina perfundida se han
ido poniendo en funcionamiento mayor cantidad de clulas parietales, con
sensibilidad diferente. Al alcanzar cierto nivel de perfusin TODAS las clulas
182
parietales han sido puestas en funcionamiento, por lo que no es posible aumentar

la secrecin.
CONCLUSIONES:
1) No todas las clulas parietales tienen la misma sensibilidad a las
concentraciones vecinas de histamina.
2) La cantidad de histamina perfundida a partir de la cual no es posible aumentar la
secrecin, y que ha puesto en funcin a todas las clulas parietales, nos transmite
la informacin indirecta del NUMERO DE CELULAS PARIETALES que contiene el
estmago. Ms precisamente, la MASA DE CELULAS PARIETALES (P.C.M.).
3) La P.C.M. es una funcin del peso corporal (terico).
4) La P.C.M. es menor en la mujer (menor masa muscular).
Estas propiedades de la histamina han dado las bases para su utilizacin en la
investigacin clnica, como prueba de estudio. Marks y Cards (1960) pudieron establecer,
sobre bases experimentales, que la cantidad mxima de cido secretado era una funcin
de la masa de clulas parietales, para lo cual utilizaron una ecuacin matemtica (anlisis
de la ecuacin cuadrtica) y con ello la relacin, tambin, de la masa parietal con el peso
corporal magro. Con ello sentaron las bases para el uso como estudio clnico de la
Histamina.
TEST DE HISTAMINA MAXIMA

Es una prueba utilizada en la clnica para explorar la capacidad secretoria de HCl luego
de la administracin de una nica dosis de histamina, a razn de 0.04 mg/Kg de peso
corporal.
La tcnica consiste en:
1) Intubacin nasogstrica con una sonda de calibre adecuado, multiperforada en
los ltimos centmetros.
2) Se aspira todo el contenido gstrico (Muestra "en ayunas"). Volmenes mayores
de 150-200 ml. indican un trastorno en la evacuacin gstrica, y ms an si se
aspiran restos de alimentos que han sido ingeridos 12 o ms horas antes de que
se inicie la prueba. No se debe continuar.
3) A continuacin se aspira (por jeringa y por sifn) toda la secrecin que se
produce durante 1 hora. Constituye la "muestra basal" que, al menos tericamente,
debera representar la secrecin espontnea de cido en ausencia de estmulos.
Esta condicin no se cumple por:
a) Situacin psicolgica de prueba del paciente (accin vagal).
b) Estmulo (leve) directa por la misma sonda, sobre la mucosa.
2) Luego de la muestra basal se inyecta la histamina por va intramuscular o
subcutnea. Media hora antes se administra un anti-histamnico que bloquea a
los receptores H1, pero no a los H2, y con lo cual se amortiguan o suprimen los
efectos secundarios de las altas dosis de histamina.
4) Se recoge toda la secrecin estimulada durante una hora (muestra
estimulada").
183
5) En las 3 muestras obtenidas (BASAL, AYUNO y ESTIMULADA) se realizan las

siguientes determinaciones:
1= medicin del volumen.
2= determinacin por titulacin de la concentracin de HCl, en mEq. por
litro.
3= determinacin del pH.
4= En las muestras "basal" y "estimulada" se calcula el DEBITO HORARIO,
en mEq, de cido secretado. (Volumen x concentracin / 1000). El dbito
representa la cantidad absoluta de mEq de cido secretada por el
estmago en una hora, en condiciones basales y estimualdas.
5= presencia de bilis.
6= presencia de mucus visible.
7= presencia de sangre.
8= cualquier otra observacin pertinente.
VALORES NORMALES:
DEBITO HORARIO BASAL (BAO) (Basal Acid Output) : 0 a 5 mEq/hora.
DEBITO HORARIO ESTIMULADO (MAO) (Maximal Acid Output) : 10 a 24 mEq/hora.
En la mujer los valores son algo menores.
VALOR CLINICO DE LA PRUEBA:
Es til en el diagnstico presuntivo y en la orientacin teraputica de ciertas
enfermedades:
1) DEBITO BASAL ALTO:
* Se observa en un 30-40% de los pacientes ulcerosos duodenales (6 a 10
mEq/hora).
* En un 60-70% de los sindromes Hipergastrinmicos (en especial en el
Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison, que es un tumor funcionante
productor de Gastrina).
Basal superior a 10 mEq/hora.
2) VOLUMENES BASALES ELEVADOS:
* Sospecha de hipergastrinemia.
* Probable retencin gstrica (trastorno motor u obstruccin).
3) DEBITO ESTIMULADO ALTO:
* Se observa en alrededor del 70% de los ulcerosos duodenales.
4) DEBITOS BASAL Y ESTIMULADOS ELEVADOS:
* Con escasas diferencias entre ambos: indica que las clulas parietales ya
estn estimuladas casi al mximo. Sospecha de tumor funcionante de
gastrina o de otra situacin que aumenta la gastrina en forma permanente.
5) DEBITO ESTIMULADO MENOR DE 10 mEq/hora:
* Indica atrofia parcial de las criptas corpo-fndicas, por inflamacin
crnica con destruccin pertinente de las clulas parietales (Gastritis
Atrfica).
* Dbito 0: indica atrofia severa o total. Por ejemplo, en la Anemia
perniciosa (Atrofia gstrica + ausencia de factor intrnseco).
PENTAGASTRINA
184
Como es sabido, el tetrapptido terminal de las hormonas de la familia "Gastrina"

constituye el "mun funcional" (reconocimiento del receptor y accin especfica). El resto
de la molcula potencia la accin pero no es imprescindible. En dicha familia se incluyen:
* Gastrina.
* CCK-Pz.
* Bombesina.
* Cerulena.
Ya se ha mostrado al principio la similitud estructural entre ellas, especialmente en los 4
ltimos aminocidos que son los que actan como mun de reconocimiento y mun
funcional . El tetrapptido est formado por los siguientes A.A.:
- Triptofano.
- Metionina.
- Asparginina.
- Fenilalanina.
Se ha sintetizado una hormona con esa misma secuencia y el agragado de un quinto
aminocido: beta-Alanina. Es la PENTAGASTRINA, y posee la misma potencia que el
pentapptido del producto natural.
Se la utiliza como prueba diagnstica en reemplazo de la histamina, evitndose de esta
manera los efectos secundarios indeseables. Los resultados son similares.
GASTRINA
Pptido regulador perteneciente a la familia Gastrina-CCK. Presenta varias formas
moleculares: G 34 (BIG GASTRINA), G 17, G 14 (MINI GASTRINA) entre otras.
Es producida y almacenada en las clulas G del antro y duodeno-yeyuno. En el pncreas
se han identificado solamente en la vida fetal. La vida media es de unos 5 minutos para la
G 17 y 40 minutos para la G 34. Se metaboliza en los lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Clulas G: del ANTRO, cuerpo gstrico y duodeno.
ESTIMULO LIBERADOR:
a) INTRALUMINAL:* pH
* Distencin gstrica.
* Ca++.
* AA aromticos.
b) BASOLATERAL: * VAGO (Bombesina o GRP).
* Ca++ - Aminocidos.
MECANISMO DE ACCION:
* Endcrino.
OTROS MECANISMOS DE ACCION: Autcrino (hormona trfica), Excrino, Parcrino, Neurcrino
ORGANOS BLANCO:
1) Clulas parietales.
185
2) Mastocitos.
3) Clulas ECL.
4) Plexo Mientrico (neuro-modulacin).
ACCIONES PRINCIPALES:
1) SECRECION DE ACIDO CLORHIDRICO.
2) ACCION TROFICA GASTRICA.
REGULACION DE LA GASTRINA:
1) Interaccin Clulas D: Clulas G en antro.
2) Los estmulos disminuyen la secrecin de SST y aumentan la sntesis y
liberacin de Gastrina.
Los inhibidores: actan en sentido contrario.
Los mecanismos de estimulacin e inhibicin pueden actuar:
* DESDE LA LUZ: Variaciones del pH.
* En MEMBRANA BASOLATERAL: GRP (Gastrin Releasing Peptide).
OTROS ORGANOS BLANCO Y ACCIONES SECUNDARIAS:
1) PANCREAS:
* CELULAS PP : aumenta secrecin de PP.
* CELULAS beta : Accin INCRETINA.
* CELULAS ACINARES : secrecin enzimtica.
2) VIAS BILIARES:
* CELULAS DUCTULARES : secrecin de agua y electrolitos.
3) MUSCULO LISO:
* EEI : modula en (+) la contraccin de reposo.
* ESTOMAGO : modula en (+) la peristalsis.
EL ESTOMAGO EN EL INFANTE.
No se sabe si el estmago fetal tiene capacidad de secretar cido, y en ese caso, si realmente lo hace, al igual
que la pepsina. La presencia de pepsina y de clulas parietales bien desarrolladas en el embarazo a trmino al
menos tienen el potencial de secretar. El contenido gstrico en el neonato es neutro o levemente alcalino. Este
hecho es debido al lquido amnitico deglutido por el feto ms que una incapacidad de secretar cido ya que
se encuentra una fuerte secrecin de cido luego de la aspiracin gstrica. En el feto a trmino se ha descripto
una elevacin sustancial de la secrecin cida un da despus del nacimiento hasta alcanzar un pico similar al
encontrado en el nio de 3 aos de edad, luego de lo cual se produce una declinacin rpida dos das despus
del nacimiento. En principio se haba planteado la hiptesis de que el pico inicial era condicionado por la
gastrina o la histamina transferidas por la madre de manera espontnea durante el trabajo de parto, Sin
embargo, la comprobacin de que los niveles de gastrina srica en el feto a trmino es de origen fetal no
apoya tal hiptesis. La secrecin basal (BAO) es elevada en los das 1 y 2 luego del nacimiento, y un dato
interesante es que estos valores no pueden ser elevados por inyeccin de pentagastrina. Se ha demostrado
que los infantes pretrmino tienen una funcin gstrica menos dearrollada que el feto a trmino y que
secretan menos cido. En cualquier circunstancia puede establecerse que a partir del 3 o 4 da la secrecin
es normal y suficiente, aunque los valores basales y estimulados son inferiores, por ejemplo, a los infantes de
4 aos. Los nios nacidos por cesrea presentan una secrecin en los dos primeros das significativamente
mayor que los nacidos por vas naturales. Se ha demostrado que estos neonatos tienen una mayor deglucin
de lquido amnitico, por lo que se aconseja la aspiracin gstrica luego de la cesrea para evitar el efecto
rebote hipersecretor y ante la eventual posibilidad de vmitos con broncoaspiracin. El incremento es
progresivo y se correlaciona con el aumento de la masa corporal. Este hecho permite explicar la razn por la
cual el incremento es muy superior en los pretrmino que en los nacidos a trmino, teniendo en cuenta que en
el momento del nacimiento los valores son inferiores, y que entre el 3 y 5o mes los prematuros han igualado la
186
curva peso-estatura de los nacidos a trmino. Otro mito recientemente descalificado es el de que, siendo el
estmago lo suficientemente normal en el momento del nacimiento, no hay motivos para mofificar la
alimentacin cuya digestin dependa del estmago.
En las figuras 14-25, 14-26 y 14-27 se pueden observar los trazados de monitoreo gstrico en infantes
pretrmino, sujetos a nutricin parenteral total.
FIGURA 14-25: Monitoreo intragstrico de 4 dias en un infante a las 28 semanas.
FIGURA 14-26: Monitoreo intragstrico de 4 dias en un infante a las 32 semanas.
FIGURA 14-27: Monitoreo intragstrico de 4 das en un infante a las 37 semanas.
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189
CAPITULO 15
FISIOLOGIA DEL DUODENO
El duodeno ocupa una situacin anatmica estratgica: se comunica con estmago por
arriba, con yeyuno por debajo, y recibe el desage de dos grandes glndulas anexas:
Hgado y Pncreas. (Figura 15-1) Desde un punto de vista funcional, cuando se habla de
regin duodenal en realidad se est hablando del duodeno anatmico y el yeyuno hasta
extensiones variables del ngulo de Treitz. Un simple tubo de unos doce cm de longitud
(de all su nombre duodenum = doce) se transforma en una zona de altsima
complejidad, especialmente regulatoria, ya que es el duodeno el que integra a la
evacuacin gstrica condicionndola a la capacidad funcional del Hgado y el pncreas,
el timing de degradacin enzimtica en la luz intestinal, y la capacidad absortiva del
yeyuno-ileon. Por ello, la mejor comparacin es la de un centro de coordinacin e
integracin muy complejo motor, secretor y absortivo, y los sistemas de comunicacin
son neuro-endcrinos. Los centros de procesamiento residen principalmente en el SNE
(tanto en los programas reactivos: el modelo post-ingesta, como los predictivos: el
C.M.M.) Participan adems de manera muy activa centros de procesamiento medulares,
tronculares centrales, cognitivos, lmbicos y autonmicos. Es un claro ejemplo de
procesamiento paralelo y procesamiento jerrquico de informacin.
La estructura histolgica del duodeno es muy similar a la del yeyuno, con excepcin de
las glndulas de Brnner. Esa es la razn por la cual las biopsias de duodeno han
reemplazado a las biopsias de yeyuno en enfermedades tales como la Enfermedad
Celaca, teniendo en cuenta la facilidad de su obtencin (por Endoscopa digestiva alta)
(Figuras 15-1 a 15-6)
FIGURA 15-1: Esquema anatmico de las cuatro

porciones duodenales: se muestra de arriba abajo: el ploro, bulbo
duodenal, segunda porcin o vertical, con la sobrelevacin
correspondiente a la papila de Vater en el lado interno, la tercera porcin
u horizontal, y la cuarta porcin o ascendente que culmina en el ngulo
de Treitz o duodeno-yeyunal. El duodeno enmarca a la cabeza del
pncreas.
190
FIGURA 15-2: Vellosidades duodenales, totalmente similares a las

yeyunales. Corresponde a una estructura normal. Son los elementos
histolgicos (entre muchos otros) que se alteran en la Enteropata por
Gluten o Enf. Celaca. (Atrofia vellositaria)
FIGURA 15-3: vista de las microvellosidades con un aumento de 12 veces,

en una muestra de biopsia sumergida en agua donde se observan las
vellosidades normales "flotando" en el lquido. Una imagen similar con
menor resolucin se puede observar con una lupa luego de extrada la
muestra.
FIGURA 15-4: Ultramicrofotografa mostrando una clula mucosa

expulsando moco, factor muy importante como elemento defensivo
(Importancia mayor que en estmago. Ver "Barrera defensiva
Gastroduodenal").
191
FIGURA 15-5: Imagen amplificada de una vellosidad, mostrando las

depresiones que quedan luego de que una clula "goblet" ha eliminado el
mucus.
FIGURA 15-6: ultramicrofotografa mostrando los lmites poligonales de

las clulas superficiales, y las depresiones correspondientes a las criptas
normales (izquierda) y a una clula mucosa eliminando mucus (derecha
hacia arriba).
Dentro de las numerosas funciones que cumple esta zona, nos pareci adecuado elegir
10 de las mismas, con lo cual creemos que ser suficiente para comprender la
importancia funcional del rea duodeno-yeyunal alto.
1) Regula su propia velocidad de llenado:

Ya se ha visto que el estmago puede identificar dos propiedades de los
alimentos: a) si son digeribles (en cuyo caso utiliza el programa "Post ingesta" y,
de ser as, b) el tamao particulado. Si lo ingerido es digerible y el tamao
particulado ya es el adecuado (no necesita triturarlo) no toma en cuenta la
osmolaridad ni la carga calrica y trata de evacuarlo inmediatamente al duodeno.
Si la osmolaridad fuera muy alta (por ejemplo, dulce de leche) o la carga calrica
muy elevada (por ejemplo, alto contenido en grasas o de hidratos de carbono) el
duodeno no podra adecuarse, ya que como controlador de la zona, la misma se
vera superada. Por ello puede regular la velocidad a la cual "quiere" ser llenado.
Es el nico rgano del tubo digestivo que tiene esta propiedad. Cmo lo hace?
La llegada de nutrientes activa circuitos neurales y hormonales. Por ejemplo, se
libera CCK, Secretina, GIP, Motilina y, ms distalmente, PYY, Enteroglucagon
(GLP-1) y Neurotensina. Todas tienen receptores en proximidades de la clula
parietal gstrica (Clulas D cerradas) y sobre las fibras motoras lisas. Por lo
tanto, cuanto mayor es la cantidad de alimentos que llegan en la unidad de
tiempo, mayor es la cantidad de hormonas liberadas, y por ende, mayor la
192
inhibicin sobre la motilidad y la secrecin cida. En esto consiste el efecto

"Enterogastrona".
2) Posee una amplia variedad de sensores

fsicos y qumicos:
El duodeno y el yeyuno superior poseen gran cantidad de sensores con
capacidad para sensar volmenes, osmolaridad, pH, contenido en hidratos de
carbono (especialmente glucosa), protenas, etc. Estos sensores (muchas veces
las propias clulas endcrinas actan como receptores) son los que activan
circuitos neurales y endcrinos o humorales, que actuarn por mecanismo
endcrino, parcrino, autcrino o excrino en la regulacin de la zona. Ver
Sensado de Nutrientes, Cap. 17)
3) Alta densidad
endcrinas.
variedad
de
clulas
Es una de las zonas de mayor densidad y mayor diversidad de pptidos

reguladores. Este hecho est de acuerdo con la gran necesidad de
intercomunicacin que tiene el duodeno con los sectores vecinos. Libera, por
ejemplo, CCK, Secretina, GIP, Motilina, SST, GLP-1, etc.
4) Es un verdadero "cerebro autonmico".

Por la misma razn que tiene un gran desarrollo endcrino: necesidad de
comunicacin. La densidad de fibras y plexos (por lo tanto, circuitos de
informacin) que la regin del antro, peripancretica y duodenal es tan frondosa
que fue considerada durante mucho tiempo como un cerebro autonmico.
5) Motilidad muy activa. Modelos variables.

El duodeno posee prcticamente todos los tipos de motilidad fsica descriptos
en Motilidad. Propulsin, mezcla, Modelo de Ayuno, Modelo Postingesta. El
marcapaso en la segunda porcin es el de ms alta frecuencia de ciclacin.
Todos los CMM se inician o pasan por el duodeno.
6) Recibe grandes volmenes de secrecin

alcalina.
Considerando que el vaciado gstrico contiene gran cantidad de protones, los
mismos deben ser neutralizados inmediatamente. La segunda porcin ya tiene un
pH superior a 7.5, sin el cual no sera posible la accin de las sales biliares
(solubilizacin de lpidos) y no se daran los pH ptimos para la activacin de las
pro-enzimas. Las fuentes de bicarbonatos son: a) la propia secrecin duodenal
(hasta 10 veces mayor que el estmago por unidad de superficie de tejido), b) la
secrecin pancretica, c) la secrecin biliar.
193
7) Posee glndulas de Brnner.

Se lo menciona al solo efecto de recordar que las glndulas de Brnner no
secretan bicarbonatos, como se crey durante mucho tiempo, sino que secretan
mucus, globulinas, Factor de Crecimiento Epidrmico y algunos otros pptidos
regualatorios.
8) Isotoniza los contenidos gstricos.

El epitelio duodenal pertenece a la categora de epitelio "leaky" o abierto. Por lo
tanto no puede mantener diferencias de potencial entre la luz duodenal y el
medio interno. Ello hace que, cualquiera sea la concentracin de iones que
entren por vaciamiento gstrico (controlados por el efecto "Enterogastrona") se
producirn movimientos rpidos de los mismos por va transcelular o paracelular
(la ms importante). La eficiencia es tal que, como mximo, a la altura del ngulo
de Treitz los contenidos inicos tendrn una concentracin igual al espacio
intercelular e igual a la sangre. Por ello ante la pregunta cul es la
concentracin de Na en el fludo duodeno-yeyunal, en mEq/litro?, la respuesta
ser obvia: 140 mEq/litro. Lo mismo para el cloro y el potasio.
9) Establece
el
"punto
neutralizacin cida"
crtico
de
Ya se ha adelantado que en la primera porcin del duodeno debe neutralizarse el

pH cido del estmago. Pero si la secrecin mayor de bicarbonatos se encuentra
en la segunda porcin, cmo se logra esto?. Se ha mencionado que el duodenoyeyuno superior es una zona muy activa desde el punto de vista motor.
Precisamente, movimientos aparentemente antiperistlticos son los encargados
de hacer llegar el lcali suficiente a la primera porcin estableciendo de esta
manera el "punto crtico de neutralizacin cida". Si este punto se desplaza hacia
la segunda porcin (por aumento de la peristalsis o por disminucin de la
misma), las consecuencias sern de gran importancia funcional, como ya se ha
visto (desconjugacin de las sales biliares con liberacin de cidos biliares
altamente citotxicos; los fosfolpidos pierden el fsforo por lo que se
transforman en lisofosfolpidos, tambin muy citotxicos).
10) Participa en la absorcin de elementos

crticos (Fe, B12)
En el caso de la absorcin de la Vit B12, el duodeno alcalino es el sitio en el que
el complejo B12-Protena R (que vienen acompaados por el Factor Intrnseco,
pero sin unin verdadera) encuentra enzimas proteolticas que degradan a la
Protena R y, con pH adecuado, permiten la unin con el Factor Intrnseco. De
esta manera protegida, atravesar todo el resto del yeyuno y el leon para ser
absorbida por un mecanismo particular en el leon terminal.
El Hierro llega en forma de Frrico, y el principal sitio de absorcin (por una
protena transportadora especial de metales, ver Factores hemticos y Aparato
Digestivo) ser precisamente el duodeno-yeyuno superior. El hierro del hem se
absorbe directamente, y otro mecanismo especial es la va paracelular.
194
FIGURA 15-7 : Endoscopia normal de duodeno. Se

observa la configuracin normal tpica de la papila de
Vater
FIGURA 15-8: Imagen normal endoscpica del duodeno

Durante muchos aos los investigadores se plantearon la siguiente pregunta: si el
sistema nervioso entrico no termina en la superficie epitelial y carece de receptores
especializados, cul es el mecanismo que permite la activacin de circuitos nerviosos
por la presencia de nutrientes o iones en la luz intestinal? Los circuitos endcrinos
fueron fciles de explicar, ya que la misma clula endcrina es el receptor hormonal.
Pero el mismo elemento activando circuitos nerviosos desde fibras del tipo terminal
libre en el corion, cmo?. La primera respuesta se obtuvo al estudiar a las clulas
intestinales productoras de neurotensina. El estmulo luminal (grasas) estimulaba a la
clula endcrina desde la luz. A travs de los mecanismos de membrana se pasaba la
informacin al interior celular, donde las cascadas de activacin de segundos
mensajeros fosforilaban numerosos sustratos cuya consecuencia final era la liberacin
de la hormona por la membrana basolateral. La hormona poda as actuar por
mecanismo parcrino sobre clulas vecinas (enterocitos) o bien se movilizaba en
bsqueda de los microvasos arteriolares, dentro de los cuales se difundira por todo el
organismo como buena hormona, modulando numerosas funciones (hepticas,
pancreticas, gstricas e intestinales, por ejemplo). Pero en este camino de bsqueda de
microvasos se pona en contacto con terminales nerviosos libres del corion, portadores
de receptores para esa hormona. Siguiendo los principios bsicos de la generacin de
potenciales dendrticos (como la suma espacial y temporal) se generan electrotonos
195
que, por efecto de la sumatoria, alcanzan el umbral de unos 15 mV respecto del basal,
disparan un potencial de accin en el cono axonal, y cuya consecuencia final es la
activacin del circuito neural. Por lo tanto, el receptor neural resulta ser la propia clula
endcrina.
En los ltimos aos se ha avanzado notoriamente respecto a estos conocimientos. El
mecanismo descripto para la neurotensina se ha demostrado ser cierto para todas las
clulas endcrinas digestivas. De all, al menos en parte, la teora de que el sistema
endcrino es una variante adaptativa funcional del sistema nervioso, y la razn por la
cual muchos investigadores denominan a las clulas hormonales como paraneuronas.
Uno de los descubrimientos recientes es el referido al rol que juegan las clulas
enterocromafines, que se suman al gran conjunto de clulas endcrinas descriptas. Los
primeros registros de la actividad aferente de las fibras vagales fueron hechas por
Paintal y col a principios de los aos 50. En estos experimentos los autores
demostraron que la fenilguanidina (reconocida luego como agonista 5HT-3) estimulaba
el disparo de fibras tipo C que inervaban el intestino. En los aos siguientes una gran
variedad de estudios fisiolgicos y psicolgicos demostraron la importancia de la
informacin aferente originada en el tubo digestivo tanto en la regulacin de la funcin
gastrointestinal como en la conductal. A lo dicho debe ahora adicionarse la presencia de
clulas gustativas tal como se desarrollar en el Captulo 18.
Numerosos estmulos tienen la capacidad de poner en marcha tales efectos funcionales
y de estimular la descarga de fibras aferentes, incluyendo entre ellos a estmulos
mecnicos, qumicos, nutricionales e inmunes. Los estudios realizados en los ltimos 10
aos han comenzado a focalizar acerca de los mecanismos de transduccin sensorial
precisos a travs de los cuales los aferentes viscerales primarios, desde sus terminales
nerviosas, son activados y, como lo han demostrado Zhu y col, han revelado algunos
hallazgos novedosos y excitantes.
En el tracto digestivo algunos de las respuestas reflejas fisiolgicas y conductales
provienen de estmulos que actan en la luz del tracto digestivo. Resulta claro, a partir
de evidencias morfolgicas, que los terminales nerviosos aferentes primarios se
encuentran ubicados por debajo de la capa de clulas epiteliales en la lmina propria, y
que se encuentran situados de manera ideal como para responder a los estmulos tanto
luminales como de la pared. Pero esta localizacin implica tambin que las respuestas a
los estmulos luminales son indirectas. Las neuronas aferentes expresan un nmero de
receptores diferentes para agentes neuroactivos (generalmente hormonas y otras
aminas) que se encuentran contenidos en las clulas enteroendcrinas que tapizan la
pared intestinal, como por ejemplo la 5HT, la CCK y la Histamina, y que la descarga en
tales aferentes se encuentra estimulada de manera directa por estas sustancias.
Eastowood y col (1998) han demostrado que la CCK endgena, actuando en receptores
CCK-A mediatizan las respuestas de los aferentes mesentricos estimulados por
protenas de la digestin. El trabajo de Zhu y col (2001) proporciona pruebas
concluyentes sobre el rol de la 5HT liberada desde las clulas enterocromafines, la
estimulacin de los receptores 5HT-3 sobre los terminales nerviosos aferentes, y la
estimulacin de la actividad de las fibras aferentes en respuesta a la glucosa, adems
de la estimulacin hiperosmolar.
La respuesta difcil es la relacionada con el hecho de si esos efectos son nutrienteespecficos o bien dependen de otros factores tales como la osmolaridad. La
demostracin de que los agonistas de CCK y de 5HT-3 estimulan poblaciones diferentes
de aferentes mucosos, tal como lo observaran Hillesey y Grundi en 1998, apoyan la
posibilidad de vas nutriente-especficas, dado que diferentes nutrientes estimulan a un
repertorio diferente de clulas enterocromafines. En el trabajo de Zhu y col, la
observacin de que las soluciones de glucosa de baja osmolaridad eran capaces de
estimular aferentes mucosos por va de la liberacin de 5HT y la activacin de receptores
5HT-3 sugiere que en este caso se trata de una respuesta nutriente-especfica. El hecho
de que no persistiera la respuesta de la glucosa sobre los aferentes luego de la
administracin de antagonistas de los receptores sugiere que no existi un efecto
directo de la glucosa sobre los terminales nerviosos aferentes.
196
De qu manera los carbohidratos ubicados en la luz del tracto gastrointestinal liberan

5HT desde las clulas enterocromafines? Los datos obtenidos por Raybould y col (1998)
han demostrado una inhibicin fededback aferente-dependiente del vaciamiento
gstrico, fenmeno que es inducido solamente por los sustratos naturales del
cotransportador sodio-glucosa SGLT-1. Los carbohidratos complejos ingeridos son
digeridos en la luz y por las enzimas del ribete en cepillo con el fin de generar
monosacridos como glucosa, galactosa y fructuosa. La Glucosa y la Galactosa
penetran en el enterocito por va del cotransportador SGLT-1 ubicado en la superficie
apical del enterocito. Las mismas molculas dejan la clula por difusin facilitada por
va del transportador GLUT-2 basolateral. La Fructuosa es absorbida por difusin
facilitada por va de los GLUT-5. Raybould y col (1998) han obtenido evidencia preliminar
de que SGLT-1 es crtico para producir la inhibicin inducida por la glucosa del
vaciamiento gstrico. La perfusin del intestino con metilglucosa, un sustrato no
metabolizable de SGLT-1, inhibe el vaciamiento gstrico. Adems de los efectos directos
de los nutrientes sobre las clulas endcrinas, es posible que exista una interaccin
entre los enterocitos absortivos (que expresan SGLT-1) y las clulas endcrinas en la
liberacin de 5HT. Dado que los enterocitos expresan SGLT-1, no es posible discriminar
entre un efecto directo de la glucosa sobre las clulas EC y un efecto indirecto por va de
los enterocitos.
Las evidencias presentadas en el trabajo de Zhu y col acerca de un efecto glucosaespecfico sobre los aferentes vagales mediados por 5HT, junto al efecto de la CCK en la
mediacin de las respuestas a productos de la digestin de las protenas, es un paso
importante en la comprensin de la transduccin sensorial de los estmulos en el tracto
gastrointestinal. Futuros progresos requieren estudios electrofisiolgicos rigurosos
junto con los conocimientos que se pueden obtener a partir de estudios sobre
mecanismos de absorcin de nutrientes y sus efectos, no solamente sobre las clulas
entero-endcrinas sino tambin sobre otras clulas intestinales.
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197
CAPITULO 16
FISOLOGIA DEL PANCREAS
FISIOLOGIA DEL PANCREAS EXOCRINO

El pncreas es una glndula mixta endcrino-excrina. Si bien sus funciones son
aparentemente muy diferentes, existe una ntima relacin embriolgica, estructural y
funcional entre ambos sectores. Se ubica en una zona extremadamente compleja, tanto
desde el punto de vista anatmico como funcional (De all sus dificultades para la
ciruga) La zona se puede observar en la siguiente figura. Figura 16-1)
FIGURA 16-1: Esquema anatmico de la ubicacin del pncreas, Hgado y

Vas Biliares. El pncreas es un rgano retroperitoneal ubicado en la
retrocavidad de los epiplones. En el esquema, estmago seccionado
desde el cuerpo alto hasta el ploro.
Ambos sectores se originan en el duodeno por dos brotes o evaginaciones del entern
primitivo: el dorsal y el ventral. El dorsal dar origen a parte de la cabeza, el cuerpo y la
cola, en tanto que el brote ventral dar origen al sector uncinado de la cabeza. Las
primitivas clulas evolucionan hacia la diferenciacin en dos fenotipos distintos: los que
darn origen al sector endcrino (Islotes de Langerhans) y los que terminarn formando
las unidades glandulares del pncreas excrino. En algunas especies existen en la
periferia de las glndulas clulas intermedias que pueden sintetizar algunas hormonas
endcrinas y que, adems, contienen grnulos de zimgeno caractersticos del pncreas
excrino.
Ya en el pncreas maduro es posible distinguir otros dos elementos estructurales muy
importantes para el conjunto de la funcin de ambos sectores:
198
a) la circulacin sangunea: algunas ramas arteriales irrigan directamente a las
b)
glndulas excrinas, pero una proporcin muy significativa irrigan

primeramente al islote, luego se unen los capilares en 3 a 4 arteriolas que se
vuelcan sobre las glndulas excrinas. Por lo tanto forman un sistema portal
que tiene la caracterstica de irrigar primero al sector endcrino y luego al
excrino. La consecuencia lgica de esta distribucin es que el sector
excrino es el que recibe las ms altas concentraciones de hormonas
pancreticas. Esto posee gran importancia funcional, dado que las hormonas
pancreticas ejercen efectos regulatorios sobre la funcin excrina: Insulina
como hormona trfica, Glucagon como inhibidor, SST como inhibidor, y PP
(Polipptido Pancretico) como inhibidor actuando, al menos, en el bloqueo
de la secrecin neural de acetilcolina. A esta relacin o eje funcional
endcrino-excrino se lo conoce como Eje Insulo-enteral. Su objetivo es
regular la sntesis y liberacin de enzimas pancreticas excrinas. Existe
igualmente una interrelacin inversa entre el sector excrino y endcrino: es
el eje Entero-Insular: la accin neural vagal y ciertos pptidos reguladores
pancreticos y gastrointestinales, actuando sobre las clulas beta potencian
la liberacin de Insulina. Interviene Gastrina, CCK, Secretina, pero los ms
importantes son el GIP y el GLP-1 (Enteroglucagon). Representa una
adaptacin funcional a la hiperglucemia postingesta.
La inervacin: El pncreas es un rgano muy ricamente inervado por el
sistema autnomo: el parasimptico, que llega por el X par y hace la sinapsis
preganglionar en ganglios que se encuentran dentro del propio pncreas (son
muy abundantes, y equivalen al SNE del tubo), y el simptico, por los
esplcnicos mayores, que ya han hecho sinapsis en los plexos periviscerales
peripancreticos y duodenales.
ANATOMIA FUNCIONAL.
La unidad funcional excrina est constituda por el sector acinar y los conductos
excretores.
El epitelio ductal se extiende hacia la luz de los acinos mediante las clulas
centroacinares (o intercalares) situadas entre el epitelio ductal y el acinar. Se considera
que estas clulas actan como las ductales, secretando agua y electrolitos. En sus
membranas
basolaterales
se
encuentran
receptores
para
hormonas
y
neurotransmisores. Los conductillos drenan en los conductos intercalares
(interlobulillares), los que a su vez drenan en los conductos pancreticos principales.
Los acinos pueden tener una forma esfrica o tubular, o an ser irregulares. Las clulas
acinares se encuentran especializadas en la sntesis, almacenamiento y secrecin de
enzimas y otras protenas. En sus membranas basolaterales se encuentran receptores
para hormonas y para neurotransmisores que estimulan la secrecin de enzimas. El
sector basal de la clula contiene al ncleo as como tambin abundante retculo
endoplasmtico rugoso encargado de la sntesis de protenas. El sector apical contiene
grnulos de zimgeno, los que representan a las protenas almacenadas. Esta superficie
contiene tambin microvellosidades. En estas microvellosidades, y en el citoplasma
subyacente se encuentra una trama de microfilamentos de actina que se encargan de la
extrusin efectiva de organelas como los grnulos de zimgeno desde la zona subapical.
La secrecin se realiza al interior de los acinos. Las uniones estrechas entre las clulas
acinares forman una banda alrededor de la superficie apical, y actan como una barrera
que previene el pasaje de grandes molculas. Los complejos junctionales (uniones
etrechas) actan tambin como barreras permeables para el pasaje de agua y
electrolitos.
Otro tipo de uniones intercelulares son las gap junction (o uniones de hendidura). Este
rea especializada de la membrana plasmtica entre clulas subyacentes acta como un
poro permitiendo el pasaje de pequeas molculas entre las clulas (500 a 1000d). Las
gap junction permiten la comunicacin qumica y elctrica entre las clulas. Los acinos
199
pancreticos forman la secrecin pancretica primaria (dilucin de enzimas y otras

protenas por las clulas intercalares), secrecin que ser modificada por la secrecin
ductular para dejar constitudo el jugo pancretico mixto o secundario definitivo.
El epitelio ductular est constitudo por clulas cuboideas o piramidales. Las clulas
ductulares y las centroacinares contienen anhidrasa carbnica, enzima importante para
la secrecin de bicarbonatos.
FIGURA 16-2: Histologa del Pncreas. N= ncleos

celulares. ZG= grnulos de zimgeno. CA= clulas centroacinares- La
imagen corresponde a la estructura del pncreas excrino.
FIGURA 16-3: Histologa del Pncreas. Se observa

especialmente la estructura de los Islotes de Langerhans. IL= islotes.
Pese a existir 4 tipos principales de clulas, slo se pueden distinguir
mediante coloraciones especiales. El centro lo ocupan las clulas , y la
periferia las . AC= acinos pancreticos. La imagen corresponde, por lo
tanto, principalmente al pncreas endcrino.
COMPOSICION DE LAS SECRECIONES

EXOCRINAS DEL PANCREAS.
a) CONSTITUYENTES INORGANICOS.
Los principales componentes inorgnicos son el agua, sodio, potasio, cloro y
bicarbonatos. Las funciones ms importantes de la secrecin de agua y electrolitos es la
de favorecer la llegada de las protenas al duodeno, y la de secretar suficiente cantidad
200
de bicarbonatos acorde a la demanda duodenal. El objetivo final de esta ltima secrecin

es el de neutralizar la secrecin cida gstrica evacuada en el duodeno.
El jugo pancretico secretado durante la estimulacin con secretina es claro, incoloro,
alcalino e isotnico con el plasma. La tasa de flujo aumenta de 0.2 o 0.3 ml/minuto en el
perodo basal, hasta 4 ml. durante la estimulacin. El volumen diario total de secrecin
es de alrededor de 2.5 litros, volumen dependiente de la cantidad y tipo de alimentos
ingeridos. La osmolaridad del jugo pancretico es independiente de la tasa de flujo. Sin
embargo, cuando el pncreas es estimulado por la secretina (el principal mediador del
incremento del volumen secretado), cambian las concentraciones de cloro y de
bicarbonato. Los cambios en dichas concentraciones se producen debido a que la
estimulacin con secretina causa una secrecin de alto volumen conteniendo
bicarbonatos originados a partir del sistema ductular del pncreas.
Dado que la tasa de flujo secretorio de los acinos es relativamente pequea an cuando
sean estimulados, la concentracin de iones se aproxima a la del fludo ductular durante
la estimulacin. Los componentes inorgnicos ms abundantes se relacionan con los
iones: bicarbonatos, cloro, sodio, potasio.
El calcio constituye un elemento funcional clave. Su funcin se cumple en duodenoyeyuno (generalmente es un co-factor de los sistemas enzimticos) pero se origina en el
acino pancretico. La cantidad secretada constituye una solucin sobresaturada, por lo
que, de no existir un sistema estabilizador, el calcio precipitara formando clculos (es lo
que ocurre en la patologa) o se depositara en el parnquima enfermo (Pancreatitis
calcificante). Esta funcin es llevada a cabo por las llamadas "litostatinas", que sern
vistas ms adelante.
Otros componentes inorgnicos comprenden Mg, Manganeso, Hierro, etc.
La secretina estimula la secrecin mediante la estimulacin de la adenilato ciclasa y la
formacin de AMPc en la clula ductular. El mecanismo por el cual este segundo
mensajero aumenta la secrecin de bicarbonatos involucra a la activacin de los canales
de cloro sobre las membranas luminales. Los canales de cloro son los reguladores de la
conductancia transmembrana (CFTR= cystic fibrosis transmembrane conductance). Su
activacin conduce a la secrecin de cloro en la luz. El aumento en el cloro se encuentra
acoplado con un contratransportador Cl:CO3H-, conduciendo a un intercambio entre
ambos aniones en la luz de los dctulos. Sobre la membrana basolateral de las clulas
ductulares se encuentra un antiport Na:H, una ATPasa Na:K, una ATPasa H+ y canales
de potasio. El AMPc regula a los canales basolaterales de K+ as como a los canales
apicales de Cl-. Durante la estimulacin los canales apicales de cloro y los basolaterales
de potasio movilizan la secrecin, en tanto que el contratransportador Cl:CO3H y otros
transportadores basolaterales asisten a la formacin de bicarbonatos luminales y al
mantenimiento del pH intracelular.
EN RESUMEN: respecto de la secrecin ductular pancretica puede establecerse que
Secretina (circuito hormonal) y VIP (neural) son los principales estmulos basolaterales
de las clulas ductulares del cino pancretico. Tienen la particularidad de pertenecer a
la misma familia caracterizada por el hecho de que el mun de reconocimiento del
receptor se encuentra separado del mun funcional (diferencia con la familia GastrinaCCK)
Los mecanismos luminales secretores se caracterizan por la presencia de canales de
cloro (similares a los vistos en las dems glndulas) activados por segundos
mensajeros. La presencia del mismo en la luz activa al contratransportador
cloro:bicarbonato con las mismas caractersticas vistas en secrecin salival. El
bicarbonato proviene principalmente de su formacin intracitoslica por accin de la
anhidrasa carbnica, activada por los cambios de pH intracelular. Una segunda fuente
propuesta es la difusin de CO2 hacia la luz y la hidratacin luminal; y una tercera fuente
podra ser la difusin por la va paracelular de agua y sodio, que favorecen los procesos
intraluminales. En tanto, en la membrana basolateral, adems de las herramientas
universales concidas como la bomba ATPasa sodio:potasio, se encuentran tambin
201
contratransportadores sodio:hidrgeno. La formacin de bicarbonatos intracelulares

deja en libertad protones que disminuyen el pH intracelular. Esto promueve su salida
por, al menos contratransporte por sodio hacia el medio interno (marea cida, inversa a
lo que ocurre durante la secrecin cida del estmago). En la siguiente Figura 16-4 se
muestra un esquema de lo descripto, sin entrar en detalles sobre la secrecin de
potasio. En condiciones basales el pncreas produce unos 20 mEq de bicarbonatos por
litro para una secrecin basal continua (con variaciones circadianas y otras en relacin
con el CMM) de unos 300 ml por da. Bajo condiciones de alimentacin normal (3 o 4
comidas diarias normales) la secrecin diaria debe superar una concentracin de 80
mEq/litro, y un volumen que vara entre 1500 y 3000 ml. (Para ello se realiza la prueba
diagnstica de estimulacin con Secretina, tal como se hace con la Histamina para
estudiar la secrecin mxima del estmago)
Figura 16-4 : principales mecanismos de transporte de iones que median

la secrecin del conducto pancretico.
CONSTITUYENTES ORGANICOS.
El pncreas humano tiene una gran capacidad para la sntesis de protenas
(principalmente enzimas digestivas). A modo esquemtico el tipo de protenas
secretadas puede dividirse en 4 grupos:
a)
b)
c)
d)
Protenas enzimas
Litostatinas
Estabilizadores de Tripsingeno
Inmunoglobulinas.
Las principales Protenas enzimticas son: amilolticas, proteolticas, lipolticas y

nucleolticas. Algunas de estas enzimas se encuentran presentes en ms de una forma
(por ejemplo, tripsingeno catinico y aninico). Las enzimas que potencialmente
pueden digerir al pncreas son almacenadas en el pncreas y secretadas en los
conductillos de manera inactiva, en forma de precursor. La activacin se produce en la
luz del duodeno, en donde la Enterokinasa del brush border (Ribete en cepillo) del
enterocito, una gicoprotena peptidasa), activa al tripsingeno mediante la remocin (por
hidrlisis) de un fragmento N-terminal de la molcula (Val-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys). La
forma activa, tripsina, cataliza la activacin de otras proenzimas inactivas. La
Enterokinasa es la nica enzima proteoltica intestinal alta que no acta sobre protenas
alimentarias. Su nica funcin es activar al Tripsingeno.
Protenas inhibitorias: adems de las enzimas digestivas, las clulas acinares secretan
un inhibidor de la tripsina, Inhibidor de la tripsina secretoria pancretica (Conocida
tambin como Inhibidor de Kazal). Este pptido, con 56 AA de residuo, inactiva a la
tripsina mediante la formacin de un complejo relativamente estable con la enzima, en
proximidades con el sitio cataltico. Se piensa que la funcin de este inhibidor es la de
inactivar a la tripsina activada autocatalticamente en el pncreas o en el jugo
pancretico antes de su llegada al duodeno.
202
Las protenas Estabilizadoras de calcio es un conjunto de protenas de 115 aminocidos,

una de cuyos componentes (de 15 AA) es el responsable principal de la accin. Reciben
en conjunto el nombre de P.S.P (Pancreatic Stone Protein : "protena del clculo" como
se la conoce vulgarmente) o Litostatinas. Se piensa que su alteracin jugara un papel
importante en la patologa crnica del pncreas, pero su importancia ha decrecido en los
ltimos aos.
Las protenas relacionadas con la Inmunidad comprenden principalmente IgA secretora
(dimrica, derivada de la IgA srica, monomrica) y, en menor medida, IgM e IgG.
FUNCIONES DE LOS COMPONENTES DEL JUGO PANCREATICO:
1) La secrecin acinar, secretora de protenas, ya ha sido analizada en trminos
generales.
Interesa en este punto mencionar los tipos de protenas enzimticas pancreticas:
a) Amilolticas: Amilasa pancretica. Es una amilasa, similar a la amilasa
salival, por lo que su sustrato son las uniones 1:4 del almidn. Se libera
ya activada, y no es mayormente influda por la composicin de la dieta.
Tampoco su secrecin es activada sustancialmente por la CCK.
b) Lipolticas: Principalmente la Lipasa pancretica. Se trata tambin de una
Lipasa similar a la lingual, y su sitio de accin sobre los triglicridos es,
en primer lugar, el carbono del Glicerol, luego el carbono . En ambos
casos separa los cidos grasos correspondientes. El carbono (central)
debe sufrir una isomerizacin enzimtica o espontnea (el cido graso
debe saltar al carbono ) para ser afectado por la Lipasa. Otras enzimas
relacionadas con lpidos comprenden a las Fosfolipasas (A y C).
c) Las enzimas relacionadas con los cidos nucleicos comprenden
nucleotidasas, nucleinasas, nucleasas, etc.
d) Las enzimas proteolticas son muy importantes para la digestin, al
tiempo que numerosas y variadas. Son todas secretadas inactivas (como
pro-enzimas) y activadas en duodeno-yeyuno por accin de la Tripsina y
++
++
en presencia de Ca o Mg . De acuerdo al sitio de la cadena proteica
sustrato que afecte, se dividen en dos tipos: Endopeptidasas y
Exopeptidasas.
1) Endopeptidasas: Las enzimas proteolticas se caracterizan por la
selectividad para las uniones peptdicas intracatenarias. Las ms
importantes son:
Tripsingeno: se activa por dos mecanismos: por accin de la

Enterokinasa intestinal, y luego se agrega la activacin
autocataltica.
Quimiotripsingeno: activada por la Tripsina.
Elastasa.
Proteasa A.
2) Exopeptidasas: Actan sobre el grupo carboxilo terminal

(Carboxipolipeptidasas A y B) o sobre el grupo amino terminal (Leucin
Amino Peptidasa).
MECANISMO CELULAR DE LA SECRECION ACINAR DE PROTEINAS:
203
FIGURA 16-5: Esquema bsico mostrando el mecanismo

Celular en la sntesis, almacenamiento y expulsin
de protenas, particularmente enzimticas.
REGULACION CELULAR DE LA SECRECION DE ENZIMAS.

En los mecanismos de secrecin (tanto enzimticos como hidroelectrolticos) se debe
tener en cuenta que:
1) Cualquiera sea el sitio de accin del agonista, siempre se activan: a) circuitos
humorales (endcrinos y/o parcrinos) y b) circuitos neurales (centrales,
perifricos o ambos),
2) Las acciones pueden ser: a) estimulatorias, b) inhibitorias.
Con el uso de ligandos radiomarcados y de antagonistas especficos ha sido posible
identificar receptores para CCK, Ach, bombesina (GRP, Gastrin Releasing Peptide), SP
(Sustancia P), VIP (Pptido Intestinal Vasoactivo) y Secretina como estimulantes, y
receptores para Glucagon, SST, adrenrgicos como inhibidores. Los componentes de
los receptores han sido identificados, clonados y secuenciados. Cada uno de ellos es un
receptor acoplado a protena G con siete dominios transmembrana (excepto para VIP y
Secretina, que activan AMPc), que se sabe son parte de las membranas. Los receptores
se encuentran sobre las membranas basolaterales de las clulas acinares. Pero a los
fines de simplificar su estudio, si hablamos de secrecin acinar tengamos en cuenta: 1)
Estimulan la secrecin acinar: Ach (neural) y CCK (endcrina). Inhiben: SST (endcrino y
parcrino), Polipptido Pancretico (PP, endcrino) y Glucagon (endcrino).
La accin de estos agonistas incluye la estimulacin del metabolismo celular de los
fosfoinositsidos de membrana y el aumento de las concentraciones de Ca++ libre
intracelular. La capacidad de estos agentes de producir la movilizacin celular de calcio
es la consecuencia de sus efectos sobre los fosfoinositsidos de membrana. De manera
especfica, la interaccin agonista-receptor conduce a una hidrlisis por Fosfolipasa C
del fosfatidil inositol 4,5 bifosfato a 1,2 diacilglicerol y de inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) y
libercin de Calcio de la membrana fosfolipdica. El 3PI, a su vez, produce la liberacin
de calcio de almacenamientos intracelulares no mitocondriales que incluyen,
probablemente, al RER. El calcio es liberado en el citosol conduciendo a una rpida
elevacin en la concentracin del calcio libre del citosol. No se ha establecido todava la
++
manera en que el aumento del Ca++ intracelular (Ca i) mediatiza la secrecin, pero
podra inclur a protenkinasas dependientes de calmodulina y las interacciones actinamiosina. La estimulacin continuada de la secrecin de enzimas depende tambin del
influjo de calcio extracelular. Este cambio es mediado por cambios en el xido ntrico
(NO) y en la guanilato ciclasa (GMPc). El mecanismo intracelular de la secrecin
enzimtica puede ser tambin regulado por el DAG (Diacilglicerol) y las protenkinasas C,
as como tambin por el cido araquidnico. La fosforilacin y defosforilacin de las
protenas celulares tambin se puede producir con agonistas del AMPc y de los calciofosfoinositsidos. An no se han establecido los roles exactos de estos hechos en la
204
secrecin. La activacin de ambas vas de segundos mensajeros potencia la secrecin

por mecanismos an no aclarados. (Este fenmeno beneficioso se ha visto en secrecin
de HCl).
La cantidad de enzimas secretadas depende del perodo en que se encuentre
funcionalmente el pncreas. Es una glndula de secrecin continua, pero durante el
ayuno la cantidad de enzimas representa el 10% de la capacidad mxima de secrecin.
Esta cantidad de enzimas es suficiente para digerir una comida normal. Significa que
an puede aumentar 9 veces el volumen secretorio, lo que da una cabal idea de la
inutilidad de los digestivos enzimticos farmacolgicos en personas normales.
REGULACION CELULAR DE LA SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS.

Diremos tambin que las acciones sobre los conductillos pancreticos pueden hacerse
por va neural o por va humoral, y los efectos pueden ser excitatorios o inhibitorios.
Excitatorios: principalmente tres a tener en cuenta: V.I.P. ( Vasoactive Intestinal Peptide,
neural), Secretina (hormonal) y, recientemente descubierto, PACAP (Pituitary Adenil
Cyclase Activating Peptide) de accin neural.
Estos receptores se encuentran en la categora en la que se estimula el AMPc como
segundo mensajero. Han sido divididos en dos subclases segn el mecanismo de acople
estmulo-secrecin. La interaccin de estos agentes con las clulas ductulares conduce
a la activacin de la adenilato ciclasa con incrementos celulares de AMPc, el que a su
vez, activa la secrecin de agua y bicarbonatos a travs de proteinkinasas A (AMPc
dependientes). El volumen de secrecin (flujo) y la composicin depende del grado de
estimulacin: cuanto mayor el estmulo, mayor el volumen y mayor la concentracin de
bicarbonatos, que tiene una secrecin en espejo respecto del cloro. (Figura 16-6)
FIGURA 16-6: Secrecin especular Cloro:Bicarbonatos. Las

concentraciones de sodio y potasio permanecen constantes
cualquiera sea el flujo.
La secrecin corresponde al contratransportador que modifica la secrecin final de cloro
intercambindolo por bicarbonato.
El volumen secretado depende tambin del perodo digestivo: en ayunas es bajo
(alrededor del 1 % de la capacidad mxima), pero siempre depende del estmulo de la
Secretina, principalmente, y de los estmulos neurales centrales y perifricos. Bajo
condiciones de estimulacin adecuada (instilacin de cido, o de pptidos) se considera
que un pncreas normal debe tener un dbito de 80 o ms mEq/hora de bicarbonatos.
Inhibitorios: se habla tambin de SST, PP, PYY, Glucagon.
MECANISMO BASICO DE LA SECRECION DE AGUA

ELECTROLITOS POR LOS DUCTULOS PANCREATICOS.
205
FIGURA 16-7: Secrecin de agua y bicarbonatos.
FASES DE LA SECRECION
PANCREATICA:
1) Fase de Ayuno: La secrecin basal descripta se encuentra mantenida por: a)
tono neural basal, b) Tono endcrino basal.
2) Fase de ingesta: Al igual que en las Fases de secrecin gstrica, se pueden
distinguir 3 Fases segn donde se encuentre el alimento:
a) Fase Ceflica: El mecanismo es el mismo que se describe en Fisiologa
b)
c)
Gstrica (estmulo central por reflejos condicionados y no condicionados.

Va Vagal). Tener en cuenta la similitud estructural de Gastrina y CCK, por
lo que al estimularse el estmago, se libera Gastrina que, adems,
actuar en la estimulacin de los acinos pancreticos.
Fase Gstrica: El factor ms importante es la liberacin de Gastrina.
Fase Intestinal: Es la ms importante y ha sido descripta. Puede
resumirse diciendo que la llegada de nutrientes al duodeno-yeyuno libera
principalmente CCK, y de GIP cuando estn siendo absorbidos. Al mismo
tiempo se activan circuitos neurales. La llegada de protones libera
Secretina. ( Ver a continuacin Circuitos de CCK y de Secretina)
Como ejemplo de organizacin de los circuitos

describiremos los correspondientes a CCK y Secretina.
de
estimulacin,
CIRCUITO DE LA SECRETINA
CARACTERISTICAS, FUNCIONES Y REGULACION
Es un polipptido bsico de 27 A.A.. Posee en su estructura agrupaciones de aminocidos
que son similares en el VIP, GIP, Glucagon y PACAP("Familia SECRETINA"). Molcula con
dos sectores:
a) AA medios y terminales COOH. Es el mun de reconocimiento del receptor
especfico.
206
b) 6 AA NH2 terminales, que dan la especificidad funcional y ponen en marcha al

segundo mensajero. Es el mun funcional.
Es producida y almacenada en las cluas "S" del duodeno y yeyuno superior. Vida
media entre 2.5 y 4 minutos. Metabolizacin en los lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Celulas "S" duodeno-yeyunales. (abiertas)
ESTIMULO LIBERADOR:
*pH duodenal (concentracin protnica): cargas cidas liberadas desde el
estmago hacia el duodeno y, en consecuencia, la longitud del intestino acidificado. El nmero de clulas S activadas depender de la cantidad total de protones
que lleguen al duodeno-yeyuno superior. Por lo tanto: distinguir entre
concentracin de protones (pH) y cantidad absoluta de protones.
LUEGO DE UNA COMIDA:
La liberacion de secretina es pH dependiente. El umbral de pH se encuentra entre 4 y 5.
1: ACTIVACION DEL CIRCUITO HUMORAL:
* Endcrino. (mecanismo preferencial)
* parcrino.
OTROS MECANISMOS DE ACCION: Excrino, Autcrino, Neurcrino.
ORGANOS BLANCO:
1) Clulas ductulares del pncreas.
2) Clulas ductulares de los conductillos biliares.
1) PANCREAS: Secrecin de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos).
2) VIAS BILIARES: Secrecin de agua y electrolitos (rica en bicarbonatos). Como
consecuencia de esta accin, aumenta el volumen de la bilis ("FRACCION
SECRETINO DEPENDIENTE DE LA BILIS" o fraccin ductular heptica).
OBJETIVO FISIOLOGICO:
La Secretina es el principal mensajero fisiolgico de la secrecin de agua y bicarbonatos
por el pncreas y las vas biliares. Muy pequeos incrementos de secretina plasmtica son
suficientes: aumentos de 6 pmol/litro producen la secrecin de 6 mMol por hora de
bicarbonatos (equivalentes al 25 % de la capacidad mxima secretoria). La CCK secretada
paralelamente POTENCIA la accin de la secretina y explicara los escasos incrementos
necesarios luego del estmulo para alcanzar la accin fisiolgica de la secretina. La
+
cantidad de bicarbonatos secretados es equivalente a la de H llegados al duodeno.
REGULACION DE LA SECRECION DE SECRETINA:

* La secrecin es pH-dependiente.
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA SECRETINA: (Anti-Secretina)
207
* Polipptido Pancretico.
* Pptido YY.
* Pancreastatina.
OTRAS ACCIONES DE LA SECRETINA:
El resto de las acciones de la Secretina se han demostrado con dosis farmacolgicas. No
se sabe exactamente el papel que juega en dosis fisiolgicas (inhibicin del EEI, inhibicin
de la secrecin cida, retardo evacuatorio gstrico, etc.)
CIRCUITO DE LA CCK-Pz
CARACTERISTICAS, FUNCIONES Y REGULACION
Es un pptido con dos formas moleculares principales:

- CCK 33: 33 aminocidos.
- CCK 8 : octapptido de la CCK. (Neuronal, principalmente, junto a la CCK 4).
Los 5 aminocidos COOH terminales son idnticos a los de la Gastrina ("Familia
Gastrina"). El mismo mun que reconoce al receptor activa al segundo mensajero. El
resto de la molcula potencia la accin. (Los miembros ms importantes de la Familia son:
CCK. Gastrina, Cerulena). Vida media de alrededor de 3 minutos. Rpida metabolizacin
en rin y lechos vasculares.
CELULA PRODUCTORA:
* Clulas "I" del duodeno y yeyuno superior.
ESTIMULO LIBERADOR: (Luego de una comida).
* Productos de digestin de las grasas (cidos grasos de cadena larga. En menor
cuanta los de cadena mediana y corta).
* Protenas: Conteniendo AA como Triptofano, Metionina, Tirosina, Valina. Es el
estmulo ms importante.
* NO EL VAGO.
1: ACTIVACION DEL CIRCUITO HUMORAL:
* Endcrino. (mecanismo preferencial)
* Parcrino.
* Excrino.(hormona trfica)
OTROS MECANISMOS DE ACCION: Autcrino, Neurcrino (CCK 4)
ORGANOS BLANCO PRINCIPALES:
* Pncreas. (Clulas acinares)
* Vias Biliares. (Musculatura lisa)
208
* PANCREAS: Secrecin enzimtica (accin secretora).

* VIAS BILIARES: (accin motora):
a) Contraccin de la Vescula Biliar.
b) Relajacin del esfnter de ODDI.
* Amplia accin TROFICA, en todos los rganos digestivos, pero especialmente
sobre el pncreas.
REGULACION DE LA SECRECION DE CCK:
* Contenido de nutrientes en la luz del duodeno y del yeyuno.
* Presencia de sales biliares.
REGULACION DE LA ACCION PERIFERICA DE LA CCK (Anti-CCK)
* Polipptido Pancretico.
* Pptido YY.
* PANCREASTATINA.
OTROS ORGANOS BLANCO Y ACCIONES SECUNDARIAS:
* ENDOCRINAS:
- Estimula la liberacin de Insulina (Eje Entero-Insular, accin incretina").
- Estimula la liberacin del P.P.
- Es un potente regulador de la conducta alimentaria (anorexgena)
* REGULACION DE LA SECRECION ACIDA Y DE LA MOTILIDAD:
- Inhibe la secrecin de HCl actuando sobre las clulas D cercanas a las
clulas parietales: accin enterogastrona. (Mecanismo parcrino, a travs
de SST).
- Modula la motilidad gstrica en particular, y la digestiva en general.
RECORDAR= La CCK acta tambin como neurotransmisor (CCK neuronal)
2: ACTIVACION DEL CIRCUITO NEURAL:
La CCK liberada en el espacio pericelular de las clulas I estimula a los terminales
nerviosos del plexo mucoso. Estos procesos neurales poseen receptores especficos para
la hormona. La seal es llevada al plexo intramural del S.N.E., desde donde sale el
estmulo nervioso que accionar sobre las clulas acinares liberando Ach. La
consecuencia ser el aumento de la sntesis y la liberacin de protenas pancreticas.
Por lo tanto: toda vez que se estimula una clula endcrina digestiva se activa
simultneamente el circuito neural. Este principio es vlido para todos los pptidos
reguladores analizados: Gastrina, Secretina, CCK. Dado que los terminales nerviosos
nunca terminan en la superficie epitelial, las clulas endcrinas actan como receptores
neurales.
SECRECION PANCREATICA EN EL INFANTE: La secrecin en respuesta a la CCK y a la

Secretina ha sido estudiada tanto en nios prematuros como en neonatos a trmino. Se han obtenido
resultados interesantes que resumiremos: a) En el momento del nacimiento los neonatos prematuros poseen
una funcin pancretica disminuda con respecto a los nacidos a trmino; b) Una semana despus del
nacimiento la actividd excrina del pncreas aumenta significativamente, resultando ms elevada en los
prematuros que en los nacidos a trmino; c) La administracin de pequeas cantidades de almidn estimula a
la Amilasa (diferencia con el adulto, donde el estmulo hidrocarbonado es mnimo) d) Una dieta alta en
protenas estimula una produccin aumentada tanto de Tripsina como de Lipasa, en tanto que una dieta rica en
grasas no muestra efectos sobre la secrecin de Lipasa (otra diferencia con el adulto). Sobre estas bases se ha
especulado que en el prematuro de alrededor de 32 semanas existe una funcin pancretica poco desarrollada,
y que la misma es menor que en el nacido a trmino y los infantes mayores y nios. Luego del nacimiento, la
209
maduracin ms rpida en la funcin del pncreas excrino en los prematuros se debe probablemente a las
demandas de una velocidad de crecimiento mayor. Las tasas de maduracin en relacin con la secrecin de
tripsina y Amilasa aumenta proporcionalmente con el contenido de almidn y protenas de la dieta
administrada. El uso de una dieta apropiada, por lo tanto, parece ser de gran importancia en la regulacin de
las secreciones del pncreas excrino durante el primer mes de vida postnatal. Para completar el tema se
sugiere la lectura referida a solubilizacin y digestin de lpidos: tipos de Lipasas. Recordemos que la leche
materna posee una lipasa no dependiente de sales biliares (dentro de la categora de lipasas cidas, por el
medio en que acta: estmago), y que es el mecanismo fundamental de degradacin de las grasas de la leche
materna. (pg. 262)
Johnson LR. Gastrointestinal Physiology. Edit. Mosby. Sexta edicin. 2001
Lpez Gastn AR. Lpez De Luise GA. Sistema Nervioso Autnomo Digestivo. Desde el
receptor a las Neurociencias. En prensa. Edicin 2010. Buenos Aires.
210
CAPITULO 17
FUNCIONES HEPATICAS Y
BILIARES
El Hgado tiene una especial importancia pues se encuentra estratgicamente situado en
el sistema circulatorio venoso, haciendo un autntico puente entre el Sistema portal
(colector del drenado gastrointestinal y hormonal principalmente pancretico) y la Cava
Inferior. Por ello no sorprende que tenga un papel trascendente en el metabolismo en
relacin con los productos procedentes de la absorcin intestinal.
FIGURA 17-1: Esquema de la ubicacin del Hgado y la compleja regin que comprende:
Vas Biliares, arteria Aorta y el nacimientos de la gstrica (coronaria estomquica),
esplnica, heptica y mesentrica superior, Vena cava inferior y Pncreas. Estmago
seccionado desde cuerpo a ploro.
Adems de su intervencin en el manejo de glcidos, protenas y grasas, interviene
tambin en muchos otros y diversos aspectos del metabolismo, tales como el
metabolismo hormonal, en los procesos de detoxificacin y clareamiento de productos
endgenos (como los pigmentos biliares) y exgenos nocivos, en la excrecin y sntesis
del colesterol y los cidos biliares, en la sntesis de factores de la coagulacin, en
mecanismos inmunitarios, etc. En la Tabla siguiente se enumeran los ms importantes:
TABLA 1: PRINCIPALES FUNCIONES METABOLICAS DEL

HIGADO
1) HOMEOSTASIS CALORICA:
a) Metabolismo de los glcidos,
b) Metabolismo de los lpidos.
c) Metabolismo de los aminocidos.
2) SINTESIS DE PROTENAS.
3) Catabolismo hormonal: Insulina, Glucagon, Somatomedinas, esteroides
sexuales, glucocorticoides, hormona tiroidea, Prolactina, y GH.
4) Catabolismo y almacenamiento de vitaminas: D3, A, Vit. K, cido flico,
Vitamina B12 y Vit. B6.
5) Metabolismo de colesterol y Lipoprotenas,
211
6) Metabolismo de Bilirrubina y Acidos Biliares,

7) Clareamiento de frmacos y txicos.
8) Funcin de almacenamiento de metales (ferritina, cobre),
9) Funciones inmunolgicas.
La produccin de cidos biliares (producto de secrecin) y de bilirrubina (producto de

detoxificacin) son, probablemente, las funciones ms caractersticas, pero no son las
nicas.
En esta seccin desarrollaremos tres tpicos estructurales-funcionales muy tpicos,
necesarios para comprender no slo ciertos aspectos de la fisiologa, sino de la
fisiopatologa.
Estructuralmente, la organizacin macro y microscpica del Hgado permite comprender
semejanzas y diferencias funcionales claves. Posee 5 sistemas que transportan fludos:
2 aferenciales (circulacin portal y arterial) y 3 eferenciales: venas suprahepticas,
sistema linftico y sistema biliar. (Figura 17-2)
FIGURA 17-2: Estructura "en esponja" del Hgado. Espacio portal.

La Vena Porta recoge la sangre de, prcticamente, toda la cavidad abdominal
intraperitoneal a travs de la Vena Gstrica, Vena Esplnica y Vena Mesentrica superior.
Es muy importante tener en cuenta algunos aspectos:
a) las porciones superiores del estmago, parte de la circulacin esplnica y del
esfago inferior poseen venas poco funcionales en condiciones normales,
que drenan en la Cava Inferior. En casos de obstruccin del eje portal
(HIPERTENSION PORTAL), la sangre abdominal buscar alcanzar a la Cava
Inferior. La consecuencia ser la formacin de vrices a nivel del esfago y
un agrandamiento del Bazo (Esplenomegalia).
b) Los sectores muy bajos del colon-recto drenan parte de la sangre venosa en
las venas hemorroidarias medias, y de all a las venas hemorroidarias
inferiores que desembocan en la vena Cava Inferior. En condiciones normales
estas venas son poco operativas en el sentido Sistema Porta - Vena Cava
Inferior. Se activan tambin en la Hipertensin Portal (Hemorroides)
c) Lo que hasta el momentos del nacimiento fuera la Vena Umbilical, se cierra
inmediatamente del comienzo de la respiracin pulmonar del neonato, pero
queda como un trayecto virtual envuelto en el ligamento umbilical que
212
comunica el ombligo con la vena heptica izquierda. En casos de

Hipertensin Portal a nivel del mismo sistema portal o en las venas
surahepticas, se reabre en muchos casos, y a travs de comunicantes
periumbilicales hace conexin con venas que drenan en la vena Cava Inferior
(semiolgicamente se manifiestan como "caput medusae" o cabeza de
medusa).
d) Muchas otras venas, prcticamente virtuales en condiciones normales (Como
las venas de Suppey, que comunican con el retroperitoneo, sub
diafragmticas, etc) proliferan y activan significativamente en situaciones de
Hipertensin Portal.
Las venas portales penetran en el Hilio junto con la arteria Heptica, los conductos de
drenaje biliar y el Sistema linftico. Los cuatro elementos se van dividiendo en ramas
cada vez menores, rodeadas de tejido conjuntivo y formando el "espacio portal". Cuando
llegan a un calibre mnimo predefinido penetran en el parnquima heptico para formar
parte del sinusoide.
Si bien el sistema venoso aporta el 70% de la sangre que llega al Hgado, se trata de una
sangre con alto contenido en O2 (por la existencia de abundantes shunts arteriovenosos en el mesenterio, como las arcadas de Riolano). De all que el 50% del oxgeno
que utiliza el Hgado sea aportado por sangre venosa. La obstruccin de la arteria
heptica, por esta razn, no produce infarto del parnquima heptico en tanto y en
cuanto el parnquima mantenga una funcin aceptablemente normal previa a la
obstruccin o la seccin inadvertida durante una ciruga.
La Arteria Heptica, rama de la Aorta, sigue el trayecto que hemos visto en la Vena Porta.
Se desprende de lo dicho que el sistema arterial aporta el 30% de la sangre que llega al
Hgado y el 50% del oxgeno que consume el parnquima y resto de los tejidos
hepticos. Cuando llega a cierto dimetro se separa de la rama del espacio portal para
penetrar en el parnquima y formar parte, tambin, en la formacin del sinusoide.
El terminal venoso y el arterial se unen en la periferia del lobulillo heptico para formar
un capilar heptico o sinusoide. La mayora de los sinusoides presentan estructuras
musculares esfinterianas que regulan la entrada de sangre venosa, arterial o ambas. El
sinusoide heptico es un capilar con una serie de caractersticas nicas:
a)
b)
c)
d)
tiene un dimetro mayor que el habitual,

el endotelio es altamente fenestrado,
carece de membrana basal,
no es un capilar en equilibrio: estando el punto "Q" desplazado en sentido
distal, el flujo de salida desde el capilar es bastante mayor que el de
reingreso, lo que origina un gran flujo de linfa (el 80% de la linfa del conducto
torcico proviene del Hgado).
e) todas estas caractersticas permiten grandes movimientos de agua y
molculas, an de gran tamao (protenas). La ausencia de membrana basal,
adems, hace que pequeos aumentos en la presin sinusoidal produzcan
grandes movimientos de fludos (Recordar Leyes de Starling).
f) Las verdaderas paredes del sinusoide la forman los propios hepatocitos, ya
que el endotelio es totalmente ineficiente.
g) Forman una verdadera esponja con una pared monocapa celular formada por
los hepatocitos.
h) Terminan desembocando en la "vena central del lobulillo". En algunos
sinusoides existe tambin una estructura esfinteriana.
i) La disponibilidad de oxgeno es desigual segn la velocidad de flujo y la
distancia respecto del nacimiento en el sistema porta. Esto determina 2 o 3
zonas funcionales segn el nivel de oxgeno: en la regin cercana al espacio
portal el nivel de oxgeno es alto y determina que los procesos metablicos
que consumen mucho oxgeno se distribuyan preferentemente en esa regin
(o Zona 1). Por ejemplo, metabolismo hidrocarbonado, sntesis de protenas,
etc. Si el flujo es muy alto, se forma una zona intermedia. Con flujo normal, la
zona ms alejada del origen (Zona 2 o 3) se ubica alrededor de la "vena
213
centrolobulillar". All se ubican procesos de bajo consumo de oxgeno, como

el metabolismo lipdico y ciertos procesos de detoxificacin (bilirrubina)
Entre la luz del sinusoide y la superficie o polo sinusoidal del hepatocito se encuentra
una capa de fibras reticulares que asumen gran importancia cuando hay muerte celular,
ya que actan como guas en la regenercin del hepatocito.
Entre esta capa de reticulina y la superficie heptica se forma un espacio conocido como
Espacio de Disse, sistema que drena los excesos de fluidos y molculas filtradas y no
metabolizadas, constituyendo el origen del Sistema Linftico del Hgado.
Los sinusoides hepticos drenan, finalmente, en la llamada "vena central del lobulillo".
La confluencia de los mismos termina formando las cuatro ramas venosas
Suprahepticas que drenan en la Vena Cava Inferior, a nivel de la cavidad torcica
inferior.
Las consideraciones anteriores nos lleva al concepto de "lobulillo heptico". No
entraremos en detalles pues el tema se ve en profundidad en otra materia. Baste decir
que el concepto de "lobulillo heptico clsico", con centro, precisamente, en la vena
central y con los espacios portales ubicados en la periferia (3 a 5 por lobulillo) ha sido
desplazado por el "lobulillo de Rappaport", con centro en la arteria del espacio porta y la
periferia en la vena central (criterio segn los niveles de oxigenacin del sinusoide). Por
lo tanto, un lobulillo funcional est formado por un espacio portal y varios segmentos
del lobulillo clsico, segn la irrigacin que recibe. (Figura 17-3)
FIGURA 17-3: Estructura del lobulillo clsico Vs lobulillo de Rappaport

El hepatocito presenta 3 segmentos de la membrana celular bien diferenciados. (Figura
17-4)
a) membrana formando el "polo sinusoidal" en contacto con la sangre. Posee,
como todas las superficies de intercambio, gran cantidad de vellosidades y
microvellosidades,
b) membrana formando el "polo biliar", es decir, sirviendo de pared al capilar
biliar. La unin de dos clulas hepticas por sus polos biliares forman el
capilar biliar, tambin con mltiples microvellosidades.
c) membrana basolateral, como en cualquier clula. Es la relacionada con el
espacio intersticial (a su vez con otras clulas hepticas).
214
Endotelio
Celula de Ito
Polo sinusoidal
Capilar biliar
Membrana
basolateral
FIGURA 17-4: Esquema mostrando la estructura del

hepatocito y los 3 sectores de membrana. Las clulas de Kupffer
intervienen de manera muy importante en la Inmunidad.
El capilar biliar nace, como se ha visto, de la unin de dos clulas hepticas, No tiene
pared propia. En proximidades del espacio portal adquiere epitelio propio (conducto de
Hering"), atraviesa la "membrana limitante" (capa de clulas hepticas que limita al
espacio portal) y finalmente adquiere pared conjuntiva formando el conducto biliar e
incorporndose al espacio portal.
El Sistema Linftico , como se ha visto someramente, se origina en el espacio de Disse,
forma conductos linfticos al salir del parnquima, y se dirigen en dos direcciones:
a) hacia la cpsula, y por ella, al hilio heptico,
b) hacia el espacio portal y el hilio heptico.
Desde all, 4 o 5 ramas drenan en la cisterna de Pecket, y de sta al conducto torcico (o
la vena linftica derecha)
Comprendida la estructura del sistema portal, cualquier situacin que altere el libre paso
de la sangre por el sistema aumentar la presin por detrs y producir el Sindrome
llamado Hipertensin Portal. (Figura 17-5)
El obstculo puede estar en las venas suprahepticas, es decir, despus del pasaje por
el Hgado: Hipertensin Portal Post-heptica (o Sindrome de Budd-Chiari). Si
introducimos un catter con un sensor para medir las presiones veremos que la presin
en la Vena Cava es normal (presin venosa libre que incluye a las cavidades cardacas
derechas. Normal alrededor de 6 mmHg); cuando se enclava el catter en el Hgado
porque no puede avanzar por el dimetro de las venas, al comunicarnos directamente
con el sistema venoso del Hgado estamos midiendo la presin de los capilares
sinusoidales (presin de enclavamiento. Normal cifras menores de 12 mmHg). Si
deseamos medir la presin del sistema venoso de la vena porta (presin pre-heptica:
normal menor de 16 mmHg) se deber utilizar un procedimiento que pueda registrar la
presin en las venas pre-hepticas (Ejemplo, puncin esplnica o cateterismo venoso de
venas abdominales que drenen en el sistema portal)
215
FIGURA 17-5: Medicin de las diferentes formas de presin portal

Las consecuencias de la Hipertensin portal intraheptica (por ejemplo, cirrosis) o postheptica (Sindrome de Budd-Chiari), una vez superada la capacidad de drenaje del
sistema linftico (aumento de la presin hidrosttica en la ecuacin de Starling) son muy
importantes por su repercusin sistmica (Hipovolemia efectiva) y la acumulacin de
lquido en la cavidad peritoneal (Ascitis) (Ver "Edemas - Sindrome Asctico-Edematoso")
con la formacin concomitante de vrices, especialmente esofgicas, con las eventuales
consecuencias complicatorias (ruptura y hemorragia).
FIGURA 17-6: Imagen endoscpica del esfago normal en su tercio

inferior, unin con el estmago. Cardias abierto. Obsrvese la zona de
transicin de epitelios (que no coincide con el cardias (normal): rosado=
epitelio gstrico, nacarado= epitelio esofgico.
FIGURA 17-7: Imagen endoscpica de Vrices esofgicas

por Hipertensin Portal.
216
FIGURA 17-8: Imagen endoscpica de Vrices esofgicas.
FIGURA 17-9: Abdomen prominente en una paciente

por el desarrollo de Ascitis por Hipertensin Portal.
Entre las funciones del Hgado nos hemos referido a dos: una funcin de detoxificacin
(transformacin de un catabolito txico como la bilirrubina), y una funcin secretoria
digestiva (secrecin de sales biliares).
A continuacin describiremos con ms detalles estas funciones, y las consecuencias de
sus alteraciones
METABOLISMO
DELALA
BILIRRUBINA
METABOLISMO DE
BILIRRUBINA
ICTERICIAS
ICTERICIAS
Origen y formacin de la bilirrubina:

La bilirrubina es el producto final del metabolismo del hem proveniente de la
hemoglobina (80%), la mioglobina y de numerosas enzimas respiratorias (citocromos,
catalasa, peroxidasas, etc.) Diariamente se degradan unos 35 gramos de hemoglobina, lo
que conduce a la formacin de unos 300 mg. de bilirrubina. Su formacin tiene lugar en
las clulas del sistema retculo endotelial.
217
La primera enzima que interviene en la formacin de bilirrubina a partir de la

hemoglobina es la hem oxigenasa microsomial, la que tiene requerimientos absolutos de
oxgeno y NADPH. El clivaje del anillo porfirnico se produce selectivamente en el puente
metano. El tomo de carbono en el puente se convierte en monxido de carbono, y la
funcin puente original es reemplazada por dos tomos de oxgeno. El tetrapirrol lineal
resultante tiene la estructura de la biliverdina IX. Finalmente, sta es convertida en
bilirrubina IX por la accin de la biliverdino reductasa. (Figura 17-10)
FIGURA 17-10: diagrama de la formacin de Bilirrubina a partir de la

Hemoglobina.
La Bilirrubina as formada se denomina "No conjugada". Se une a la albmina y es
captada por el hepatocito. Esta unin con la albmina hace que no filtre en el glomrulo,
y la escasa cantidad que lo hace es reabsorbida prcticamente toda (por endocitosis en
el tbulo proximal, como cualquier protena, con la participacin de un receptor especial,
la Nacina). No colorea a la orina normal.
El tetrapirrol linear es hidrosoluble, mientras que la bilirrubina primitiva segn se forma
en el SRE es liposoluble. Esta liposolubilidad se explica por la estructura IX, la que
posee 6 uniones intramoleculares hidrgenos estables. In vitro estas uniones pueden
ser destrudas por el alcohol en la diazo reaccin (Van den Bergh) que convierte la
bilirrubina no conjugada (indirecta) en bilirrubina soluble (reactiva o directa). In vivo los
puentes hidrgeno estables son alterados por la esterificacin de los grupos
propinicos por el cido glucornico.
Alrededor del 20% de la bilirrubina circulante no se forma a partir del hem de los
eritrocitos maduros. Una pequea proporcin proviene de los eritrocitos inmaduros del
Bazo y de la mdula sea (shunt bilirrubina y eritropoyesis ineficiente). Otro origen
hemtico es la degradacin de Hemoglobina formada en exceso respecto de la cantidad
incorporada a los eritroblastos. Este componente se encuentra aumentado en los
estados de hemlisis. El resto de la bilirrubina se forma a partir de grupos hem tales
como la mioglobina, citocromos y de fuentes desconocidas. (principalmente en el mismo
Hgado). Este componente aumenta en las anemias perniciosas, en la porfiria
eritropoytica congnita y en sindrome de Crigler Najjar.
En resumen: los orgenes de la bilirrubina se encuentran en:
218
* elementos de la eritropoyesis:
a) Hemoglobina en exceso.
b) Destruccin de eritrocitos antes de entrar en circulacin.
c) Destruccin de eritrocitos circulantes antes de los 80 das. (Hemlisis)
d) Destruccin de eritrocitos circulantes maduros.
* elementos no eritropoyeticos:
a) Catalasas.
b) Peroxidasas.
c) Mioglobina.
d) Citocromos.
Las caractersticas ms importantes de la bilirrubina no conjugada son:
1) alta lipofilia.
2) como consecuencia, alta permeacin en las membranas.
3) citotxica (interfiere con la fosforilacin oxidativa).
4) es transportada mayoritariamente por la albmina.
5) por esta razn no filtra en el glomrulo.
6) cuando la relacin albmina-Bilirrubina no es adecuada aparece una
proporcin significativa de pigmento libre, que es el que atraviesa fcilmente las
membranas y ejerce su efecto txico.
Captacin y transporte heptico de la Bilirrubina:

La bilirrubina es un anin orgnico. La forma no conjugada (con cido glucornico o
sulfatos) es transportada en el plasma estrechamente unida a la albmina (unin no
covalente). Una pequea cantidad es dializable, fraccin que puede ser aumentada por
sustancias tales como los cidos grasos y los aniones orgnicos por el hecho de
competir con la bilirrubina en su unin con la albmina. Este concepto es importante
sobre todo en los recin nacidos, ya que sustancias como las sulfonamidas y los
salicilatos (que utilizan albmina para su transporte, con mayor afinidad que la
Bilirrubina) facilitan la difusin de la bilirrubina en el tejido cerebral aumentando el
riesgo de kernicterus. (en particular por impregnacin de los ncleos de la base, lo que
produce daos irreversibles motores especialmente en el nio. NO se observa en el
adulto por el desarrollo de la barrera enceflica).
El hgado es capaz de extraer aniones orgnicos tales como los cidos grasos, cidos
biliares y la bilirrubina a pesar de la unin firme con la albmina. Esta accin es la
consecuencia de la interaccin de dichas sustancias con la membrana plasmtica (polo
sinusoidal), siendo muy posible la interaccin con un receptor especfico para la
albmina. Por otro lado, se han identificado y aislado protenas carrier especficas. Estas
protenas pertenecen a la megafamilia de carriers y se la denomina O.A.T.P. (organic
anions transporter proteins = protenas transportadoras de aniones orgnicos). La
secuencia es: 1) un receptor del hepatocito reconoce y ancla a la albmina; 2) esto
determina la interaccin de otro receptor (OATP) del ligando a la albmina. Como la
afinidad con este receptor es muy alta, la sustancia transportada (bilirrubina, por
ejemplo) se desprende de la albmina y es fijada y transportada al interior del
hepatocito. (Figura 17-11)
El mecanismo de captacin (se reitera) sera, por lo tanto: 1) fijacin de la albmina a un
receptor especfico en la superficie externa de la membrana sinusoidal del hepatocito; 2)
captacin simultnea, por alta afinidad, de la bilirrubina no conjugada con la AOTP; 3)
separacin del complejo no-covalente albmina-bilirrubina; 4) transporte de la bilirrubina
al interior de la membrana y toma de contacto con el citosol.
219
FIGURA 17-11: Mecanismo de captacin, transporte, conjugacion y

eliminacin de la bilirrubina. El primer paso es la captacin por la OATP
Transporte intrahepatocitario de la bilirrubina:
Protenas de unin como las ligandinas (X e Y) pueden estar relacionadas con el
transporte de la bilirrubina desde la membrana plasmtica hacia el retculo
endoplasmtico.
Conjugacin de la bilirrubina en el sistema microsomial (Detoxificacin):
La bilirrubina no conjugada es una molcula no-polar (soluble en lpidos). Es convertida
en una molcula polar (hidrosoluble) mediante la conjugacin, lo cual permite su
excrecin a la bilis. La conjugacin involucra la participacin de un complejo formado
por:
1) grupo dador de cido glucournico: cido UDP-glucournico (UDPG),
2) de un sistema enzimtico: la enzima UDP glucoronil transferasa, que
convierte a la bilirrubina no conjugada en un monoglucornido de bilirrubina.
Este proceso es inducible por sustancias como el fenobarbital. En el recin
nacido, en la Enfermedad de Gilbert y en el sindrome de Crigler Najjar es
importante la disminucin en la concentracin de la enzima. Los niveles de la
enzima se mantienen bien en la ictericia hepatocelular, y puede estar
aumentada en las colestasis.
3) El sustrato del sistema es la Bilirrubina no conjugada transortada por las
ligandinas.
El principal componente en la bilis humana es el diglucornido de bilirrubina. El mismo
sistema enzimtico cataliza la formacin de los mono y diglucornidos. Ante una carga
aumentada de bilirrubina (como ocurre en la hemlisis) se ve favorecida la formacin de
monoglucornidos, mientras que en los casos en que la carga disminuye existe una
induccin de la enzima y el consecuente aumento de los diglucornidos.
La conjugacin con cido glucurnico es el principal derivado (80%), pero se produce
tambin conjugacin con sulfatos, xilosa y glucosa. Estos compuestos pueden estar
aumentados en las colestasis. (Colestasis= Cualquier proceso que dificulta la circulacin
de la bilis, desde el sistema de conjugacin hasta el duodeno)
Adems de los dos tipos descriptos de bilirrubina (no conjugada y conjugada) se ha
detectado un tercer tipo de bilirrubina: en las ictericias colestticas y hepatocelulares de
larga duracin y pese a las cifras elevadas de bilirrubina en plasma puede llegar a no
detectarse a ninguna de ellas en la orina. Se debe a la unin co-valente de los pigmentos
con la albmina circulando en plasma. Este hecho impide el filtrado a nivel del glomrulo
220
y su aparicin en la orina. Esta situacin disminuye el valor de los anlisis de orina en

busca de pigmentos biliares.
Excrecin de la bilirrubina en los capilares biliares:
La excrecin en los canalculos biliares de la bilirrubina es un proceso que requiere
energa ya que se hace en contra de un gradiente de concentracin. El pasaje del
diglucornido a travs de la membrana canalicular se altera por las modificaciones de
los potenciales electro-qumicos. La bilirrubina es captada por un transportador
especfico, y es estimulada por el bicarbonato. Se trata de un carrier ATPasa, ATP
dependiente. La excrecin biliar de la bilirrubina es el factor tasa limitante en el
transporte del pigmento desde el plasma hacia la bilis. (Saturacin del Carrier)
Existen por lo menos dos mecanismos independientes para la secrecin biliar de
aniones orgnicos: 1) especfico para las sales biliares; 2) inespecficos para otros
aniones orgnicos, incluyendo a la bilirrubina. Un ejemplo de la existencia de estos dos
sistemas se observa en el Sindrome de Dubin-Johnson en el que existe un defecto en la
excrecin de bilirrubina mientras que la excrecin de sales biliares no se encuentra
afectada.
Transporte biliar de la bilirrubina:
Una alta proporcin de bilirrubina es incorporada a la estructura de las micelas biliares,
junto con el colesterol, los fosfolpidos y las sales biliares.
Los diglucornidos de bilirrubina de la bilis son sustancias hidrosolubles, por lo cual no
son absorbidos en el intestino delgado (ya que no existen sistemas de transporte
esecficos ni inespecficos). En el ileon distal y el colon, las beta-glucoronidasas
bacterianas hidrolizan a la bilirrubina conjugada, la que finalmente es reducida a
urobilingenos. A lo largo del intestino ha ido sufriendo una serie sucesiva de
reducciones con prdida de hasta 12 H+. Se van formando una serie de productos
intermedios tales como: mesobilirrubina, dihidrobilirrubina, dihidromesobilirrubina,
estercobilingenos, estercobilinas. Estas ltimas sustancias son francamente
coloreadas y son las que le transmiten el color normal a las materias fecales.
Los productos finales de la degradacin bacteriana son los urobilingenos y urobilinas.
Los urobilingenos son sustancias no polares y pueden ser bien absorbidos por el
intestino delgado pero muy poco por el colon. Lo escaso que es normalmente absorbido
es re-excretado por el hgado y los riones (circulacin entero-heptica). Los
urobilingenos carecen de color y no modifican el color de base de la orina.
El color normal de la orina se origina en los urocromos: Estas sustancias son
aromticas (indol, fenol, escatol) y representan el producto final del catabolismo de
aminocidos cclicos.
ICTERICIAS
Se define ICTERICIA como la coloracin amarillenta de la piel y mucosas por un
aumento de la bilirrubina en plasma. Este fenmeno clnico se produce con valores
superiores a 2 mg. %. Se considera como lmite normal superior (media + 2 SD) a las
concentraciones de bilirrubina hasta 1.20 mg/100 ml. El lmite superior tomado como
referencia en la definicin debe ser estimado con precaucin, ya que dentro de una poblacin normal es posible encontrar valores por encima del mencionado (Extremo de la
dispersin en una distribucin normal). Existe una zona de superposicin de valores
aislados, entre 1.4 y 2 mg/100 ml que podran corresponder an a valores normales, o bien
a ictericias.
Hasta los 2 mg./100 ml la hiperbilirrubinemia no se exterioriza clinicamente, por lo que se
la denomina "ICTERICIA QUIMICA" o subictericia (la denominacin correcta sera
hiperbilirrubinemia). Cuando las cifras superan dicho tope la ictericia se visualiza en piel y
221
mucosas, las que toman una coloracin entre amarillo limn y verde oscuro, segn el tipo
y la intensidad de la misma. Tener en cuenta que Ictericia es un trmino clnico, definido
como la coloracin amarillenta de piel y mucosas.
Toda ictericia indica que existe una alteracin en alguna de las etapas de la
metabolizacin de la bilirrubina: desde un exceso de formacin hasta un obstculo en la
excrecin en la ampolla de Vater (Ver metabolismo y circulacin entero-heptica de la
bilirrubina).
CLASIFICACION:
Clsicamente se las divide en tres grandes grupos segn el origen y la relacin con el
hepatocito:
1) PRE-HEPATICAS.
2) HEPATICAS.
3) POST-HEPATICAS.
Si las ictericias se correlacionan con la estructura subcelular, pueden ser divididas en:
1) pre-microsmicas. (antes de la conjugacin)
2) post-microsmicas. (luego de la conjugacin)
segn que la causa se encuentre antes de la conjugacin glucornica o despus de ella.
En las primeras hay un aumento de la bilirrubina libre no conjugada, mientras que en las
ltimas predomina el incremento de la bilirrubina conjugada o directa.
1) ICTERICIAS PRE-HEPATICAS:
RESUMEN:
Sobreproduccin de bilirrubina NO CONJUGADA.
CAUSAS: Shunt. Hemlisis. Eritropoyesis inefectiva.
EN SANGRE:
* Aumento predominante de bilirrubina indirecta o no conjugada.
* Aumento leve de bilirrubina conjugada (conjugacin extraheptica).
HIGADO: Sano (al menos al principio). Conjuga bien. Aumenta la cantidad de
bilirrubina conjugada que se excreta por la bilis hasta 10 veces.
MATERIAS FECALES: Gran aumento de estercobilina= HIPERCOLIA.(color muy
oscuro)
ORINA: La poca bilirrubina no conjugada que ha filtrado por el glomrulo, unida a
la albmina, es totalmente reabsorbida (reabsorcin proximal de aniones). En
consecuencia no aparece en orina, que es de color NORMAL.
La ictericias POR MAYOR APORTE PIGMENTARIO se presentan cuando la produccin
de pigmento supera la capacidad de metabolizacin heptica. Una de las situaciones ms
frecuentes es la observada cuando la vida media del eritrocito disminuye (menos de 80
das). En estas circunstancias se acelera la destruccin de glbulos rojos (hiperhemlisis)
por lo que, a la sobrecarga pigmentaria y su consecuente ICTERICIA ("Hemoltica" por su
origen), suele agregarse la anemia ("Anemia Hemoltica". Estos pacientes son
habitualmente ms plidos que ictriicos). Las causas son muy variadas: malformaciones
congnitas, factores txicos, infecciosos, inmunolgicos, etc.
En este tipo de ictericias se eleva casi exclusivamente la bilirrubina libre. Las cifras
absolutas nunca son altas (en general no superan los 8 mg/100 ml). Puede aumentar la
bilirrubina conjugada en sangre por conjugacin extraheptica, por saturacin del
mecanismo de captacin heptica o por dao hepatocelular concomitante, generalmente
tardo con respecto al comienzo de la enfermedad.
222
Otra causa de aporte pigmentario aumentado es el incremento de los "SHUNTS"

("cortocircuitos") naturales, es decir, de compuestos hem que no llegan a incorporarse al
eritrocito; cuando el eritrocito es destrudo antes de entrar en la circulacin; y cuando
aumenta el catabolismo de otros compuestos pirrlicos no hemoglobnicos.
Un ejemplo es la "Hiperbilirrubinemia por Shunt", enfermedad congnita y familiar muy
rara.
El segundo mecanismo ("shunt tisular") se observa en casos de necrosis tisular (hgado
en particular) y en situaciones de mayor sntesis de ciertas enzimas microsmicas
(citocromos). En este caso resulta excepcional la aparicin de ictericia.
Si la bilirrubina no es transportada adecuadamente por la albmina, no llega con
normalidad al hepatocito y se fija en los tejidos perifricos produciendo ictericia.
("ICTERICIAS POR ALTERACION DEL TRANSPORTE PLASMATICO DE BILIRRUBINA"). Se
observa, sobre todo, en recin nacidos, en particular cuando se han administrado drogas
que tienen gran afinidad por la albmina y que desplazan a la bilirrubina. Es el caso de las
salicilamidas y los compuestos sulfamdicos. Tambin se observa en los descensos
marcados de la albmina srica (hipoalbuminemia).
2) ICTERICIAS HEPATICAS:
RESUMEN:
Se expresa segn el sector predominantemente lesionado del hepatocito. En orden
decreciente de labilidad, las lesiones se producen en:
1: rea excretora.
2: captacin.
3: conjugacin.
Por esa razn, las ictericias hepticas pueden presentarse como una ictericia
pre-heptica, post-heptica o, lo habitual, como una ICTERICIA MIXTA.
CAUSAS: Hepatitis. Cirrosis. Txicos.
HIGADO: Siempre lesionado.
EN SANGRE: Bilirrubina indirecta: Aumentada.
Bilirrubina directa: Aumentada.
MATERIAS FECALES: Hipocolia.
ORINA: Coluria.
Como se sabe, la captacin de la bilirrubina en el polo sinusoidal se realiza con la
intervencin de la proteina "Y" (ligandina) y, secundariamente, de la proteina "X". (Ver
Metabolismo de la bilirrubina) Ambas compiten con la albmina por el pigmento. La mayor
afinidad de las protenas transportadoras del hepatocito determina la transferencia.
En general todos los procesos que lesionan al hepatocito se acompaan de una
reduccin variable en la capacidad de captacin ("ICTERICIAS POR ALTERACION DE LA
CAPTACION HEPATICA"). Se la observa en la Hepatitis, Cirrosis y en la congestin pasiva
de la insuficiencia cardaca.
Las "ICTERICIAS POR DEFECTO DE CONJUGACION" acompaan a otros mecanismos
ictergenos cuando existe lesin del hepatocito.
En ciertas circunstancias puede presentarse como alteracin aislada. En el recin
nacido, especialmente prematuro, existe un desarrollo incompleto de los sistemas
enzimticos que realizan la conjugacin. Este hecho es responsable de la "Ictericia
Fisilogica del recin nacido" (a lo que se agrega la sobreproduccin de bilirrubina por
destruccin aumentada de eritrocitos, ya que el nio nace con poliglobulia). Recientemente se ha demostrado una deficiencia transitoria de la proteina "Y", por lo que la
ictericia fisiolgica tendra, adems, un defecto de captacin y transporte intracitoslico.
223
En la ENFERMEDAD DE GILBERT ("Disfuncin heptica congnita") se ha demostrado

un dficit leve de la conjugacin glucornica, lo que produce episodios peridicos de
ictericia leve con aumento de la bilirrubina libre, episodios desencadenados
particularmente por la fiebre, infecciones, esfuerzos fsicos, ayunos prolongados y Stress.
En algunos nios puede presentarse un defecto casi completo y permanente de la
conjugacin. Se trata de la "Enfermedad de CRIGLER-NAJJAR". Se manifiesta despus de
la primera semana de vida, con una marcada ictericia que lleva a la muerte en pocos
meses por dao bilirrubnico irreversible de los centros nerviosos ("Kernicterus"). Se han
distinguido dos formas de la enfermedad: TIPO I, ms grave, no responde a la
administracin de Fenobarbital. El TIPO II muestra una marcada reduccin de la ictericia
cuando se administra la droga. Las diferencias entre ambos tipos responderan a factores
de orden gentico.
El pasaje transplacentario al feto de sustancias inhibidoras de la conjugacin puede ser
causa de ictericia (Sindrome de LUCEY-DRISCOLL). El aumento de la bilirrubina no
conjugada es transitorio y desaparece luego de la primera semana de vida.
En nios que amamantan se ha observado un tipo de ictericia por bilirrubina no
conjugada relacionada con la ingesta de leche materna. Se ha demostrado la presencia en
la misma de sustancias que inhiben la conjugacin, como el Beta-pregnandiol.
Las "ICTERICIAS POR DEFECTO DE EXCRESION", puras, se observan especialmente
en ciertas afecciones congnitas. La Enfermedad de DUBIN JOHNSON ("Ictericia Crnica
Idioptica") es una afeccin congnita y familiar de carcter benigno. Se caracteriza por un
trastorno en la capacidad excretora del hepatocito, por lo cual la bilirrubina conjugada
refluye en parte a la sangre. Ciertos aniones orgnicos que utilizan el mismo carrier de
membrana (como la Bromosulfalena (BSP) y los compuestos iodados que se utilizan en la
radiografa de las vas biliares) muestran el mismo comportamiento. Como consecuencia,
los pacientes presentan ictericia, prueba de BSP con retencin aumentada y, en el 90% de
los casos, colecistografa negativa en ausencia de enfermedad vesicular. El trastorno
excretorio produce, adems, retencin pigmentaria en las clulas de Kupffer, por lo cual el
hgado adquiere un color pardo oscuro muy caracterstico.
Otro trastorno congnito que guarda mucha similitud con la enfermedad de Dubin
Johnson es la "Enfermedad de ROTOR, MANAHAN y FLORENTIN. En ella se producen
episodios de ictericia de duracin variable con aumentos en la bilirrubina libre y
conjugada; y gran retencin de BSP dentro y fuera de los perodos ictricos. La diferencia
estriba en que la colecistografa es positiva y que no existe depsito pigmentario (hgado
de color normal). Es probable que ambas enfermedades sean variantes en intensidad de
un mismo trastorno.
Las "ICTERICIAS MIXTAS" hepticas son las ms frecuentes de observar. La mayora de
las noxas habituales lesionan en mayor o menor medida la captacin, la conjugacin y la
excresin. As lo hacen, por ejemplo, las hepatitis virales, la hepatitis alcohlica, hepatitis
por drogas, etc. En ciertos pacientes puede predominar significativamente la alteracin en
una de las etapas, lo que da lugar a situaciones difciles de diagnstico diferencial.
3) ICTERICIAS POST-HEPATICAS:
RESUMEN:
La bilirrubina conjugada no puede llegar al duodeno. Refluye hacia la sangre.
CAUSAS: Lesiones en los canalculos biliares, espacios portales, clculos en
coldoco, Cncer de la cabeza del pncreas, compresin extrnseca de las Vas
Biliares, lesin quirrgica de las vas biliares (OBSTRUCCION DE LAS VIAS
BILIARES o colestasis)
EN SANGRE: Bilirrubina conjugada elevada (junto con otras sustancias que se
excretan por la bilis, como la FOSFATASA ALCALINA, SALES BILIARES y el
COLESTEROL).
Bilirrubina no conjugada: normal o algo elevada (por lesin secundaria del
hepatocito, en cuyo caso se trata de una ictericia mixta).
224
HIGADO: Sano al principio. Progresivamente se daa si perdura la obstruccin.

Ms rapidamente si existe infeccin agregada.
MATERIAS FECALES: Disminucin de los pigmentos biliares en intestino. En
consecuencia, poca estercobilina: HIPOCOLIA o ACOLIA.
ORINA: La bilirrubina conjugada filtra a nivel glomerular, y en parte es secretada
como anin orgnico en el sector S3 del tbulo renal proximal y no se reabsorbe:
COLURIA. (orina color t cargdo o bebida Cola)
La denominacin "Ictericia Post-Heptica" se refiere a toda lesin que altere el pasaje de

la bilis, ubicada ms all del polo biliar del hepatocito. Sin embargo, si se analizan las
alteraciones clnicas y humorales que se presentan cuando se lesiona el polo excretor o
los conductillos intrahepticos, se observar que son idnticas a las observadas en la
obstruccin de los grandes conductos. De all que resulte de gran importancia retener el
concepto con claridad de un trmino que es utilizado habitualmente en la prctica mdica:
"COLESTASIS".
Se entiende por colestasis a todo trastorno del flujo biliar, desde el polo biliar hasta el
duodeno. Es un SINDROME (iguales manifestaciones para diferentes causas), y se
caracteriza por:
* Ictericia. Prurito (por retencin de sales biliares).
* Coluria. Hipocolia.
* Hiperbilirrubinemia directa o conjugada.
* Aumento plasmtico de Fosfatasas Alcalinas y de Colesterol (sustancias que
tambin son excretadas por la bilis).
* Impregnacin de las estructuras hepticas por precipitacin biliar, especialmente
en forma de trombos en los capilares biliares.
Por lo tanto, colestasis incluye algunos tipos de ictericia que se analizaron en "Ictericias
hepticas" (trastornos de excresin) y todas las ictericias obstructivas propiamente dicho.
Cuando la causa de la obstruccin al flujo biliar est dentro del hgado, la colestasis es
"INTRAHEPATICA" y casi siempre corresponde a las llamadas "Ictericias mdicas" porque
no pueden ser solucionadas por ninguna intervencin quirrgica. Cuando la dificultad est
fuera del hgado, la colestasis es "EXTRAHEPATICA" y en la mayora de los casos se
soluciona a travs de la ciruga o prcticas especiales teraputicas (ictericias de tipo
quirrgico).
El mecaniso ntimo por el que se produce la colestasis intraheptica vara segn la
etiologa, habindose propuesto numerosas teoras al respecto. En los casos en que hay
dao hepatoctico (hepatitis) entrara en juego una alteracin en la produccin y excresin
de los cidos biliares, lo que determinara una modificacin del estado micelar con ulterior
precipitacin de las sustancias contenidas en la bilis. A su vez, la bilis precipitada tendra
una accin detergente sobre las organelas celulares agregando un nuevo dao al
hepatocito. La precipitacin en forma de trombos obstruye las vas de excrecin,
agregando un efecto mecnico a la dificultad al flujo biliar. Ciertas drogas colestticas
(clorpromazina, metiltestosterona) actuaran, adems del dao capilar, por dicho
mecanismo.
En los casos de Cirrosis Biliar Primaria el comienzo de las lesiones parece radicar, en
cambio, en los conductillos biliares periportales, que se obstruyen como consecuencia de
una infiltracin por inmunocitos y por una lesin de la pared de tipo inmunolgico.
VIAS BILIARES:
225
Los canalculos biliares confluyen para formar los conductos hepticos, que al unirse
constituirn el Conducto comn y posteriormente el Conducto Coldoco luego de recibir
al cstico. Todos ellos, en mayor o menor medida, poseen algunas fibras musculares
mayoritariamente circulares. El cstico contiene msculo circular que se contina con la
musculatura de la vescula biliar. El coldoco posee en general pocas fibras
longitudinales, que se hacen ms prominentes en la porcin distal, y fibras circulares. La
Vescula Biliar tiene una sola capa de fibras longitudinales respecto del eje del rgano.
Tambin se encuentran Clulas Intersticiales de Cajal. (Figura 17-12)
FIGURA 17-12. Estructura esquemtica de las Vas Biliares y Pancreticas

El esfnter de Oddi est formado por capas de msculo liso que se encuentra insertado
en la musculatura del duodeno, pero del cual se encuetra funcionalmente separado e
independiente. Se han distinguido 3 segmentos: a) cuando existe una desembocadura
comn, con o sin formacin de ampolla de Vater, se observa musculatura circular que
adems de su capacidad de cierre tnico, posee actividad peristltica; b) pequeo
segmento pancretico que forma una estructura esfinteriana en la terminacin del
Wirsung; c) la porcin ms prominente es la que envuelve a la terminacin del conducto
coldoco (esfnter coledociano).
El hombre es un animal que se caracteriza por la secrecin continua de bilis. No
obstante, est muy condicionado por circuitos neurales y humorales tanto en el volumen
secretorio como en la mecnica de la evacuacin. La vescula acta como un reservorio
parcial, cuya funcin ms sobresaliente es la de concentrar unas 10 veces a una gran
cantidad de los componentes biliares en un perodo de 4 horas, manteniendo sus
capacidades funcionales en volmenes significativamente menores.
Durante el perodo de ayuno el sistema participa del C.M.M. situacin en la que se
modifica la funcin del Oddi y la contraccin vesicular. Durante la Fase II del C.M.M. se
incrementa progresivamente la secrecin biliar y se observan contracciones vesiculares
que producen un vaciado que ronda al 20-40% de su contenido. Estos movimientos en el
perodo interdigestivo impediran el estancamiento y la formacin de clculos biliares. La
mayor actividad corresponde a la Fase III. Luego de una ingesta, los circuitos neuroendcrinos, pero especialmente la CCK producen activacin de la secrecin y
contraccin de la vescula, situacin que puede durar hasta 6 horas para un vaciado de
un 75%. La CCK es liberada en dudeno-yeyuno superior por la presencia de protones,
protenas (el estmulo ms importante) y lpidos, y es inhibida en el mismo sitio por la
presencia de sales biliares y de tripsina. La CCK acta sobre receptores musculares tipo
CCK-A. Gastrina y Secretina actan como agonistas. Como antagonistas figuran la SST y
el Polipptido Pancretico. Neuralmente, el parasimptico y el simptico sobre
receptores adrenrgicos actan contrayendo a la vescula, en tanto que el simptico
adrenrgico acta como inhibidor de las contracciones. Adems de la accin sobre la
vescula, las influencias neuroendcrinas relajan al esfnter de Oddi (en realidad
disminuyen su presin de base y aumentan su actividad fsica en una compleja
interaccin donde participan sustancias como la dopamina y, en particular, el interjuego
entre la Ach (estimulante) y el ON-VIP (relajantes). La inervacin simptica corresponde
226
a la cuarta metmera, lo que explica la ubicacin del dolor biliar sobre el hipocondrio
derecho, el reborde costal o por debajo del mismo. Puede activarse slo una parte de la
metmera, generalmente el epigastrio, o la parte ms proximal (dolor en dorso),
pudiendo tomar el carcter de transfixiante cuando se afectan ambos extremos de la
metmera. Pero la inervacin puede mostrar distribuciones aberrantes que
comprometen otras metmeras, con lo cual se explica el dolor interescpulovertebral. Si
afecta al peritoneo subdiafrgmtico el dolor se centrar en hombro, pero pueden
aparecer otras localizaciones aberrantes ante las cuales se debe estar atentos (por
ejemplo, dolor precordial). Una de las caractersticas a tener en cuenta es que
prcticamente nunca aparece por debajo de la lnea umbilical (metmera 8) salvo en
complicaciones como la colecistitis aguda con plastrn. (proceso inflamatorio que
apelotona al epipln y asas de intestino delgado y colon rodeando a la zona infectada
como mecanismo defensivo para evitar la dispersin infecciosa a toda la cavidad
peritoneal = peritonitis) La eventual participacin del pncreas puede modificar la
distribucin del dolor. Pese a denominarse clico heptico no es dolor de tipo clico,
sino continuo con eventuales variaciones temporales.
El esfnter de Oddi funciona como una resistencia a la salida de bilis durante el perodo
interdigetivo con presiones basales 5 a 15 mmHg por encima de la duodenal. Esta
situacin determina la presin del coldoco promedio de alrededor de 12 mmHg. En
condiciones basales presenta una actividad fsica con ondas de presin que pueden
alcanzar los 110 mmHg, con una frecuencia de 3 a 7 por minuto. Pero siempre y en este
perodo, en concordancia con la Fase del C.M.M. que se est produciendo en el duodeno.
(FIGURA 17-13) Mxima actividad, como se ha dicho, en la Fase III, y relajacin en la
Fase I. La resistencia en el cstico es generalmente menor de 8 mmHg, y la vesicular de
unos 10 mmHg, gradientes que favorecen el llenado vesicular segn el comportamiento
del esfnter. Ello aumenta los gradientes de presin entre coldoco y vescula
favoreciendo su llenado. Pero debe tenerse en cuenta que la entrada y salida de bilis
vesicular es un fenmeno prcticamente continuo, variable segn el perodo que se
considere en relacin con la ingesta. Adems, el esfnter acta como una bomba por su
actividad propulsiva. Su participacin en el C.M.M. es mediado principalmente
FIGURA 17-13: Dinmica de la VB segn la Fase de C.M.M. Y LA INGESTA

por la accin de la Motilina que aumenta la amplitud y frecuencia de las contracciones
fsicas en correlacin con las contracciones duodenales. Tal como se delantara, el
control del sistema es complejo, e intervienen nervios simpticos, parasimpticos y del
S.N.E. Los circuitos son mayoritariamente locales y loco-regionales, muy integrados con
el complejo neuroendcrino que forman el estmago, el pncreas, el intestino delgado y,
principalmete, el duodeno-yeyuno superior. Posee comunicaciones de ida y vuelta con
centros nerviosos superiores, lo que explica su participacin en las fases ceflicas
motoras-secretoras del sector. (Figura 17-13)
Desde hace mucho tiempo, y en similitud con la enfermedad por reflujo, se ha postuldo la existencia de
trastornos disfuncionales relacionados con la Va Biliar, y la atencin se ha dirigido especialmente hacia la
Vescula Biliar y el Esfnter de Oddi. Hasta el momento actual no ha sido posible demostrar si la disfuncin de
227
las vas biliares o el retardo en el vaciamiento vesicular en ausencia de clculos o sedimento biliar, son
capaces de producir sntomas.
El retardo evacuatorio es ms frecuente en pacientes con enfermedad funcional intestinal. Pero esta situacin
es igualmente discutible ya que los sntomas podran ser de origen intestinal y la dismotilidad un hecho
secundario. El hallazo de colestasis en las piezas es tambin un hecho controvertido.
Se ha definido a la disfuncin del Esfnter de Oddi (EO) como un trastorno obstructivo en ausencia de clculos.
Se han distinguido tres tipos fundamentales: a) pasiva, con presencia de fibrosis, inflamacin o ambas en la
zona del esfnter; b) espasmo del EO; c) mixtas. En vesculas intactas no se ha estudiado bien ni lo suficiente.
Pero en los pacientes con clculos hasta el 40% de los mismos presentan un aumento de la presin basal del
EO respecto de los controles.
En un grupo de pacientes sin clculos, con dolor, el 50% tenan retardo de vaciamiento. En tanto, en los
sndromes postcolecistectoma, 10 a 20% presentan dolor. En estos casos los autores piensan que el dolor
habra tenido otro origen (Patologas de los conductos biliares como la ms frecuente, Dispepsia o SII en ms
de un 70%) Se aconseja como primer mtodo de estudio en los sindromes postcolecistectoma la
Ecoendoscopa antes de decidir la CPER (Colangio-pancreatografa retrgrada Endoscpica), an cuando la
manometra de la VB sigue siendo el gold Standard, algoritmo que disminuye sigificativamente el nmero de
complicaciones. En un 14% se ha encontrado disfuncin del EO.
METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS ACIDOS BILIARES.

METABOLISMO Y FUNCIONES DE LOS ACIDOS BILIARES.
SECRECION BILIAR.
En el pasado los cidos biliares fueron considerados como molculas detergentes
producidas por el Hgado a partir del colesterol. Se las conoca como elementos
importantes en la solubilizacin del colesterol, principalmente en la Vescula, y en la
estimulacin de la absorcin del colesterol, las vitaminas liposolubles y los lpidos
desde la luz intestinal. Sin embargo, en los ltimos aos se han descubierto muchas
funciones regulatorias de los cidos biliares. Se ha identificado que los mismos activan
receptores nucleares especficos, receptores TGR5 acoplados a protenas G, y vas de
sealamiento cellular (c-jun N-kinasa terminal, AKT y ERK 1 y 2, tanto en el Hgado como
en el tracto digestivo). La activacin de receptores nucleares y vas de sealamiento
celular alteran la expresin de numerosos genes que codifican protenas enzimticas
involucradas en la regulacin de los mismos cidos biliares, la glucose, cidos grasos,
sntesis de lipoprotenas, metabolismo en general, transporte y metabolismo energtico.
Tambin juegan un rol en la regulacin de los niveles sricos de triglicridos en
humanos. Los cidos biliares parecen funcionar primariamente como molculas de
sealizacin de nutrientes durante el ciclo ayuno-postingesta, dado que existe un flujo
permanente de estas molculas desde el intestino hacia el Hgado luego de una comida.
Otro dato a destacar es que en ausencia de cidos (sales) biliares, no se produce la Fase
III del CMM.
Los cidos biliares (AB) son los componentes dominantes de la secrecin biliar. Los AB
inducen la secrecin de fosfolpidos, cuya presencia disminuye la citotoxicidad de la
bilis y promueve la formacin de micelas mixtas.
Los Acidos Biliares (AB) que son secretados en el duodeno (Como SALES BILIARES)
son absorbidos eficientemente en los sectores distales del intestino delgado y retornan
al hgado por la va portal. Pero debe prestarse especial atencin en el hecho de que
cuando se habla de cidos biliares, se refiere al primer perodo de sntesis en el
hepatocito. Como cido tiende a formar rpidamente sales, que en este caso se trata de
sales compuestas: los AB se conjugan con aminocidos bsicos (glicina y taurina)
formando los glicocolatos y taurocolatos (en proporcin 3:1) para conjugarse finalmente
con el sodio formando las sales biliares (glicocolatos de sodio y taurocolatos de sodio).
El uso (y habitualmente se lo encuentra en la bibliografa de esta forma) ha hecho que
cuando se habla de cidos biliares "secretados, estemos hablando en realidad de sales
biliares.
La excrecin heptica por las clulas periportales es un fenmeno altamente eficiente;
los AB (Sales Biliares en realidad) son transportados a travs del hepatocito nuevamente
y eliminados en los canalculos. La consecuencia de esta eficiente conservacin
intestinal de los AB secretados es la acumulacin en el organismo de una gran masa de
AB, que llega a unos 5 mmol. en el adulto (unos dos gramos) distribudos en las vas
228
biliares, tubo digestivo, sangre e Hgado. A esto se lo denomina pool de cidos biliares.
El tamao del pool y la tasa de turnover puede medirse mediante la utilizacin de
tcnicas isotpicas de dilucin. Por medio de esta tcnica se demuestra que la vida
media de los AB circulantes es de 2 a 3 das. Existe una circulacin ENTERO-HEPATICA
de las sales biliares que otorga gran eficiencia al sistema. El pool, como se ha dicho, es
de unos 2 gramos. Si se toma como ejemplo una ingeta normal de cuatro comidas, este
pool dar dos vueltas en el desayuno, 6 en almuerzo, dos en merienda y 6 en cena. Es
decir que dos gramos equivalen a la existencia de unos 30 gramos. De los dos gramos
slo se excreta menos de un 20% por las materias fecales, que es la cantidad que el
Hgado debe sintetizar de novo por da.
Durante el estado de ayuno la mayora de los AB (Sales Biliares) del pool se encuentran
acumulados en la vescula biliar. Cuando se ingiere una comida la vescula se contrae,
con lo cual se liberan los AB almacenados hacia el intestino delgado, desde el cual son
nuevamente absorbidos en los sectores ms distales (ileon terminal) y nuevamente
excretados por la bilis. Durante la digestin de una gran comida la vescula permanece
contrada con la consecuencia de que los AB secretados por el hepatocito saltean a la
vescula y pasan directamente hacia el duodeno. Al final de la comida se contrae el
esfnter de Oddi y se relaja la vescula biliar, lo que produce que la mayor parte de la bilis
penetre en la vescula y se almacene en ella. Por lo tanto, el circuito entero-heptico de
los AB aumenta durante la digestin y se enlentece entre las comidas y durante el
reposo nocturno. Este ritmo de secrecin es mantenido an luego de la colecistectoma
(Reseccin de la Vescula biliar). Cuando la vescula est ausente, los AB son
almacenados en el intestino delgado proximal. Cuando se ingiere una comida los
mismos son transportados hacia los sectores distales y reabsorbidos. El trnsito de los
AB a travs del intestino delgado es mucho ms lento que el de otros sectores
componentes de la circulacin entero-heptica.
La tasa de secrecin de AB en el intestino se puede cuantificar mediante mtodos de
perfusin duodenal, utilizando tcnicas de dilucin de indicadores. Si se divide la
secrecin diaria de AB por el tamao del pool de AB se obtiene un cociente de 6 a 15,
cifras que indican el nmero de veces que el pool circula diariamente.
La conservacin intestinal de los AB no es completa, por lo que se elimina una cierta
cantidad por las materias fecales (como se ha dicho, alrededor del 20%). La prdida fecal
de AB est compensada por la sntesis de nuevos AB a partir del colesterol. En los
animales, esta sntesis se produce principalmente en los hepatocitos pericentrales. Los
AB sintetizados de novo son secretados por transportadores canaliculares unidos a los
AB previamente sintetizados y que retornan desde el intestino delgado. En los adultos
jvenes, menos del 3% de los AB presentes en la bilis heptica son de reciente sntesis.
La reabsorcin eficiente de los AB en el intestino delgado es la consecuencia tanto de
una absorcin activa como de una difusin transcelular, dado que los aniones
conjugados de AB son lo suficientemente grandes como para ser absorbidos por va
paracelular. El mecanismo ms importante de la conservacin intestinal es un sistema
de co-transporte acoplado al sodio, el que se encuentra presente en la membrana
luminal de los enterocitos del ileon distal. Este transportador, llamado transportador ileal
de AB (ileal bile acids transporter, IBAT) ya ha sido clonado, pero es poco lo que se ha
aclarado respecto a la manera en que el IBAT transporta los aniones AB conjugados.
Esta protena transportadora se la encuentra tambin en los colangiocitos y en las
clulas epiteliales del tbulo contorneado proximal. Dado que los AB son cidos
relativamente fuertes, se encuentran presentes en la forma ionizada a los pHs del
intestino, por lo cual no pueden ser absorbidos de manera pasiva. No obstante, los
conjugados de glicina son protonados en el duodeno cuando el pH intraluminal se vuelve
transitoriamente cido durante la digestin. Cuando esto ocurre los conjugados
dihidroxilados de glicina es posible que sean absorbidos pasivamente dada su lipofilia. En
el intestino delgado distal los AB son desconjugados en una mnima proporcin por las
bacterias intestinales. Los cidos biliares desconjugados son cidos dbiles y
rpidamente absorbidos de manera pasiva siempre que permanezcan en solucin.
Los AB son absorbidos en el intestino y pasan por va portal en general unidos a la
albmina. La extensin de la unin con la albmina depende de los sustitutos nucleares:
los trihidroxicidos se unen en un 70 a 80%, mientras que los dihidroxicidos lo hacen en
229
un 98%. Los AB son extrados eficientemente por transportadores basolaterales del

hepatocito. Se han clonado dos transportadores: 1) cotransportador con sodio de cidos
biliares conjugados; 2) recaptador independiente del sodio, no slo de AB sino de otros
aniones orgnicos.(La molcula se llama MOAT: multiple organic anions transporter,
inespecfica, y utilizada por numerosas sustancias como por ejemplo la misma bilirrubina)
La extraccin en el primer pasaje vara entre el 50 y el 90%, lo cual depende de la
estructura del AB, pero permanece bastante constante independientemente de la carga
que llegue al hepatocito. Dado que la fraccin de extraccin permanece constante, el nivel
de AB en la circulacin sistmica es directamente proporcional a la carga que recibe el
hgado; aumenta en el perodo postprandial y disminuye durante el ayuno.
La concentracin total en plasma de AB en la circulacin sistmica es en promedio de 3 a
4 micromoles/litro durante el ayuno, y aumenta 2 a 3 veces en el perodo postprandial. El
espectro de los AB plasmticos difiere notoriamente del de los encontrados en la bilis
como consecuencia de la diferente extraccin fraccional de los AB individuales. Los AB
del plasma estn enriquecidos en dihidroxiconjugados debido a que la extraccin
fraccional es ms baja que para los trihidroxiconjugados. Tambin se encuentra una
mayor proporcin de AB no conjugados debido a que la fraccin de extraccin es menor
que para los conjugados.
Los AB en el plasma sistmico que no se unen completamente a la albmina se
encuentran presentes en el filtrado glomerular. Pero la mayor parte son reabsorbidos con
eficiencia debido a que se encuentra IBAT en el epitelio tubular proximal tal como se
adelantara. Como consecuencia de ello, las concentraciones urinarias (y las prdidas) de
AB son notoriamente bajas.
Los aniones conjugados de AB son secretados activamente en el espacio canalicular por
una o ms ATPasas, las que todava no han sido clonadas. El transporte es notablemente
concentrativo, dado que las concentraciones monomricas de AB en el hepatocito es
probable que sea menor de 5 micromoles/litro, en tanto que la concentracin monomrica
de los AB en la bilis canalicular es superior a 1000 micromoles/litro. El espacio canalicular
biliar est tapizado por las membranas apicales del hepatocito y por las uniones estrechas
que separan la luz del espacio de Disse. La secrecin de aniones biliares conduce a la
formacin de una solucin hiperosmolar que atrae inmediatamente cationes para restaurar
la electroneutralidad, al mismo tiempo que agua y solutos filtrables que disminuyen la
hipertonicidad. Las uniones estrechas se considera que son la va de entrada, aunque el
agua podra pasar tambin a travs de la membrana apical (aquoporinas) de los
hepatocitos que tapizan al canalculo.
Dado que el filtrado de plasma tiene una tonicidad cercana a la del plasma, es probable
que la bilis canalicular permanezca hipertnica. Los aniones de AB conjugados inducen
tambin la contraccin de los microfilamentos que se ordenan de manera espiralada
alrededor del canalculo. Dado que los canalculos tienen un extremo ciego en su
terminacin pericentral, la contraccin de los canalculos conduce al bombeo de la bilis
canalicular desde la regin pericentral hacia la regin portal en contracorriente con el flujo
sanguneo rpido del sinusoide. La bilis heptica es secretada a una presin de alrededor
de 30 mmHg.
Los solutos que son bombeados activamente a travs de la membrana canalicular hacia el
espacio canalicular generan un flujo de bilis, y se los conoce como solutos primarios. Los
AB conjugados son los solutos predominantes en el hombre. Otros solutos primarios tales
como la bilirrubina, glutation (reducido y oxidado), conjugados de hormonas esteroideas y
leucotrienes tienen tasas de secrecin en magnitud varias veces inferiores a la de los AB.
Cada soluto primario secretado en la bilis induce flujo canalicular. Si se plotea el flujo de
bilis en relacin con la excrecin de AB, la pendiente indica los delta de flujo biliar/delta de
AB recuperados, situacin definida como "actividad colertica" de un AB dado.
En animales tales como los roedores, los flujos considerables de bilis parecen estar
generados por otras molculas diferentes de los AB. Este flujo se define como "flujo AB
independiente". Sin embargo, en los humanos el flujo biliar AB independiente es bastante
pequeo. La mayor parte del flujo biliar es generado por los AB.
Los solutos filtrables, cuyo movimiento hacia la bilis es inducido por los efectos
osmticos de los solutos primarios secretados son llamados "solutos secundarios". El
mecanismo predominante de secrecin de estos solutos secundarios es por solvent
230
drugo flujo convectivo. Estn formados principalmente por plasma, electrolitos, glucosa y
cidos orgnicos de bajo peso molecular. Uno de los solutos secundarios importantes es
el calcio, que se encuentra presente en concentraciones milimolares en la bilis. Las altas
concentraciones de calcio en la bilis contribuyen a la formacin frecuente de sales de
calcio insoluble en la bilis, situacin que contribuye a a su vez a la formacin de barro
biliar o de clculos.
El principal determinante de si un anin situado en el hepatocito es secretado hacia la bilis
es la especificidad de sustrato de los transportadores canaliculares estimulados por ATP.
Uno de esos transportadores (llamado a veces transportador de anin orgnico
multiespecfico, MOAT, ya mencionado) parece ser que transporta muchos tipos de
aniones (conjugados de bilirrubina, leucotrienes, AB sulfatados), y las evidencias sugieren
que su funcin es mediada por la protena resistente multidroga o por un homlogo
hepato especfico estrechamente relacionado. Un transportador relacionado, el mdr2,
transporta cationes orgnicos y molculas no cargadas, pero su tasa de transporte es
considerablemente inferior a la de los transportadores de aniones.
En resumen:
Las sales biliares son eliminadas desde el hepatocito hacia el capilar biliar por dos
mecanismos principales:
a) Carrier ATP-ATPasa especfico,
b) Carrier multitransportador de aniones orgnicos o M.O.A.T.
Adems del bombeo ATP estimulado de molculas orgnicas dentro de los canalculos,
existe tambin un nivel bajo de exocitosis de vesculas en el espacio canalicular. Estas
vesculas pueden contener enzimas lisosomiales, apoprotenas degradadas,
inmunoglobulina A y molculas extremadamente lipoflicas.
A nivel de los grandes conductos colectores la bilis que se encuentra en ellos tiene 3
orgenes o mecanismos de formacin:
1) Fraccin Acido Biliar dependiente: el ms importante en el hombre. (nivel
hepatocito)
2) Fraccin no dependiente de Acidos biliares (poco importante en el hombre; nivel
hepatocito)
3) Fraccin ductular, producida por la accin de varios pptidos reguladores sobre
los conductillos biliares, especialmente por la SECRETINA.
La composicin de la bilis es poco modificada durante su trnsito en los conductos
biliares. El agua penetra por va de las uniones paracelulares, con lo cual la bilis se torna
isotnica con el plasma. La glucosa y probablemente algunos cidos orgnicos son
absorbidos activamente por el epitelio ductular biliar (colangiocitosis). La absorcin de
molculas tales como la glucosa remueve sustratos que facilitan el crecimiento bacteriano
y que pueden contribur a la esterilidad de la bilis.
Los cidos dbiles lipoflicos pueden ser absorbidos pasivamente. Cuando se perfunden
cidos biliares no conjugados en ratas en dosis que sobrepasan la capacidad de
conjugacin de los hepatocitos, son secretados por la bilis en la forma no conjugada. Son
absorbidos pasivamente mediante la colangiocitosis, retornan al hepatocito por va de los
plexos capilares periductulares y son secretados nuevamente en la bilis. Este ciclo es
denominado circulacin cole-heptica. La absorcin de molculas protonadas desde los
colangiocitos genera anin bicarbonato, y la repetida secrecin canalicular induce
coleresis. Esta consecuente coleresis rica en bicarbonatos se llama hipercoleresis.
Tambin se produce secrecin en los conductillos biliares. La secretina y el glucagon
inducen la secrecin de bicarbonatos (y el flujo biliar ductular). La secrecin activa de
bicarbonatos se cree que es mediada por un proceso en dos etapas. La primera etapa es la
secrecin de cloro por un regulador de conductancia transmembranoso fibroso cistico
(CFTR); la segunda etapa es el intercambio de los iones cloro secretados por los iones
bicarbonato, estando el proceso mediado por un contratransportador cloro:bicarbonato
231
ubicado en las membranas apicales de los colangiocitos. La secrecin activa de

bicarbonatos por la CFTR es un hecho que tambin se puede producir, y es posible que se
encuentren presentes otros mecanismos de secrecin de cloro. Glndulas peribiliares que
secretan moco tapizan a los grandes conductos biliares.
Alrededor de la mitad de la bilis que fluye hacia los conductos hepticos comunes excede
a la del conducto cstico.
ORIGEN Y TIPOS DE ACIDOS BILIARES.

Los cidos biliares se forman en los hepatocitos pericentrales a partir del colesterol. En el
humano se sintetizan dos cidos biliares: cido clico y cido chenodesoxiclico. El
primero es un trihidrxicido con grupos hidroxilo en los carbonos 3, 7 y 12, mientras que
el cheno es un dihidoxicido con grupos HO en los carbonos 3 y 7.
La biosntesis es bastante compleja, y la misma involucra cambios tanto en el ncleo
esteroideo como en la cadena lateral del colesterol. Los cambios nucleares incuyen a la
epimerizacin del grupo 3-OH a un grupo 3alfaOH, saturacin estereoespecfica de la
doble ligadura para formar un compuesto saturado con los anillos A y B en configuracin
cis, y el agregado de grupos OH en el carbono 7 en el cheno, y en el 3 y 7 en el clico.
Se considera actualmente que se encuentran involucradas dos vas en la biosntesis:
1) en la primera, que favorece la sntesis del cido clico, los cambios nucleares en
el colesterol preceden a los cambios en la cadena lateral,
2) en la segunda, que favorece la sntesis del chenodesoxiclico, los cambios en la
cadena lateral se producen antes que en el ncleo o bien durante los cambios
nucleares.
Los cidos biliares formados en el hepatocito se llaman cidos biliares primarios, con lo
cual se los distingue de los formados en el intestino por la accin bacteriana que produce
la modificin de los grupos hidroxilo nucleares.
El agregado de los grupos OH se produce solamente en un lado de la molcula, por lo que
ambos AB primarios poseen un sector hidrofbico y un sector hidroflico. La
biotransformacin de la cadena lateral involucra la oxidacin del C8 isoctano de la cadena
lateral a una estructura cido isopentanoico C5. Como resultado de estos cambios, el
colesterol, un lpido planar mono-hidroxi-insoluble insaturado se convierte en un anin
amfiptico saturado, poli-hidroxi soluble en agua.
Luego de su biosntesis, los AB son conjugados acoplndose el grupo carboxilo del AB
con el grupo amino de la glicina o la taurina. Desde un punto de vista fisicoqumico, la
conjugacin convierte un cido dbil (pKa= 5.0) en un cido fuerte (para el conjugado
glicina, pKa= 3.9, para el conjugado taurina, pKa <2). Los cidos biliares conjugados son
ms solubles en pH cidos, y resistentes a la precipitacin por el Ca++ que los AB no
conjugados. Desde un punto de vista biolgico, la conjugacin vuelve a los AB incapaces
de permear las membranas. Como consecuencia de ello, los mismos son absorbidos en el
tracto biliar o en el instestino delgado solamente si se encuentra presente una molcula
carrier, o bien si sufren la desconjugacin por las bacterias del colon. La nica excepcin
a esta regla son los cidos dihidroxi-glicina conjugados, ya que pueden ser absorbidos si
son protonados previamente (protonizacin por la accin de la bomba H:K de la superficie
luminal del enterocito)
Biotransformacin intestinal de las S.B.- circuito entero-heptico:
La mayora de los AB conjugados que son secretados en la luz del intestino son
reabsorbidos intactos, es decir, conjugados. Una fraccin, tal vez de un 15%, no son
absorbidos intactos, y sufren la desconjugacin en el intestino delgado distal. Estos
ltimos son absorbidos pasivamente y retornan al hgado, en donde son nuevamente
conjugados y secretados en la bilis. Este proceso de desconjugacin intestinal y
reconjugacin heptica es un hecho normal en el metabolismo de los AB.
La pequea fraccin de AB que no son absorbidos pasa al colon. All se completa la
desconjugacin total. Adems, se produce la dehidroxilacin del C7 conduciendo a la
formacin de un cido biliar secundario. La dehidroxilacin se produce solamente en el
232
ileon terminal y el colon, dado que la misma es mediada por bacterias anaerbicas. La
dehidroxilacin en el C7 convierte al cido clico en cido desoxiclico (HO en carbonos 3
y 12). La dehidroxilacin en el C7 del quenodesoxiclico conduce a la formacin del cido
litoclico, un cido biliar monohidroxilado con un grupo OH en el C3. Tanto el cido
desoxiclico como el litoclico son absorbidos en parte desde el colon. En promedio,
alrededor de la mitad del desoxiclico formado se absorbe. La proporcin del litoclico
absorbido en relacin al formado es ms baja. Debido a la absorcin del desoxiclico y del
litoclico desde el colon, la bilis siempre contiene: cido clico, quenodesoxiclico,
desoxiclico y litoclico.
Luego de su retorno al hgado, los destinos del desoxiclico y del litoclico son diferentes.
El desoxiclico se conjuga con la glicina o la taurina, y recircula con los AB primarios. En
los pacientes aosos, el desoxiclico es uno de los constituyentes principales de la bilis.
El litoclico no slo se conjuga con la glicina y la taurina, sino que adems es sulfatado en
el C3. Dicha conjugacin dual suprime su conservacin intestinal posterior. Como
consecuencia, el litoclico es rpidamente perdido de la bilis secretada en el intestino. Los
AB de la bilis nunca contienen ms del 5% de conjugados de litoclico.
El clico, el quenodesoxiclico y el desoxiclico constituyen ms del 95% de los AB en la
mayora de los adultos.
Otro tipo menor de modificacin bacteriana de los AB primarios es la epimerizacin a nivel
del C7. Cuando el grupo 7alfaOH del quenodesoxiclico es epimerizado a un grupo
7betaHO, se forma un cido biliar secundario llamado cido ursodesoxiclico. El urso, al
igual que el desoxiclico, es conjugado y circula con los AB primarios. Sin embargo, esta
es una va menor, y el urso nunca supera el 5% del total de AB de la bilis.
Cuando un AB primario sufre una dehidroxilacin en el C7, disminuye su solubilidad
acuosa. El desoxiclico es bastante insoluble a los niveles de pH que existen en el ciego,
en tanto que el litoclico es insoluble a la temperatura corporal. La formacin de los AB
secundarios no parece tener ninguna significacin ni utilidad fisiolgica en el humano,
pero pueden ser importantes en los animales con fermentacin intestinal tales como el
caballo, teniendo en cuenta que la alta concentracin acuosa de los AB inhibe el
crecimiento de las bacterias fecales. La absorcin excesiva de desoxiclico desde el colon
favorece la formacin de clculos de colesterol. El litoclico es intrnsecamente txico
para el hepatocito; en los animales de experimentacin la acumulacin de litoclico
produce enfermedad heptica. Sin embargo, en el humano no se ha demostrado que una
excesiva absorcin de litoclico produzca dao heptico. La formacin de
ursodesoxiclico no tienen significacin funcional, pero en la clnica se lo utiliza en la
prevencin de la formacin de clculos en ciertas situaciones, como por ejemplo en la
obstruccin con reparacin del coldoco.
En pequeas cantidades se producen muchas otras modificaciones por accin de las
bacterias. Tales cambios son llamados "damage" debido a que tales productos son
inferiores a los AB primarios desde el punto de vista funcional. En general, estos cambios
son revertidos en el hgado. En consecuencia, durante la circulacin enteroheptica de los
AB se produce una "damage" por accin de enzimas bacterianas en el intestino distal,
seguido por una "reparacin" en el hepatocito.
La conjugacin de los AB por el hepatocito es notoriamente eficiente, por lo que los
cidos biliares se encuentran en su totalidad en la forma conjugada. La mayora son AB
primarios. La desconjugacin bacteriana y la dehidroxilacin son igualmente eficientes,
por lo que los AB fecales se encuentran totalmente desconjugados, y compuestos
principalmente por los AB secundarios desoxiclico y litoclico.
PAPEL DE LOS A.B. EN LA FORMACION MICELAR:

Los cidos biliares son molculas amfipticas con actividad de superficie, que se
autoagregan para formar micelas simples dentro de un estrecho rango de
concentraciones a partir de una cantidad mnima llamada concentracin micelar crtica.
Las micelas simples, que tienen una estructura helical, poseen una notable capacidad
para solubilizar lpidos polares tales como los fosfolpidos (fosfatidilcolina=lecitina) o
monoglicridos para formar micelas mixtas. Se cree en la actualidad que estas micelas
mixtas tienen una forma u organizacin cilndrica. El core cilndrico est compuesto por
233
lpidos polares. Las molculas de AB descansan entre las cabezas polares de las
molculas de los lpidos con el lado hidroflico orientado hacia la fase acuosa.
Dado que los AB son potentes solubilizadores de lpidos, son tambin citotxicos a
concentraciones que no alcanzan a la concentracin micelar crtica. Los conjugados de
quenodesoxiclico (primario) y desoxiclico (secundrio), los dos dihidroxicidos
presentes en la bilis, resultan ser ms citotxicos que los conjugados de cido clico y
que el ursodesoxiclico. Dado que tales AB son ms hidrofbicos debido a sus
propiedades cromatogrficas, los trminos hidrofbico y citotxico son utilizados de
manera indistinta cuando se describen las propiedades del queno- y del desoxiclico, al
igual que sus conjugados. Aunque los AB son citotxicos in vitro, ni el epitelio biliar ni el
epitelio intestinal parecen ser daados por las elevadas concentraciones de AB
intraluminales. Para ello parece haber dos explicaciones: 1) la concentracin
monomrica de AB es disminuda por la presencia de otros lpidos (fosfatidilcolina en la
bilis, cidos grasos en el intestino); 2) las membranas apicales de estas clulas
epiteliales son ricas en glicolpidos y con alto contenido en colesterol, lo cual aumenta la
resistencia a la perturbacin condicionada por los AB aninicos.
Las lipasas pancreticas y las esterasas convierten a los steres lipdicos ingeridos en
cidos grasos y glicerol. En el lactante, las lipasas de la leche de pecho contribuyen a la
liplisis. Los cidos grasos y los monoglicridos se acumulan en la interface aceite-agua
en una ordenacin bicapa. Las bicapas adsorben molculas de AB, y cuando la
proporcin de AB es lo suficientemente alta, la fase lamellar se convierte en micelas
mixtas cilndricas.
La solubilizacin micelar aumenta la difusin de los cidos grasos a travs de la capa de
agua no removida (unstirred water layer. UWL). Este hecho aumenta la absorcin de los
mismos debido a que la tasa de difusin de las molculas de cidos grasos a travs de
la bicapa lipdica de la membrana apical del enterocito es tan rpida que la difusin se
convierte en la tasa limitante del proceso total de absorcin.
En estudios animales la derivacin de la bilis conduce a un sobrecrecimiento bacteriano
e invasin de la mucosa del intestino delgado. Los cidos biliares pueden jugar un rol en
la inhibicin de la adherencia de las bacterias a la membrana apical del enterocito. La
IgA presente en la bilis podra inhibir tambin el crecimiento bacteriano en el intestino
delgado.
Los AB estimulan tambin la iniciacin del C.M.M. en los estudios animales, y se ha
sostenido la estimulacin de la motilidad propulsiva colnica.
EXCRESION BILIAR.
La excresin biliar es la ruta de eliminacin de las sustancias (molculas o iones) que no
pueden ser eliminadas por el rin. Las molculas ms importantes son el colesterol
(como tal o como cidos biliares), y la bilirrubina. Los iones ms importantes son el
cobre y el hierro.
El colesterol es virtualmente insoluble en agua. En la bilis es transportado en forma de
micelas mixtas compuestas por los AB, los fosfolpidos y el colesterol. Los cidos
biliares inducen la secrecin de fosfolpidos en la bilis mediante la solubilizacin de un
subgrupo de molculas de fosfolpidos (fosfatidilcolina) que se encuentran en la
superficie externa de la membrana canalicular. Las molculas de fosfatidilcolina son
reemplazadas por una fosfolipasa ATP-dependiente, llamada mdr2.
Las molculas de fosfatidilcolina (lecitina) tienen dos funciones en la bilis: 1) aumentan
notoriamente la solubilidad micelar del colesterol, por lo que las micelas que contienen
fosfatidilcolina y AB tienen mucha mayor capacidad de solubilizar colesterol que las
micelas simples que contienen solamente AB; 2) como se ha dicho anteriormente, la
presencia de fosfatidilcolina en la bilis disminuye la C.M.C. y la concentracin
monomrica de AB. Como consecuencia, la bilis heptica tiene menos actividad de
superficie y es menos citotxica. En los ratones en los que se anula la funcin de la
mdr2, la bilis no contiene fosfatidilcolina. En ellos se desarrolla colangitis.
En el intestino delgado, cada uno de los constituyentes de la micela mixta tiene un
destino diferente. Los AB solubilizan a los lpidos y facilitan su absorcin.
Eventualmente, ellos tambin son absorbidos eficientemente, pero en sitios ms distales
del intestino. Los fosfolpidos son hidrolizados a liso-fosfolpidos y cidos grasos;
234
ambos son absorbidos. Los lisofosfolpidos son acilados hacia fosfolpidos en el

enterocito, y absorbidos principalmente como un lpido de superficie sobre los
quilomicrones.
Dado que solamente un tercio del colesterol es absorbido, los dos tercios restantes son
eliminados. En los humanos, el balance de colesterol es mantenido mediante la
eliminacin de colesterol como tal (unos 600 mg/da) o como AB (alrededor de 400
mg/da). La circulacin entero-heptica de los AB puede ser considerada como un
retardo en la eliminacin del colesterol.
En comparacin con otros animales, los humanos tienen una muy alta proporcin de
colesterol:cidos biliares en la bilis. Esto
puede ser considerado como una
consecuencia de una conversin defectuosa del colesterol hacia AB, as como tambin
una consecuencia de una tasa relativamente baja de secrecin de AB. La elevada
proporcin de colesterol en la bilis produce una bilis sobresaturada de colesterol, que
llega a un 25% en los adultos aosos. Los clculos de colesterol se presentan en un
10% de las poblaciones aosas.
La sntesis de AB a partir del colesterol se encuentra bajo un proceso de feedback
negativo, situacin que parece estar mediada a nivel transcripcional. El retorno
disminudo de AB al hepatocito produce una biosntesis aumentada de AB. Este
incremento puede ser de hasta 10 veces. Cualquier aumento en la biosntesis de AB se
acompaa de un aumento en la biosntesis de colesterol.
FIGURA 17-14: Circuito entero-heptico de las Sales Biliares
MICELAS BILIARES
La Bilis es una solucin acuosa: La fase continua del sistema est formada, en
consecuencia, por el agua.
TODA sustancia que deba ser transportada desde el hepatocito hasta el duodeno debe
ser hidrosoluble. De lo contrario, precipitara.
Por el polo biliar del hepatocito se excretan normalmente sustancias total o
parcialmente hidrofbicas (es decir, liposolubles):
- COLESTEROL: altamente hidrofbico.
- FOSFOLIPIDOS: molculas anfipticas, polares, pero con un polo hidrofbico
predominante (LECITINA).
- SALES BILIARES: Molculas polares, pero con un franco predominio del polo
hidroflico.
235
Para permitir la solubilizacin adecuada de tales sustancias a medida que son

eliminadas, las condiciones fsico-qumicas del capilar biliar favorecen la formacin de las
MICELAS BILIARES, llamadas PRIMARIAS por el origen en el hepatocito.
OBJETIVO PRIMORDIAL DE LA MICELA BILIAR PRIMARIA: Transportar el colesterol, muy
insoluble, y los fosfolpidos (poco solubles) desde el Hgado al duodeno, sin que
precipiten.
El componente fundamental lo constituyen las SALES BILIARES, tanto en calidad como
en cantidad. Ellas permiten la formacin de AGREGADOS MACROMOLECULARES
actuando como elementos solubilizadores del colesterol y los fosfolpidos.
ORIGEN DE LAS SALES BILIARES:
Derivan de los ACIDOS BILIARES.
1) Sintetizados por el Hepatocito:
ACIDOS BILIARES PRIMARIOS:
- Acido Tri-hidroxiclico (40%).
- Acido Queno-deoxiclico (40%).
2) Transformados en la luz intestinal y reabsorbidos: reexcretados por el
hepatocito (Circulacin entero-heptica de cidos biliares). Son los
ACIDOS BILIARES SECUNDARIOS. (Figura 17-14)
- Acido Deoxiclico (15 a 20%).
- Acido Litoclico.(menos del 5%, prcticamente no se reabsorbe).
Las Sales Biliares se forman por la conjugacin de los cidos biliares con aminocidos:
TAURINA y GLICOCOLA.
Debe existir una relacin entre GLICOCOLATOS y TAUROCOLATOS.(3:1)
Son sales de cationes comunes. Los conjugados de glicina y taurina se encuentran
disociados como aniones comunes.
Son, como se dijo, molculas anfipticas con un polo fuertemente hidroflico y un polo
hidrofbico. Esta caracterstica les otorga la propiedad de molculas polares, battonas,
con alto poder detergente.
CONCENTRACION NORMAL DE SALES BILIARES: 74 mMol/litro (promedio).
- Las sales biliares derivadas de los cidos biliares tri-hidroxiclicos forman
micelas primarias pequeas: alrededor de 10 molculas.
- Las sales biliares que derivan de cidos biliares di-hidroxiclicos forman micelas
primarias ms grandes, por agregacin en los grupos hidroflicos (entre 12 y 100
molculas).
COLESTEROL:
Sintetizado en el Hgado a partir del Ciclopentano perihidro fenantreno. Molcula
compleja, insoluble en agua.
CONCENTRACION NORMAL DE COLESTEROL EN BILIS: 6 mMol/litro (promedio).
FOSFOLIPIDOS:
El principal es la LECITINA.
CONCENTRACION NORMAL DE LECITINA EN BILIS: 20 mMol/litro (promedio).
FORMACION DE LA MICELA PRIMARIA:
A medida que son eliminadas por el polo biliar, las sustancias mencionadas entran en
un medio acuoso. Las condiciones fsico-qumicas del sistema producen un ordenamiento
molecular caracterstico laminar que culmina con la formacin de la MICELA.
1) Las sales biliares se orientan en el espacio de manera tal que los polos
hidroflicos miran hacia afuera (en contacto con la fase acuosa continua formando
puentes hidrgeno) y los hidrofbicos se acumulan en el centro de un modelo
helicoidal o cilndrico, que as se forma.
236
2) El centro del cilindro, hidrofbico, permite la solubilizacin de una cierta

cantidad de colesterol.
3) Los fosfolpidos se ubican en una situacin intermedia, gracias a sus
propiedades polares.
4) Los campos elctricos generados por el agregado macromolecular (MICELA
PRIMARIA) atraen protenas y cationes.
DE LO DICHO SOBRESALEN LOS SIGUIENTES CONCEPTOS:

- Debe existir una cantidad mnima de sales biliares adecuadas para iniciar la
formacin micelar (Concentracin Micelar Crtica, C.M.C.).
- Una cierta cantidad de sales biliares puede solubilizar slo una cantidad limitada
de colesterol y fosfolpidos. (Figura 17-15 y 17-16)
- EN CONSECUENCIA:
. Debe existir una relacin de proporciones entre los componentes para
que la micela sea estable y cumpla su funcin.
- Pueden variar las concentraciones relativas de los componentes pero
siempre dentro de ciertos lmites. Caso contrario precipitarn el
colesterol y los fosfolpidos.
FIGURA 17-15: Excrecin biliar a nivel del polo biliar

(incluyendo a la MOAT(Multiple organic acids transorter)
FIGURA 17-16: Mecanismo de la formacin micelar

Las condiciones de normalidad o anormalidad de la bilis se pueden representar
mediante un Diagrama de Fase Ternario o Diagrama de VENN, conocido como
"TRIANGULO DE SMALL". (Figura 17-17)
237
Es posible cambiar las concentraciones relativas de cada componente sin que precipite
el colesterol (aumento de colesterol + aumento de cidos biliares, por ejemplo). Se
determina un rea en el diagrama en el cual la solubilizacin es posible ("ZONA DE
SOLUBILIZACION MICELAR DEL COLESTEROL"). Fuera del rea precipita el colesterol y
se forman as los ncleos de futuros clculos ("BILIS LITOGENICA").
La disminucin de las sales biliares, en particular, impide la formacin correcta de la
Micela Primaria.
Figura 17-17: Tringulo de Venn

Los cambios en el metabolism de las Sales Biliares y en la funcin de la vesicular biliar son factores crticos en
la formacin de calculos biliares. Los pacientes con hipertrigliceridemia a menudo tienen sobrepeso y son
resistentes a la Insulina, todo lo cual aumenta los riesgos de litiasis. Los triglicridos se forman a partir de los
flujos de cidos grasos no esterificados y la glucosa. La hipertrigliceridemia es consecuencia de
sobreproduccin de triglicridos por el Hgado, altercin en la liplisis, o por ambos mecanismos. La
hiperinsulinemia observada en los resistentes a la misma estimula la produccin de lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL) y la sntesis de triglicridos. Estos y las sales biliares se encuentran metablicamente
enlazados: existe una relacin inversa entre los flujos de sales biliares y el pool de VLDL. La composicin de la
bilis (sobresaturacin con colesterol), la dismotilidad vesicular, la inflamacin, la hipesecrecin de gel
mucinoso en la vescula (Barro Biliar), la motilidad disminuda en el intestino y el aumento en la abosrcin
intestinal de colesterol pueden contribur a la formacin de clculos. La contactilidad disminuda de la vescula
en el perodo postprandial se relacionara con el tipo y nmero de receptores de CCK. En el perodo de ayuno
la contraccin vesicular depende del perodo del C.M.M. correlacionado con los niveles de Motilina. Esta
demostrado que la motilidad vesicular se encuentra disminuda en los pacientes con hipertrigliceridemia. Y
que la vescula es menos sensible a la CCK. El tratamiento con fibratos mejora los triglicridos pero aumenta la
formacin de clculos por la sobresaturacin biliar con colesterol. Los aceites de pescado () aumentan la
sntesis de sales biliares y mejora la motilidad. (SMELT AH)
MICELA BILIAR SECUNDARIA o DIGESTIVA.

La segunda funcin de las sales biliares (y de las micelas que se forman en el medio
acuoso de la bilis) es la de solubilizar a los Trigliceridos y lpidos en general, cuando los
mismos son liberados por la digestin o penetran en el duodeno desde el estmago. Las
micelas biliares se encuentran con los lpidos en el duodeno, debindose recordar la
insolubilidad de los TG, fosolpidos y colesterol dietarios, y la elevada tensin superficial
de los agregados que forman. Es por ello que los lpidos se agrupan en gotas
prcticamente imposibles de ser degradados por las enzimas lipolitcas (ineficacia
funcional de la solubilizacin gstrica).
La funcin de las micelas primarias que llegan con la bilis, en este punto, consiste en la
"solubilizacin" de los lpidos ingeridos. Se forman las Micelas secundarias o Digestivas.
Tal fenmeno se logra por la penetracin de las macromollculas insolubles en la zona
hidrofbica de la micela (las micelas biliares que participan en este fenmeno son las que
provienen del Hgado "vacas" o aquellas en las cuales se ha desplazado el colesterol
endgeno). La disgregacin de las gotas lipdicas por la influencia de las sales biliares
permite que la TENSION SUPERFICIAL disminuya significativamente (accin detergente o
battona) y aumente la superficie de la interfase lpido-agua. El contacto enzima-sustrato
es ms ntimo. La liplisis es posible en niveles de eficiencia. Por otro lado, la
"penetracin" solubiliza los lpidos en el medio acuoso duodeno-yeyunal. Ya no es
238
necesaria la accin batiente de la motilidad antral, pero la motilidad sigue siendo un factor
importante puesto que remueve los contenidos intraluminales y acelera las reacciones.
Mientras las lipasas hidrolizan a los lpidos intramicelares se van produciendo
sustancias derivadas de mayor solubilidad (AG libres, 2MG). Por lo tanto: la presencia de
micelas biliares en cantidad adecuada es imprescindible en los estratos altos del tubo
digestivo, y son cada vez ms prescindibles a medida que progresa la digestin de las
grasas.
SE DESPRENDE:
1- Debe existir una cantidad mnima de MICELAS PRIMARIAS en el duodeno para
solubilizar los lpidos digestivos, y formar la MICELA SECUNDARIA o DIGESTIVA.
2- El margen de seguridad en la concentracin de micelas es muy amplio:
- En BILIS HEPATICA: la concentracin micelar (C.M.) es de 50-150 mMol/l.
- En BILIS DUODENAL: La C.M. es de 5 a 10 mMol/l.
3- La CONCENTRACION MICELAR CRITICA es la concentracin mnima que
permite una adecuada solubilizacin de lpidos en el intestino.
EN DUODENO: La C.M.C. es de 1-2 mMol/l.
4- Si disminuye la cantidad producida de sales biliares y se desciende a valores
por debajo de la C.M.C., la consecuencia es la digestin inadecuada de
triglicridos y la produccin de esteatorrea (Ejemplos: insuficiencia heptica,
obstruccin total del coldoco).
5- Si la cantidad de sales biliares (y de micelas) es normal, pero las sales son
DESCONJUGADAS PRECOZMENTE de la taurina y glicocola y antes de que
puedan cumplir su funcin, se producir el mismo efecto sobre la digestin con el
agravante de que los cidos biliares libres son agresivos para los epitelios del
tracto digestivo alto.
EJEMPLOS:
- Colonizacin bacteriana gastroyeyunal.
- pH duodenal muy bajo (Pancreatitis crnica, operaciones derivativas
sobre el estmago, hipergastrinemias inadecuadas con hipersecrecin
cida, por ejemlo en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison)
PARA TENER EN CUENTA:

El objetivo de la micelacin es la de aumentar la interfase enzima-sustrato. De all que si
tomamos la superficie de una gota de grasa de dimetro 1 mm, cuando
sufren la emulsificacin en el estmago el nmero de divisiones de esa
gota ha sido tal que, sumando todas las superficies generadas se alcanza
un rea equivalente a una estampilla de correo. Esto es totalmente
insuficiente.
Cuando actan las sales biliares, el grado de solubilizacin de esa gota es tal que
sumando todas las superficies generadas, el rea es equivalente a la
superficie de una cancha de tenis (unos 200 m cuadrados). Recin
entonces se ha alcanzado la relacin enzima-sustrato ideal para la
interaccin con la Lipasa pancretica.
239
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241
CAPITULO 18
SENSADO DE NUTRIENTES
PERCEPCION GUSTATIVA EN EL TUBO DIGESTIVO
Los animales utilizan sistemas sensoriales especficos para reconocer estmulos
qumicos procedentes del exterior o del interior del organismo. El sentido del gusto
permite la percepcin de numerosos sabores. En esta percepcin interviene tambin el
olfato, adems de la temperatura y de la textura del elemento degustado. Los primeros
estudios psicofsicos (HEINNING, 1922) demostraron que todos los sabores se deban a
la combinacin de cuatro bsicos: dulce, amargo, salado y cido.
El sabor dulce es generado por muchas sustancias, la mayora orgnicas, tales como los
azcares, aldehdos, glicoles, cetonas, amidas, steres, aminocidos, etc. Tienen en
comn que poseen dos radicales prximos, uno aceptor y otro dador de protones, por lo
que activan receptores similares ubicados en la superficie apical de las clulas
gustativas. La intensidad de la sensacin dulce vara segn la molcula. La sacarosa es
el patrn bsico de lo dulce, con un ndice edulcorante =1. (fructuosa 1.7, maltosa 0.45,
lactosa 0,30). Un dato llamativo a tener en cuenta, como veremos, es que ciertos
productos sintticos edulcorantes, como la SACARINA (y otros), poseen ndices muy
elevados con respecto a la sacarosa. En este caso =1:675.
El sabor amargo procede de molculas orgnicas como el propiltiouracilo, y en especial
alcaloides (quinina, estricnina, nicotina). El patrn bsico es la quinina con ndice =1.
El salado tpico es producido por el cloruro de sodio (ndice de sabor=1) y es producido
por cationes en solucin.
El sabor cido es producido por sustancias que en solucin tienen un pH cido. El sabor
tomado como patrn es el HCl=1 (ClK=0.76, ctrico 0.46). Hace algunos aos algunos
autores definieron un quinto sabor, el umami. Aunque tienen un sabor generalmente
desagradable, aumentan el sabor de otros alimentos (se trata de los savorizantes).
La unidad estructural-funcional son los receptores gustativos. Se trata de clulas
epiteliales modificadas organizadas en botones en la mucosa lingual (papilas
gustativas). Estas clulas son conocidas como tufted cells, brusch cells o clulas
caveoladas. Por el hecho de actuar a travs de la Staniocalcina, pertenecen a la
categora de clulas STC-1, y acta por este medio en la percepcin de los 5 gustos. Los
botones gustativos, independientemente del tipo de papila y de la especie animal, tienen
una estructura histolgica similar. Cada botn posee unas 50 clulas que pueden
pertenecer a una de cuatro categoras: clulas oscuras (I), claras (II), intermedias (III) y
basales (IV) (existen tipos intermedios). Todas estn unidas por desmosomas y zonas
ocludens. En el botn es posible distinguir dos reas: la apical, baada por el lquido de
la cavidad oral, y la basolateral en relacin con el lquido intersticial. Las clulas oscuras
se ubican en la periferia, las claras en el centro, al igual que las intermedias. Las basales
seran clulas de reserva. Todas ellas poseen abundantes microvellosidades en la
superficie luminal. Intrincados plexos nerviosos mielnicos y amielnicos contactan con
estas clulas e inician los circuitos de informacin hacia los centros nerviosos
superiores. (Figuras 18-1 y 18-2)
FIGURA 18-1: distribucin de los botones en una papila lingual

242
FIGURA 18-2: Estrucura de un botn gustativo. Clulas claras e

intermedias (rojo) en el centro, rodeadas de clulas oscuras (gris claro).
En el pex, contacto con las vecinas (A). Basales (gris oscuro). Fibras
perigemales en la mucosa (rosa). Fibras nerviosas intragemales aferentes
(B) o eferentes (C) en contacto con las clulas.
Las clulas gustativas tienen igualmente dos superficies inicas distintas: apical y
+
+
basolateral. Las superficies apicales poseen receptores y canales inicos (Na , K y
++
Ca ), mientras que las basolaterales poseen cotransportadores, contratransportadores y
canales inicos. Es necesario resaltar dos hechos importantes: a) Las clulas responden
fundamentalmente a un tipo de estmulo, pero pueden reaccionar a los cinco aunque con
diferentes intensidades; b) el tipo de transduccin se comprueba con un solo tipo de
estmulo, ya que varios estmulos simultneos pueden bloquearse entre s.
La iniciacin del tema con un fenmeno sensorial somtico (no autonmico) tiene su
razn en que en los pocos ltimos aos se ha descubierto que ciertos sectores del tubo
digestivo tienen la capacidad de sensar todos los gustos tal como lo hace la lengua, con
estructuras similares (estmago, intestino). Tambin se lo ha demostrado en otros
rganos, como el aparato respiratorio. El sensado molecular por el tracto
gastrointestinal juega un rol crucial en el control de muchas funciones fundamentales
tales como la digestin, la regulacin de la ingesta calrica, la secrecin de Insulina
pancretica, la absorcin, la secrecin y el metabolismo, as como la proteccin de
drogas peligrosas y de toxinas (eliminacin por vmitos o diarrea). Desde hace ms de
25 aos, luego del decubrimiento por NEWSON en 1982, se sospechaba este fenmeno,
pero slo el avance tecnolgico permiti la confirmacin. La primera hiptesis giraba en
torno de que eran las propias clulas endcrinas las que actuaban como sensores,
translocando la informacin por varias vas principales: a) endcrina; b) neurcrina;
parcrina; d) excrina; e) autcrina. Sin embargo, luego se identific a un grupo celular
neuroendcrino, probablemente originado en las clulas madre miofibroblastos. Ello ha
sido posible con el descubrimiento de estas clulas neuroepiteliales especializadas que
actan como receptores gustativos con las mismas caractersticas y propiedades de las
papilas linguales. En principio se describieron dos tipos celulares similares: las bud
cells (clulas en penacho o tuffed cells) idnticas a las linguales, y las SCCs (Solitary
Chemosensory Cells) que son arquitectural y funcionalmente similares a las anteriores.
En realidad se ha demostrado que se trata de las mismas clulas. Tienen por misin el
sensado de la composicin qumica de los contenidos luminales, tanto nutrientes como
no nutrientes. Precisamente, uno de los grandes interrogantes de los fisilogos era
determinar la manera en que una sustancia luminal poda iniciar el circuito de
informacin hacia: a) la libercin de sustancias hormonales; b) no habiendo receptores
neurales especficos en el epitelio, la manera en que los terminales nerviosos y las
neuronas quimiosensibles eran estimuladas para activar el circuito neural. Pronto pudo
determinarse que los receptores de membrana de las clulas endcrinas iniciaban la
cascada intracelular que permita la sntesis, almacenamiento y liberacin de los
pptidos hormonales (unos 14 en tubo digestivo) y que, al menos en parte, las seales
llegaban al sistema nervioso entrico utilizando a las clulas endcrinas como
neuroreceptores (estimulacin parcrina). De all que, tomando en conjunto el concepto
y comparando las enormes similitudes funcionales (y muchas veces estructurales) las
clulas endcrinas son llamadas paraneuronas por muchos autores. El tercer
componente celular lo constituyen las clulas epiteliales propiamente dicho a travs de
243
las cuales se realizan los procesos de secrecin y absorcin, principalmente. Las

seales son transmitidas en parte hacia las vas nerviosas. En el caso de los dulces,
amargos y umami se ha identificado a la sinaptofisina como neurotransmisor a nivel del
receptor. Faltaba tambin determinar la manera en que los tres sistemas celulares
interactan para funcionar como unidad. (Figura 18-3) Los receptores TRPM5 y la
proteina -gustudicine son la clave de la transduccin del censado de azcres (dulces),
amargos y aminocidos. Hasta el momento han sido identificados los siguientes
receptores:
a) T1R2+T1R3: azcares,
b) T1R1+T1R3: protenas,
c) GLURA: umami (savorizados).
d) T2R: amargos
e) Acidos: ver pg. 174.
En boca, al menos, se han reconocido 5 gustos bsicos: dulce, amargo, agrio, salado y
umami. De esta manera se acepta en la actualidad que los nutrientes pueden actuar
sobre los elementos sensores de tres maneras, segn se puede observar en la Figura 183.
FIGURA 18-3: Los nutrientes pueden actuar por 3 vas: a) directamente sobre
protenas con receptores-transportadores sobre las microvellosidades de las clulas
endcrinas(1); b) Ser transportados a las clulas epiteliales vecinas y activar vas
nerviosas directa o indirectamente(2); c) actuar sobre clulas gustativas liberando
sustancias parcrinas (flecha en arco) que a su vez estimulan a las clulas
endcrinas(3).
SENSADO DE DULCES:
El sistema de sensado juega un rol crtico en la determinacin de si un alimento es
nutricional y puede ser ingerido, o bien si es potencialmente txico y debera ser
eliminado. El sensado de los dulces ha llamado particularmente la atencin debido a que
son un poderoso estimulante de la ingesta en los humanos y muchas otras especies
animales.
-GUSTDUCINE
El principal avance en la comprensin del tema ha sido el descubrimiento de un
receptor formado por dos protenas acopladas a protena G con 7 dominios
transmembrana: T1R2 y T1R3, las que se dimerizan para formar un amplio receptor para
dulces. La estimulacin de T1R2+T1R3 por un azcar o por un edulcorante artificial
activa elementos de sealamiento intracelular que incluyen a la -gustuducina, la que
termina estimulando nervios gustatorios perifricos y con ello, vas gustatorias
cerebrales. Ocupan lugares estratgicos en el epitelio intestinal tales como las clulas
de Paneth, las SCCs y en la membrana apical del enterocito. Se las halla en estmago,
intestino y pncreas. Las protenas receptoras T1Rs se encuentran colocalizadas entre
s, con la -gustducine, la -transducina o la Fosfolipasa C2 en diferentes
proporciones. (Figura 18-4)
La absorcin intestinal de glucosa se produce por dos mecanismos: a) el clsico
+
cotransporte activo secundario Na :glucosa, mediado por las SGLT1, con la
caracterstica de ser electrognico (2 Na:1 Glucosa); b) por difusin facilitada sodioindependiente, apical por va de la GLUT2. Alcanzado cierto lmite de concentracin en la
244
luz se produce una rpida movilizacin de los GLUT2 e insercin en la membrana,

reemplazando a las SGLT1. GLUT2 no necesita de la presencia de T1R2+T1R3, que en el
reemplazo son internalizados en el citoplasma.
Este cambio implica que la velocidad y cantidad de azcres y otros nutrientes aumenta
unas 3 a 5 veces. El reemplazo por GLUT2 aumenta la absorcin de fructuosa como va
adicional a la GLUT5. Los edulcorantes artificiales aumentan la absorcin de glucosa,
como veremos. El descubrimiento de que los edulcorantes artificiales son activos
nutricionalmente ya que pueden actuar como seal para el aumento de la absorcin de
hidrocarbonados en una comida posee amplias implicancias en el tratamiento, por
ejempo, de la obesidad y la Diabetes.
Dos seales mediatizan la regulacin de la va GLUT2 apical: a) el calcio dietario, por lo
cual la despolarizacin de la membrana apical para el transporte de glucosa por SGLT1
estimula la entrada de calcio por canales L produciendo la contraccin de la terminal
web, esencial para la insercin de GLUT2. b) las concentraciones luminales de
hidrocarbonados (glucosa en particular) o de edulcorantes.
Pero esta insercin de los GLUT2 es escasa a bajas concentraciones de glucosa
intraluminal. Se requieren concentraciones de 30 mM de glucosa para saturar a los
SGLT1 (unos 55 grs). El intestino trabaja en los mismos rangos que las papilas
gustativas (30 a 100 mMol) en la regulacin apical de GLUT2. En cambio para los
edulcorantes slo bastan unos pocos milimoles. Se desconoce el factor-seal que
induce y mantiene a SGLT1; cuando se saturan los SGLT1 se produce el reemplazo e
insercin de los GLUT2. Es decir, la expresin de los transportadores es funcin de las
concentraciones intraluminales de glucosa mediatizados por la magnitud de la entrada
de calcio, como medio de adaptar la funcin a la demanda. El umbral de cambio de
SGLT1 por GLUT2 depede no slo de las concentraciones intraluminales de dulces sino
de su consecuencia, los aumentos intracelulares de calcio, que en los glcidos puede
ser de varios centenares de mMoles, y en los edulcorantes de slo unos pocos mMol.
Ello incrementa 3 a 5 veces el volumen absorbido de azcares y de otros nutrientes.
Constituye un mecanismo adaptativo rpido para adecuarse a la demanda aumentada
por la ingesta en un plazo de pocos minutos. La insercin de GLUT2 adiciona un sistema
complementario de absorcin de Fructuosa a la GLUT5.
La GLUT2 presenta factores reguladores en situaciones fisiolgicas y patolgicas, tales
como la Diabetes, el sensado entero-endcrino por GLP-2 (Enteroglucagon-2), el
sensado de energa por protenkinasas activadas (AMPK), la realimentacin luego de
ayunos prolongados, ingestas prolongadas con alto contenido hidrocarbonado, y
durante el perodo de desarrollo. En la DBT, TRPM5, T1R2, T1R3 y -Gustducine se
encuentran disminudas. Los niveles de glucemia aumentados regulan el funcionamiento
del receptor intestinal, en menos. Del mismo modo, tanto el pH cido intracelular como
los niveles de glucosa modulan el nmero de molculas transportadoras como SGLT1.
(SOPJANI M y col)
Un hecho intersante ha sido la demostracin de que la va de sensado puede utilizar a la
protena G por la Fosfolipasa, o tambin por la Adenil ciclasa, actuando como segundo
mensajero el AMPc. Este mecanismo sera ms frecuente en el sensado de amargos.
Por lo visto, las clulas gstricas e intestinales que sensan nutrientes actan como
intermediarios en la transmisin de las seales a los terminales vagales. Se han
identificado al menos 3 fenotipos celulares: a) clulas Enteroendcrinas, que en su
mayora terminan expresando serotonina; b) Clulas L secretoras de GLP1 (GlucagonLike Peptide-1 o Enteroglucagon), principalmente; d) brusch border o tuffed cells,
similares a las linguales. Se ha demostrado, tambin, que hay clulas que censan pero
no utlizan a la -gustducine sino al ON. Tambin se ha demostrado que la serotonina
puede liberarse con o sin la intervencin de -gustuducine. Es decir, pueden utilizar
mediadors como GLP1 o Serotonina, aunque tambin estara involucrado el Oxido
Nitrico. La activacin neural inicia circuitos de procesamiento locales, (aumento en la
absorcin), regionales (retardo del vaciamiento gstrico, como ejemplo) o centrales
(regulacin de funciones integradas, control de la ingesta, control de conductas como la
apetitiva, etc.) Veremos que todas estas reacciones se complementan con otros
sistemas, principalmente el emocional (Sistema Lmbico). Las vas neurales vagales son
245
reconocidas por neuronas en el ganglio Nodoso, en el Tracto Solitario y el Ncleo Dorsal

del Vago.
El procesamiento central del gusto dulce promueve, a su vez, el apetito por lo dulce,
activando circuitos de ingesta y los sistemas de recompensa (estriado ventral, ncleo
accumbens). Hay un refuerzo post-oral en la apetencia en el cual intervienen la gustducine y los receptores TRPM5. Los centros autonmicos centrales pueden, a su
vez, liberar informacin por va del nervio Vago para preparar al sistema digestivo a los
alimentos ricos en carbohidratos en camino. El procesamiento digestivo y absortivo del
alimento ingerido es luego coordinado por el sensado de los dulces en el tracto
digestivo, lo cual promueve la absorcin del nutriente (o edulcorante), la liberacin de
hormonas y la motilidad gastrointestinal. A su vez genera las seales de saciacin (lmite
de una ingesta, diferente de saciedad, que es el tiempo que transcurre entre dos
ingestas consecutivas) actuando principalmente en el Hipotlamo. Se ha demostrado
que el mismo receptor de dulce T1R2+T1R3 que inicia la ingesta de dulces en la boca
detecta tambin a los mismos en la luz del tubo digestivo disparando respuestas
fisiolgicas que promueven la absorcin de azcares (o edulcorantes) y su metabolismo.
La -gustuducina fue descubierta por MARGOLSKEE y col. y en 1996. HOFER y col. la
identificaron en las clulas del tubo digestivo. (Figura 18-4) Ms recientemente varios
investigadores han descubierto receptores para amargo, dulce y umami. Los
carbohidratos consumidos son degradados a monosacridos (glucosa, fructuosa y
galactosa) y absorbidos por los enterocitos en el intestino, principalmente en la mitad
proximal. La glucosa es transportada activamente (transporte activo secundario
aprovechando el gradiente electro-qumico del sodio) al interior del enterocito por un cotransportador ubicado en las clulas epiteliales vecinas: el SGLT1 (y no por los Glut 5,
como se propuso en un principio), al igual que la Galactosa, en tanto que la fructuosa se
absorbe por accin de la GLUT5 o pasivamente. La SGLT2 de estructura similar, no tiene
afinidad por el sodio y actuara slo como sensor. (ALJURE y col)
La expresin de la protena SGLT1 (por lo tanto, la tasa de absorcin de la glucosa) se
relaciona con la cantidad de dulces en la luz como ya se dijera, los que luego de ser
sensados por el receptor mencionado inician el sealamiento intracelular a travs de la
protena G -gustuducina. La -gustducina es un heterodmero formado por la protena
-gustuducin, las subunidades , C3 y G13. Al activarse se separa la subunidad de
, situacin que activa a la Fosfolipasa 2. Tal como puede obsevarse en la figura 217
la secuencia sera: dulce
receptor T1R2+T1R3
-gustducina (dominio
++
extracelular)
estimulacin de la Fosfolipasa B
liberacin de Ca , formacin
de 3PI y Diacilglicerol que inician la cascada de segundos mensajeros
con mayor
++
liberacin de Ca
activacin de proteinkinasas C
activacin de canales TRPM5
con entrada de cationes monovalentes (sodio), completando la activacin celular.
(Figura 18-4)
El aumento de la cantidad de azcares luminales promueve el transporte de dulces por la
SGLT1 aumentando su expresin. Pero este aumento tiene un lmite como queda dicho.
Los receptores T1R2 y T1R3 se localizan principalmente en las clulas endcrinas y en
las tuffed cells. Las clulas enteroendcrinas secretan una variedad de hormonas que
controlan la motilidad intestinal, la absorcin de nutrientes y el metabolismo. Las
principales hormonas liberadas por la estimulacin de los receptores T1 son la GLP1
(Glucagon Like Peptide 1 o Enteroglucagon, celulas L) y el GIP (Glucosa-dependent
Insulinotropic Peptide, clulas K) con profundas acciones metablicas (secrecin de
Insulina, es decir, Accin Incretina) adems de otras motoras y secretoras
(primitivamente GIP se llam as por su accin inhibitoria sobre la motilidad gstrica,
Gastric Inhibitory Peptide). Los receptores dulces asociados a las clulas endcrinas se
encuentran principalmente en las clulas L (GLP 1) y clulas K (GIP). Estos receptores
no se expresan en las clulas epiteliales vecinas, encargadas de la absorcin. En
conclusin, los azcares y dulces en la luz intestinal estimulan a los receptores
sensores sobre las clulas endcrinas produciendo principalmente la liberacin de GLP1
y GIP por va de un proceso de sealizacin -gustuducin cuyo objetivo es la liberacin
de Insulina y el control de la glucemia. Ello explica la importancia metablica de la
combinacin -gustducine-EGL1 a travs de la liberacin de Insulina. Ambas hormonas,
por mecanismo parcrino, promueven paradjicamente y de manera simultnea la
expresin de SGLT1 y la absorcin de glucosa por las clulas epiteliales vecinas. La
salida de la glucosa (o dulces en general) se hace por la membrana basolateral por los
246
GLUT2. La absorcin de azcares incrementa la ingesta al principio, pero finalmente los

circuitos hormonales y neurales centrales y perifricos producen saciedad. Parecen
existir varios tipos de sensores de dulces que an deben investigarse. La infusin de
glucosa en estmago aumenta la apetencia por los dulces y los efectos descriptos, pero
no ocurre lo mismo con la fructuosa y la galactosa, lo que hace suponer que los
receptores seran bastante especficos. Evidencias recientes indican que la SGLT3
(MACE y col.), protena relacionada con la SGLT1, funciona tambin como un sensor de
dulces, y que un simple cambio de un aminocido de la molcula la transforma en una
protena transportadora similar a SGLT1 (BIANCHI y col). Ambas estaran implicadas en
la liberacin de serotonina y el control del vaciamiento gstrico. (Las mismas
variaciones en el transportador se observan con los edulcorantes, con la diferencia de
que siendo los edulcorantes 600 veces ms dulces el lmite es mucho ms bajo). Se ver
ms adelante que existen lmites en la accin de SGLT1 condicionados por las
cantidades de sustancias dulces en la luz intestinal. Con 55 a 75 gramos se saturan y en
pocos minutos son reemplazados por los GLUT2. Es sabido que los GLUT2 se
encuentran en la membrana basolateral y que intervienen en la salida de la glucosa
desde la clula. Se postul que al producirse la traslocacin de SGLT1 por los GLUT2 en
la membrana luminal con la saturacin de los primeros, se produca un transporte desde
la membrana basolateral a la luminal de los GLUT2, pero se ha demostrado que las
nuevas molculas provienen del citosol y no de la membrana basolatreral. (SCOW JS y
col). La expresin de los genes transportadores de hexosas (SGLT1, GLUT5 y GLUT2)
presentan un pico de activacin en horas de la maana y comienzo de la tarde (relacin
con los ciclos de luz-oscuridad) merced a factores de transcripcin como el BMAL1 que
regulan los relojes genticos. Este hecho explicara la mayor apetencia por dulces
durante la maana, especialmente en mujeres. (IWASHINA I y col)
Los edulcorantes necesitan cantidades mucho menores para producir este fenmeno. La
consecuencia final es el aumento en la absorcin de los carbohidratos en general y de
otras sustancias nutricionales. Se realiz una experiencia muy intresante con dos
grupos de ratas: uno alimentado con alimentos mixtos y azcar y otro igual pero con
edulcorantes. Ambos con ingesta ad libitum. A los 30 das se demostr que las ratas que
recibieron edulcorantes haban aumentado mucho ms de peso que las alimentadas con
azcar. Queda claro que los azcares luminales estimulan la liberacin de seales sobre
las clulas enteroendcrinas, que a su vez regulan finalmente las movilidades de SGLT1
y GLUT2 en la membrana luminal del enterocito. La liberacin de pptidos hormonales
como GLP-1, GIP, CCK, Secretina, GLP2, NT y otras actan sobre la secrecin gstrica
(inhibicin) y retardan el vaciamiento gstrico (Efecto Enterogastrona). En el caso del
PYY y la CCK, adems, producen una accin anorexgena (neural y humoral, directa e
indirecta). Un efecto similar tiene el GLP-1. Algunas investigaciones parecen demostrar
que los edulcorantes pueden llevar a la obesidad y al sindrome de Resistencia a la
Insulina. Tienen varias propiedades comunes con los azcares: a) liberan hormonas; b)
aumentan la expresin de SGLT-1; c) inducen la translocacin de GLUT2 hacia la
membrana luminal, como hemos visto; d) preparan al tubo digestivo para recibir a otros
nutrientes similares a los azcares. (MORAN y col)
La actividad Incretina de las hormonas y los efectos motores son neutralizados por la
Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP4) presente en las clulas endoteliales sanguneas, en
linfocitos y libre en circulacin. El SGLT1 es un co-transportador sodio:glucosa. Se
encuentran en todas las clulas superficiales, pero poco o nada en las clulas de las
criptas.
247
FIGURA 18-4: Estructura de la -gustducin, los receptores T1 y los canales TRPM5

En la siguiente figura se observa la accin parcrina de las clulas endcrinas sobre la
accin de los transortadores SGLT1. (Figura 18-5)
FIGURA 18-5: Receptores T1 en boca y tubo digestivo (estmago e intestino)

Recientemente se ha demostrado la presencia de SGLT1 en los alveolos pulmonares en
ms del 90 % de las clulas. Se postula que su funcin sera mantener niveles bajos de
glucosa en los lquidos pulmonares previniendo la posibilidad de infecciones. (BODEGA
y col. 2010). Igualmente, en miocardios con insuficiencia cardaca los niveles de SGLT1
aumentan 5 a 7 veces con lo cual se asegura un aporte y almacenamiento adecuado de
glicgeno, pero no aumentan los sistemas de transporte pasivo (BANERJEE y col). Otro
fenmeno observado con estos transportadores ha sido en la ciruga baritrica con Y de
Roux: se observa una disminucin de hasta un 70% en las molculas de SLGT1 como
consecuencia de la exclusin funcional del duodeno y yeyuno alto, lo que explica la
rpida y efectiva accin beneficiosa en los pacientes diabticos. (STEARNS y col)
CANALES TRPM5: Se han identificado un gran nmero de canales catinicos de tipo

TRP (de Transmembrane Receptor Potential) que juegan un rol importante en la
olfacin, temperatura, fuerzas mecnicas y el gusto. Las protenas TRP forman una gran
familia de gen comn de canales inicos caracterizados por mecanismos diferentes de
activacin y por diferentes propiedades biofsicas. Se han identificado 6 subfamilias
(TRPC, TRPV, TRPM, TRPML y TRPA). Existe al momento gran cantidad de evidencia que
involucra a los canales TRP en la termosensacin, el olfato y el gusto. Un subtipo de
canales TRP, llamados termo TRPs son muy dependientes de la temperatura y estn
involucrados directamente en la sensacin de calor y fro en el sistema nervioso
perifrico. Varios canales TRP son mecanosensitivos o bien son activados por la
hipoosmolaridad. En los roedores se ubican especficmente en el rgano vomeronasal
(VNO) donde sensan a las ferohormonas. KASKE y col. han estudiado la distribucin de
248
estas protenas especficas en varias regiones, especialmente en el aparato respiratorio

y en el tubo digestivo, ubicadas de manera esparcida, aislada, en clulas con las
caractersticas estructurales e inmunes de las brush cells o tuffed cells. Estudiaron
ms especficamente las TRPM5, predominantes en las clulas olfatorias, y las
identificaron adems de en el epitelio olfatorio, en el respirtorio, el rgano vomeronasal y
en el tracto gastrointestinal. Encuentran que las TRPM5 son esenciales para la
percepcin de lo dulce, amargo y umami. La relacin con la termopercepcin se
demuestra en el aumento del gusto dulce con el aumento de la temperatura. El estudio
de las propiedades biofsicas revela que se trata de canales catinicos selectivos
monovalentes activados directamente por el calcio intracelular, lo que a su vez estimula
a los receptores acoplados a la protena G. Las TPRV4, homlogos cercanos de los
TPRM5 muestran mecanismos de activacin y propiedades similares. Ambos han sido
propuestos como canales catinicos no selectivos activados por calcio. Las papilas
gustativas, como hemos visto, estn formadas por 4 tipos celulares (I a IV). Las de tipo II
estn directamente involucradas en el sensado de dulce, amargo y umami. Los
compuestos gustativos estimulan a las protenas G para dulces y aminocidos por los
receptores TR1, y los amargos por los TR2 conduciendo a la activacin de la protena G
-gustuducine. Como consecuencia es liberdo el calcio luego de la activacin de la
Fosfolipasa C2 y el 3PI. Los niveles elevados de calcio activan a las TPRM5
+
conduciendo a la despolarizacin de la membrana plasmtica y a la entrada de Na . Esto
llevara a la activacin de los hemicanales gap junction y la consecuente transduccin
de la seal. Se piensa que el tracto gastrointestinal y el respiratorio tienen la capacidad
de analizar la composicin de sus contenidos con el fin de adecuar la respuesta a
irritantes y toxinas. Como clulas aisladas se las ha identificado en los conductos
pancreticos, en el fundus, el intestino delgado y en el colon, al igual que en la laringe y
el epitelio respiratorio. Aunque como clulas aisladas, constituyen en su conjunto una
trama sensorial difusa de gran importancia funcional. Tambin se las ha demostrado en
algunas clulas endcrinas. Se ubican con preferencia en la membrana basolateral, pero
presentan prolongaciones que llegan a las largas microvellosidades de las tuffed cells, y
tambin largas prolongaciones subasales que llegan a la lmina propia permitiendo el
contacto con terminales nerviosos. La positividad reactiva a la citokeratina 18 de estas
clulas las marcara como fenotipos de los miofibroblastos.
SENSADO DE PROTEINAS:
Tambin presentes en el tubo digestivo (estmago e intestino delgado). El mecanismo es
muy similar al dulce, pero utiliza receptores T1R1 + T1R3, y en lugar de utilizar la
protena receptora G -Gustducina utiliza una protena diferente, la -Transducina. Los
descubrimientos fueron fuertemente impulsados por el hallazgo de la -gustucine y la
familia de protenas G acopladas a sensores luminales. Los receptores se encuentran
principalmente en las brush cells (gustativas) de duodeno, pero es frecuente la colocalizacin T1R1, T1R3, -gustducine y TRPM5 asociados en la absorcin de
aminocidos. Es sabido que las protenas sufren un proceso de degradacin qumica
enzimtica que comienza ya en el estmago con las pepsinas. Las enzimas proteolticas
tienen la particularidad de ser selectivas para ciertas uniones peptdicas (por ejemplo,
las pepsinas para las uniones con aminocidos aromticos), y pueden actuar en el
interior de la cadena (endopeptidasas) o en los extremos carboxlicos o amnicos
(exopeptidasas). Las principales enzimas proteollitas se encuentran en la secrecin
pancretica. El producto progresivo es la formacin de oligopptidos hasta llegar a
aminocidos libres (la mayora), dipptidos, tripptidos, tetrapptidos y pentapptidos.
De esta forma atraviesan la barrera de filtracin representada por el glicoclix y la capa
de agua no removida (UWL) (por su hidrosolubilidad) y enfrentan a la supeficie luminal
del enterocito.
Desde el punto de vista qumico existen 4 tipos de aminocidos: neutros, cidos,
bsicos e imidocidos. En la membrana luminal son captados por las protenas
receptoras-sensoras G de tipo Transducina, de la cual existen varios subtipos. Al menos
se han identificado 4 variedades que corresponden a cada tipo qumico y los especficos
para los oligopptidos, donde por un procedimieto similar a la absorcin de los azcares
son absorbidos por un mecanismo de cotransporte acoplado al sodio. La degradacin
de los oligopptidos puede continuar en el citosol, ms especficamente en los
249
lisosomas, hasta el producto final que son los aminocidos. De esta forma en parte son
utilizados por el enterocito para sus necesidades, y la mayora son volcados a la
circulacin portal por donde llegan al Hgado. El hepatocito realiza los circuitos qumicos
necesarios para ser transformados en protenas, enzimas o cualquier otra sustancia
proteica, que finalmente sern volcados a la circulacin para distriburse en los tejidos
perifricos o permanecer en circulacin.
SENSADO DE AMARGOS: (Figura 18-6)
La mucosa del tubo digestivo entra en contacto directo con una amplia variedad de
sustancias potencialmente beneficiosas o peligrosas, y acta como rgano sensorial
detectando los contenidos luminales y enviando mensajes al sistema nervioso con el fin
de iniciar respuestas apropiadas de digestin y absorcin de nutrientes, o la
neutralizacin y expulsin de drogas, toxinas y microorganismos. El sensado del
contenido luminal es importante tambin en el control de la ingesta alimentaria por va
del eje cerebro-digestivo. Es habitual que las sustancias amargas petenezcan a
sustancias txicas. Adems del epitelio oral, la expresin de seales que inclyen a la gustudina, -transducina y a la familia de receptores T2R para amargos, han sido
identificados en la mucosa gstrica, intestinal y en el pncreas en humanos, as como
tambin en las clulas enteroendcrinas. En humanos son abundantes en el colon. En
principio se pens que slo eran las clulas endcrinas los receptores, hasta el
descubrimiento de los receptores .gustducina y -transducina en las clulas en
penacho (Budd cells, Brush cells o tuffed cells). Todas estas molculas son expresadas
por diferentes tipos epiteliales que podran variar segn especie y regin. Por ejemplo en
estmago de ratas se las ha identificado en clulas con estructura en penacho (brush
cells) caracterizadas por la expresin apical y basolateral de Vanillin (molculas
receptoras del sistema Capsaicino-sensible, muy relacionadas con la nocicepcin y
otras funciones regulatorias secretorias y vasculares) y la ausencia de vesculas
secretorias. Estas clulas se encuentran aisladamente diseminadas en el epitelio
gastrointestinal (incluyendo a la Vescula y las Vas Biliares, adems de las ya
mencionadas anteriormente) y respiratorio. Tienen forma de botella o de pera con largas
microvellosidades que se proyectan hacia la luz, y delgados procesos que llegan hasta
la lmina propria. Sus funciones totales no han sido an aclaradas (absorcin?,
secrecin?, percepcin?) Alto contenido en citokeratina. Las protenas receptoras han
sido demostradas tambin en clulas endcrinas tal como lo indica la presencia de
Cromogranina A (marcador del core de los grnulos) y de finaptofisina, marcador de
microvesculas neurosinpticas. Una subpoblacin de clulas inmunoreactivas a gustducina contiene PYY y GLP1. El PYY es producido por las clulas abiertas L del
leon y colon, es liberado por los cidos grasos y otros nutrientes, y acta como uno de
los principales reguladores de la ingesta alimentaria. El PYY influye sobre una variedad
de funciones en el tracto digestivo y reduce la ingesta alimentaria en humanos. En
ratones, al igual que los amargos, induce una respuesta aversiva al alimento.
Los objetivos fundamentales de este sensado son:
a) distinguir nutrientes,
b) distinguir txicos,
c) regular el eje del apetito.
El sensado lingual es preparatorio. Las neuronas involucradas son de tipo Dogiel II/H. El
receptor unido a protena G 7 dominios transmembrana es la -gustducine, pero tambin
participa la -transducina, y los canales pertenecen a la familia T2R. Ya se ha
mencionado que puede utilizar la va del AMPc con preferencia, pero como factor
inhibitorio, ya que el amargo estimula a la Fosfodiesterasa y ello conduce a la
disminucin del AMPc. Tambin utilizan neuropptidos o serotonina como
intermediarios. La estimulacin de clulas con protena G descriptas y sensoras de
amargo liberan hormonas tales como PYY, GLP1 y CCK y aumentan la secrecin de Bilis.
En la transmisin neural tienen vas especficas vagales con cuerpos celulares en el
ganglio nodoso, lo que se ha demostrado con la marcacin de genes inmediatos
tempranos como el c-Fos. La presencia de las mismas en la luz intestinal activa entre 1 y
30 receptores de tipo T2R. (se han identificado 32 genes de esta familia en diferentes
cromosomas). Estimulan principalmente a las clulas I o STC-1 (Stanniocalcina) de CCK,
++
+
y aumentan la concentracin intracelular de Ca (Canales L) y de Na El sentido
teleolgico en el sensado de amargos sera el reconocimiento de sustancias txicas
250
cuya eliminacin acelera por vmitos o diarrea. El descubrimiento de los receptores T2R
para sustancias amargas fortaleci la hiptesis de la semejanza entre el sensado lingual
y el digestivo. Estos receptores pertenecen tambin a la familia de protenas G
acopladas (GPCRs). Los T2R al igual que los T1R se encuentran acoplados a la gustducine y/o la -transducina a travs de las cuales activan a la Fosfolipasa C 2 que
conduce finalmente al aumento de las concentraciones intracelulares de calcio. (Figura
18-6) (Ver Stanniocalcina)
STANNIOCALCINA
La Staniocalcina-1 (STC-1) es una hormona glicoproteica homodimrica de 25 kDa relacionada con el manejo
del calcio en los peces. La elevacin del Calcio srico dispara la liberacin de STC-1 desde los corpsculos de
Stanio, estructura especialmente relacionada con los riones. En los peces inhibe el influjo de calcio desde el
medio acutico con lo cual mantiene estables las concentraciones sanguneas del mismo. Es el antecedente
evolutivo de la Paratohormona. El homlogo en los mamferos se descubri en 1995. En los mamferos la
expresin de este complejo es muy ubicua predominando en ovarios, rin, prstata, tiroides e intestino.
Circula en sangre adherida a una protena transportadora, aumentando de manera significativa durante el
embarazo y la lactancia. Se sostiene que la STC-1 es producida por un nico tipo celular desde donde acta
sobre numerosos blancos vecinos por mecanismo parcrino, autcrino y excrino. Se le han imputado
numerosas acciones tales como angiogenesis, apoptosis y carcinognesis. (dos Santos MT) A diferencia de lo
que ocurre en los peces, con acciones bien definidas en relacin con el calcio, en mamferos se le han
demostrado roles evolutivos en la cicatrizacin de heridas, el metabolismo celular, la angiognesis,
esteroideognesis, desarrollo muscular y seo, captacin de fosfatos en el rin e intestino, en la biologa del
cncer (como productor:ovario, o marcador: prstata, esfago, estmago),y en la inhibicin de superxido por
los macrfagos atenuando la atraccin de los mismos en los procesos inflamatorios. Accin similar se ha
demostrado en los linfocitos T y los leucocitos. Estas potentes acciones antiinflamatorias seran cruciales en
los procesos que afectan al glomrulo y a la nefrona en general (cuya disminucin permite el desarrollo de las
lesiones) (LUPING H. y col). La STC-1 se relaciona con los receptores sensibles al calcio (CAsR). Los
corsculos de Stannio son los sitios principales de expresin de los CAsR y actuando sobre la Paratiroides
tendra una accin similar al calcio inico. Su aumento en sangre aumenta las concentraciones de calcio
plasmtico cuando se encuentra disminuido por lo que aumenta la concentracin de STC-1 lo que lleva a la
disminucin del calcio, el fsforo y el magnesio en plasma. La consecuente disminucin en la calcemia inicial
inhibe la secrecin de STC-1,
No obstante, se considera actualmente que no jugara un rol fisiolgico
significativo en el mantenimiento de los niveles plasmticos de calcio, funcin que ha sido reemplazada en
seres superiorea por la Paratohormona. La secuencia operacional seria: estmulos sobre CS:liberacin de STC1:accin sobre los receptores de calcio: aumento del calcio intracelular. Entre las numerosas acciones cabe
destacar la disminucin de la absorcin renal e intestinal de calcio, fsforo y magnesio. Se han descripto otras
acciones en relacin con la movilizacin de genes que controlan el espacio extracelula a nivel de la nefrona. La
STC-1 es producida por por las clulas de los tbulos colectores, principalmente, desde donde acta por va
parcrina o autcrina sobre las mitocondrias de las clulas del nefrn. Desacopla la cadena respiratoria y
aumenta la actividad de los canales de calcio. Una demostracin interesante ha sido que la hiperosmolaridad
por privacin de agua aumenta hasta 8 veces los genes corticales y slo 2 veces los medulares
(llamativamente este efecto no se observ con el aumento dietario del sodio), mientras que en la hipovolemia
la situacin sera inversa: activacin de los genes medulares y la STC1 sin cambios en los corticales. Esto
demostrara roles diferenciales de STC-1 en el balance del lquido extracelular. (TURNER J).
Las clulas STC-1 se expresan ampliamente en las criptas gstricas y en las clulas de las glndulas
intestinales. La secrecin en todos los casos es excrina hacia la luz. Intervienen en la absorcin de lpidos y
con altas probabilidades en la digestin y/o absorcin de otros nutrientes (Ver Pgina 282). Las peptonas en la
luz gastrointestinal esstimulan la secrecin de CCK, lo que induce anorexia. No se saba bien la manera en que
la CCK sensaba a los pptidos hasta que se demostr que los CasR tienen la capacidad de sensar
aminocidos. Recientemente se ha demostrado que los nutrientes liberan y modulan al PYY en el ileon por
accin interpsita de STC-1. Este hecho resulta de suma importancia en el camino del tratamiento del
251
sobrepeso y la obesidad considerando sus acciones regulatorias sobre la ingesta alimentaria anorexgena
junto con la CCK, GIP y GLP-1. (GERAEDTS MC). Estas dos ltimas hormonas (Incretina) expresan STC-1 en
sus clulas productgoras. El efecto ms intenso se obtuvo con la perfusin ileal de triglicridos, donde se
observ una elevacin de PYY, GIP, GLP-1 y un aumento concomitante de triglicridos en plasma a los 30
minutos y durante 2 horas. (OKAWA M.). No obstante, la perfusun de pptidos tienen efectos similares. Se ha
medido la activacin de STC-1 por la liberacin de CCK. El ms potente result el lisado de proenas de soja
con importantes efectos anorexgenos, abriendo el camino de este yuyo en el tratamiento de la obesidad.
(FOLTZ M.) Otra futura aplicacin en vas de investigacin es la modificacin gentica de clulas K que pueden
llegar a liberar suficiente cantidad de Insulina como para mantener la homeostasis de la glucemia. Es decir,
una nueva esperanza para el paciente con DBT 2. (ZHANG Y.)
in
FIGURA 18-6: Vas propuestas para el sensado de amargos en el tubo digestivo.
El estmulo de las clulas enteroendcrinas conduce a la liberacin de CCK, IP3 Inositol:
trifosfato, DAG: diacilglicerol, PKD: protenkinasa D, PIP2: fosfatidil inositol bifosfato.
La presencia de mltiples transcriptores para amargos en la mucosa digestiva y la
localizacin de las protenas G involucradas en la transcripcin en clulas
especializadas (enteroendcrinas y brush cells) de la mucosa sugiere que el tracto
digestivo participa en los complejos procesos que determinan si la sustancia ingerida es
beneficiosa como para iniciar la digestin, induciendo respuestas protectoras que
comienzan la digestin y absorcin, o bien peligrosa iniciando respuestas protectors
tales como los vmitos o las conductas aversivas. Los mecanismos para esta distincin
an no han sido aclarados. Parece razonable postular que la activacin de los sensores
para amargo expresados por molculas en las cluas enterocromafines por los
contenidos luminales (nutrientes, drogas, toxinas) inducen aumentos en el calcio
intracelular que promueve la liberacin de pptidos como el PYY y el GLP1, pero tambin
de CCK reforzando la idea de la participacin de las clulas endcrinas. Una vez
liberadas, estas sustancias entran en la circulacin alcanzando blancos lejanos como
una hormona clsica, o bien activan vas neuronales (principalmente vagales) enviando
seales al SNE y al SNC con la correspondiente induccin de reflejos (induccin de cFos neuronal por amargos en boca o en tubo digestivo en el ganglio nodoso y en el N.
del Tracto Solitario, en diferentes niveles segn el sitio de estimulacin). El sensado por
las clulas en penacho (brush cells) podra liberar ON, dado que estas clulas contienen
altos niveles de ONsintetasa, el que podra a su vez activar clulas endcrinas vecinas o
procesos neurales que inervan a las vellosidades.
SENSADO DE AGRIOS Y SALADOS:
El sensado de las sustancias agrias en tubo digestivo es un tema menos conocido.
Aparentemente son sensados como sustancias cidas, por lo cual es aplicable todo lo
dicho en sensado cido.(pg. 174)
252
En cuanto a los salados, no parece existir un sistema especfico de sensado. El

estmago no absorbe sodio (por el contrario, en condiciones normales es un secretor de
sodio), en tanto que en el duodeno, dado que se trata de un epitelio leaky (abierto) puede
difundir con facilidad en ambas direcciones por las uniones estrechas (selectividad
catinica) o bien acompaar a las sustancias absorbidas a travs de la membrana
luminal como cotransportador. Se ha demostrado que los efectos sistmicos,
especialmente en rin, relacionados con el sodio y la secrecin de Aldosterona o la
activacin de la ECA dependen de la osmolaridad y los cambios en la volemia y no de
efectos especiales de sensado. No obstante, la ingesta de sodio produce una rpida
activacin de los mecanismos de la sed, antes de que se pongnan en marcha sus
efectos sistmicos, lo que indicara un sensado anticipatorio por parte de la mucosa
digestiva. Estudios ms recientes parecen demostrar que existen realmente
osmoreceptores en la mucosa digestiva alta (GC C, ya que activa receptores con tales
segundos mensajeros, GMPc) y que la carga osmolar induce termognesis. Podran ser
los sensores en la liberacin de pro-uroguanilina con efectos diurticos, natriurticos y
kaliurticos sobre los tbulos renales luego de su activacin a Uroguanilina sobre
receptores OK GC. (pg. 12)
SENSADO DE GRASAS:
Se piensa que en este caso existe algo ms que la textura y el olor. Se ha propuesto
como probable sensor de grasas al CD36 cido graso translocasa, co-localizada con la
-gustducine. Se postula que podra tratarse tambin de cidos grasos liberados por la
Lipasa. La CD36 actuara tambin con la intervencin de las TRPM5. Mecanismos
neurohormonales, directos e indirectos, a travs de un procesamiento central,
intervendran en la saciedad. El descubrimiento de la -gustducine, una protena G
asociada al sensado, impuls notoriamente las investigaciones para otras sustancias. Es
as como se descubri a la GPR40 y posteriormente la GPR120 en el sensado de lpidos
y su participacin en la secrecin de Insulina. Uno de los efectos de los lpidos
intraluminales es la accin Enterogastrona, que se confirma con la perfusin de oleatos
en el duodeno. La inhibicin de la secrecin cida gstrica es parte del fenmeno, que
sigue vas neurales y hormonales. Jugaran un rol en la Dispepsia Funcional. Las
reacciones son bloqueadas por antagonistas de CCK-A. Los efectos perceptuales
consisten en sensacin de plenitud y nuseas. Los lpidos disminuyen el tono muscular
en ileon (al igual que en estmago), predominando probablemente la accin hormonal
(directa o indirecta neural) pero no afectan la actividad fsica. Esta misma accin la
poseen las sales biliares. Por lo tanto, los quimioreceptores son importantes en la
regulacin de la motilidad ileal. Uno de los efectos de los cidos grasos libres es la
produccin y liberacin de PYY. Como hemos visto en amargos el PYY es producido
por las clulas abiertas L del leon y colon, y es liberado por los cidos grasos y otros
nutrientes, y acta como uno de los principales reguladores de la ingesta alimentaria. El
PYY influye sobre una variedad de funciones en el tracto digestivo y reduce la ingesta
alimentaria en humanos.
Las STC-1 secretadas por los ovarios tienen como uno de sus rganos blanco a la glndula mamaria, por lo
que es secretada con la leche materna. Su dismiucin (por antisueros) produce una disminucin del contenido
graso en la leche y en la masa corporal grasa del lactante. No obstante, la materia fecal del lactante en estas
circunstancias muestra un aumento en el contenido de grasas lo cual sugiere que la STC-1 residual de la leche
materna podra influr en la absorcin intestinal de lpidos. Pero se ha demostrado tambin que podra influr en
la digestin y/o absorcin de otros nutrientes. (Ver Pgina 251)
SENSADO DE UMAMI:
En el tubo digestivo (estmago, delgado en especial) existen numerosos receptores para
savorizantes, el quinto gusto decubierto. Expresan -gustducine (receptores de la familia
G 7 dominios transmembrana) y se activan tambin por incrementos en las
concentraciones intracelulares de calcio. Los receptores son los GLURA. Se ha
comptobado experimentalmente que los condimentos aumentan hasta 6 veces la
liberacin de CCK, por lo que se postula que estas sustancias podran jugar un rol
importante en nuestra diaria digestin (PURHONEN AK).
SISTEMA CAPSAICINO-SENSIBLE:
253
Sistema neuronal especfico formado por un grupo de neuronas y sus axones cuya
particularidad identificatoria es la sensibilidad al genius capsicium, principio activo de
los ajies peperoni (ajes PP). Las neuronas se ubican principalmente en mdula, son ms
pequeas y de ncleo prominente y oscuro. La aplicacin de Capsaicina en perodos
cortos estimula al sistema que mediatiza, mientras que la aplicacin repetida o por largo
tiempo produce bloqueo y anulacin de la sensibilidad. Esto ha permitido el
descubrimiento de muchas funciones digestivas y extradigestivas. Las clulas
neuronales se ubican preferentemente en la mdula espinal configurando circuitos
especiales. La ingesta de capsaicina produce una serie de sensaciones, pero no se saba
si se trataba de fenmenos sensoriales o motores. Produce dolor o disconfort,
quemazn y distensin abdominal. Se ha demostrado que no aumenta la actividad
motora fsica ni tnica, sino que estimula quimioreceptores de tipo nociceptores,
principalmente en intestino delgado.
TERMORECEPTORES:
Los estudios experimentales en animales han demostrado la existencia de
termoreceptores en el tubo digestivo. En humanos se ha demostrado que existen
receptores tanto para el calor como para el fro distribudos a lo largo del tubo digestivo,
los que proyectan aferentes tanto para la percepcin como para circuitos reflejos con
una organizacin topogrfica especfica. Resulta de inters el hecho de haberse
demostrado que en los infantes pretrmino no se encuentran presentes los
termoreceptores, lo que condicionara los beneficios de la temperatura en la
alimentacin. Los alimentos calientes producen una serie de reflejos viscerocirculatorios
que involucran a sensores primarios, fibras aferentes C, siendo la principal intermediaria
la neurosustancia P. Debe tenerse en cuenta que las fibras aferentes C poseen funciones
vasomotoras centrales y perifricas, por lo que resulta evidente que los reflejos trmicos
siguen circuitos autonmicos locales y centrales. Las vas son tanto vagales como
esplcnicas. La regin orofrngea puede sufrir un proceso de aprendizaje condicionado.
En nuestro laboratorio hemos realizado una experiencia que permiti determinar: a) todo
indica que existen termoreceptores en todo el tubo digestivo; b) la percepcin de las
temperaturas condiciona conductas de prevencin, como el retardo de la deglucin ante
lquidos calientes; c) no todos los rganos poseen la misma capacidad (velocidad) de
calentamieto o enfriamiento (boca, esfago, recto); d) Es posible determinar en una
curva semilogartmica el valor de la pendiente de calientamiento y enfriamiento en cada
regin. El rgano con mayor pendiente (velocidad) de calentamiento y enfriamiento es la
boca, y el menor es el recto. Bsicamente el experimento consisti en el uso de
termoreceptores ubicados en esfago superior (por debajo del EES) y en esfago
inferior (5 cm por encima de la unin gastroesofgica). La experiencia con fro consisti
en la deglucin de 30 ml de agua a 4 grados C en el momento de entrar en la boca. Al
entrar en esfago luego de la deglucin el agua se encontraba a tempreraturas de 18 a
22 grados C., y al ingresar al estmago, la temperatura era de 38.2 grados C.
(degluciones cada 20 segundos). En la experiencia con calientes, se tuvo en cuenta la
temperatura que se maneja, por ejemplo, en la ingesta de t. En la preparacin la misma
se encuentra en 90 grados. Cuando entra en la boca no supera los 65 grados
(tolerancia); en nuestra experiencia al penetrar en esfago ya se encontraba en 45
grados, y al llegar al estmago la temperatura era de 38.2 grados. Es decir, todo este
proceso de isotermizacin con la temperatura corporal se realiza en menos de 10
segundos. Nuestra interpretacin final fue que tanto con el fro como con el calor se
produce un sensado del mismo, que en ambas situaciones se condiciona una
vasodilatacin (con fro para ceder calor, con calor para tomar calor), que la respuesta es
indudablemente autonmica, y que, salvo en las degluciones continuas (en las que el
esfago se transforma en un tubo rgido y se pierden las propiedades termoregulatorias
descriptas) los alimentos o bebidas llegan al estmago ya a la temperatura corporal.
EFECTO INCRETINA: Ya se ha definido como la capacidad de ciertas molculas
(neurcrinas, parcrinas, endcrinas) de potenciar la liberacin de Insulina por las
clulas beta del Pncreas. Este efecto fue atribudo durante muchos aos a la Ach neural
y a numerosas hormonas digestivas como la Gastrina, Secretina, CCK, GIP,
Enteroglucagon (GLP-1) y otras. Hoy se sabe que si bien estas sustancias pueden tener
cierta accin Incretina, los efectos dependen especficamente de dos de estas
254
sustancias digestivas: GIP y GLP-1 (o Enteroglucagon). El circuito es activado por los

nutrientes luminales aunque ya puede comenzar en la Fase Ceflica.
El GLP-1 es una hormona derivada de la transcripcin de un gen llamado proglucagon,
cuya funcin ms importante es la de actuar sobre la concentracin de glucosa
sangunea. La fuente principal son las clulas L, predominantes en el intestino distal.
Los agentes que estimulan su secrecin son los hidratos de carbono, las protenas y los
lpidos. Tiene una vida media de slo 2 minutos debido a la rpida degradacin por la
enzima dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4). Posee numerosas acciones fisiolgicas que la
hacen blanco de intensas investigaciones cientficas como potencial tratamiento de la
Diabetes Mellitus (Tipo II). Otras acciones reconocidas son:
c) aumenta la secrecin de Insulina por el Pncreas, de manera glucosa
dependiente,
d) suprime la secrecin de Glucagon del Pncreas.
e) incrementa la masa de clulas beta y la expresin del gen de la
Insulina,
f) inhibe la secrecin de cido gstrico y retarda el vaciamiento del
estmago (Efecto Enterogastrona),
g) suprime la ingesta de alimentos por saciedad (accin neural)
La disfuncin de los islotes caracterizada por una combinacin de secrecin inadecuda
de Insulina, alta secrecin de Glucagon y reduccin de la masa de clulas beta son el eje
central de la Diabetes tipo II junto a la resistencia perifrica en msculo y tejido adiposo
a la Insulina. Se sabe que se encuentran involucrados varios receptores acoplados a
protenas G (GPCRs) expresados en las clulas beta y su regulacin. Se ha demostrado
que la estimulacin de GLP1 o sus mimticos, o la inhibicin de la DPP-4 estimulan la
secrecin de Insulina e inhiben la secrecin de Glucagon, al tiempo que aumentan la
masa de clulas beta.
El GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide) es producido por las clulas K del
intestino proximal. Tiene acciones similares al GLP-1, aunque menos intensas.
Se ha postulado que las alteraciones en las clulas beta predeceran a la resistencia a la
Insulina (es ms, sera uno de los causales) y se especula con la posibilidad de una
alteracin de las relaciones entre las clulas beta y las clulas relacionadas con el efecto
Incretina (en particular GLP-1)
El GIP (siglas que actualmente representan su accin ms importante, reemplazando a la que se acu cuando
se la descubri: Gastric Inhibitory Peptide): GLUCOSE-DEPENDENT INSULINOTROPIC POLYPEPTIDE, y el
GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) son hormonas gastrointestinales con actividades pleitrpicas, muchas de las
cuales facilitan el metabolismo de los nutrientes. Ambas hormonas son liberadas en respuesta a los alimentos
e interactan con receptores selectivos acoplados a protena G sobre las clulas del pncreas estimulando la
sntesis y liberacin de Insulina de manera glucosa dependiente. Tanto como la mitad de la secrecin de
Insulina luego de una ingesta se explica por la accin combinada de ambas hormonas. Ambas promueven
tambin el crecimiento y la supervivencia de las mencionadas clulas . En las ratas en las cuales se bloquea
la expresin de los receptores de GIP y GLP-1 se altera la tolerancia a la glucosa y aumenta la sensibilidad a la
injuria de las clulas . En vista de estas acciones existe un inters considerable en la utilizacin de las
Incretinas en el tratamiento de la DBT, pero la tan corta vida media de 1 a 2 minutos de las formas circulantes
bioactivas debido al clivaje por la Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4) limita la eficiencia de las formas nativas de
dichos pptidos como agentes teraputicos. De all que las vas actuales de investigacin estn dirigidas al
aumento de los niveles circulantes de GIP y GLP-1 que incluye el uso de anlogos de la DPP-4 resistentes y a
los inhibidores de DPP-4, as como a la produccin endgena de Incretinas. Tradicionalmente la produccin de
GIP y GLP-1 ha sido atribudas a clulas mucosas endcrinas especficas: clulas K para GIP y clulas L para
GLP-1. Las clulas K son ms abundantes en las regiones superiores del intestino desde donde declinan
progresivamente, en tanto que las clulas L tienen una distribucin inversa. Se desconoce la razn de esta
distribucin diferencial, pero se ha demostrado que algunas clulas slo expresan GIP, otras solamente GLP-1,
y algunas ambas por colocalizacin. (FUYITA Y.)
SISTEMA CANNABINOIDES
La planta Cannabis Sativa (Marihuana) contiene ms de 60 compuestos hidrocarbonados
aromticos portando 02. El A9 tetrahidrocannabino (A9 THC, cannabinol) es el principal
constituyente psicotrpico. El A8 THC posee efectos similares pero con menores
acciones centrales. Tienen amplia representacin en el SNC y en todos los tejidos
255
perifricos. Por ejemplo, en el SNC presenta una expresin muy difusa y el sistema
resulta crucial en el control de varios procesos neurofisiolgicos tales como el dolor, el
apetito y la cognisin. Enumeraremos suscintamente las principales acciones
descubiertas hasta el momento:
1) Posee efectos antinociceptivos (centrales y perifricos).
2) Estimula la sntesis de plaquetas y su diferenciacin. (SIGNORELLO MG)
3) Regula negativamente al Ghrelin en el Hipocampo, lo cual se relaciona con el
aprendizaje apetitivo y la plasticidad neuronal. (CUELLAR JN)
4) Modula las emociones relacionadas con la ingesta alimentaria. (MENDEZ-DIAZ
M.)
5) Tienen efectos ansiolticos. (DI MARZO M.)
6) Parece ser un marcador biolgico en el cncer de Prstata.
7) Los receptores CB2 median la hematopoyesis y estimula a las stem cells. (JIANG
S.)
8) Influyen en el desarrollo de la Amgdala de manera diferente en ambos sexos, lo
cual determina conductas sociales distintas. La Amgdala es una regin cerebral
crtica con diferencias entre sexos. Por ello regula las conductas sociales,
cognitivas y emocionales. El nico factor diferencial identificador encontrado
hasta el momento es el sistema Cannabinoides. En las mujeres se ha encontrado
una mayor concentracin de enzimas catalizadoras de los endocannabinoides.
La accin ms importante se hara en la gnesis de las clulas gliales, y con
mayor expresin durante la adolescencia. (KREBS-KRAFT DL)
9) Tendran implicancias en la enfermedad de Parkinson, donde muestran efectos
homeostticos positivos. (PISANI V) Muchas condiciones neurolgicas
asociados con lesions degenerativas reelacionadas con exocitotoxicidad, stress
oxidativo y neuroinflamacin. Ciertas mlculas de endocabbinoides han
demostrado que inhiben estos eventos y detienen la progresin de la
neurodegeneracin. (GOWRAN AM)
10) En interjuego con el sistema colinrgico, regulan la memoria de trabajo (working
memory) (GOONAWARDENA AV)
11) Deprimen la respiracin en neonatos.
12) Retardan los marcapasos digestivos.
13) Son cardiotxicos (receptores CB1) en situaciones de Stress. (MUKOPADHVAY
P.)
14) Regulan el tono serotoninrgico y la reactividad emocional.(CASSANO P)
15) Modulan las conductas apetitivas y el balance energtico. Es sabido que Leptina
es un mediador anorexgeno que disminuye la ingesta alimentaria actuando en
receptores hipotalmicos. Por ejemplo suprime la gustacin de los dulces. En
marcado contraste los endocannabinoides son orexgenos que actan por va de los
receptors CB1 en el hiotlamo y en el sistema lmbico anterior induciendo apetito y
aumentando la ingesta alimentaria. (NIKI M DOCKRAY GJ HARISMENDY O)
En tubo digestivo se ha encontrado que el SNE contiene receptores de

endocannabinoides que inhiben la motilidad gastrointestinal mediante la inhibicin de la
liberacin de neurotransmisores excitatorios. Hace ms de 30 aos, en experiencias de
estimulacin elctrica o con Ach de msculo intestinal o de fibras se observ un efecto
muscarnico tipo atropina que inhiba las contracciones estimuladas. La consecuencia
de su activacin, por ejemplo, produce retardos en el vaciamiento gstrico y retardo en
el tiempo de trnsito gastrointestinal. (AVIELLO G PINTO L CAMILLERI M) El efecto
principal es el bloqueo en la liberacin de Ach y de sus acciones sobre la capa
longitudinal y circular. El mismo efecto se observa respecto de prokinticos no
adrenrgicos-no colingicos (NA-NC) como la serotonina (YOSHIDA R MULE F MULE
F, AMATO A) Los receptores para agonistas cannabinoides se encuentran acoplados a
sus efectores. Hasta el momento se acepta la existencia de tres receptores: CB1, CB2 y
GPR y otros en vas de confirmacin (OSMAN NA). Los efectos perifricos ms
importantes estn a cargo de los primeros. Otras acciones demostradas son la
inhibicin de la secrecin de HCl y de la secrecin intestinal. Los mecanismos de accin
no son an bien conocidos. Los receptores mencionados pertenecen a la gran familia de
Protena G acoplada a receptores. En SNC se han identificado dos subtipos de
receptores CB1 en neuronas cerebrales, mdula espinal y en sistema Nervioso
perifrico. La funcin ms importante sera, en estos casos, controlar la liberacin de
256
serotonina. Los CB2 se encuentran principalmente en clulas inmunes tales como Ly B y

T, Monocitos y polinucleares neutrfilos ejerciendo una accin inmunomodulatoria.
(PINTO L)
Existen dos ligandos endgenos: Anandamide y el 2-araquidonil glicerol (2AG). Luego
de su liberacin y accin son removidos del espacio extracelular por un proceso
mediado por un carrier presente en neuronas y astrocitos.
La interaccin de la Anandamide con el receptor produce una cascada de reacciones
intracelulares (neuronas y no neuronas) con hidrlisis a cido araquidnico y
etanolamina por accin de la enzima microsomal cido graso amida hidrolasa (FAAH) La
Anandamide, el 2AG y sus receptores constituyen el Sistema Endocannabinoide. Se
han desarrollado gran cantidad de agonistas y antagonistas buscando utilizar sus
propiedades en aplicaciones teraputicas (diarrea, reflujo gastroesofgico al bloquear
las relajaciones inadecuadas del EEI (FIORAMONTI J), constipacin, SII, etc), as como
inhibidores de la recaptacin de los metabolitos de cannabinoides.
Todas las acciones demostradas se realizan desde neuronas motoras, al menos para el
receptor CB1. (Los CB2 se relacionan ms con lo sensorial y lo inmune). La capacidad
inhibitoria perifrica se correlaciona con el potencial psicotrpico y su afinidad por sitios
especficos CB1 en cerebro. Estos efectos han limitado su uso teraputico hasta el
momento.
Por estudio de RNAm se han identificado receptores en placas de Peyer, estmago,
duodeno, yeyuno, ileon y colon, tanto de CB1 como de CB2 aunque en proporciones
distintas segn el rgano (regionalizacin). El acople se hace con protena Gi, activacin
de AMPc y apertura de canales de calcio. Las acciones son similares a las de los
receptores opioides y 2 adrengicos. Actan inhibiendo la liberacin de Ach, Histamina
y Carbachol. Como se adelantara, los receptores CB se ubican en neuronas motoras
terminales, de tipo S II, y se encuentran bien demostrados en el plexo mientrico. Afecta
el reflejo peristltico inhibiendo la fase ascendente o preparatoria (contraccin de la
capa longitudinal por delante) y la fase descendente o fase de vaciamiento (contraccin
de la capa circular). (FIORAMONTI J)
Los receptores CB1 actan:
-activando vas inhibitorias mediante la liberacin de Oxido Ntrico y
transmisores sensibles a Apamine,
-inhibiendo la va excitatoria motora (colinrgica y no colinrgica, como takininas
NK1 y NK2).
La inhibicin del vaciamiento gstrico se realiza por un circuito que se procesa en el
complejo dorsal del Vago bulbar, lo que se demuestra por su desaparicin con la
Vagotoma, o bien directamente en circuitos locales en el SNE.
Inhibe la secrecin gstrica estimulada por Histamina a travs de receptores CB1 (no la
basal). En fumadores de Marihuana se observa una disminucin en la secesin de HCl.
Al parecer, los circuitos centrales no seran de gran relevancia.
El sistema est tnicamente activo (por receptores preacoplados a los mecanismos
efectores). Falta an determinar si este sistema contribuye a la funcin intestinal.
Poseen adems efectos antiinflamatorios y analgsicos. (PERTWEE RG MARQUEZ L
CAPASSO O IZZO AA). Participaran en el mecanismo de la tos, actuando en los
centros bulbares. (HISPODAR-SCOTT K) Se ha demostrado un efecto orexgeno
(estimulacin del apetito) por aumento de la secrecin de Ghrelin en las clulas
endcrinas gstricas de tipo X/A. (ZBUCKI RL)
Los efectos analgsicos en tubo digestivo son mediados por la activacin de los
receptores CB1, y son operativos tanto en la hiperalgesia como en la allodinia.
(BRUSBERG M). No se ha demostrado este efecto para los recetores CB2 (BRUSBERG
M) aunque recientes investigaciones han demostrado su participacin en neuronas del
SNE. Puede potenciar la accin de los opioides y de los AINEs (ANAND P MARQUEZ L
ANAND P BELVISI MG)
Se ha postulado que una deficiencia del sistema endocannabinoide podra condicionar
ciertas patologas tales como la migraa, la fibromialgia, el Sindrome de Intestino
Irritable y otras condiciones funcionales que son aliviadas por el cannabis. (RUSSO EV
IZZZO AA ANDRE VM)
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CAPITULO 19
UNIDAD CRIPTO-VELLOSIDAD
FISIOLOGIA DEL INTESTINO DELGADO
La histologa de la mucosa del intestino delgado pone en evidencia dos componentes
fundamentales de dicha mucosa: la VELLOSIDAD y la CRIPTA. En condiciones normales la
relacin entre la altura de la vellosidad y la profundidad de la cripta es de 3:1. Ambas se
encuentran tapizadas por un epitelio simple de clulas altas y ncleos basales
armoniosamente ordenados (esto se pierde en los procesos inflamatorios). De manera
salteada se interponen clulas mucosas del tipo "goblet cell" y numerosas clulas endcrinas de distinto tipo.
La estructura histlogica descripta constituye la UNIDAD ANATOMO-FUNCIONAL del
intestino delgado. Las clulas que componen el epitelio de ambos sectores no presentan
las mismas caractersticas microscpicas ni funcionales. Sobre la base de estos criterios
se ha dividido a la vellosidad-cripta en zonas o compartimientos que, desde el fondo de la
cripta hasta el extremo de la vellosidad son:
1) COMPARTIMIENTO DE CELULAS DE PANETH. Secretan, entre otras sustancias, 5HT, y
poseen receptores Gustucine (Ver pg. 244)
2) COMPARTIMIENTO PROLIFERATIVO:
Las clulas se reproducen (se observan numerosas imgenes de mitosis, pero no
ocupan ms de dos cluas de altura en la cripta) y se van desplazando hacia la
salida de la cripta mientras "empujan" a las clulas que ya estaban.
Progresivamente comienzan a sufrir cambios estructurales y enzimticos
intracelulares que indican un proceso de maduracin incipiente. No son
funcionalmente aptas para la absorcin.
3) COMPARTIMIENTO DE MADURACION:
En l las clulas pierden la capacidad de reproducirse, y se producen los cambios
madurativos ms significativos. No tienen capacidad absortiva, pero s
SECRETORIA. El grado de maduracin es progresivo en sentido ascendente hasta
el lmite superior de la zona ubicado en el orificio crptico.
4) COMPARTIMIENTO FUNCIONAL:
Las clulas han alcanzado la madurez necesaria para cumplir funciones de
absorcin. No obstante, el grado de maduracin no es el mismo en la base que en
el extremo vellositario, hecho que se traduce en diferencias funcionales.
5) COMPARTIMIENTO DE CELULAS DESCAMADAS:
Una vez que las clulas han cumplido su ciclo biolgico-funcional (que se alcanza
cuando han llegado al extremo de la vellosidad) se desprenden hacia la luz
intestinal constituyendo una quinta zona de clulas descamadas que conservan
an cierta capacidad funcional durante un breve tiempo. (Figura 19-1)
Compartimiento descamativo
Compartimiento
Funcional
Compartimiento de
maduracin
Sector proliferativo
Clulas de Paneth
267
Figura 19-1: Unidad cripto-vellosidad: Se sugiere completar completar las funciones de

cada sector
Las enzimas estructurales de la membrana celular pueden mostrar diferencias en la
distribucin vellositaria, hecho que se asocia con diferencias en la estabilidad o labilidad
de las mismas. Por ejemplo, la INVERTASA-ISOMALTASA (Sacarasa) aparece
tempranamente en el sector funcional, tiene una distribucin que mantiene en toda la
superficie de la vellosidad, y es muy estable. De all que las noxas que daan la integridad
estructural o funcional de las clulas dificilmente afecten la hidrlisis de la sacarosa. Un
hecho similar ocurre con la GLICOAMILASA (Maltasa). En cambio la GALACTOSIDASA
(Lactasa) aparece ms tardamente durante la maduracin, se ubica sobre el tercio distal
del sector funcional y tiene una estructura lbil. Este hecho explica la facilidad con que la
enzima disminuye y an llega a desaparecer por completo ante la accin de noxas
(HIPOLACTASIA)
FUNCIONES DE LA UNIDAD CRIPTO-VELLOSIDAD:
Las dos funciones sobresalientes son la absorcin y la secrecin.
En las clulas vellositarias existe ABSORCION NETA.
En las clulas crpticas existe SECRECION NETA.
En condiciones normales la absorcin vellositaria supera a la secrecin crptica, lo que
conduce a un proceso de ABSORCION NETA a todo lo largo del intestino delgado.
CRIPTA:
La secrecin ms caracterstica es la de CLORUROS. Debe recordarse, adems, la importancia de la secrecin paracelular de sodio. Los mecanismos fueron descubiertos por
Silva y col. en 1977 y fue la base de la propuesta de un Modelo General de secrecin de
agua y electrolitos al comprobarse que muchos epitelios secretores utilizaban las mismas
estructuras secretorias.
VELLOSIDAD:
La ABSORCION es el proceso predominante, y el SODIO ocupa el papel central. Los
procesos de absorcin ms importantes en el intestino delgado (y en el colon) se hallan
ntimamente relacionados con el transporte del sodio.
El sodio es absorbido a nivel del ribete en cepillo por varios mecanismos.
Mencionaremos slo algunos de ellos. El concepto ser completado en otro sector.
1) CO-TRANSPORTE o TRANSPORTE ACOPLADO a glucosa (MODELO DE
CRANE), a aminocidos, a sales biliares (en el leon) y, probablemente, a cloruros.
Se trata de una difusin facilitada mediada por protenas estructurales de
membrana (Receptores T1R2+T1R3), cuyo sustrato es el sodio (Canales TPRM5)
(Ver pg. 228) . No consumen energa per se. La energa es proporcionada por la
fuerza disipativa del Na condicionada por la bomba ATPasa Na-K basolateral. La
entrada del sodio estimula, precisamente, el funcionamiento de dicha bomba.
2) CANALES DE SODIO: voltaje-dependientes (canales electrognicos amiloridesensibles). El movimiento es pasivo siguiendo un gradiente electro-qumico. El
gradiente es mantenido por las bajas concentraciones citoslicas del catin por la
accin de la bomba baso-lateral. Esto produce una gran diferencia de potencial
transepitelial (-35 mV). Son los mismos encontrados en los tbulos colectores
renales.
3)
TRANSPORTE
POR
ACTIVACIN
DE
DOS
TRANSPORTADORES
SIMULTNEOS: (SYNPORT): se realiza por un doble sistema de intercambio:
268
* Na:H (bloqueable por la AMILORIDE)

* Cl:CO3H (bloqueable por el ESTILBENE)
FUNCIONES DEL FLUJO CRIPTO-VELLOSIDAD.
El flujo (movimiento hidro-inico) permanente establecido entre las criptas y las
vellosidades contribuye a complementar importantes funciones intestinales:
1) FUNCIONES INMUNOLOGICAS: Moviliza a la IgA secretora desde la superficie
epitelial hacia la luz intestinal, facilitando su accin antibacteriana.
2) REMOCION DE LA SUPERFICIE ABSORTIVA: las corrientes de fludo "lavan" las
superficies vellositarias movilizando restos alimenticios, adems de secreciones y
otras eventuales sustancias.
3) REGULACION DE LA OSMOLARIDAD: La secrecin de agua permite isotonizar
los contenidos intraluminales. La constante degradacin de alimentos por la
accin enzimtica produce sustancias de menor peso molecular y mayor poder
osmtico que es necesario equilibrar en todo momento dentro de rangos
fisiolgicos.
4) ACCION ANTIBACTERIANA MECANICA: por arrastre de bacterias prximas o
adheridas a la superficie celular.
En ausencia de alimentos en las vas digestivas, tanto el intestino delgado como las
glndulas anexas continan la secrecin de sus respectivos productos aunque en
volmenes sensiblemente inferiores. Los volmenes secretados son prcticamente
iguales a los absorbidos, por lo que se establece un verdadero "FLUJO PARASITO"
(Balance cero). Es un mecanismo que adopta el sistema para cumplir con funciones
propias que hacen al mantenimiento de su integridad y equilibrio.
FIGURA 19-2: Imagen histolgica de la unidad

cripto-vellosidad en intestino delgado. La lnea horizontal
indica el lmite aproximado entre ambas, que coincide con el
orificio de entrada a la cripta. La basofilia muy intensa en el
fondo de la cripta va disminuyendo a medida que se asciende,
indicando grado de reproduccin y maduracin. Las clulas
que tapizan a la vellosidad pierden la basofilia y se tornan
eosinoflicas, salvo los ncleos basales.
En el captulo dedicado a Digestin y absorcin de nutrientes, y en el captulo absorcin y
secrecin de agua y electrolitos intestinales se encontrarn ms detalles.
Existe un tipo de Diarrea caracterizada por la activacin irreversible de los mecanismos
secretorios de la cripta: son las diarreas secretorias. La infeccin por el vibrio cholerae y
269
la accin de la toxina colrica son el mejor ejemplo. Existen cepas de bacilos Coli con las
mismas acciones.
MECANISMO CELULAR DE LA DIARREA

COLEREICA
Los microorganismos entricos pueden producir diarrea por diferentes mecanismos.
Algunos, como el vibrin colrico, no son invasores de la mucosa pero secretan toxinas
que interactan con las clulas intestinales estimulando la secrecin de fludos.
La infeccin intestinal con el "vibrio cholerae" puede producir una diarrea secretoria
severa. El lquido secretado por las criptas contiene los mismos componentes que el
plasma y su misma osmolaridad. El lquido evacuado por el ano en condiciones normales
contiene muy pocas protenas y, en contraste con la composicin electroltica normal del
plasma, la concentracin de sodio en el lquido fecal se encuentra muy por debajo de la
concentracin plasmtica (30 mEq/l), mientras que la concentracin fecal de potasio es
muy superior a la plasmtica (100 mEq/l). La HIPOKALEMIA y la ACIDOSIS METABOLICA
(debida en gran parte a la secrecin ileal de bicarbonatos) complican el cuadro. Esta
complicacin acompaa tambin a la mayora de las diarreas copiosas. Pero no es lo que
ocurre en la diarrea secretoria: la secrecin crptica es tan importante que sobrepasa
cualquier mecanismo modificatorio por parte del colon. De tal manera que salvo un
aumento discreto de la secrecin de bicarbonatos por el ileon, las consecuencias de la
diarrea colrica son la hipovolemia por deshidratacin, la acidosis metablica y la
hipokalemia.
La diarrea colereica se produce sin cambios inflamatorios, dao epitelial o alteraciones
significativas o menores en la capacidad normal en la absorcin de nutrientes.
El vibrio colera secreta una TOXINA llamada "CHOLERAGEN" o Toxina Colrica. Se trata
de una protena de 84 kd, lbil ante el cido. La toxina est formada por dos subunidades:
* Un componente pentamrico (B5) que acta como protena de unin (Binding
protein) que se encarga de fijar a la toxina en el receptor de la membrana luminal.
* Un componente dimrico (A2), que interacta con otro sector del receptor de la
membrana luego que la totalidad de la molcula se ha fijado. Es clivado en dos
componentes A1, responsables de la actividad txica propiamente dicha.
En la clula epitelial se encuentran varios elementos que participarn en el mecanismo
celular iniciado por la toxina. Los describiremos brevemente.
* El RECEPTOR para la subunidad B es un glicoesfingolpido con actividad de
superficie (surfactante). Se trata del monosialoganglisido GM1, ubicado en la
superficie del ribete en cepillo de la membrana luminal del enterocito.
* La protena G es un compuesto proteico formado por 3 subunidades: gamma,
beta y alfa. El componente alfa puede actuar como estimulante o inhibidor de la
adenilato ciclasa. De all que las protenas G se identifican, segn esta accin, en
Gs (estimulante) y Gi (inhibidora). La protena G involucrada en la accin txica del
clera es una Gs.
Se distribuye tanto en la membrana luminal como en la membrana basolateral.
La subunidad alfa tiene actividad enzimtica cataltica. Su sustrato es el GTP.
Por lo tanto es una GTPasa. Lo disocia formando GDP y dejando P libre. El GDP
tiene afinidad por un receptor de la subunidad alfa, al cual se adhiere. Mientras alfa
conserva la actividad cataltica se mantiene unida a los otros dos componentes y
270
es incapaz de activar a otras protenas, como la adenil-ciclasa. Si la protena Gs es

estimulada, alfa pierde la propiedad de GTPasa, y el GDP es reemplazado por el
GTP en el receptor de alfa. Al mismo tiempo se separa de beta y gamma
(ntimamente ligadas a la estructura de la membrana) y se moviliza hacia sus
sustratos. Cuando cesa la estimulacin, alfa recupera la capacidad cataltica y
degrada nuevamente al GTP. La molcula Gs se recompone.
* La ADENIL-CICLASA se ubica en las membranas basolaterales, y es estimulada
por la subunidad alfa de la protena Gs cuando ha sido activada. El AMPc es el
segundo mensajero que pone en marcha la secrecin de aniones.
MECANISMO DE ACCION DE LA TOXINA COLERICA.
La toxina se adhiere al GM1 por la subunidad B. Esto permite la interaccin de la
subunidad A2 con la membrana (formacin de un puente disulfuro). El dmero es clivado, y
la A1 penetra en el citoplasma donde interacta con la subunidad alfa de la protena Gs, en
presencia de NAD. Este se transforma en ADENINA-DIFOSFATO-RIBOSA (ADPR). La A1
cataliza la unin de la ADPR con la subunidad alfa formando un puente S=S, unin
covalente IRREVERSIBLE. La RIBOZILACION, tal como se denomina a esta accin sobre
alfa, produce los siguientes efectos sobre la subunidad:
* Alfa pierde la accin cataltica sobre el GTP.
* Alfa se desprende de las otras dos subunidades beta y gamma de Gs.
* Se forma un complejo activado de alfa constitudo por GTP-alfa-S=S-ADPR.
* Este complejo activado se moviliza, activando sustratos. En el caso de la toxina
colrica, especficamente a la adenil-ciclasa.
* Como se dijo, la ribozilacin es irreversible, por lo que la formacin de AMPc es
intensa y permanente.
Un hecho an no bien determinado es la manera en que el complejo alfa activado
alcanza a la adenil-ciclasa.
1) Una posibilidad es que A1 active a la Gs de la membrana luminal. Alfa se
moviliza a travs del citoplasma para alcanzar a la adenil-ciclasa que slo se halla
en las membranas basolaterales.
2) Otra posibilidad sera que A1 sea el que viaje a travs del citoplasma, activando
a Gs en las membranas basolaterales en ntima relacin con la adenil-ciclasa.
Como consecuencia de la produccin de grandes cantidades de AMPc, se pone en
marcha el mecanismo de secrecin celular comenzando con la movilizacin de cloro.
La toxina colrica tiene un segundo mecanismo de accin secretora, responsable de
hasta un 30-40% de la secrecin total. Se trata de la activacin directa de las interneuronas
del S.N.E.
EL "REFLEJO SECRETORIO INTESTINAL".(RSI)

Ciertos estmulos, actuando desde la luz sobre la superficie epitelial, tienen la propiedad
de activar circuitos neuronales intramurales. El procesamiento de dichas seales sigue los
principios generales descriptos en "Regulacin Neuro-Endcrina del Tubo Digestivo" (Ver
"Niveles de Procesamiento").
Dado que en las superficies luminales de las clulas epiteliales no existen receptores
nerviosos especializados ni terminales nerviosas libres, no era posible explicar con
facilidad la manera en que la seal sensorial (ciertas sustancias qumicas) podan llegar
hasta las estructuras neurales y activar los circuitos. Se ha demostrado que las propias
clulas endcrinas actan como RECEPTORES, las que al liberar sus productos de
271
secrecin estimulan terminales nerviosas mucosos o plexos ganglionares mucosos o submucosos (por va parcrina). Tambin lo hemos visto en las clulas gustativas Tuffed
cells.
Es un claro ejemplo de interaccin entre el sistema nervioso y el endcrino.
El plexo mientrico es muy abundante en neuronas y fibras que inervan todas las
estructuras de la pared por sus tres sectores: colinrgico, adrenrgico y peptidrgico. El
plexo submucoso, por su parte, parece suplir slo a la mucosa salvo en colon donde
asume un rol protagnico equivalente al mientrico en intestino delgado.
Se ha propuesto, sobre estas bases, adicionar un MODELO DE REGULACION
SECRETORIA aplicable a muchos rganos digestivos pero especialmente al intestino
delgado, y que presentaremos como ejemplo. Se lo conoce como "REFLEJO
SECRETORIO INTESTINAL". Analizaremos los componentes de este arco reflejo.
1) RECEPTORES:
Debido a la baja permeabilidad de la mayora de los solutos intraluminales
respecto a las membranas, los estmulos no actuaran sobre terminales nerviosas
sensoriales sino sobre estructuras especiales: las clulas endcrinas y las tuffed
cells. Se han estudiado especialmente las clulas "N" (Neurotensina) y las clulas
"EC" (5-HT) (probablemente las ms importantes), pero tambin se ha demostrado
para las clulas "G" (Gastrina), "S" (Secretina), "L" (Enteroglucagon), "K" (GIP),
"Mo" (Motilina) e "I" (CCK).
Todas estas clulas liberan pptidos reguladores que por diversos mecanismos
actuarn sobre otros efectores. En el caso particular de la secrecin intestinal los
pptidos reguladores actan modulando la liberacin de un neurotransmisor
("como si se tratara de verdaderas neuronas"). En el intestino se ha demostrado
para 5-HT y Neurotensina. El neurotransmisor aferente sensorial es la Sustancia P.
1) VIAS AFERENTES:
Las sustancias liberadas al espacio extracelular desde las clulas endcrinas
estimulan a receptores especficos ubicados en los terminales nerviosos vecinos,
activando el circuito neural. Se han diferenciado dos vas principales: colinrgica y
peptidrgica. La ms importante es sta ltima.
3) ESTACIONES GANGLIONARES:
Son independientes para ambas vas pero interconectadas con otras neuronas. El
neurotransmisor es la acetilcolina. Los receptores son muscarnicos, y el
neuromodulador predominante es la Sustancia P.
Las Enkefalinas y la Somatostatina actan inhibiendo la secrecin intestinal por
modulacin interneuronal.
4) EFECTORES:
Son los enterocitos. Hasta el presente se han demostrado tres tipos de receptores
principales en la membrana de la clula intestinal:
* Receptores para Acetilcolina: reciben las seales de la va colinrgica. El
neurotransmisor es la Ach (receptores muscarnicos M3) y el segundo
mensajero es Ca++-Calmodulina ("Efecto PI").
* Receptores para VIP: reciben las seales de la va peptidrgica. El
neurotransmisor es el VIP y el segundo mensajero es al AMPc.
* Receptores alfa-2 adrenrgicos: La noradrenalina es el nico neurotransmisor INHIBITORIO directo demostrado en la membrana del
enterocito. Inhibe el AMPc.
Las vas colinrgica y peptidrgica ponen en marcha los mecanismos secretorios de
cloro crptico, ya conocidos.
MECANISMO DE SECRECION DE AGUA Y ELECTROLITOS INTESTINAL
272
A partir de los descubrimientos de Silva y col. en 1977 se conoce el mecanismo de

secrecin de las criptas intestinales. El estudio de los dems epitelios pemiti identificar
numerosos elementos comunes en casi todos ellos, lo que llev a la postulacin de un
Modelo General de secrecin de agua y electrolitos (Modelo de Silva). La no demostracin,
por ejemplo, del cotransportador 2Cl:Na:K en algunas glndulas (como el estmago)
invalid en principio la hiptesis. El modelo general se basaba en la presencia de sistemas
en las membranas basolaterales y luminales capaces de utilizar la energa disipativa del
sodio.
La secrecin hidro-electroltica epitelial en las criptas intestinales es la consecuencia de
la secrecin de dos aniones: cloro y bicarbonatos. (comn al resto de las glndulas, como
se ha visto en cada una de ellas). Dado que es mucho ms lo que se conoce sobre el cloro,
este in se tomar como referencia en la descripcin del modelo. La descripcin ser ms
amplia, pues muchos conceptos son tiles para comprender las secreciones de las dems
glndulas consideradas.
La estructura base del modelo intestinal posee cinco herramientas o componentes
fundamentales.
1) Co-transportador basolateral 2Cl:K:Na.
2) ATPasa Na+:K+ basolateral (bomba).
2) Canales luminales de cloro.
3) Canales selectivos de potasio (luminales y basolaterales).
5) Va paracelular.
1) Co-transportador basolateral 2Cl:K:Na:
Como consecuencia de la interaccin agonista-receptor se inicia el proceso de
secrecin. La informacin, consecuencia de dicha interaccin, es difundida al
interior celular por la activacin de los segundos mensajeros. Un "carrier" (cotransportador) ubicado en la membrana basolateral (activado por segundo
mensajero) acopla los movimientos del sodio, cloro y potasio desde el espacio
extracelular hacia el citosol. La proporcin es de 2 molculas de cloro, 1 de sodio y
1 de potasio. Por lo tanto, el co-transporte es electroneutro y no produce flujo neto
de cargas elctricas. El potasio se puede mover contra gradientes qumicos
gracias a dicha neutralidad. Esta relacin estequiomtrica se ha encontrado en la
mayora de los epitelios estudiados. El co-transportador es inhibido por diurticos
con accin sobre el asa de Henle, como la furosemide.
La electroneutralidad del carrier desacopla con eficiencia el movimiento de los
iones de los potenciales elctricos de la membrana plasmtica. Una ventaja
potencial del co-transporte es la estequimetra de 2 Cl y 1 Na. Dado que el
transporte de cloro es energizado por la disipacin del sodio por la ATPasa
basolateral, se requiere menos ATP para el transporte 1:2 que para el transporte
1:1. Esta ventaja termodinmica puede ser importante en epitelios que, como el
intestinal, transportan grandes volmenes de sales y agua.
2) ATPasa Na+:K+ basolateral:
La ATPasa basolateral (lado vascular), activada por los incrementos
intracitoslicos de Na+, bombea a dicho catin hacia el exterior de la clula en
intercambio con K+. Una vez en el espacio extracelular el sodio podr seguir
camino hacia la corriente sangunea o hacia la luz segn el tipo de epitelio de que
se trate ("leaky" o "tight"). La relacin estequiomtrica usual es de 3 Na+:2 K+
(electrognica). Este es precisamente el sitio en el que la energa metablica se
acopla con el proceso secretorio. En las clulas que secretan cloro, como en
muchas otras clulas, el bombeo de sodio mantiene una concentracin
relativamente baja del mismo dentro de la clula en relacin con el espacio
extracelular. (12 Vs 140 mEq/l) Con ello se logra una fuerza de arrastre ("driving
force") para la entrada del cloro.
273
3) Canales de Cloro:
Los canales de cloro se encuentran ubicados en la membrana luminal; son
abiertos o activados por el AMPc y, probablemente, por el Ca++. Permiten el
movimiento del cloro desde el citosol hacia la luz. Si consideramos que la
concentracin intracitoslica del cloro oscila entre 3 y 10 mEq/l, y que la
concentracin intraluminal es sensiblemente superior (110 mEq/l en los epitelios
"abiertos", alrededor de 60 mEq/l en los epitelios cerrados como el colon), es
indudable que el cloro se mueve contra gradientes qumicos. Este movimiento es
posible gracias al gradiente elctrico que se establece entre el interior y el exterior
de la membrana plasmtica de la luz (negativo interior en unos -40 a -60 mV). Son
activados, tambin, por los segundos mensajeros.
Adems de abrir canales ya ubicados en la membrana plasmtica, los segundos
mensajeros pueden promover la fusin de vesculas intracelulares con la
membrana luminal conteniendo "protenas del canal".
En contraste con el movimiento de entrada basolateral del cloro por el cotransportador, el cloro se moviliza hacia la luz slo a travs de canales especficos.
Por lo tanto, la presencia de un co-transportador electroneutro basolateral
acoplado al sodio, y de un canal de cloro en la membrana opuesta de una clula
epitelial permite que el cloro sea transportado con gran eficiencia a travs del
epitelio. Dado que, como se dijo, el co-transportador se encuentra en la membrana
basolateral y los canales de cloro en la membrana luminal, el cloro es secretado
desde la sangre hacia la luz.
4) Canales selectivos para el potasio:
Los canales selectivos para el potasio, ubicados tanto en la membrana basolateral
como luminal, permiten que el potasio que se encuentra penetrando en la clula a
travs de la bomba ATPasa y del co-transportador basolateral de cloro, sodio y
potasio, retorne al fludo extracelular. Sin la existencia de una vlvula de escape
para el potasio, la persistencia del proceso secretorio conducira a hinchazn y
an a la muerte de la clula por acumulacin del mismo.
5) Va paracelular (shunt path).
El espacio extracelular que separa clulas contiguas constituye un elemento
fundamental en la regulacin de los equilibrios elctricos y osmticos. Este
espacio se relaciona con la luz a travs de las uniones estrechas. Las uniones
estrechas tienen estructuras y propiedades elctricas que pueden variar de un
epitelio a otro. En general estas uniones tienen selectividad para el pasaje de cationes, especialmente monovalentes, por lo que la shunt path se constituye en la
principal va de secrecin de sodio y de absorcin de potasio. Durante el proceso
de secrecin el sodio es bombeado por la ATPasa basolateral desde el interior
celular hacia el espacio extracelular. Dado que al mismo tiempo el cloro sale por
va transcelular a travs de los canales especficos, aumentan las cargas negativas
en la luz creando una inestabilidad elctrica que debe ser compensada. Por esta
causa, el sodio es atrado hacia la luz. La magnitud del pasaje del sodio por la va
paracelular hacia la luz depender, en primera instancia, de la permeabilidad de las
uniones estrechas. Si stas son ampliamente permeables (epitelios "abiertos" o
"leaky") el sodio pasar a la luz atrado por el cloro hasta igualar las
concentraciones en el espacio extracelular (e intravascular). Precisamente, las
uniones estrechas "abiertas" crean las condiciones como para que la luz, el
espacio extracelular y el intravascular se comporten como un solo espacio. Por lo
tanto, la concentracin de sodio en la luz ser idntica a la plasmtica: 140 mEq/l.
Es lo que ocurre, por ejemplo, en el duodeno y el yeyuno (y en tubo proximal de
rin). Si las uniones estrechas son "cerradas" slo podr pasar a la luz una
proporcin variable de sodio, por lo que las concentraciones intraluminales sern
siempre inferiores a las plasmticas (por ejemplo, estmago, colon, tbulo renal
distal). El exceso de sodio en el espacio extracelular y que no puede pasar a la luz,
aumenta la presin hidrosttica y es movilizado hacia los capilares sanguneos.
(Se lo conoce como Modelo de Curran-McIntosh).
EN RESUMEN:
274
Las clulas secretoras de agua y electrolitos utilizan en muchos casos un modelo bsico
con muchos elementos comunes. Las variantes en las caractersticas del producto final
secretado dependen de lo que ocurre, especialmente, en la membrana luminal. Las
"herramientas" finales se diferenciarn en nmero y eficiencia segn el tipo de epitelio, y
que podemos esquematizar del siguiente modo:
a) Secrecin alcalina: importante intercambio "en espejo" entre cloro y
bicarbonatos.
b) Secrecin cida: gran eficiencia de la bomba protnica e intercambio
protn:potasio.
c) Secrecin de potasio: lo hacen todas las clulas por canales luminales, pero en
algunas el proceso es mucho ms intenso. Por ejemplo, en el colon. Parte del
potasio sale simultneamente por la membrana basolateral y es llevado a la
circulacin general.
En todos los casos se debe tener en cuenta que la movilizacin de un elemento desde el
citosol hacia la luz condiciona un cambio en el pH y en las concentraciones de iones que
deben ser compensados para mantener el principio de la isoelectricidad y la isotonicidad.
Por ejemplo, la secrecin de protones hacia la luz alcaliniza el citosol. Esto se compensa
extrayendo bicarbonatos por la membrana basolateral (generalmente por antiport Cl
:CO2H )
Anticipamos un resumen diagramtico referido a la secrecin en las criptas intestinales.
(Figura 19-3)
MODELO DE SECRECION, BOMBA H:K E INTERCAMBIADOR CL:BICARBONATO
CO2
K
H2O
CO3H
Cl
Via
paracelular
Cl
2Cl
Na
Na
Na
H2O
FIGURA 19-3: Esquema del Modelo de Secrecin Intestinal.
275
En el esquema celular secretorio de la parte inferior se pueden observar los mecanismos

intracelulares y de membrana relacionados con la secrecin bsica del Modelo (que
responde a la secrecin de las criptas de Intestino Delgado y Colon). Se puede identificar
que los cuatro primeros elementos secretados son Cloro, potasio, (transcelular), sodio y
agua (paracelular). En las clulas de secrecin cida (estmago, intestino, rin y, en
general, en todos los epitelios) la secrecin de protones implica la presencia de una
Bomba protn-potasio) representados en la clula superior por la bomba roja. Cuando la
clula es de secrecin alcalina, el cloro secretado inicialmente es intercambiado por
bicarbonatos, como se puede observar en el mismo esquema de la clula superior. Este
esquema general, no obstante, no se cumple en su totalidad. Por ejemplo, en estmago no
se ha demostrado el co transporte basolateral 2Cl-Na-K.
Argentina. 2009
Wood JD. Physiology of the Enteric Nervous System.
En Physiology of the
gastrointestinal tract. Edit. Johnson LR. 2. Edicin. Raven Press. New York. 1987.
Captulo 3. Pg 67.
Madrid. 2008.
Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. Edit. Raven Press. New York.
Edicinn 2, 1986, Pg. 745.
276
CAPITULO 20
DIGESTION Y ABSORCION DE NUTRIENTES
DIGESTION Y ABSORCION DE NUTRIENTES
Al comienzo (Captulo 1, pg. 8) hemos definido las funciones del aparato digestivo y se
dijo que...." la funcin ms importante es la de producir una transformacin fsica y
qumica de los nutrientes, tal como los tomamos del medio externo, con el fin de
llevarlos al estado de partculas primarias, porque sta es la nica manera en que
pueden atravesar la monocapa de clulas epiteliales que tapiza al intestino"
Si bien la digestin de los nutrientes comienza con transformaciones mediadas por
enzimas salivales y gstricas, la degradacin final (principalmente por enzimas
pancreticas) y la absorcin mayoritaria se cumple en el intestino delgado.
El estmago produce transformaciones fsicas (trituracin, emulsificacin de lpidos,
degradacin parcial de glcidos hasta dextrinas lmites, y degradacin parcial de
polipptidos a oligopptidos), pero no tiene capacidad absortiva salvo para sustancias
muy liposolubles, como algunos pocos triglicridos y sustancias que habitualmente no
forman parte de nutrientes, tales como la aspirina, el alcohol y algunos medicamentos.
El Intestino delgado es, como se adelantara, el principal sector en donde se realiza la
degradacin y absorcin de nutrientes, agua, electrolitos y elementos regulatorios
(metales, minerales en general, vitaminas, etc.)
Si se presta atencin no slo a los aspectos anatmicos diferenciales entre el duodenoyeyuno y el intestino distal o ileon, sino a otros aspectos funcionales, se comprender
que el intestino delgado es un sector del tubo digestivo en el cual es posible distinguir
funciones diferenciales. Por citar algunos ejemplos diremos:
a) la motilidad difiere: en los sectores proximales el modelo de ayuno est
siempre presente, lo que hace que el sector sea estril; el sector ileal no
recibe a todos los CMM (slo un 30 %), lo que permite el desarrollo
bacteriano.
b) Las concentraciones inicas y los volmenes de fludos (indicadores de los
movimientos inicos) muestran que el sector proximal primero isotoniza los
contenidos respecto del plasma y moviliza mayores volmenes de agua,
mientras que el sector distal modifica con ms profundidad el movimiento de
iones y cambia la composicin con respecto al plasma.
c) La absorcin de nutrientes es diferente segn el sector; el proximal digiere y
absorbe preferentemente hidratos de carbono y protenas, en tanto que los
sectores distales tienen preferencia por los lpidos.
d) El ileon tiene sistemas exclusivos de absorcin para ciertos nutrientes y
otras sustancias: lpidos, Vitamina B12 y sales biliares.
e) La liberacin de pptidos reguladores (hormonas) es igualmente diferente: en
el sector proximal se libera Gastrina, CCK, Secretina, Motilina, GIP, mientras
que el distal libera PYY, Enteroglucagon (GLP-1) y Neurotensina.
Estos hechos permiten explicar lo que ocurre, por ejemplo, en el "Sindrome de Intestino
corto": luego de una ciruga que elimine parte del intestino delgado, las consecuencias
no sern iguales si el sector eliminado o acortado es el proximal o el distal. El intestino
corto proximal se caracteriza por la desnutricin, mientras que el distal se caracteriza
por las diarreas con esteatorrea.
277
El intestino delgado tiene una longitud estimada que oscila entre 1.5 y 3 metros (segn el
mtodo de medicin). Si la superficie mucosa fuera totalmente lisa, la superficie de
absorcin no sera suficiente para la absorcin normal. Por ello ha desarrollado, al
menos, 3 sistemas estructurales que le permiten aumentar la superficie de absorcin
unas 600 veces. Se tata de:
a) Pliegues de Kerkring. Visibles a simple vista, aumenta unas 3 veces la
superficie interna,
b) Vellosidades: visibles con lupa. Aumenta unas 30 veces la superficie,
c) Microvellosidades: visibles con Microscopa electrnica, aumenta la
superficie hasta 600 veces. (Figuras 20-1 a 20-7)
FIGURA 20-1: Aumento del rea de absorcin intestinal

segn las modificaciones estructurales.
Las vellosidades resultan de suma importancia. Su evaluacin macro y microscpica
resulta definitoria en ciertas enfermedades caracterizadas por el acortamiento de las
mismas, como ocurre en la Enfermedad Celaca. En realidad, el acortamiento nos
permite una evaluacin indirecta del grado de afectacin de las microvellosidades.
FIGURA 20-2: vista de las vellosidades inmersas en agua,

pertenecientes a una biopsia, con un aumento de 25 veces.
278
FIGURA 20-3: Microfotografa de una vellosidad intestinal. Se

observan los limites poligonales de las clulas, la entrada
a las criptas y crteres correspondientes a clulas mucosas
que han eliminado su contenido (globet cells)
El epitelio intestinal, al igual que ocurre en todas las clulas del organismo, secreta
glicoprotenas que forman una capa en la superficie luminal. Es la capa de Glicoclix
compuesta por mucus y conteniendo, adems, importantes protenas que actan, por
ejemplo, en la inmunidad. En intestino delgado esta capa es particularmente grande, y es
posible su observacin con el microscopio comn y coloraciones de H&E como una
lnea naranja por encima de la superficie epitelial. Esta capa de Glicoclix se conoce
tambin como "Capa de Agua No Removida" (UWL, Unstirred Water Layer) que, como se
ver posee dos componentes aunque en general se los considera funcionalmente como
uno solo. En la descripcin ms detallada se ver que las diferencias son tanto
estructurales como funcionales. Recibe este nombre, como se ha visto en Barrera
Defensiva Gastroduodenal, porque est formada por una serie numerosa de capas de
glicoprotenas actuando como una esponja, y reteniendo agua (90%) que slo se
moviliza cuando se desprenden las capas superficiales y se agregan capas nuevas.
FIGURA 20-4: Microfotografa mostrando la superficie del

intestino con moco adherido a su superficie.
279
FIGURA 20-5: Microfotografa mostrando la superficie celular, los

lmites celulares y clulas mucosas en plena eliminacin
de su contenido.
FIGURA 20-6: Esquema de una clula epitelial de intestino delgado
FIGURA 20-7: Fotografa ultramiscroscpica del ribete en

cepillo mostrando las microvellosidades.
Una de las caractersticas de la mucosa intestinal es la profusin y distribucin de los
sistemas circulatorio (microvasculartura) y linftico. (Figuras 20-8 y 20-9)
280
FIGURA 20-8: distribucin sangunea de la vellosidad
FIGURA 20-9: distribucin linftica de la vellosidad

hasta la submucosa, incluyendo a una Placa de Peyer.
FIGURA 20-10: Visin endoscpca normal de Intestino Delgado

El Intestino Delgado absorbe agua (70%), iones, minerales, glcidos, lpidos, protenas,
vitaminas, etc. Desde un punto de vista qumico los nutrientes pueden ser divididos en
dos grandes categoras: hidrosolubles y liposolubles. Todos ellos deben enfrentar tres
importantes barreras fsico-qumicas antes de penetrar en el citosol de los enterocitos:
a) La capa de mucus-gel. Dado que el 90% de esta capa est constituda por
agua atrapada en la trama glicoproteica o de mucus-gel, el intersticio
contituye una verdadera barrera para la libre difusin desde la fase acuosa de
la luz hacia la superficie epitelial en particular para las sustancias no
hidrosolubles y macroagregados lipdicos en equilibrio con monmeros y
micelas.
281
b) La Capa de agua no removida: o zona de desequlibrio, contigua a la

membrana apical de los enterocitos y por debajo de la capa de mucus-gel. La
presencia de esta capa hace que la superficie apical no se encuentre en
equilibrio hdrico con el agua intraluminal. Actualmente se piensa que su
espesor no supera los 40 m y se constituye en una barrera slo para los
macroagregados lipdicos y que no posee una importante representacin
funcional para el resto de los nutrientes, an para los lpidos con radicales
libres (ionizados), en particular cidos grasos de cadena corta y mediana.
Para el resto de los lpidos debern contar con un sistema que las "oculte" en
el pasaje por esta membrana limitante. Es el problema de los lpidos poco o
nada polares, por ello necesitan formar micelas donde la capa externa la
forman las sales biliares, altamente polares, hidroflicas, con gran capacidad
de formar puentes Hidrgeno. A medida que aumenta la longitud de cadena
disminuye la solubilidad en agua pero aumenta la afinidad por las micelas. La
velocidad de difusin es bastante ms rpida para los monmeros que para
las micelas y las vesculas. Sin embargo las micelas mixtas permiten una
concentracin tan elevada de productos lipdicos que hace que la formacin
micelar se constituya en el mecanismo ms eficiente para la entrada de
los lpidos en el enterocito.

c) La tercera membrana es la propia membrana protoplasmtica de los
enterocitos: permitir el pasaje de lpidos poco o nada polares, y ser un
crucial impedimento para las sustancias hidrosolubles (incluyendo a las
sales biliares, pese a que son lpidos pero altamente polares). En este caso
(glcidos, aminocidos y oligopptidos) necesitarn un sistema de transporte
transmembrana o, como en el caso de las sales biliares, un sistema especial
como el I.B.A.T. en el Ileon terminal. An los lpidos tienen sistemas de
receptores, como veremos.
Se describirn, de manera suscinta, los mecanismos de digestin y absorcin de los 3
principales nutrientes, y el caso particular de la Vitamina B12 como caso especial.
DIGESTION Y ASORCIN DE LPIDOS
Se remite al lector al Captulo sobre sales Biliares (Cap. 17, pg. 228) y al Capitulo sobre
sensado de nutrientes (Cap.18, pg. 242).
Con fines estrictamente didcticos repetiremos algunos conceptos ya desarrollados
previamente. Se piensa que en el caso de sensado de lpidos existe algo ms que la
textura y el olor. Se ha propuesto como probable sensor de grasas al CD36 cido graso
translocasa, co-localizada con la -gustducine. Se postula que podra tratarse tambin
de cidos grasos liberados por la Lipasa. La CD36 actuara tambin con la intervencin
de las TRPM5. Mecanismos neurohormonales, directos e indirectos, a travs de un
procesamiento central, intervendran en la saciedad condicionada por los lpidos. El
descubrimiento de la -gustducine, una protena G asociada al sensado, impuls
notoriamente las investigaciones para otras sustancias relacionadas con la
identificacin de lpidos. Es as como se descubri al GPR40 y posteriormente el GPR120
en el sensado de lpidos y en la secrecin de Insulina. GPR 120 y GPR 40 son receptores
acoplados a protena G cuyos ligandos endgenos son los cidos grasos libres de
cadena mediana y larga, y como se adelantara, se piensa que juegan un rol pivotal en la
liberacin de Insulina. Los perfiles farmacolgicos son similares a los observados en la
liberacin de GLP-1 (Enteroglucagon), y las clulas pertenecen a la lnea celular STC-1,
(Stanniocalcina-1 pg. 251) que como se sabe se asocian con corpsculos de Stanio,
282
(controladores de los canales de calcio) (Ver pgina 251) liberadores de la hormona

Staniocalcina, asociada con los receptores sensibles a calcio y reguladores de
hormonas como GLP-1, GIP, CCK, entre cuyas acciones se encuentra la mencionada
accin Incretina (potenciacin en la liberacin de Insulina) y el control de la ingesta entre
otras numerosas acciones.
Las clulas STC-1 se expresan ampliamente en las criptas gstricas y en las clulas de las glndulas
intestinales. Adems de las acciones parcrins y endcrinas relacionadas con los receptores de Calcio, es
secretada excrinamente hacia la luz. Ya se ha visto (Pgina 251) que interviene en la absorcin de lpidos,
pero parece estar involucrada en la digestin y/o absorcin de otros nutrientes. (KOBAYASHI R)
Uno de los efectos de los lpidos intraluminales es la accin Enterogastrona, que se

confirma con la perfusin de oleatos en el duodeno. La inhibicin de la secrecin cida
gstrica es parte del fenmeno, que sigue vas neurales y hormonales. Los fenmenos
inhibitorios son bloqueados por antagonistas de CCK-A. Los efectos perceptuales
consisten en sensacin de plenitud y nuseas. Los lpidos disminuyen el tono muscular
en ileon (al igual que en estmago), predominando probablemente la accin hormonal
(con participacin directa o indirecta neural) pero no afectan la actividad fsica. Esta
misma accin la poseen las sales biliares. Por lo tanto, los quimioreceptores son
importantes en la regulacin de la motilidad ileal. Uno de los efectos de los cidos
grasos libres es la produccin y liberacin de PYY. Como hemos visto en percepcin de
amargos el PYY es producido por las clulas abiertas L del leon y colon, es liberado
por los cidos grasos y otros nutrientes, y acta como uno de los principales
reguladores de la ingesta alimentaria. El PYY influye sobre una variedad de funciones en
el tracto digestivo superior e inferior, incluyendo al pncreas, y reduce la ingesta
alimentaria en humanos.
Los principios se refieren tanto a los triglicridos como a otros lpidos y Vitaminas
liposolubles (A, D, E y K). Los lpidos dietarios (70 a 150 grs. por da) se encuentran
formados por un 90 % de Triglicridos (Triacylglicerol), un 7% de Fosfolpidos (derivados
principalmente de las membranas celulares) y el resto por colesterol y otros lpidos
menos frecuentes como los lpidos poliinsaturados, carotenos y las mencionadas
vitaminas liposolubles. La dieta puede contener tambin toxinas liposolubles y
carcingenos del medio ambiente. Estos lpidos indeseables incluyen nitrosaminas,
aflatoxinas e hidrocarbonos policclicos tales como el benzopirene, aceites vegetales y
otras grasas dietarias. Los lpidos dietarios pueden contener lpidos asociados a la piel,
qumicamente muy diversos y complejos, pero siempre difciles de digerir.
Una segunda fuente son los lpidos endgenos. La bilis es una fuente muy importante de
estos lpidos endgenos (como se ha visto al tratar Sales Biliares). Las propias sales
biliares son lpidos derivados del colesterol, altamente hidroflicas. Adems de
representar, por ejemplo, una va de eliminacin del colesterol endgeno juegan un rol
central en el proceso de solubilizacin, digestin y absorcin de los lpidos en general.
Esta bilis contiene adems fosfolpidos endgenos (10 a 15 grs. por da) principalmente
en forma de fosfolecitina y fosfoetanolamina en franco contraste con el aporte exgeno
(2 a 3 gramos), colesterol libre y esterificado (1 a 2 grs. por da). En total, los lpidos
endgenos son 2 a 4 veces ms abundantes que los dietarios, lo que d una idea de la
importancia de su consideracin. A las fuentes endgenas mencionadas debemos
adicionar los lpidos de membrana y celulares de las clulas descamadas (2 a 6 grs. por
da), y los lpidos derivados de la muerte de bacterias (10 grs. por da), principalmente
generados en el colon.
Es de destacar un hecho muy importante: el organismo puede sintetizar prcticamente
todos los lpidos a partir de otros lpidos o de otras sustancias como protenas, por
ejemplo. Pero esta capacidad se limita hasta triglicridos con una doble ligadura (serie
oleica). Ya a partir de dos ligaduras necesariamente debern ser provistos por la
alimentacin (series linoleica, linolnica, araqudica, araquidnica, behemnica, etc).
Aunque en una proporcin muy baja respecto del total, son imprescindibles para la
formacin de membranas celulares y organelas (constituyen cuantitativamente menos
de un 5% de los componentes de membrana). Ya nos hemos referido a ellos en otro sitio
(ver ms adelante). Por esta razn se los llama "Acidos grasos esenciales". Otra
caracterstica es que son el sustrato de la accin enzimtica de la Fosfolipasa C
relacionada con la Protena G.
283
Para comprender el tema en su plenitud es importante que el lector tenga en cuenta los
conceptos de polaridad, hidrofobicidad, micelacin y otras propiedades fsicoqumicas,
y las propiedades de los lpidos segn su longitud de cadena (triglicridos) y su
complejidad combinatoria, como en el caso de los fosfolpidos. Entre los lpidos que
viajan por el tubo digestivo (que es una solucin acuosa continua) puede establecerse
un ordenamiento en cuanto al grado de polaridad, importante si se tiene en cuenta que la
prioridad de entrada a una micela o la disolucin en la membrana celular durante la
absorcin depende precisamente de su polaridad: cuanto menos polares, mayor
afinidad, y ocuparn un lugar ms central (hidrofbico) en el caso de la micelacin. No
obstante, debe tenerse en cuenta que la estructura de la micela es un proceso altamente
dinmico en cuanto al ordenamiento de las molculas, consecuencia de los efectos de
las lipasas que modifican la polaridad en la medida de sus acciones. Este ordenamiento
es:
a) Esteres de colesterol: ninguna afinidad por el agua. Carece de radicales libres
para formar puentes hidrgeno. Siempre flotarn en la capa de agua sin que
las molculas de contacto agua-lpido interacten de ninguna manera.
b) Colesterol: Es apolar, pero no tanto como sus steres. Flotar en la capa
acuosa, pero habr una mnima interaccin entre fases. Nunca formar
micelas.
c) Triglicridos: apolares, pero con las mismas propiedades que el colesterol.
d) Fosfolpidos: muy poco polares, variando su polaridad en funcin del tipo de
fosfolpido que se trate. En general siempre ocupan una situacin intermedia
en el ordenamiento. No pueden formar micelas per se.
e) Diglicridos: algo polares (cargas libres). Puede formar puentes hidrgeno
con el agua. Llegada a ciertas concentraciones podran formar gotas
(emulsiones) muy grandes y rudimentarias.
f) Monoglicridos: mucho ms polares. Pueden formar gotas groseras cuando
alcanzan la Concentracin Micelar Crtica (CMC). En este punto son visibles a
simple vista (alta tensin superficial).
g) Sales Biliares, mucho ms hidroflicas, se comportan ms como una
sustancia hidrosoluble que liposoluble. Su poder hidroflico es tal que, por
ejemplo, para formar una micela biliar con cido clico se necesitan una 10 a
30 molculas, y con el quenodesoxiclico, unas 70 molculas.
En la luz del tubo digestivo deben prepararse y digerirse lpidos que tienen dos orgenes
distintos segn se ha visto:
a) Lpidos endgenos, excretados principalmente por la BILIS.
c) Lpidos exgenos, ingresados con la alimentacin.
Dado que la biodisponibilidad de los lpidos depende principalmente de su capacidad de
ineteractuar con el agua y con otros lpidos, han sido clasificados de acuerdo con su
estructura qumica y por su capacidad de interactuar precismente con el agua. Segn la
estructura qumica se los divide en polares y no polares. Los lpidos no polares son
insolubles en agua y no interactan con ella. (colesterol y carotenos por ejemplo). Los
lpidos polares son amfiflicos y contienen tanto grupos polares como no polares.
Condicionados por estos grupos polares y no polares la capacidad para interactuar con
el agua puede variar notablemente, por ello se los clasifica en tres grupos. (Figura 20-11)
d) Amfifilicos Insolubles no Interactuantes: Incluye a los triglicridos,
diglicridos, cidos grasos de cadena larga no ionizados, colesterol y
vitaminas liposolubles. En una solucin acuosa forman una fina capa llamada
monocapa sobre la superficie del agua. La ausencia de interaccin con la
fase continua (agua) les otorga la nominacin de no interactuantes.
e) Amfiflicos Insolubles Interactuantes. Adems de formar una monocapa sobre
la superficie del agua, este tipo de lpidos tienen la capacidad de interactuar
con el agua formando una estructura laminada agua-lpido que se denomina
cristal lquido. Esta propiedad les otorga la categora de interactuantes.
284
f)
Pese a ello, continan siendo insolubles en agua. Ejemplos: monoglicridos,

cidos grasos ionizados y fosfolpidos.
Amfiflicos solubles. Poseen fuertes grupos polares y son solubles en agua a
bajas concentraciones. Cuando alcanzan la C.M.C. forman micelas. Este
grupo puede subdividirse en dos subgrupos. a) los cidos grasos de cadena
larga que forman sales de sodio y potasio, poseen una fase cristal lquida
intermedia entre los monmeros y la gota de la emulsin. La presencia de
una fase cristal lquida intermedia se denomina mesomorfismo isotrpico; b)
el segundo grupo de amfiflicos solubles no posee una fase cristal lquido
entre la transicin de la fase monomrica y la formacin de micelas. Las sales
biliares son amfiflicos solubles sin mesomorfismo liotrpico y son las
formadoras de micelas por excelencia.
DIGESTION INTRALUMINAL: Los triglicridos son mayora, como se adelantara.

Son lpidos insolubles en agua, no interactuantes.
Digestin mecnica: La digestin comienza en la boca. La masticacin
degrada los grandes trozos de grasa en trozos mucho ms pequeos. Luego
de la ingesta, los alimentos penetran en el estmago donde los movimientos
peristlticos (accin trituradora antral de los movimientos peristlticos)
degradan an ms el tamao particulado hasta la formacin de una emulsin
fina (pero con partculas visibles a simple vista), lo que junto con otros
alimentos triturados forman el quimo gstrico. La interaccin de los
derivados producto de la accin de la lipasa lingual, la accin mecnica, la
formacin de sales con sodio y potasio, la participacin de protenas
dietarias y los fosfolpidos forman gotas que constituyen una emulsin
(difunden como tales en la fase continua acuosa). Por esta accin mecnica y
qumica el rea superficial de las grasas es incrementado enormemente (por
ejemplo, para una gota de 1 mm en la boca a 4 cm cuadrados durante la
evacuacin gstrica). La accin batiente del antro mezcla los contenidos con
enzimas bucales y gstricas.
Digestin qumica: Las reacciones bsicas de la digestin qumica consisten
en convertir a los triglicridos, lpidos no interactuantes, en otros lpidos con
una capacidad mucho mayor para interactuar con el agua. La hidrlisis es
realizada por las LIPASAS. Los productos intermedios y los productos finales
son diglicridos, monoglicridos, cidos grasos y glicerol, todos los cuales
tienen propiedades diferentes que los predecedores en la capacidad de
interactuar con el agua. Los diglicridos, el primer metabolito intermedio
formado a partir de los triglicridos, muy similares a los triglicridos, son
lpidos no interactuantes. Su capacidad para interactuar con el agua y las
micelas de sales biliares es muy limitada. Los monoglicridos y los cidos
grasos ionizados son molculas interactuantes con el agua y pueden formar
cristales lquidos con una solubilidad notoriamente mayor en las micelas de
sales biliares. Otro producto final de la digestin es el glicerol, no lipdico y
soluble en agua.
LIPASAS.
Se han identificado varias lipasas en el tubo digestivo: lingual, gstrica, pancretica y de
la leche materna (segn la fuente). Sin embargo, en algunos casos se describen las
propiedades fsicas de las lipasas, como por ejemplo, lipasas cidas para aquellas con
pH ptimo de accin cido. Por ello, lipasas cidas podra referirse a la lipasa lingual o la
gstrica. Otras son sal biliar dependientes, como la lipasa pancretica y la derivada de la
leche.
a) Lipasa Lingual:
Secretada por las glndulas de von Ebner. Esta lipasa es
significativamente diferente de la pancretica. pH ptimo de accin de 4,
realiza la hidrlisis de triglicridos en un medio cido (Lipasa cida). Esta
enzima hidroliza preferentemente triglicridos de cadena mediana a una
tasa hasta 8 veces ms rpida que a los triglicridos de cadena larga. No
posee especificidad posicional como la pancretica con respecto a la
ubicacin de los cidos grasos en los 3 carbonos del glicerol. Su
285
actividad es inhibida por la presencia de micelas de sales biliares, y esta

inhibicin no es impedida por la colipasa. Esta enzima juega un
importante papel en el perodo perinatal cuando la funcin pancretica
an es inmadura. La lipasa lingual produce entre el 30 y el 50% de la
digestin de lpidos ingeridos por el recin nacido.
b) Lipasa Gstrica:
Tiene muchas similitudes con la lipasa lingual tales como el pH ptimo
cido, inespecificidad posicional de accin, inhibicin por las micelas
biliares y no requerimiento de colipasa.
c) Lipasa de la leche:
Tambin conocida como lipasa sal-biliar sensible no es secretada por el
tubo digestivo. Deriva de la leche materna, y es importante en el recin
nacido para la degradacin de los triglicridos de la leche, predominantes
en cadena mediana. Su actividad es incrementada notoriamente por
pequeas concentraciones de sales biliares. Por ello se piensa que acta
ms en el intestino delgado que en el estmago. Hidroliza los AG de las
tres posiciones, y puede hidrolizar a los 2-Monoglicridos, que son el
producto final de la degradacin por la lipasa pancretica.
d) Lipasa Pancretica:
Secretada en forma activa por los acinos pancreticos, con pH ptimo de
6 a 8. Acta en la interfase agua-aceite, hidroliza a los triglicridos en las
posiciones 1 y 3 dejando en libertad cidos grasos y 2-monoglicridos.
Varios factores pueden influr sobre la actividad de la lipasa pancretica.
Veremos someramente algunos de tales factores.
Interfase agua-aceite: Aunque los triglicridos son insolubles en agua,
una pequea cantidad de agua puede solubilizarse en los triglicridos a
temperaturas de 37oC. Lo limitado del rea de interaccin agua-aceite
crea una nica interfase donde acta la colipasa. Dado que la lipasa
hidroliza a los triglicridos en la interfase agua-aceite, el rea superficial
de la emulsin grasa y la presencia de lipasa en la interfase son
determinantes esenciales de la tasa de liplisis. La digestin mecnica
aumenta el rea superficial de las gotas de grasa para acelerar los efectos
de la digestin qumica. Sin embargo, cuando la lipasa se encuentra muy
cerca de la superficie grasa se producen uniones hidrofbicas entre la
lipasa y la emulsin de los triglicridos, lo que conduce a una
inactivacin irreversible de la lipasa.
Bicarbonatos: El pH ptimo de accin de la lipasa pancretica en
ausencia de sales biliares es 8. Sin embargo, en presencia de sales
biliares el pH ptimo se reduce a 6. No es claro el mecanismo de este
descenso. Con pH de 2 o menos se suprime la actividad de la lipasa
pancretica. Con frecuencia los contenidos gstricos penetran en el
duodeno con pH entre 1 y 2. Por lo tanto, la secrecin de bicarbonatos
desde el pncreas y las vas biliares es necesaria para neutralizar el pH y
llevarlo al ptimo del rango de liplisis.
Micelas de Sales Biliares: En un principio se pens que las sales biliares
eran activadoras de la lipasa al llevar el pH ptimo de 8 a 6. Sin embargo
se ha demostrado que no existe afinidad de unin entre ambas.
Posteriormente se pens que las SB podran modificar la interfase para la
actividad de la lipasa. Sin embargo, en presencia de micelas de sales
biliares la actividad lipoltica es totalmente inhibida. Este efecto
inhibitorio es reversible en presencia de co-lipasa. Los efectos
protectores de las SB se observan por encima de la C.M.C.
(Concentracin Micelar Crtica).
Colipasa: Fue descubierta por ROSENHEIM en 1910. Luego de 1963 fue
purificada y secuenciada. Secretada como pro-colipasa y activada por
Tripsina (96 AA y un pptido activo, la Enterostatina, vista en Cap. 1). La
Colipasa se une a la Lipasa en relacin 1:1. No tiene actividad lipoltica
per se. Adems del sitio de unin con la lipasa, se une a la micela. Podra
actuar como un ancla que desplaza a la micela de la interfase permitiendo
que la lipasa contacte con la interfase sin ser inactivada. La unin de las
286
micelas de sales biliares a la colipasa hace que las mismas se acerquen

al sitio de hidrlisis, facilitando de esta forma la remocin de los
productos finales de la liplisis desde la interfase e impidiendo la
inhibicin feedback de la hidrlisis. Durante el ayuno no se forma el
complejo lipasa:colipasa. (no queda clara la razn)
Transformaciones morfolgicas durante la digestin:
Por microscopa ptica se pueden distinguir 4 fases diferentes en la digestin de
triglicridos: a) fase aceitosa u oleosa; b) jabones de calcio; c) fase isotrpica viscosa;
d) remanente.
e) Los triglicridos existen como fase aceitosa en el agua. La fase aceitosa
mantiene una forma esfrica en presencia de sales biliares. La digestin
por la lipasa en la interfase se puede observar por microscopa. El primer
producto de fase que produce la lipasa sobre la superficie de la gota de
aceite es una cubierta formada en ms del 90% por cidos grasos y
calcio. Luego que cesa la formacin de jabones de calcio se forma una
fase viscosa isotrpica. La fase isotrpica viscosa puede tomar varias
formas y se puede formar en ausencia de sales biliares ( como ocurre por
ejemplo en estmago). La mezcla de cidos grasos protonados y
monoglicridos produce una fase lipdica con estas caractersticas, lo
que indica que esta fase posee principalmente cidos grasos protonados
y monoglicridos. Al final de la digestin la fase oleosa o aceitosa es
transformada en jabones de calcio y en una fase isotrpica viscosa,
dejando una pequea partcula remanente de composicin no bien
conocida. Este remanente parecera representar el residuo de los lpidos
no polares de la fase oleosa. La cantidad de jabones de calcio formados
depende de la concentracin de calcio y de la presencia de
monoglicridos. Los monoglicridos inhiben la formacin de jabones de
calcio. En presencia de bilis natural se forman muy pocos jabones de
calcio durante la digestin de triglicridos. Se ha propuesto que la bilis
natural contiene micelas saturadas que no remueven completamente a
los monoglicridos y permiten que los mismos permanezcan en la
interfase previniendo la formacin de jabones de calcio. Los jabones de
calcio poseen escasa solubilidad y probablemente es la forma mayoritaria
en que las grasas son excretadas por materias fecales. En presencia de
sales biliares solamente se han identificado dos fases: una fase cristal
lquida laminar y una fase isotrpica viscosa.
287
Figura 20-11: Clasificacin de los lpidos segn su solubilidad.

En ambos casos referido a los lpidos polares III existe un elemento comn: la formacin
de micelas.
SOLUBILIZCION GASTRICA (NO BILIAR o EXOGENA))
Los lpidos ingeridos con la dieta representan alrededor del 35% de las caloras
aportadas por la alimentacin y constituyen una de las fuentes energticas ms
importantes. Pueden ser de origen animal o vegetal Estn formados por una mezcla
compleja de aceites y grasas, intra y extracelulares. Entre sus componentes se
encuentran:
1) TRIGLICERIDOS: (TG o triacilglicerol) Representan entre el 90 y el 95% de los
lpidos totales ingeridos. Contienen cidos grasos (AG) de cadena corta (hasta 8
carbonos), mediana (8 a 14 C.) y larga (ms de 14 C).
2) FOSFOGLICERIDOS.
3) COLESTEROL: libre y esterificado. El colesterol es un esteroide derivado
exclusivamente de la grasa animal. Los seres humanos ingieren tambin pequeas
cantidades de esteroles vegetales, principalmente -sitosterol y campesterol, pero
que no influyen en los lpidos circulantes
4) Algunos DIGLICERIDOS (DG) y ACIDOS GRASOS libres.
Sirven como vehculo a las VITAMINAS liposolubles (A, D, K, E).
La digestin y absorcin de los AG es diferente segn la longitud de su cadena. Los AG
de cadena corta son bastante hidrosolubles, voltiles, fcilmente absorbibles y
vehiculizados por VIA PORTAL. Se metabolizan muy rpidamente y tienen escaso poder
energtico.
Los AG de cadena mediana requieren tambin poco trabajo digestivo y se vehiculizan por
VIA PORTAL luego de su absorcin. Poseen alto valor calrico por lo que se utilizan en
alimentaciones especiales (alimentacin enteral o parenteral, es decir, dado por sonda
288
bucal o perfundidos por va venosa) cuando existen problemas en el estado nutricional,

incapacidad de ingerir total o parcial, y en los trastornos en la digestin y/o absorcin de
grasas.
Los TG, con predominio de cidos grasos de cadena larga son, como se ha dicho, la
fraccin ms abundante en la dieta. Altamente insolubles, no polares, tienden a formar
agregados de muy alta tensin superficial (gotas) en el medio acuoso del tubo digestivo.
En esas condiciones su digestin se torna sumamente compleja y dificultosa, an en
condiciones normales. Debe tenerse en cuenta la variedad de lipasas (lingual, gstrica,
pancretica y probablemente intestinal; la lipasa gstrica es muy importante en el recin
nacido, en contraposicin con la lipasa pancretica, muy poco activa en este perodo,
adems de la lipasa secretada en la leche materna); actan sobre los triglicridos en la
interfase agua-aceite. Ello determina que sea necesario que exista una superficie de
interfase adecuada para la digestin. Tal la funcin de la solubilizacin micelar.
Dentro de los lpidos de cadena larga (ms de 14 C) es necesario distinguir un subgrupo
que por sus caractersticas son denominados cidos grasos esenciales, concepto que ya
hemos adelantado. Se trata de AG con 18 o ms carbonos con 2 o ms dobles ligaduras.
Forman parte de las membranas celulares, y su importancia deriva del hecho de que no
pueden ser sintetizados por la Acetil Co-A, que como mximo puede sintetizar hasta una
doble ligadura (serie oleica, 18:1 C). Por lo tanto, necesariamente deben venir del exterior.
Los ms importantes son el cido linoleico (18:2) y el cido araquidnico (20:4, esencial
para la sntesis de prostaglandinas). Estos dos ltimos pertenecen a la serie de cidos
grasos de la serie 6. Recientemente se ha demostrado la importancia de los cidos
eicosapentaenoico (20:5) y del cido decosahexaenoico (22:6), de la serie 3. Otros cidos
esenciales comprenden a la serie linolnica (18:3), araqudica (20:3) y behemnica (24:4).
El objetivo de la digestin consiste bsicamente en dos hechos principales:
* Disminur al mximo la tensin superficial de los agregados, lo que significa
lograr un tamao mnimo de las gotas con lo cual se incrementa enormemente la
interfase agua:lpido y se favorece la accin de las enzimas especficas.
* Como parte del proceso anterior permitir un grado de solubilizacin tal que les
facilite atravesar el medio acuoso gastrointestinal y, finalmente, la capa de mucusgel y la capa de agua no removida del intestino, verdaderas "membranas" que
limitan la tasa de absorcin.
Visto en su conjunto, el proceso de degradacin de los lpidos consiste en transformar
molculas lipoflicas, altamente insolubles, en molculas anfipticas a travs de la accin
de enzimas lipolticas y con la ayuda imprescindible de otras molculas anfipticas.
El objetivo es alcanzar un grado de preparacin tal que les permita atravesar tres
sistemas de membranas de naturaleza totalmente diferente ya mencionadas:
1) CAPA DE MUCUS-GEL: esponja glicoproteica reteniendo un 90-95% de agua en
su interior.
2) "CAPA DE AGUA NO REMOVIDA", en la que podramos inclur a la capa de
mucus-gel. Pero se refiere especficamente a la fina capa de agua entre la capa
de mucus-gel y la superficie de la membrana celular. Se constituye en un real
obstculo para el pasaje de solutos no-hidrosolubles. Es la etapa limitante en
la absorcin de lpidos. De all la necesidad de la "solubilizacin micelar" en la
cual tienen un papel protagnico fundamental las sales biliares.
3) MEMBRANA CELULAR, de naturaleza fosfolpidica. Llegados a este punto los
lpidos no encuentran mayor obstculo para su absorcin dada la lipofilia de los
mismos y favorecidos por receptores especficos.
La clave del proceso en general lo constituye la formacin de micelas. Se trata de un
fenmeno fsico-qumico por el cual las molculas polares, al ser colocadas en un medio
acuoso, se orientan en el espacio con los polos hidroflicos hacia la fase continua (agua) y
los polos hidrofbicos hacia el interior, determinando la formacin de un medio insoluble
dentro de un modelo geomtrico de tipo cilndrico. En ciertas circunstancias pueden
adoptar una distribucin laminar.
La DIGESTION de los lpidos comprende dos etapas sucesivas:
289
1) Emulsificacin y solubilizacin.
2) Hidrlisis enzimtica.
Tomaremos como ejemplo para la descripcin la degradacin de los TG.
La manipulacin culinaria y la masticacin realizan una preparacin preliminar de los
lpidos (ya favorecida por el calentamiento). La emulsificacin es inadecuada, grosera e
inestable. La insalivacin permite la mezcla con la lipasa lingual producida por las
glndulas de Von Ebner alojadas en la parte posterior de la lengua, por debajo de las
papilas. Esta lipasa comienza a actuar en la boca, pero la accin ms importante la cumple
en el estmago (pH ptimo de 4-4.5; sigue actuando hasta pH 2). Produce una leve
hidrlisis de TG con formacin de DG y algunos pocos AG libres. El carcter polar de
estos productos determina la formacin de una emulsin ya descripta que se traduce en
gotas de mucho menor tamao que las originales.
Se ha disminudo la tensin superficial a un grado tal que la superficie de una gota del
tamao de la cabeza de un fsforo adquiere una superficie equivalente a un sello postal
(unos 4 cm2). La motilidad gstrica favorece la renovacin de las interfases, pero no se
puede decir que, "per se", produzca emulsificacin estable (por lo tanto, la motilidad no
forma estructuras tpicas de una emulsin; es el efecto que se obtiene licuando agua y
aceite: mientras la licuadora gira se forman innumerables gotas suspendidas en la fase
continua, el agua. Pero al detener la marcha las fases se separan muy rpidamente
volviendo a la bicapa inicial. Esto, bajo ningn concepto significa micelacin ni
emulsificacin. En estmago, la diferencia con el licuado es la formacin de una
emulsin). Al remover la interfase, la motilidad acelera la formacin de las gotas, a lo cual
concurren tambin protenas, iones, fosfolpidos dietarios, los escasos DG, MG y AG libres
y la propia lipasa gstrica. Pese a este trabajo preparatorio, la hidrlisis enzimtica no
sera posible debido a la gran superficie de interfase que an debe enfrentar la lipasa
pancretica. Se hace necesaria una solubilizacin mucho ms profunda. Ello se logra
gracias a la presencia de SALES BILIARES en el duodeno y yeyuno.
MICELAS BILIARES
La Bilis es una solucin acuosa: La fase continua del sistema est formada, en
consecuencia, por el agua.
TODA sustancia que deba ser transportada desde el hepatocito hasta el duodeno debe
ser hidrosoluble. De lo contrario, precipitara.
Por el polo biliar del hepatocito se excretan normalmente sustancias total o
parcialmente hidrofbicas (es decir, liposolubles):
- COLESTEROL: altamente hidrofbico.
- FOSFOLIPIDOS: molculas anfipticas, polares, pero con un polo hidrofbico
predominante (Lecitina generalmente).
- SALES BILIARES: Molculas polares, pero con un franco predominio del polo
hidroflico.
Para permitir la solubilizacin adecuada de tales sustancias a medida que son
eliminadas, las condiciones fsico-qumicas del capilar biliar favorecen la formacin de las
micelas biliares, llamadas primarias por el origen en el hepatocito.
Objetivo primordial de la micela biliar primaria: Transportar el colesterol, muy insoluble, y
los fosfolpidos (poco solubles) desde el Hgado al duodeno, sin que precipiten. No
obstante, la mayora de las micelas biliares viajan vacas.
El componente fundamental lo constituyen las sales biliares, tanto en calidad como en
cantidad. Ellas permiten la formacin de agregados macromoleculares actuando como
elementos solubilizadores del colesterol y los fosfolpidos. (Ver pgina 235)
CONCENTRACION NORMAL DE SALES BILIARES: 74 mMol/litro (promedio).
- Las sales biliares derivadas de los cidos biliares tri-hidroxiclicos forman
micelas primarias pequeas: alrededor de 10 molculas.
290
- Las sales biliares que derivan de cidos biliares di-hidroxiclicos forman micelas
primarias ms grandes, por agregacin en los grupos hidroflicos (entre 12 y 100
molculas).
COLESTEROL:
Sintetizado en el Hgado a partir del Ciclopentano perihidro fenantreno. Molcula
compleja, insoluble en agua.
Concentracin normal de colesterol en bilis: 6 mMol/litro (promedio).
FOSFOLIPIDOS:
El principal es la Lecitina.
Concentracin normal de lecitina en bilis: 20 mMol/litro (promedio).
FORMACION DE LA MICELA PRIMARIA:
A medida que las sales biliares son eliminadas por el polo biliar por mecanismo activo
ATP dependiente y por transportadores especficos y no especficos, (Figura 20-12) las
sustancias mencionadas (colesterol y fosfolpidos) entran en un medio acuoso. Las
condiciones fsico-qumicas del sistema producen un ordenamiento molecular
caracterstico con las sales biliares que culmina con la formacin de la micela.
1) Las sales biliares se orientan en el espacio de manera tal que los polos
hidroflicos miran hacia afuera (en contacto con la fase acuosa continua formando
puentes hidrgeno) y los hidrofbicos se acumulan en el centro de un modelo
helicoidal o cilndrico, que as se forma.
2) El centro del cilindro, hidrofbico, permite la solubilizacin de una cierta
cantidad de colesterol.
3) Los fosfolpidos se ubican en una situacin intermedia segn su hidrofobicidad,
gracias a sus propiedades polares.
4) Los campos elctricos generados por el agregado macromolecular (Micela
primaria) atraen protenas y cationes.
DE LO DICHO SOBRESALEN LOS SIGUIENTES CONCEPTOS:
- Debe existir una cantidad mnima de sales biliares adecuadas para iniciar la
formacin micelar (Concentracin Micelar Crtica, C.M.C.).
- Una cierta cantidad de sales biliares puede solubilizar slo una cantidad limitada
de colesterol y fosfolpidos.
- EN CONSECUENCIA:
. Debe existir una relacin de proporciones entre los componentes para que la
micela sea estable y cumpla su funcin.
Pueden variar las concentraciones relativas de los componentes pero siempre
dentro de ciertos lmites. Caso contrario precipitarn el colesterol y los
fosfolpidos.
FIGURA 20-12: Excrecin biliar a nivel del polo biliar

(incluyendo a la MOAT= Multiple organic acids transorter)
291
Las condiciones de normalidad o anormalidad de la bilis se pueden representar

mediante un Diagrama de Fase Ternario o Diagrama de VENN, conocido como
"TRIANGULO DE SMALL". (Figura 20-13)
Figura 20-13:Tringulo de Small: Solubilidad del colesterol en la bilis en

funcin de las concentraciones de sales biliares y fosfolpidos.
Es posible cambiar las concentraciones relativas de cada componente sin que precipite
el colesterol (aumento de colesterol + aumento de cidos biliares, por ejemplo). Se
determina un rea en el diagrama en el cual la solubilizacin es posible ("ZONA DE
SOLUBILIZACION MICELAR DEL COLESTEROL" representada por lquido micelar en el
diagrama de la figura 20-13). Fuera del rea precipita el colesterol y se forman as los
ncleos de futuros clculos ("Bilis litognica").
La disminucin de las sales biliares, en particular, impide la formacin correcta de la
Micela Primaria.
MICELA BILIAR SECUNDARIA, DIGESTIVA o MIXTA.

La segunda funcin de las sales biliares (y de las micelas que se forman en el medio
acuoso de la bilis) es la de solubilizar a los Trigliceridos y lpidos en general (no slo los
primarios endgenos sino tambin los ingeridos), cuando los mismos son liberados por la
digestin o penetran en el duodeno desde el estmago. Las micelas biliares se encuentran
con los lpidos en el duodeno, debindose recordar la insolubilidad de los TG, fosolpidos
y colesterol dietarios, y la elevada tensin superficial de los agregados que forman. Es por
ello que los lpidos se agrupan en gotas (Emulsin) prcticamente imposibles de ser
degradados adecuadamente por las enzimas lipolitcas.
La funcin de las micelas primarias que llegan con la bilis, en este punto, consiste en la
"solubilizacion" con alta eficiencia de los lpidos ingeridos. Se forman las Micelas
secundarias, Digestivas o Mixtas. Tal fenmeno se logra por la penetracin de las
macromollculas insolubles en la zona hidrofbica de la micela (las micelas biliares que
participan en este fenmeno son las que provienen del Hgado "vacas" o aquellas en las
cuales se ha desplazado el colesterol endgeno y se las conoce como micelas simples).
En presencia de altas concentraciones de sales biliares, los monmeros de sales biliares y
los agregados lipdicos se encuentran en equilibrio. La disgregacin de las gotas lipdicas
por la influencia de las sales biliares permite que la tensin superficial disminuya
significativamente (accin detergente o battona) y aumente la superficie de la interfase
lpido-agua. El contacto enzima-sustrato es ms ntimo. Los productos lipolticos,
monoglicridos, cidos grasos (de cadena corta, mediana y larga) provenientes de la
liplisis gstrica son ahora ionizados gracias al pH alcalino duodenal (pKa 5); la lecitina y
el colesterol actan como emulsificadores adicionales pero siguen siendo molculas
apolares o poco polares. Los triglicridos son movilizados desde el interior de la micela
hacia la interfase agua-lpido. A medida que son hidrolizados por la lipasa pancretica son
reemplazados por nuevos triglicridos y el producto final son sustancias ms polares
como diglicridos, monoglicridos y cidos grasos libres. Al principio se forma una fase
de jabones de calcio con los cidos grasos sobre la superficie de las micelas de
triglicridos, al mismo tiempo que se deposita una capa lquida cristalina multilamelar de
292
cidos grasos, monoglicridos, lisolecitinas, colesterol y sales biliares sobre las micelas
ya formadas pero sin aumentar significativamente su tamao. Debe verse como un
proceso altamente dinmico donde las fases cambian rpidamente en funcin de las
transformaciones que van sufriendo. Las
sales biliares transforman estas fases
multilaminares en vesculas laminares (micelas mixtas).
La liplisis es posible en niveles de eficiencia. Por otro lado, la "penetracin" solubiliza los
lpidos en el medio acuoso duodeno-yeyunal. La motilidad sigue siendo un factor
importante puesto que, como en estmago, remueve los contenidos intraluminales,
renueva las interfases y acelera las reacciones.
Mientras las lipasas hidrolizan a los lpidos intramicelares se van produciendo
sustancias derivadas de mayor solubilidad (AG libres, 2MG). Por lo tanto: la presencia de
micelas biliares en cantidad adecuada es imprescindible en los estratos altos del tubo
digestivo, y son cada vez ms prescindibles a medida que progresa la digestin de las
grasas.
SE DESPRENDE:
1- Debe existir una cantidad mnima de micelas primarias en el duodeno para
solubilizar los lpidos digestivos, y formar la micela secundaria, digestiva o mixta.
2- El margen de seguridad en la concentracin de micelas es muy amplio:
- En BILIS HEPATICA: la concentracin micelar es de 50-150 mMol/l.
- En BILIS DUODENAL: La C.M. es de 5 a 10 mMol/l.
3- La Concentracin Micelar Crtica es la concentracin mnima que permite una
adecuada solubilizacin de lpidos en el intestino.
EN DUODENO: La C.M.C. es de 1-2 mMol/l.
4- Si disminuye la cantidad producida de sales biliares y se desciende a valores
por debajo de la C.M.C., la consecuencia es la digestin inadecuada de
triglicridos y la produccin de esteatorrea (Ejemplos: insuficiencia heptica,
obstruccin total del coldoco).
5- Si la cantidad de sales biliares (y de micelas) es normal, pero las sales son
desconjugadas precozmente de la taurina y glicocola y antes de que puedan
cumplir su funcin, se producir el mismo efecto negativo sobre la digestin con el
agravante de que los cidos biliares libres son agresivos para los epitelios del
tracto digestivo alto. (penetracin celular, ruptura de la cadena respiratoria)
EJEMPLOS:
- Colonizacin bacteriana gastroyeyunal.
- pH duodenal muy bajo (Pancreatitis crnica, operaciones derivativas
sobre el estmago, hipergastrinemias inadecuadas con hipersecrecin
cida, por ejemlo en el Gastrinoma o Sindrome de Zollinger-Ellison)
PARA TENER EN CUENTA:
El objetivo de la micelacin es el de aumentar la interfase enzima-sustrato. De all que si
tomamos la superficie de una gota de grasa de dimetro 1 mm, cuando
sufren la emulsin en el estmago el nmero de divisiones de esa gota
ha sido tal que, sumando todas las superficies generadas se alcanza un
2
rea equivalente a una estampilla de correo (unos 5 cm ). Esto es
totalmente insuficiente.
Cuando actan las sales biliares, el grado de solubilizacin de esa gota es
tal que sumando todas las superficies generadas, el rea es equivalente a
la superficie de una cancha de tenis (unos 200 m cuadrados). Recin
entonces se ha alcanzado la relacin enzima-sustrato ideal para la
293
interaccin con la Lipasa pancretica. Los clculos demuestran que la
solubilizacin de los cidos grasos de cadena larga aumenta en un

factor de 1 milln de veces.
La unin de las gotas gstricas y las micelas biliares a nivel del duodeno se caracteriza
por la mezcla de lpidos exgenos y endgenos que seguirn respetando las afinidades
respecto de la posicin en la micela, con el agregado ahora de las sales biliares. Se
forma la llamada Micela Mixta. La gran solubilizacin que determinan las sales biliares y
la entrada en accin de la Lipasa pancretica irn modificando las caractersticas de los
lpidos en el sentido de mayor polaridad a medida que avanza el proceso digestivo. De
all que el concepto de que el proceso de degradacin de los lpidos es un proceso
gradual, dinmico, hasta llegar a las condiciones ideales posibles de absorcin, cuyo
elemento bsico es la polarizacin cada vez mayor de los lpidos, es la clave del
proceso.
Se ha dicho que el lpido ms abundante de la dieta son los triglicridos (90%). La Lipasa
pancretica es una Lipasa secretada ya en estado activo. Es una enzima que se adapta
al contenido de grasas en la dieta. Siendo una lipasa, afecta en primer lugar a la unin
del cido graso (AG) en su unin con el carbono del glicerol, al cual desprende
'
dejando un diglicrido. Luego acta sobre el carbono en el otro extremo, dejando un 2monoglicrido con el AG en el carbono del glicerol. Este 2-monoglicrido puede seguir
3 caminos: a) epimerizacin espontnea saltando el cido graso al carbono , b)
epimerizacin por una enzima epimeraza, o c) ser absorbido como monoglicrido.
Formada la micela, la Lipasa no puede actuar inicialmente sobre los lpidos
intramicelares, rechazada por cargas elctricas de la superficie y generada por las
mismas sales biliares, los fosfolpidos y las protenas. Debe actuar un co-factor que es la
Colipasa, secretada igualmente por el pncreas en estado precursor (Pro-Colipasa). La
Tripsina rompe la unin con el aminocido inhibidor dejando a la Colipasa en libertad
con su sitio cataltico listo para actuar. El resto aminado forma la Enterostatina (que
como se ha visto en el primer captulo, se relaciona con seales perifricas de saciedad)
La Colipasa activada se une a la superficie de la micela, anula las cargas y permite que la
Lipasa acte. Todo en presencia de calcio. Los steres de colesterol son hidrolizados
por la Carboxil ester hidrolasa, pues slo la forma libre de colesterol puede ser
reabsorbida en yeyuno. Los fosfolpidos son hidrolizados en el grupo fosforado (colina,
etanolamina) por la Fosfolipasa A y transformados en lisofosfolpidos.
La micela "madura" debe enfrentar a la primera barrera limitante que es la UWL. Los
lpidos la pueden atravesar por la alta hidrofilia de las sales biliares que cubren a la
micela. De tal manera, el factor Tasa Limitante en la absorcin de los lpidos es la
disponibilidad de sales biliares. Cualquier factor que afecte esta disponibilidad (como
una enfermedad heptica, la obstruccin del coldoco o la desconjugacin precoz de las
sales) altera la capacidad absortiva y produce esteatorrea (aumento de las grasas no
digeridas o no absorbidas por el intestino delgado, en las materias fecales).
Resumiendo, se puede decir que el pncreas posee varias enzimas lipolticas: Lipasa,
Fosfolipasa A, Esterasas inespecficas y la Colesterol Esterasa (conocida actualmente
como Carboxil-Ester-Hidrolasa, pues los steres de colesterol no son el nico sustrato
de la enzima)
Como se ha visto, la interaccin de los lpidos con el agua y otros lpidos conduce a la
formacin de diferentes estructuras como monmeros, monocapas lipdicas, fases de
cristales lquidos y micelas. Las propiedades fsicas de estas estructuras grasas se ven
afectadas por la fuerza inica y por el pH. Por lo tanto, la difusin de los lpidos a travs
de la barrera acuosa es un fenmeno complejo, por lo que es probable que resulte
inapropiado aplicar un nico coeficiente de difusin. Adems, la permeacin a travs de
la membrana lipdica se encuentra sujeta a la influencia de factores que se producen en
la barrera acuosa. Por lo tanto, la entrada de los productos lipolticos en la barrera
acuosa y la permeacin a travs de la membrana lipdica deben ser considerados como
hechos separados. Igualmente, las formas individuales de los lpidos deben ser
considerados de manera independiente. El paso inicial en la absorcin es la entrada de
los lpidos desde la fase acuosa de la luz a las regiones vecinas de la superficie celular.
294
Dado que los cidos grasos pueden existir en diferentes formas tales como monmeros,
cristales lquidos y micelas mixtas, la difusin de cada forma individual de cido graso
contribuye a la tasa final de entrada a la fase acuosa. El componente derivado de la
difusin de monmeros depende de la solubilidad del AG en la fase acuosa y de su
coeficiente de difusin. Dado que la solubilidad de los AG en la fase acuosa es muy
limitada, la difusin monomrica desde la luz no es el principal factor en el transporte de
los AG de cadena larga. La magnitud de la difusin de AG en la fase acuosa derivados de
la fase cristal lquido es ms difcil de definir. En presencia de micelas biliares, los AG
son solubilizados de manera preferencial en las micelas, por lo que la fase cristal lquida
puede no ser significativa. Sin embargo, la fase cristal lquida podra explicar la mayor
parte de absorcin de grasas en ausencia de sales biliares. El mecanismo ms
importante de la liberacin de productos lipolticos hacia la barrera acuosa es la fase
micelar. La cantidad liberada por va de la difusin micelar depende de dos factores: a) la
cantidad solubilizada en las micelas y b) el nmero de micelas en la fase acuosa de la
luz. En presencia de un nmero constante de micelas el paso limitante de la difusin
estar determinado por la cantidad de lpidos transportados por las micelas. Una vez que
las micelas son completamente expandidas y ocupadas por los AG, la adicicin de
nuevos AG no sern solubilizados y permanecern en la luz como una emulsin. Bajo
estas circuntancias la capacidad limitada de transporte de las micelas ser la tasa
limitante en el transporte de lpidos para la absorcin de lpidos. Existe competencia
entre lpidos en la solubilizacin micelar, por lo que la absorcin prefrencial no implica
mecanismos especficos de transporte por la membrana celular. El nmero de micelas
que penetran en el microclima de la fase acuosa es una funcin lineal del nmero de
micelas presentes en la fase acuosa de la luz intestinal.
Una vez atravesada la primera barrera (los cidos grasos ionizados no tienen problemas
con esta barrera), la segunda barrera no ofrecer en general obstculos para la
disolucin en la membrana celular de los lpidos en forma de monmeros con
intervencin de receptores-sensores especficos, como se vi en el Captulo 18, pero
siguiendo tambin un orden prioritario: la polaridad. Cuanto menos polar, mayor
facilidad de absorcin. Cuando los cidos y sales biliares enfrentan a la superficie
enteroctica encuentran un microclima cido (pH aproximado 5.5) generado por el
intercambio Na:H y, probablemente como factor ms importante, la presencia de la
bomba Protn-potasio (la misma que se vi en las clulas parietales y la secrecin de
HCl) que produce un descenso en la concentracin de protones del orden de 100 U de
pH. Este hecho determina la protonizacin de los radicales libres de los lpidos,
permitindoles abandonar a la micela y penetrar en la membrana del enterocito ya sea
por difusin no inica de los cidos grasos sin carga, o bien por colisin e
incorporacin de los cidos grasos en la membrana celular (teora actualmente
descartada). Al mismo tiempo, el colesterol no esterificado y los lisofosfolpidos pueden
dejar la micela penetrando en la membrana como monmeros. Se ha sugerido que el
colesterol derivado de la bilis tiene una mejor absorcin que el colesterol de la dieta.
Para facilitar este hecho, la Bomba protn-potasio del epitelio del enterocito, como se
adelantara, secreta protones que "protonizan" a los AG, mono y diglicridos,
disminuyendo la hidrofilia y facilitando la absorcin. Esa es la razn por la cual las sales
biliares son escasamente absorbidas (alta hidrofilia), deben volver a la luz, seguirn su
trabajo solubilizador hasta llegar al ileon terminal y sern absorbidas en un 80% por un
sistema especfico como si se tratara de una sustancia hidrosoluble, en co-transporte
con sodio. (I.B.A.T., Ver Sales Biliares, pg. 228).
Un camino similar lo seguirn los fosfolpidos que no han sido afectados por la
Fosfolipasa pancretica, el colesterol y las vitaminas liposolubles. La Fosfolipasa A2 es
secretada tambin por las clulas de Paneth. Deben adicionarse las lipasas y
Fosfolipasas de origen bacteriano, principalmente en colon, con escasa especificidad de
sustrato. Una vez en el citosol del enterocito, se resintetizarn en gran parte, se unirn a
las Apolipoprotenas (por ejemplo la APO B. La APO A-IV, otra molcula anorexgena
perifrica sintetizada por el enterocito y el Hgado en proporcin con los lpidos
absorbidos y la magnitud de la liberacin de PYY, se relaciona ms con el colesterol y
sus steres) y formarn los quilomicrones. Por su tamao molecular (dimetro entre 75 y
1200 nm), debern salir del enterocito por el sistema linftico para alcanzar a la
295
circulacin sangunea (diferencia ya referida con respecto a los AG de cadena corta y

mediana), y finalmente a los rganos metabolizadores, principalmente el Hgado y el
Msculo. En este camino los quilomicrones irn sufriendo cambios en la densidad de las
partculas (VLDL, VLDI, HDL, LDL, etc.). Quilomicrones y VLDL se originan
esencialmente en el enterocito; HDL y LDL se sintetizan principalmente en Hgado y los
endotelios. Los cidos grasos de cadena corta y mediana son transportados por la
albmina por el sistema portal y no forman parte de los quilomicrones.
El primer paso en la resntesis de triglicridos en el enterocito pasa por la preferencia
por los cidos grasos de cadena larga los cuales se unen a una protena de 12 kDa del
citosol. La concentracin de esta protena que se une a los cidos grasos en la pared
intestinal es mayor en las regiones en las que los lpidos son absorbidos en mayor
cantidad, principalmente en las vellosidades del yeyuno distal e ileon proximal. Esta
protena tiene alta afinidad por los cidos grasos de cadena larga, y muy poca por los de
cadena mediana y corta que, como hemos visto, siguen habitualmente otras vas de
absorcin y transporte. Esta unin proteica impide la retrodifusin y los eventuales
efectos txicos sobre el citosol. Tambin se favorece el traslado al Retculo
Endoplasmtico Liso. La re-esterificacin que se produce en el REL se puede producir
por dos vas: a) utilizando a los 2-monoglicridos absorbidos (va de los
monoglicridos), o b) por la glicerol-3-fosfato derivada del metabolismo de la glucosa
(va del cido fosfatdico). Cualquiera de estas vas depende de la activacin de los
cidos grasos a Acetil CoA catalizado por la Acetil CoA-sintetasa, siendo los AG de
cadena larga los sustratos de eleccin. La va preferencial es la de los monoglicridos
durante la absorcin de grasas, y la va fosfatdica durante el ayuno, perodo en el cual
los enterocitos pueden recapturar cidos grasos y quilomicrones remanentes desde la
corriente sangunea. El efecto neto de esta serie de reacciones es la formacin de
triglicridos en el REL. El enterocito tambin esterifica al colesterol y a la lisolecitina.
Los otros componentes de los quilomicrones son las Apolipoprotenas sintetizadas en el
RER. Estas APO se movilizan hacia el REL donde se asocian con los triglicridos de
reciente sntesis, adems del colesterol esterificado, las lecitinas y otros fosfolpidos.
Estos quilomicrones nacientes se movilizan hacia el aparato de Golgi donde liberan sus
contenidos. Ciertas enzimas del aparato de Golgi glicolisan a las apoprotenas. Desde
all se movilizan hacia el citosol en direccin a la membrana basolateral a travs de la
cual, previa fusin, dejan el enterocito por exocitosis penetrando en la va linftica.
Los quilomicrones se producen principalmente en el perodo postingesta a partir de
lpidos exgenos. Durante el ayuno las partculas predominantes son las VLDL (30 a 80
nm), originadas principalmente a partir de lpidos endgenos. Los linfticos drenan en la
cisterna chyli (o la vena linftica derecha), desembocan en la vena subclavia, penetran
en la circulacin general y desde all son captados por diferentes tejidos perifricos,
principalmente el Hgado. En todo este trayecto los quilomicrones van sufriendo
transformaciones hacia partculas ms densas (VLDI, HDL), pero los principales cambios
se producen en Hgado, tejido adiposo, msculo y endotelios.
CICLO ENTERO-HEPTICO DEL COLESTEROL:
El colesterol es sintetizado por el hepatocito, y es el hepatocito el que recibir el
colesterol ingerido. Sus funciones son mltiples (entre ellas, la formacin de esteroides
y cidos biliares a partir de una molcula ideal: la Ciclopentasa perihidro fenantreno).
Existe un pool de colesterol de alrededor de 3 a 5 grs. Unos 2 gramos son utilizados para
la sntesis de cidos biliares. De all que se considere que esta sntesis es una manera de
excretar al colesterol. En el caso de las sales biliares, como se ha visto, y considerando
que una molcula puede dar hasta 12 vueltas el circuito, equivalen a unos 30 gramos de
sales biliares operativas, de las cuales se eliminan por materias fecales un 10 a 15% . El
colesterol es reabsorbido junto al colesterol ingerido, y slo se eliminan alrededor de
medio gramo por materias fecales. Esto explica la accin beneficiosa de algunas drogas
como el Ezetimibe en el tratamiento de las hipercolesterolemias, al inhibir la reabsorcin
del mismo en la superficie intestinal. El esquema fundamental se puede ver y analizar en
la Fig. 20-14.
Un dato importante desde el unto de vista clnico cuando se investiga una esteatorrea:
es normal la eliminacin del 5% como mximo de los lpidos ingeridos. El anlisis en
296
Materias Fecales mediante la prueba de Van de Kamer consiste en un mtodo de

balance. Se administran dietas ricas en grasas pero de contenido conocido (unos 120
gramos por da), se juntan MF durante 3 das, se dosan los cidos grasos, se calcula el
promedio diario y se lo expresa como gramos de grasas. Por lo tanto, la eliminacin
mxima que se espera es de 6 gramos por da. Entre 6 y 10 gramos puede quedar la
duda. Pero por encima de 10 siempre es patolgico. (Figuras 20-15 y 20-16)
FIGURA 20-14: Circuito entero-heptico del colesterol.
FIGURA 20-15: Materias fecales correspondientes a un paciente con

esteatorrea. Era portador de Hepatitis en su comienzo. Como pensaba
que tena diarrea tom Crema de Bismuto, y a ella corresponde el color
negro del fondo del frasco
FIGURA 20-16: otro caso de esteatorrea (peso diario 300 grs) en un

paciente con Insuficiencia pancretica.
297
DIGESTION Y ABSORCION DE PROTEINAS
Las protenas son elementos fundamentales en la alimentacin. Forman parte de

elementos estructurales y funcionales en todo el organismo, y en casos extremos
pueden ser utilizadas como elementos energticos. Su disminucin por debajo de
ciertos lmites constituye la desnutricin. Las necesidades diarias varan con el estado
metablico del organismo: 2 grs por Kg de peso corporal en el infante y la embarazada, y
alrededor de 1 gramo da por Kg. de peso en el adulto. No se almacenan como ocurre
con los lpidos y los glcidos, por lo que en caso de que la ingesta sea deficitaria, las
reservas la constituyen los tejidos. Se puede vivir sin ingerir lpidos, salvo los lpidos
esenciales; se puede vivir sin ingerir glcidos aunque las reservas en forma de
Glicgeno se agotan en unas 12 a 16 horas (y comienza la neoglucognesis). Pero no es
posible vivir sin ingerir protenas pues se produce la muerte en alrededor de 25 das por
inanicin. Otro factor limitante es la existencia de 6 o 7 aminocidos que no se pueden
sintetizar a partir de otras fuentes, por lo que se los llama Aminocidos Esenciales
(Isoleucina, fenilalanina, lisina, treonina, leucina, valina, metionina y triptofano).
Esto permite clasificar a las protenas como de primera calidad (o completas) cuando
contienen esto AA (carne, leche, huevo, soja, por ejemplo) y las protenas de segunda
calidad o incompletas cuando carecen de algunos de los mencionados AA (por ejemplo,
la gelatina)
Cuando se considera la digestin y absorcin de prtidos se debe tener en cuenta no
slo los ingeridos, sino tambin la gran cantidad de protenas endgenas que salen a la
luz enteral provenientes de las secreciones y de la descamacin y muerte celular. (Es
decir, origen endgeno y exgeno de las protenas)
La digestin de las protenas se ve enormemente facilitada por la coccin previa o la
desnaturalizacin por algn medio como los cidos (limn del zebiche, por ejemplo). La
desnaturalizacin consiste en la coagulacin, que rompe las estructuras cuaternarias y
ternarias, dejando solamente las estructuras binarias con las correspondientes cadenas
de aminocidos AA.
En teora y por definicin, el objetivo de la digestin sera llevar a las estructuras
proteicas al estado primitivo de AA libres. Pero se ver que esta condicin no debe
cumplirse totalmente para ser absorbidos. Existe una degradacin final en el citosol de
los enterocitos por accin de enzimas de los lisosomas.
La primera transformacin fsica se produce en la boca: trituracin grosera e
insalivacin. Pero es de destacar que, a diferencia con los otros dos elementos
qumicos, la saliva no contiene enzimas proteolticas para los prtidos alimentarios. Las
pocas que se encuentran en la saliva no tienen funciones digestivas, y estn dirigidas a
eliminar parte de la flora bucal (por ejemplo, Lizozyma).
En el estmago sufren importantes transformaciones: el cido clorhdrico completa la
coagulacin, y comienzan a actuar enzimas proteolticas que pertenecen a una familia
de, por lo menos 7 componentes, llamadas Pepsinas.
Las pepsinas son formadas y secretadas como Pro-enzimas (tpico de todas las enzimas
proteolticas) en las clulas principales del estmago. Los estmulos son principalmente
neurales y hormonales. Los Pepsingenos son activados por dos caminos en la luz del
estmago:
298
a) por accin del pH (secrecin de protones) ,

b) de manera autocataltica (la pepsina activada activa a los pepsingenos)
El pH ptimo de accin se encuentra alrededor de 4.5, aunque se han encontrado
algunos componentes de la familia que pueden activarse a pH cercano a 6.
Los sustratos especficos son las uniones en las que se encuentran aminocidos
aromticos, que son, por lo dems, los nicos liberados en el estmago. Ya se ha visto
que estos AA son estimulantes de la secrecin cida. El resultado final es la formacin
de oligopptidos a partir de polipptidos. Por su manera de actuar, la Pepsina se trata de
una Endopeptidasa.
Los oligopptidos que arriban al duodeno-yeyuno superior son el principal estmulo para
la liberacin de proenzimas proteolticas pancreticas. Este rgano posee una amplia
variedad de enzimas, teniendo en cuenta siempre que cada una de ellas tiene afinidad
por ciertas uniones peptdicas. De acuerdo al sitio de la cadena sobre la que actan, las
enzimas pancreticas se dividen en dos grupos: Endopeptidasas y Exopeptidasas. Las
primeras actan, como se ha visto, en el interior de las cadenas. Las exopeptidasas
actan sobre las uniones que contienen al grupo carboxilo o amino terminal. Las ms
importantes son:
Endopeptidasas:
Tripsina,
Quimiotripsina,
Elastasa,
Proteasa E (llamada as por haber sido separada de la Elastasa)
Exopeptidasas:
Carboxipolipeptidasa A
Carboxipolipeptidasa B
Leucin Amino Peptidasa. (L.A.P.)
Las dos primeras exopeptidasas actan sobre los grupos carboxilo terminales. La LAP
sobre los grupos amino terminales.
Como se anticipara, todas son secretadas al estado de Zimgenos o Pro-enzimas. La
ms importante (y peligrosa si se activa antes de su llegada a la luz) es el Tripsingeno.
Esta proenzima se activa en la luz del duodeno (hasta donde llega inactiva por la accin
estabilizadora de la Protena de Kazal) por dos mecanismos:
a) Por la Enterokinasa. Se trata de una enzima sintetizada y secretada por el
epitelio duodeno-yeyunal alto, sin funciones digestivas, y cuyo nico fin es el
de activar al tripsingeno rompiendo la unin con el pptido que la precede y
oculta el sitio cataltico.
b) De manera autocataltica. Una vez activada la Tripsina, activa ms
tripsingeno.
El resto de las proenzimas son activadas por la Tripsina, en presencia principalmente de
++
Calcio (Ver secrecin pancretica) y en algunos casos, de Mg .
El resultado final de la accin de las enzimas pancreticas es la formacin de AA libres,
dipptidos, tripptidos, tetrapptidos y algunos pentapptidos. Estas acciones son
rpidas, y se completan casi en su totalidad antes de la mitad del intestino delgado.
Llegados a este nivel de degradacin enfrentan a la primera barrera (UWL) a la que
atraviesan sin dificultad gracias a su hidrosolubilidad. Pero no pueden atravesar la
membrana protoplasmtica por esa razn. Por ello necesitan un transportador que forma
parte de la estructura de la membrana (protenas intrnsecas). Ya hemos visto la
importancia de receptores-transportadores relacionados con la -Nastidine (Capitulo 16)
299
Existen transportadores para grupos diferentes segn su naturaleza qumica y su

complejidad:
Transportadores para AA neutros,

transportadores para AA cidos,
transportadores para AA bsicos,
transportadores para imidocidos,
transportadores para dipptidos,
transportadores para tripptidos,
transportadores para tetrapptidos,
transportadores para pentapptidos.
Por lo tanto:
Las protenas son digeridas a dos niveles:
a) a nivel luminal intestinal,
b) a nivel del citosol.
Por lo que se sabe hasta ahora, se trata de Co-transportadores acoplados al sodio.

Una vez dentro del citosol del enterocito, se completa la degradacin (digestin) por
accin de enzimas lisosomiales que llevan a todos los elementos al estado de
Aminocidos. De esta forma pasan a la circulacin sangunea hacia el Hgado, donde
son resintetizados parcialmente segn las necesidades, o por los tejidos perifricos.
En las materias fecales es posible dosar protenas en forma de Nitrgeno y calcular a
qu cantidad corresponde de protenas. En general no supera los 2 gramos por da, y
representan la degradacin de protenas colnicas y muy poca de las ingeridas. Cuando
la cifra es superior se habla de que existe un defecto en la secrecin, digestin y/o en la
absorcin de protenas a nivel del intestino delgado. Esta situacin se conoce como
Azotorrea.
Existen situaciones raras de fallas congnitas en la absorcin y/o metabolizacin de
ciertos AA, tales como la Cistinuria congnita y la Fenilcetonuria (que se investiga
sistemticamente en el recin nacido, dadas las consecuencias fatales que acarrea)
DIGESTION Y ABSORCION DE GLUCIDOS
Los Hidratos de Carbono (H de C) constituyen los elementos ms abundantes en la

alimentacin (60%) y son la fuente ms importante de energa que utiliza el organismo.
Cumplen otras funciones estructurales (por ejemplo, glicoprotenas) y funcionales. Slo
se har referencia a los tres tipos ms importantes de H de C:
1) Almidn (es un polmero de glucosa),
2) Fructuosa o azcar de caa (es un disacrido),
3) Lactosa o azcar de leche (es un disacrido).
300
2) Almidn:
Es un polmero de glucosa con uniones 1:4 (porcin lineal) y uniones 1:6 (porcin de
ramificacin). En general est formado por cientos de molculas de glucosa que le
permiten alcanzar un PM mayor de 1 milln. Es la porcin ms importante de la
alimentacin.
Es fundamental distinguir dos formas de ingreso del almidn: como harina refinada y
como componente intracelular de la clula vegetal. La distincin es clave si se tiene en
cuenta que los proceso de degradacin y absorcin son completamente diferentes.
a)
Almidn libre (Harinas refinadas):
Proviene de los granos molidos (principalmente de trigo) por lo que se transforma en

almidn extracelular (de la clula vegetal). Su degradacin se ve facilitada por la coccin
que lo lleva a su estructura primaria.
Las primeras modificaciones las sufre en la boca, donde es triturada en caso de
necesidad, insalivada para alcanzar una consistencia blanda necesaria para la deglucin,
al tiempo que la saliva le transfiere la primera enzima glucoltica: la amilasa salival. El
tiempo bucal es demasiado corto como para que la enzima pueda actuar. El pH ptimo
de accin es de alrededor de 5, y el estmago el nico lugar en que actuar. Por qu
puede actuar en el estmago si su pH ptimo est lejos del pH gstrico?. Porque al
ingerir alimentos an cuando estn formados solamente por harinas, las protenas que
contienen actuarn como buffer del cido gstrico elevando el pH a 4.5 o ms. Si se
piensa un poco, las harinas provienen de los granos, que son clulas germinales y
contienen cantidades variables de material gentico. Por ejemplo, el trigo contiene un
5% de protenas, mientras que el grano de soja llega al 20% (la misma proporcin que la
carne, por lo que se ha transformado en el alimento clave en pueblos poco desarrollados
y pobres por su bajo costo comparativo).
Siendo una amilasa, actuar solamente sobre las uniones 1:4, y en particular del
centro de la molcula. Los productos finales de la accin de esta enzima sern
oligosacridos de distinta longitud de molcula y PM, siendo el mximo de degradacin
las llamadas Dextrinas Lmites. Se trata de oligosacridos que no contienen ms de 10
molculas de glucosa, e incluye a las uniones 1:6. Queda muy poca glucosa libre.
El pasaje al duodeno-yeyuno, regulado por la osmolaridad y su accin sobre el
vaciamiento gstrico (Accin enterogastrona), prcticamente no estimula la secrecin
pancretica, salvo por algunos reflejos nerviosos y escasa accin sobre las clulas I
(CCK). Se ha dicho que el principal estmulo de la secrecin pancretica son las
protenas, y ellas son precisamente las que aumentan la secrecin de enzimas. El
pncreas contiene una amilasa pancretica, liberada ya activa, que profundizar la
degradacin pero siempre sobre uniones 1:4.
El producto final ser algo de glucosa libre, pero principalmente disacridos, tri, tetra,
pentasacridos, con uniones 1:4 intactas. (conocidas como Maltosa). Las molculas
conteniendo las uniones 1:6 se denominan Isomaltosas.
No tendrn inconvenientes en atravesar la primera barrera por su hidrosolubilidad y sus
receptores-transportadores (-Gustducine). Mientras tanto, los dos disacridos
mencionados (de caa y de leche) llegarn sin cambios al mismo lugar, y de esta forma
enfrentarn a la superficie de la membrana protoplasmtica del enterocito.
Desde comienzos de los '60 se sabe que la membrana luminal del enterocito posee una
serie de protenas intrnsecas que cumplen dos funciones principales: a) un grupo acta
como disacaridasas, b) el otro grupo, muy relacionadas fsica y funcionalmente con las
anteriores, actan como transportadores de monoscridos.(Ya lo hemos considerado en
sensado de nutrientes)
301
Las protenas-enzimas, conocidas como "Disacaridasas de membrana" actan sobre los

tres sustratos mencionados: los que actan sobre las maltosas y maltotriosas, las que
actan como disacaridasa de la lactosa, y las que actan como disacaridasas de la
fructuosa. Hasta no hace mucho se las conoca como Maltasa, Invertasa y lactasa
respectivamente. Hoy se sabe que algunas tienen sustratos no tan especficos. Se las
divide en 2 grupos: a) Glicosidasas y, b) Galactosidasas.
a) Glicosidasas: Comprenden, a su vez, dos subgrupos:
Glicoamilasa: tiene como sustratos a la maltosa (dos glucosas), maltotriosas,

maltotetrosas, etc. Acta sobre oligosacridos que contienen uniones 1:4
Invertasa-Isomaltasa: doble sustrato: sobre las isomatosas rompiendo las
uniones 1:6, y desdoblando a la fructuosa en Invertosa y glucosa.
b) Galactosidasa: Es la antigua Lactasa. Acta sobre la lactosa dejando en

libertad a la glucos y a la galactosa.
El producto final, en su mayora, son monosacridos: glucosa, invertosa y galactosa.
Algunos oligosacridos pueden difundir al citosol y son finalmente degradados por
enzimas citoslicas.
Por lo tanto, la digestin de los Hidratos de Carbono se hace a tres niveles:
a) Luminal,
b) De membrana,
c) Intracitoslico.
La relacin estrecha con las protenas transportadoras se explica por la necesidad de
evitar los cambios bruscos de osmolaridad que tendran lugar si los derivados de la
hidrlisis de los oligosacridos quedaran libres en la luz intestinal. Los movimientos de
agua seran inmensos y produciran grandes trastornos sistmicos como ocurre en el
Sindrome Dumping de los gastrectomizados en los primeros tiempos (sobre todo
autonmicos y cardiocirculatorios) cuando ingieren algo dulce. Luego se adapta
parcialmente el vaciamiento gstrico, pero de cualquier forma quedan con limitaciones
importantes. Cuando el lector quiera comprobarlo, ofrzcale dulce de leche a un operado
de estmago .. o un simple caramelo a un operado de menos de 15 das.
MECANISMOS DE ABSORCIN:
Ya se ha esbozado uno de ellos. Ahora enfocaremos los dos posibles:
a) Difusin simple: Las protenas y los lpidos nunca llegan a formar soluciones
hiperosmolares en el intestino. (las soluciones de protenas habitualmente son
hipoosmolares). Pero los Hidratos de carbono es muy frecuente que formen
soluciones hiperosmolares. Teniendo en cuenta que no tienen carga elctrica,
pueden difundir por la va paracelular siguiendo los gradientes de concentracin
respecto del espacio extracelular. No consume energa. A medida que el
gradiente se disipa comienzan a actuar los mecanismos que consumen energa,
transcelulares, que actan al mximo cuando las soluciones intraluminales se
hacen iso- o hipoosmticas.
b) Co-transporte con Sodio: Las protenas de transporte de membrana
mencionadas son en realidad cotransportadores de monosacridos acoplados al
sodio (SGLT1, ver pg. 254). En cuanto llegan al citosol son fosforilados (en el
caso de la glucosa, a glucosa 6- Fosfato con lo cual quedan ancladas). Lo que no
es utilizado en el enterocito, sale del mismo por difusin facilitada al medio
interno por la accin de los GLUT2, independiente del sodio. Al cotransporte
Na:SGLT1 se lo conoce como "Modelo de Crane". Este nombre se le di al
sistema de absorcin de la glucosa con sodio, pero luego se comprob que era
302
muy frecuente, como se vi para el resto de los glcidos y para los prtidos, y el
nombre se generaliz.
c) Existe un tercer mecanismo no muy bien conocido, co-transporte tambin, pero
que no depende del sodio y explica el 20% de la absorcin activa.
b) Almidn Intracelular
Para dar un ejemplo cotidiano, mencionemos a la papa, porotos, garbanzo, lentejas, etc.
Puede ocurrir que la masticacin no sea suficiente como para romper todas las
membranas celulares vegetales. En ese caso se debe tener en cuenta que no existe en el
organismo ninguna enzima que degrade a la pectina. Por lo tanto, este almidn
encerrado en la clula pasar sin modificaciones a todo lo largo del estmago y el
intestino delgado. Llegadas al colon se encontrarn con una lujuriosa flora bacteriana
13
(del orden de 10 ) que cumplirn una doble funcin:
a) rompern la cubierta pectnea de la clula vegetal, dejando en libertad al
almidn intracelular,
b) este almidn ser degradado por enzimas bacterianas por una va totalmente
diferente a la vista en el almidn libre, enzimtica. Se har por va
fermentativa.
La consecuencia de esta fermentacin ser la produccin de una serie de productos que
por sus propiedades son cidos grasos, pero de cadena corta (3 carbonos), altamente
ionizados (por lo que modificarn el pH y podrn asociarse al agua, con alto poder
osmtico, voltiles. Los ms conocidos son el cido Valerinico, Propinico, (el ms
abundante), Frmico, Succnico y Lctico. Por su origen se los conoce como Anin
Orgnico. (AO ). Sus funciones ms importantes son:
a) Por su alta osmolaridad retienen agua en la luz. Se calcula que la mitad de los
aniones orgnicos realizan esta funcin, y explica la razn por la cual el peso
de la materia fecal se correlaciona con la cantidad de AO . Es posible que la
mayora de los lectores hayan tenido la experiencia luego de comer porotos:
A las 4 a 8 horas (tiempo de trnsito aproximado oro-cecal) comienzan los
rudos intestinales, luego les siguen los gases y finalmente dos a 4
deposiciones muy blandas, explosivas, con abundantes flatos, olor
penetrante y sensacin de quemazn en el ano (por el pH de alrededor de
5.5). Es normal que lleguen al colon unos 50 gramos de H de C que no han
sido digeridos ni absorbidos. Por lo tanto es normal la produccin de aniones
orgnicos en una cantidad aproximada de 14 mEq por da y una
concentracin de 120 mEq/litro. Es el origen de los gases que todas las
personas eliminan diariamente en volmenes que varan entre 150 y 1200 ml.
Pero los efectos no son tan estruendosos (sujeto a interpretaciones
personales). La situacin cambia y ya no ocasionalmente como con la ingesta
de porotos, en los sindromes de Mala digestin (por ejemplo, insuficiencia
pancretica) o en los Sindromes de Malabsorcin, donde los efectos son
permanentes. Recordar que el peso normal de las materias fecales es de
alrededor de 120 a 150 grs promedio por da. En los sindromes de
Malabsorcin o Mala digestin el peso supera los 200 gramos, y es el lmite
que los fisilogos toman para considerar la presencia de Diarrea cuando se
supera este peso. Esto significa que una persona puede tener 15
deposiciones lquidas en un da y el peso total no superar los 100 gramos.
Estrictamente hablando no se puede decir que tiene Diarrea, pero el uso
generalizado le da esta denominacin al cambio de consistencia o de la
frecuencia.
b) Por la misma razn, la mitad de los aniones son absorbidos arrastrando agua.
Es un mecanismo de recuperacin de agua muy importante.
Al aumento de grasas en las materias fecales se dijo que se llama Esteatorrea; al
aumento del nitrgeno fecal se lo llama Azotorrea. Al aumento del anin orgnico
se lo llama Acidorrea fecal. Los casos patolgicos mencionados tienen por
303
mecanismo de la diarrea, a la fermentacin. Por lo tanto, es una diarrea

fermentativa.
ABSORCION DE VIT. B12
Resulta de suma importancia esquematizar el mecanismo de absorcin de la Vit. B12. Tal

vez lo ms importante para futuros mdicos es que, cuando nos enfrentamos con una
anemia megaloblstica debemos ir a buscar la causa en el tubo digestivo: por falta de
Acido Flico (Sindrome de Mala absorcin) o por deficiencia en la Vit. B12 (Lesin
gstrica, del ileon terminal o sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado)
La Vit. B12 es esencial para la reproduccin celular. Por lo tanto, la ausencia la sentirn
principalmente las clulas con mayor velocidad de reproduccin. Por esa razn,
tambin, el sobrecrecimiento bacteriano en intestino altera la cantidad de B12
disponible, pues las bacterias se reproducen cada 8 horas y consumen grandes
cantidades de la vitamina.
La Vit. B12 de los alimentos (principalmente carnes y derivados) viene protegida por las
propias protenas del alimento. La saliva contiene una Protena llamada Protena R, que
se mezcla con el bolo pero no se combina con la vitamina. (Figura 20-17) Las clulas
parietales secretan Factor Intrnseco que, por el momento tampoco se combina con la
vitamina. En cambio, el pH cido es el ideal para que la protena R se combine con ella.
El complejo B12-Protena R llega al duodeno-yeyuno. Si hay secrecin normal de
enzimas proteolticas, se degradar la protena R y, favorecido por el pH alcalino, se
producir la unin B12-FI. De esta forma atravesar todo el intestino delgado hasta el
ileon terminal. All existe un receptor que reconoce al complejo. Parte del receptor se
desprende y se une al complejo con lo cual se produce la absorcin. El nuevo complejo
atravesar el citosol y por la membrana lateral dejar al enterocito. Se trasladar al
Hgado con la Transcobalamina II donde se distribuir a todos los rganos. Como la
ingesta es muy alta en relacin a lo que se consume (1 g por da), el resto se almacena
en el Hepatocito. Si se tienen en cuenta las reservas, pasarn entre 3 y 5 aos antes que
se acaben estas reservas. Por esta razn jams se debe administrar vitamina B12 a un
paciente con anemia megaloblstica hasta tanto no se haya determinado si es por B12 o
por Folatos. Una sola inyeccin contiene 5.000 a 10.000 g de B12. Por lo que si
cometimos el error, deberemos esperar unos 5 aos para hacer el diagnstico correcto.
FIGURA 20-17: Ciclo digestivo de la Vit. B12.
304
A modo de lectura complementario nos pareci de inters adjuntar un trabajo que

comenta acerca de la manera en que los nutrientes activan circuitos nerviosos desde la
luz.
RESPUESTAS PRIMARIAS AFERENTES POR

SEALES EN LA LUZ INTESTINAL
Raybould Helen E. Primary afferent response to signals in the intestinal lumen
2001, J of Physiol 530 (3):343-4
Los primeros registros de la actividad aferente de las fibras vagales fueron hechas por
Paintal y col a principios de los aos 50. En estos experimentos los autores
demostraron que la fenilguanidina (reconocida luego como agonista 5HT-3) estimulaba
el disparo de fibras tipo C que inervaban el intestino. En los aos siguientes una gran
variedad de estudios fisiolgicos y psicolgicos demostraron la importancia de la
informacin aferente originada en el tubo digestivo tanto en la regulacin de la funcin
gastrointestinal como en la conductal.
Numerosos estmulos tienen la capacidad de poner en marcha tales efectos funcionales
y de estimular la descarga de fibras aferentes, incluyendo entre ellos a estmulos
mecnicos, qumicos, nutricionales e inmunes. Los estudios realizados en los ltimos 10
aos han comenzado a focalizar acerca de los mecanismos de transduccin sensorial
precisos a travs de los cuales los aferentes viscerales primarios, desde sus terminales
nerviosas, son activados y, como lo han demostrado Zhu y col, han revelado algunos
hallazgos novedosos y excitantes.
En el tracto digestivo algunas de las respuestas reflejas fisiolgicas y conductales
provienen de estmulos que actan en la luz del tracto digestivo. Resulta claro, a partir
de evidencias morfolgicas, que los terminales nerviosos aferentes primarios se
encuentran ubicados por debajo de la capa de clulas epiteliales en la lmina propria, y
que se encuentran situados de manera ideal como para responder a los estmulos tanto
luminales como de la pared. Pero esta localizacin implica tambin que las respuestas a
los estmulos luminales son indirectos. Las neuronas aferentes expresan un nmero de
receptores diferentes para agentes neuroactivos que se encuentran contenidos en las
clulas enteroendcrinas que tapizan la pared intestinal, como por ejemplo la 5HT, la
CCK y la Histamina, y que la descarga en tales aferentes se encuentra estimulada de
manera directa por estas sustancias. Eastowood y col (1998) han demostrado que la
CCK endgena, actuando en receptores CCK-A mediatizan las respuestas de los
aferentes mesentricos estimulados por protenas de la digestin. El trabajo de Zhu y col
(2001) proporciona pruebas concluyentes sobre el rol de la 5HT liberada desde las
clulas enterocromafines, la estimulacin de los receptores 5HT-3 sobre los terminales
nerviosos aferentes, y la estimulacin de la actividad de las fibras aferentes en respuesta
a la glucosa, adems de la estimulacin hiperosmolar.
La respuesta difcil es la relacionada con el hecho de si esos efectos son nutrienteespecficos o bien dependen de otros factores tales como la osmolaridad. La
demostracin de que los agonistas de CCK y de 5HT-3 estimulan poblaciones diferentes
de aferentes nerviosos mucosos, tal como lo observaran Hillesey y Grundi en 1998,
apoyan la posibilidad de vas nutriente-especficas, dado que diferentes nutrientes
estimulan a un repertorio diferente de clulas enterocromafines. En el trabajo de Zhu y
col, la observacin de que las soluciones de glucosa de baja osmolaridad eran capaces
de estimular aferentes mucosos por va de la liberacin de 5HT y la activacin de
receptores 5HT-3 sugiere que en este caso se trata de una respuesta nutrienteespecfica. El hecho de que no persistiera la respuesta de la glucosa sobre los aferentes
luego de la administracin de antagonistas de los receptores sugiere que no existi un
efecto directo de la glucosa sobre los terminales nerviosos aferentes.
305
De qu manera los carbohidratos ubicados en la luz del tracto gastrointestinal liberan

5HT desde las clulas enterocromafines? Los datos obtenidos por Raybould y col (1998)
han demostrado una inhibicin fededback aferente-dependiente del vaciamiento
gstrico, fenmeno que es inducido solamente por los sustratos naturales del
cotransportador sodio-glucosa SGLT-1. Los carbohidratos complejos ingeridos son
digeridos en la luz y por las enzimas del ribete en cepillo con el fin de generar
monosacridos como glucosa, galactosa y fructuosa. La Glucosa y la Galactosa
penetran en el enterocito por va del cotransportador SGLT-1 ubicado en la superficie
apical del enterocito. Las mismas molculas dejan la clula por difusin facilitada por
va del transportador GLUT-2 basolateral. La Fructuosa es absorbida por difusin
facilitada por va de los GLUT-5. Raybould y col (1998) han obtenido evidencia preliminar
de que SGLT-1 es crtico para producir la inhibicin inducida por la glucosa del
vaciamiento gstrico. La perfusin del intestino con -metilglucosa, un sustrato no
metabolizable de SGLT-1, inhibe el vaciamiento gstrico. Adems de los efectos directos
de los nutrientes sobre las clulas endcrinas, es posible que exista una interaccin
entre los enterocitos absortivos (que expresan SGLT-1) y las clulas endcrinas en la
liberacin de 5HT. Estudios previos acerca de la liberacin de 5HT por la glucosa han
sido utilizados en preparaciones in vitro que incluan asas aisladas de intestino,
manguitos de mucosa y preparaciones impuras de clulas enterocromafines. Dado que
los enterocitos expresan SGLT-1, no es posible discriminar entre un efecto directo de la
glucosa sobre las clulas EC y un efecto indirecto por va de los enterocitos.
Las evidencias presentadas en el trabajo de Zhu y col acerca de un efecto glucosaespecfico sobre los aferentes vagales mediados por 5HT, junto al efecto de la CCK en la
mediacin de las respuestas a productos de la digestin de las protenas, es un paso
importante en la comprensin de la transduccin sensorial de los estmulos en el tracto
gastrointestinal. Futuros progresos requieren estudios electrofisiolgicos rigurosos
junto con los conocimientos que se pueden obtener a partir de estudios sobre
mecanismos de absorcin de nutrientes y sus efectos, no solamente sobre las clulas
entero-endcrinas sino tambin sobre otras clulas intestinales.
BIBLIOGRAFIA PARCIAL
Eastwood C, Maubach K, Kirkup AJ, Grundy D.
1998, Neruoscience Letters 254:145-8.
Hillseley K, Grundy D. 1998 Neuroscience Letters 255:63-6.
Raybould HE, Bitticaca M, Tabrizi Y, Ko J, Wong H, Walsc JH, Hemeran JM., Sternini C.
1998, Neurogstroenterology and Motility 10: 366.
Zhu JX, Wu XY,
2001, Journal of Physiology 530:431-437
Hara T, Hirasawa A, Sun Q, Sadakane K, Itsubo C, Iga T, Adachi T, Koshimizu TA, Hashimoto T,
Asakawa Y, Tsujimoto G. Novel selective ligands for free fatty acid receptors GPR120 and
GPR40.
2009, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Sep;380(3):247-55. Epub 2009 May 27.
Kobayashi R, Nakagomi Y, Shimura Y, Mochizuki M, Kobayashi K, Sugita K, Ohyama K
Expression of stanniocalcin-1 in gastrointestinal tracts of neonatal and mature rats.
2009, Biochem Biophys Res Commun. Nov 20;389(3):478-83.
306
CAPITULO 21
ABSORCION DE ELECTROLITOS Y AGUA
SECRECION Y ABSORCION DE AGUA Y

ELECTROLITOS POR EL TUBO DIGESTIVO
El tubo digestivo maneja, a lo largo de las 24 horas, una importante carga de agua y
electrolitos equivalente al volumen extracelular. Tal como puede verse en la Tabla 1,
diariamente se ofrecen al duodeno alrededor de 9 litros de fludos conteniendo unos 800
mEq de Na, 100 mEq de K y 700 mEq de Cl. Slo 2 litros de ese total provienen de la
dieta. El resto se origina en las secreciones gastrointestinales.
TABLA 1: VOLUMEN Y COMPOSICION IONICA DE FLUIDOS EN EL INTESTINO HUMANO
por 24 Hs.
SEGMENTO Vol ml
Na
K
Cl (mM)
.......................................................................................................................................
ENTRAN EN DUODENO
DIETA....... .....2000
150 50 200
SALIVA.......... 1000
50
20
40
J. GASTRICO. 2000
100 15 280
BILIS....... ....... 1000
200
5
40
PANCREAS.... 2000
150
5
40
I. DELGADO.. 1000
150
5 100
...........................................................................................
TOTAL........... 9000
800 100 700
ENTRAN EN ILEON
5000
700
40
550
ENTRAN EN COLON=
1500
200
10
100
MATERIAS FECALES=
100
10
3 mEq
Los fludos y electrolitos son reabsorbidos a lo largo del tracto digestivo (TABLA 2).
Los segmentos distales son intrnsecamente ms eficientes en su capacidad para
absorber cargas de fludos y sodio. Contrasta la eficiencia mayor del 90% del colon con
la eficiencia del 13 al 44% del yeyuno. No obstante, estas tablas muestran con claridad
que el intestino delgado absorbe la mayor parte de la carga de fludos que se le presenta.
Aproximadamente el 44% del fludo es absorbido en el duodeno y el yeyuno, y un 30%
adicional en el leon. Es decir, el Intestino Delgado recupera alrededor del 70 % de lo
quee se le ofrece.
307
Qu queremos significar con el trmino "EFICIENCIA"?

Un epitelio es eficiente cuando puede movilizar electrolitos hacia la circulacin desde
la luz intestinal contra gradientes qumicos, es decir, en circunstancias en que la
concentracin del ion es inferior en la luz con respecto al espacio extracelular y el
espacio vascular. Ello equivale a decir que un epitelio es eficiente cuando puede crear y
mantener un gradiente entre la luz y el medio interno en el que la concentracin luminal
es inferior a la del espacio extracelular. Por lo tanto, cuando hablamos de eficiencia no
nos referimos al volumen total de agua y electrolitos que se reabsorben en un
determinado sector.
Ello se relaciona con la propiedad de las uniones estrechas (epitelios "abiertos" y
"cerrados") como veremos ms adelante.
El colon recibe normalmente unos 1500 ml. de fludos por da. Por lo tanto, absorbe
slo el 17% de los 9 litros originales. Estos valores, derivados de estudios con
intubacin en seres humanos normales, son algo diferentes de los valores encontrados
en pacientes con ileostoma. El dbito de la ileostoma promedia unos 500 ml. por da, y
contiene 45 a 90 mEq de Na. Estos valores ms bajos reflejan, presumiblemente, los
efectos de la ALDOSTERONA sobre la capacidad absortiva del intestino distal.
TABLA 2: EFICIENCIA ABSORTIVA DE AGUA Y SODIO POR EL

INTESTINO HUMANO. LAS CIFRAS DE VOL. EN 24 Hs INDICAN LO QUE
SALE O DEJA EL SECTOR.
% EFICIENC.
% EFICIENCIA
ABSORCION
ABSORCION CARGA
DEL SEGMENT.
DUODENAL.
Vol.24 Hs
DUODENO...: 9000
YEYUNO......: 5000
ILEON..........: 1500
COLON.........: 100
Na
800
700
200
3
H20
Na
H20
Na
(% acumulativo) (% por segmento)
44.
70.
93.
13.
72.
99.
44.
39.
16.
13.
62.
25.
TOTAL....= 100 ml.

3
99.
(Es lo que se elimina, en promedio, por materias fecales)
+99.
Aunque el colon humano absorbe normalmente unos 1500 ml. de fludos por da, esta
cifra no representa la capacidad mxima del rgano. Los estudios de perfusin han
demostrado que esta capacidad mxima es 2 a 3 veces mayor. Por lo tanto, para que la
diarrea originada en intestino delgado se haga presente es necesario que la capacidad
absortiva del colon se reduzca a la mitad, o bien que el intestino delgado enfermo (con
absorcin disminuda o secrecin aumentada) presente al colon derecho una carga
superior a los 4 litros diarios.
La Tabla 2 muestra tambin otro hecho prominente:
el intestino proximal del hombre es ms importante en la absorcin de agua, mientras
que el intestino distal es ms importante en la conservacin del sodio. Ms del 80% del
sodio es absorbido en el Ileon y el colon derecho.
Los datos presentados en las tablas no reflejan los aspectos dinmicos del transporte
de fludos y electrolitos por el tubo digestivo, con los picos y valles en relacin con las
308
comidas. En el tracto gastrointestinal alto los aumentos de volmen son en gran parte,
aunque no exclusivamente, debidos a los volmenes de las comidas y las secreciones
concurrentes de saliva, jugo gstrico, secrecin biliar y pancretica. El intestino delgado
secreta tambin de manera activa en respuesta a las comidas. Se ha estimado como
mnimo que la secrecin intestinal es de 1000 ml por da, pero estos valores pueden
estar subestimados debido a que los volmenes secretados son continuamente
reabsorbidos. (Flujo "parsito")
Cambios significativos en el volumen y composicin de los contenidos del intestino alto
humano tienen lugar tambin por efecto de fuerzas osmticas que movilizan fludos, y
por movimientos pasivos de solutos a travs del duodeno permeable. Como ejemplo de
ello, las concentraciones de sodio y de potasio alcanzan los valores del plasma en el
momento en que el quimo de una comida hipotnica (carne) o hipertnica (hidratos de
carbono) alcanza como mximo el ligamento de Treitz (20-50 cm). Luego de alcanzar el
equilibrio osmtico y dinmico en el intestino proximal, existe una absorcin progresiva
de Na, Cl y agua en el intestino delgado medio y distal.
En el intestino grueso se produce un proceso secretorio de agua y electrolitos
inducido (en su mayor parte) osmticamente como consecuencia de la digestin
microbiana de los hidratos de carbono residuales y de la fibra. El resultado final es la
produccin de gran cantidad de cidos grasos voltiles de cadena corta con accin
osmtica importante (Anin Orgnico). El colon absorbe el total de los fludos en una
proporcin del 95%, con lo que se alcanza una eliminacin fecal de alrededor de 100 ml
cada 24 horas. De esta forma, el hombre ingiere slo alrededor de 2 litros de agua por
da, en tanto que el intestino en su conjunto debe absorber ms de 5 veces esta
cantidad. Este ciclo se denomina ENTERO-SISTEMICO e involucra la movilizacin de 10
a 12 litros, volumen equivalente al fludo extracelular.
En el intestino delgado humano las concentraciones de sodio y de potasio se aproximan
a los valores plasmticos. En cambio, la concentracin intraluminal de cloro disminuye
en el leon. Esto se debe a un intenso intercambio entre Cl y bicarbonatos. El cloro
desciende a 50-60 mEq/litro, mientras que el bicarbonato asciende en niveles similares.
Las concentraciones de Na, K, Cl y CO3H- son luego modificadas a medida que los
contenidos atraviesan el colon. En este sector existe una absorcin continua de sodio y
de cloro, y una secrecin de potasio y bicarbonatos. Adems, actan los cidos
orgnicos (ionizados con carga negativa, por lo que se los conoce en su conjunto como
ANION ORGANICO segn se ha visto). Se producen como consecuencia de la
fermentacin de los hidratos de carbono. El resultado es que el catin predominante en
el agua de las materias fecales es el POTASIO (Balance del K en colon = 0, lo absorbido
es igual a lo secretado), la concentracin de Na+ se reduce a 35-70 mEq/l, y los aniones
principales no son ya el cloro ni el bicarbonato, sino los aniones orgnicos (alrededor de
22 mEq/24 horas, equivalente a unos 220 mEq/l).
La amplia variedad de procesos absortivos y secretorios mostrados por el intestino
son mediatizados por una nica capa de clulas: la mucosa intestinal que tapiza la
superficie del tracto digestivo. Por lo tanto, todos los procesos dependen
escencialmente de las propiedades de transporte de las membranas apicales (o ribete en
cepillo) y basolaterales de esas clulas, de la forma en que esas propiedades son
moduladas por los factores extracelulares e intracelulares (VIA TRANSCELULAR), y por
las permeabilidades inicas de los espacios intercelulares (VIA PARACELULAR o
"SHUNT PATH").
VIAS DE TRANSFERENCIA IONICA EN EL INTESTINO: EPITELIOS

"TIGHT" Y "LEAKY"
Los epitelios de transporte abundan en el cuerpo de los mamferos. A pesar de la
diversidad en estructura y funciones, todos presentan ciertas caractersticas comunes
entre las cuales mencionaremos dos:
309
1) Capacidad de efectuar un transporte neto transepitelial de agua y electrolitos.

2) Capacidad de mantener una diferencia de potencial definida a travs de la capa
de clulas epiteliales, o de sus capas cuando son varias (como el esofgico): el
POTENCIAL TRANSEPITELIAL, deltaP o Vt., es decir, entre la luz y el espacio
intercelular. (Este concepto no se debe confundir con la diferencia de potencial
transmembrana, es decir, el establecido entre la superficie externa luminal y
basolateral, por un lado, y la superficie citoslica de la misma). Experimental y
clnicamente es posible medir el deltaP y las modificaciones producidas por el
movimiento de iones, con lo cual se conoce y mide la RESISTENCIA
TRANSEPITELIAL (Vt) o su inversa, la CONDUCTANCIA TRANSEPITELIAL (Gt).
En vista de la diversidad estructural y funcional de los epitelios de transporte, se
podra suponer que los valores de Vt y Gt deberan tener una distribucin gaussiana o
normal, dentro de un amplio rango. Sin embargo, dichos valores parecen caer dentro de
dos situaciones.
El primer grupo incluye al INTESTINO DELGADO, la VESICULA BILIAR y el TUBO RENAL
PROXIMAL, y se caracteriza por tener valores de Vt entre 0 y 5 mV, y valores de Gt del
orden de los 10mS/cm2.
El segundo grupo, que incluye a la PIEL ANFIBIA y a la VEJIGA URINARIA presenta
valores de Vt con rangos entre 20 y 100 mV (200 para la vejiga urinaria), y de Gt de
2
1mS/cm .
La conducta dual de los epitelios de transporte respecto de las caractersticas
elctricas transepiteliales fue ampliamente discutida. A ella se le agreg una diferencia
funcional muy importante entre ambos tipos de epitelios. Los epitelios con alta
conductancia y baja resistencia transfieren grandes cantidades de fludos y electrolitos
entre soluciones de composicin aproximadamente similar ("ABSORCION ISOTONICA").
Esto significa que tales epitelios normalmente NO transportan solutos contra gradientes
qumicos o de potencial electroqumico muy grandes. (Se los conoce como EPITELIOS
"LEAKY" o abiertos). Su elevada permeabilidad no permite crear gradientes entre la luz y
el espacio extracelular (de manera tal que en las porciones distales del duodeno la luz, el
espacio extracelular y el medio interno presentan concentraciones inicas y osmolares
similares, como formando un solo espacio). Por el contrario, los epitelios con alta
resistencia y baja conductancia realizan la transferencia neta de solutos contra
gradientes de concentracin o elctricos muy grandes. (Se los denomina epitelios
"TIGHT" o cerrados). Se ha podido establecer que los valores tan diferentes mostrados
por ambos tipos de epitelios no se originan en diferencias en la conductancia de las
membranas luminales o basolaterales, sino que reflejan primariamente las propiedades
de una va conductiva transepitelial que funciona en paralelo con la va transcelular: es
la va PARACELULAR o "SHUNT PATH", y corresponde estructuralmente a las uniones
estrechas.
Ciertos epitelios como el COLON, el ESTOMAGO y el TUBULO RENAL DISTAL no caen
claramente en ninguna de las categoras mencionadas. Sin embargo, dada la capacidad
de efectuar transferencia neta de solutos contra grandes gradientes qumicos o
electroqumicos y los mecanismos involucrados en la transferencia inica, estos tipos
epiteliales son considerados como epitelios TIGHT. El deltaP del colon oscila alrededor
de los 30 mV, y el del estmago en alrededor de 35 mV.
En los epitelios leaky la conductancia inica total de la va paracelular es mucho
mayor que la de la va transcelular. En cambio, en los epitelios tight la conductancia de
la va paracelular constituye una proporcin pequea respecto de la transcelular. Este
hecho explica la deltaP ausente o muy pequeo en los epitelios leaky (como se ver ms
adelante).
La resistencia transcelular es prcticamente igual en todos los epitelios, por lo que la
conductancia del mismo depende de la permeabilidad de la va paracelular.
310
La shunt path es una ruta estrictamente PASIVA en el movimiento de los iones, es decir,
funciona a favor de gradientes electroqumicos. Es indudable que la existencia de una
va altamente conductora entre las clulas tender a shuntear o atenuar la resistencia
transepitelial (es decir, entre la luz y el espacio intercelular). Este acoplamiento elctrico
a travs de una va extracelular tiene implicancias muy importantes en la transferencia
de solutos por la va transcelular en el intestino delgado (como en la absorcin acoplada
Na+:nutrientes orgnicos). En todos los casos, el SODIO juega un rol central, junto con
las caractersticas elctricas de las uniones estrechas (la mayor parte del tiempo
selectiva para cationes, de acuerdo con la distribucin de las cargas proteicas de la
unin estrecha).
VIA PARACELULAR EN EL INTESTINO

DELGADO
La va paracelular o shunt path es la ruta principal para el movimiento PASIVO de
iones a travs del intestino delgado y otros epitelios leaky. Por lo tanto, esta va tiene
efectos regulatorios sobre el transporte inico y las propiedades bioelctricas de los
tejidos en su totalidad.
La va paracelular tiene una selectividad definida para el pasaje de iones
monovalentes. Bajo condiciones fisiolgicas normales esta va es SELECTIVA PARA
CATIONES. Si se asigna arbitrariamente valor 1 a la permeabilidad para el sodio, el orden
sera: Perm. K+=1.34 > Perm. Na+=1 > Perm. Cl-=0.37. Esta selectividad catinica de la
va paracelular en el intestino delgado es virtualmente idntica a la encontrada en gran
nmero de otros epitelios. La permeacin inica se producira a travs de "canales" o
"poros" acuosos de un dimetro aproximado de 10-15 A. El fenmeno estara
condicionado por la presencia de un tapiz de cargas negativas. En realidad se acepta
que los poros son neutros pero con una ubicacin espacial diferente para las cargas
negativas y positivas. Las cargas negativas tendran una ubicacin superficial respecto a
las positivas. Si se modifica el pH o se saturan las cargas negativas del canal llega un
punto en el que la permeabilidad para las cargas positivas iguala a las negativas (PUNTO
ISOELECTRICO DE LA SHUNT PATH). Si se intensifican las condiciones se invierte la
selectividad, es decir, la va paracelular se torna SELECTIVA PARA ANIONES (recordar
los fenmenos que se producen durante la retrodifusin de protones en el estmago y el
duodeno).
PERMEABILIDAD DE LA SHUNT PATH AL AGUA Y NO-ELECTROLITOS.

Est bien establecido que el movimiento de agua a travs del intestino y de otros
epitelios es un fenmeno pasivo.
Ello significa que en ausencia de gradientes hidrostticos, osmticos o electroqumicos,
el movimiento neto de fludos se encuentra acoplado y es totalmente dependiente del
transporte activo de iones. Los mecanismos de acople resultan interesantes, en especial
en los epitelios "leaky": se ha visto que este tipo de epitelios se caracteriza por la
ausencia de una diferencia de potencial transepitelial significativo. Este hecho, a su vez,
est condicionado por la alta permeabilidad de la shunt path a los cationes, lo que
permite que, especialmente el sodio del espacio intercelular, retorne permanentemente a
la luz y no sea posible mantener una diferencia de potencial notoria entre el espacio
intercelular y la luz. Se ha visto tambin que los sectores altos del intestino son
altamente permeables y pueden absorber grandes volmenes de fludo desde la luz. No
obstante, esta capacidad no implica, como se dijo, eficiencia. El yeyuno absorbe fludos
y electrolitos a partir de soluciones hipertnicas (gracias al gradiente osmtico que crea
la absorcin del ion o de la molcula no electroltica como la glucosa) o de soluciones
cercanas a la isotonicidad con el plasma. Carece, en cambio, de la capacidad de
absorber iones a partir de soluciones hipotnicas en cantidades significativas,
propiedad que posee el colon y que le otorga el calificativo de "eficiente".
311
Cuando las soluciones son hipertnicas como ocurre, por ejemplo, con las comidas
ricas en hidratos de carbono, los elevados gradientes de glucosa permiten la absorcin
de la misma por va paracelular, es decir, pasiva. Este fenmeno arrastra agua por la
misma va. Es importante adelantar desde ya que la difusin pasiva de molculas como
la glucosa o los aminocidos, junto con el arrastre de agua, condiciona una fuerza de
arrastre para otros iones, especialmente el SODIO, fenmeno conocido como SOLVENT
DRUG o FLUJO CONVECTIVO (visto tambin en los tbulos renales). Este fenmeno es
importante en los sectores altos del intestino delgado, pero no se observa en el ileon ni
en el colon. (se d en los epitelios leaky, por va paracelular)
Ha resultado difcil explicar el o los mecanismos por los cuales los epitelios,
especialmente leaky, pueden absorber agua a partir de soluciones hipertnicas y,
especialmente, isotnicas de iones. Se han propuesto varios modelos, entre los cuales
se mencionar esquematicamente el siguiente (Esquema-Modelo de Curran.):
Se ha dicho que el movimiento del agua est acoplado al movimiento activo de iones.
El ion particularmente involucrado es el sodio que, como es sabido, tiene una gran
tendencia a penetrar en la clula a favor de gradiente electroqumico a travs de canales
o acoplndose a prcticamente todas las sustancias hidrosolubles que ingresan al
citosol (cloro, glucosa, galactosa, aminocidos, dipptidos, tripptidos, vitamina C, sales
biliares, etc.). El modelo propone la existencia de tres compartimientos separados por
dos membranas de permeabilidad diferente. (MODELO DE CURRAN y McINTOSH):
COMPARTIMIENTO "A"= espacio intracelular.

COMPARTIMIENTO "B"= espacio intercelular.
COMPARTIMIENTO "C"= espacio intravascular.
MEMBRANA "alfa"= membrana basolateral.
MEMBRANA "beta"= pared del capilar sanguneo.
La membrana "alfa" es ms permeable al sodio que la membrana "beta" gracias a la
presencia de la BOMBA Na,K ATPasa, la que permite mantener concentraciones bajas de
sodio intracelular y con ello el gradiente necesario para mover otras molculas
("TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO"). La menor permeabilidad de la membrana
"beta" produce una acumulacin de iones sodio en el compartimiento "B" o espacio
intercelular y el consecuente gradiente osmtico respecto a la luz. (Ver Equilibrio
Donnan) Ello arrastra agua por va paracelular aumentando la presin hidrosttica del
espacio intercelular. Ambas fuerzas (gradiente qumico y presin hidrosttica) movilizan
agua y solutos hacia el espacio intravascular. Son necesarias muy pequeas
elevaciones en las concentraciones de sodio en el espacio intercelular (3 a 5 mEq/l) para
producir elevaciones importantes en la presin hidrosttica.
El mismo mecanismo es utilizado para la absorcin desde soluciones isotnicas
respecto al plasma. En principio no existe un gradiente entre la luz y el espacio
intravascular. Pero el gradiente es creado por la Bomba basolateral que vuelve
hipertnico al espacio intercelular y moviliza agua por va paracelular. A medida que el
agua penetra en el espacio intercelular desde el extremo luminal al extremo basal del
espacio intercelular, la solucin se diluye hasta hacerse isotnica con el contenido
luminal. No obstante, el aumento de la presin hidrosttica moviliza los elementos hacia
el espacio intravascular.
312
TRANSPORTE IONICO TRANSCELULAR EN EL

INTESTINO
Se debe tener en cuenta que el movimiento de iones y otros solutos a travs de las
clulas absortivas del intestino involucra dos etapas:
1) Entrada en la clula a travs de una de sus membranas limitantes.
2) Salida desde la clula a travs de la membrana contralateral.
Estas dos etapas generalmente comprenden procesos diferentes de transporte.
Esquemticamente es posible diferenciar varios mecanismos de transporte
transmembrana:
1) Difusin simple:
los iones se movilizan siguiendo gradientes electroqumicos por disolucin en la
membrana.
Depende del coeficiente de permeabilidad de la membrana para la especie inica
en cuestin. No es un mecanismo importante en el intestino debido a los bajos
coeficientes. Es electrognico en el caso de iones (Dada su escasa importancia,
cuando se habla de difusin simple nos referimos a la difusin por va
paracelular).
2) Difusin por canales acuosos o "poros". Sigue los gradientes electroqumicos y es
electrognico.
Un 20 % del agua es absorbida en intestino delgado por va transcelular
utilizando las aquoporinas; el 80 % del resto de su capacidad lo hace por la va
paracelular.
Moviliza una sola especie inica. Los canales pueden "abrirse" o "cerrarse" segn el
potencial de membrana (el ejemplo ms tpico son los canales de potasio, voltajedependientes) (el potasio siempre tiende a salir de la clula) como ocurre con los
canales de cloro.
Otros pueden ser activados por enzimas (fosforilacin por kinasas de las protenas del
canal)
3) Transporte por CARRIERS:
Protenas especficas que acoplan dos especies inicas o un ion y un noelectrolito. Las molculas se pueden movilizar en el mismo sentido (SYNPORT,
TRANSPORTE ACOPLADO o CO-TRANSPORTE) o en sentido contrario
(ANTIPORT o CONTRATRANSPORTE).
+
Ejemplos de Co-transporte son: Na-glucosa, Na-aminocidos, Na -cloro-, Nasales biliares. El mecanismo fue descripto primeramente para la glucosa (Modelo
de CRANE) y se ha visto que es aplicable a la mayora de las molculas
(electrolitos y no electrolitos) absorbidos por el epitelio.
Como puede observarse, prcticamente todos los procesos dependen del sodio.
La fuerza disipativa del sodio creada por la bomba basolateral mantiene los
gradientes de concentracin intracelular del sodio y permite, gracias al acople, el
movimiento de la otra especie molecular involucrada. Por lo tanto siguen los
gradientes qumicos ("absorcin cuesta abajo") y no consumen energa en
forma directa (Transporte activo secundario). Tener en cuenta un hecho muy
importante: el sodio tiende siempre a entrar a la clula siguiendo gradientes
electroqumicos. Luego debe ser sacado de la misma por la Bomba basolateral
con consumo de energa.
313
Ejemplos de Contra-transporte son: Na-H, Cl-bicarbonato.

A diferencia de los sistemas de co-transporte, estos carriers estaran activados
por cambios en el pH intracelular. Los dos sistemas mencionados juegan un
papel importante en el mantenimiento de la homeostasis elctrica (pH), adems
de sus papeles en la secrecin y absorcin de ciertos iones. Son habitualmente
electroneutros. (Ver secrecin cida por las clulas parietales del estmago)
4) BOMBAS:
A diferencia de los sistemas anteriores, estas protenas estn directamente
relacionadas con el metabolismo energtico, es decir, consumen energa. La ms
importante es la Bomba Na-K ATPasa, que en el hombre se ubica exclusivamente
en la membrana basolateral. Es electrognica, ya que extrae 3 molculas de Na
del espacio intracelular e introduce 2 molculas de potasio en el mismo espacio.
Otras bombas conocidas en el hombre son:
* BOMBA PROTONICA: o Bomba Protn-Potasio. Se ubica en la membrana
luminal de todas las clulas epiteliales estudiadas hasta el momento (tiroides,
hgado, rin, colon, intestino delgado, etc.). La ms conspicua es la ubicada en
las clulas parietales gstricas.
* BOMBA CALCIO-MAGNESIO: ubicada tanto en la membrana luminal como en la
basolateral de las clulas epiteliales. Tambin se la encuentra formando parte de
las membranas de ciertas organelas.
BOMBA DE IODO: en Tiroides.
Las bombas son generalmente electrognicas.
MECANISMOS DE TRANSPORTE ESPECIFICOS

A continuacin se describirn los mecanismos de secrecin y absorcin de los
principales electrolitos, los mecanismos involucrados y los sitios en que tienen lugar.
1) ABSORCION DE SODIO:
Como se ha dicho anteriormente, el balance neto de absorcin de sodio se produce
especialmente en el ileon y el colon (80%). No obstante, en los sectores altos se produce
constantemente un intenso movimiento bidireccional de sodio en relacin con la
presencia de nutrientes y los gradientes osmticos. El colon izquierdo es el sector ms
eficiente en el ajuste final de la absorcin de sodio.
a) CO-TRANSPORTE SODIO:MOLECULAS NO-IONICA:
este mecanismo responde al modelo de CRANE (Transporte activo
secundario). Se observa en todo el intestino delgado pero predomina en
el yeyuno. No se observa en el colon. Por este medio el sodio secretado o
ingerido es utilizado para movilizar molculas no inicas como la
glucosa, aminocidos, dipptidos, tripptidos, cidos biliares, vitaminas
hidrosolubles, etc. Se acepta actualmente que prcticamente todos los
nutrientes hidrosolubles dependen del acople con el sodio para su
absorcin (transcelular).
b) FLUJO CONECTIVO o "SOLVENT DRUG":
Es un mecanismo importante en los sectores altos del intestino delgado.
La absorcin de molculas con alta actividad osmtica (glucosa) crea un
ambiente hiperosmtico en el espacio intercelular. Esta constituye la
fuerza de arrastre para el sodio (paracelular). Para algunos investigadores
el 70% del sodio absorbido en el yeyuno lo hara por este mecanismo. No
se observa en el ileon ni en el colon.
314
c) INTERCAMBIO SODIO-HIDROGENO:
La presencia de BICARBONATOS en la luz del intestino aumenta la
absorcin del sodio. El responsable de este efecto es el intercambiador o
contra-transporte Na:H (Via transcelular). El H+ es secretado al tiempo
que el Na+ es absorbido (protonizacin previa). El radical bicarbonato
forma cido carbnico que se descompone en C02 (aumenta la PC02
luminal) y H20. Ambos son absorbidos. Este mecanismo es inhibido por
concentraciones MILIMOLARES de AMILORIDE. La salida de protones por
el ribete en cepillo impulsa el movimiento del sodio al interior de la clula.
Este intercambiador tiene una ubicacin difusa, y se asocia con el
movimiento transepitelial del sodio, la regulacin del volumen celular, la
regulacin del pH intracelular, y con la modulacin del crecimiento
celular. Como se ha dicho, los cambios de pH activaran al carrier.
d) ACOPLE DE INTERCAMBIADORES PARALELOS (Na:H, Cl:CO3H):
(Transcelular). Durante mucho tiempo se crey que la absorcin acoplada
cloro:sodio era un mecanismo mediado por carriers. Recientes
investigaciones han demostrado que, en el hombre, el co-transporte
electroneutro Cl:Na no se encuentra en el intestino delgado, al menos en
proporcin significativa. En su lugar, la activacin simultnea de los
mencionados antiports conducen al mismo resultado: absorcin aparente
de ClNa. Las dos especies inicas volcadas en la luz siguen el camino
descripto al considerar la absorcin de Na, bicarbonato dependiente. El
mecanismo es inhibido por concentraciones MILIMOLARES de
AMILORIDE, por los aumentos intracitoslicos de AMPc (Ver secrecin de
cloro y "Modelo de secrecin intestinal") y por inhibidores de la anhidrasa
carbnica (Acetazolamide). La FUROSEMIDE, diurtico del asa de Henle,
al inhibir al intercambiador Cl:CO3H, inhibe la absorcin de sodio por este
mecanismo. Los intercambiadores estn acoplados por el pH intracelular.
Prcticamente no se observa en el colon (all predomina el acople por
carrier Cl:Na) donde se encuentran cantidades suficientes para mantener
la homeostasis del pH intracelular, sobre todo en la membrana
basolateral.
e) ABSORCION ELECTRONEUTRA CLORO-SODIO:
(Transcelular). Es realizada por un carrier que cumple con el modelo de
CRANE. Se lo encuentra en el ileon y en todo el colon, donde absorbe el
50% del sodio que penetra en el mismo. Es inhibido por concentraciones
MILIMOLARES de AMILORIDE.
f) CANALES ELECTROGENICOS:
(Transcelular) Aunque se encuentran presentes en todo el intestino, la
caracterstica fundamental de estos canales es que su densidad aumenta
en el colon en sentido distal, predominando ampliamente en el colon
izquierdo. Constituye uno de los mecanismos ms importantes en la
absorcin del sodio, no por la cantidad total absorbida sino por la
eficiencia del sistema, (como ya se ha mencionado). Dada la escasa
permeabilidad de la shunt path o va paracelular, el funcionamiento de los
canales electrognicos permite la absorcin de soluciones hipotnicas o
con muy bajo contenido en sodio sin que se disipe la diferencia de
potencial (deltaP) transepitelial. El mecanismo es responsable de la
absorcin del 25-30% del total de sodio que penetra en el colon, y sus
caractersticas son las que le transfieren la alta eficiencia. Son canales
voltaje-dependientes, inhibidos por concentraciones MICROMOLARES de
AMILORIDE. (de all la denominacin de "CANALES AMILORIDESENSIBLES") y estn bajo la influencia de la ALDOSTERONA (recordar
las caractersticas similares de epitelios "tight" del colon y del tbulo
distal del rin)
La sensibilidad a la Aldosterona permite al colon intervenir en la regulacin de la
315
volemia, mecanismo nico o fundamental en muchas especies animales, pero

que se ha desplazado en gran medida al rin en las especies superiores y en el
hombre. Al igual que en el tbulo distal, la Aldosterona aumenta la absorcin de
sodio por activacin de los canales electrognicos, al tiempo que aumenta la
secrecin de potasio por un mecanismo independiente. La accin de la hormona
es ms lenta que en el rin (unas 4 horas). En las primeras horas acta
activando los canales. A las 24 horas aumenta el nmero de Bombas Na-K
basolaterales, y se hace ms efectiva la salida de sodio desde la clula.
En el intestino delgado, en cambio, la Aldosterona no tiene prcticamente accin.
En este sector es la ANGIOTENSINA II la que interviene en la regulacin de la
absorcin de sodio, completando la accin reguladora de la volemia.
g) ABSORCION DE SODIO RELACIONADA CON ANIONES ORGANICOS:
La hidrlisis bacteriana de los hidratos de carbono en el ciego y colon derecho
produce cantidades considerables de cidos grasos voltiles. Unos 50 gramos
del almidn ingerido llegan a este sector por da para ser transformados ("el
ciego es una cmara de fermentacin). Predominan el acetato, propionato y
butirato. (Los Aniones Orgnicos son: Actico, Propinico, Valerinico, Frmico,
Succnico, Lctico y Butrico). Estos cidos grasos estimulan 2 a 6 veces la
absorcin de sodio por el colon. Se han propuesto varios mecanismos, entre los
cuales sobresale el co-transporte con el sodio.
SECRECION DE SODIO:
a) SECRECION PASIVA (Paracelular).
En contraste con los procesos absortivos de sodio, la secrecin de este catin
es primariamente PASIVA. No se ha demostrado hasta el presente ningn
mecanismo activo luminal de secrecin de sodio, con excepcin del cerdo de
Guinea. La fuerza de arrastre para la secrecin de sodio se origina en el deltaP,
luz negativa, creado por diferentes secretagogos y favorecido por la selectividad
catinica de la shunt path que permite el movimiento paracelular desde el
espacio intercelular. Tanto en las glndulas de secrecin especfica como en las
glndulas crpticas del epitelio del intestino delgado y grueso, la secrecin de
sodio se encuentra ntimamente ligada de manera predominante con la secrecin
electrognica de Cloro. (Ver Modelo de secrecin de agua y electrolitos en
intestino)
Si bien todo el tubo digestivo secreta cantidades importantes de sodio, el
balance neto de secrecin se observa en los sectores altos (duodeno, yeyuno).
ABSORCION DE CLORO:
a) DIFUSION PASIVA PARACELULAR:
Se realiza por la va paracelular, en sentido inverso a la secrecin de sodio. No es
un mecanismo relevante. La fuerza de arrastre est condicionada por los deltaP
entre la luz y el espacio intercelular. Su permeacin por la shunt path (selectiva
para cationes) depende de la saturacin o titulacin previa de las cargas
negativas que tapizan a las uniones estrechas (Inversin de la selectividad
catinica).
Este mecanismo se observa en todo el tubo digestivo.
b) ABSORCION ACOPLADA Cl:Na.
Se ha descripto al considerar la absorcin de sodio.
c) CONTRA-TRANSPORTE Cl:CO3H.
Es un mecanismo de intercambio aninico ubicado tanto en la membrana luminal
como basolateral. Su activacin depende de las variaciones de pH, tal como
ocurre con el contra-transporte Na:H. Precisamente, de estos dos sistemas
depende el mantenimiento de la homeostasis del pH intracelular ante cambios
inducidos desde el medio interno, desde la luz o desde el propio citoplasma. Se
ha visto que su actividad es particularmente intensa en el leon, donde el
bicarbonato es secretado en cantidades significativas al tiempo que disminuye
316
especularmente la concentracin de cloro hasta niveles inferiores a las

concentraciones plasmticas. El colon es tambin un rgano de secrecin
importante de bicarbonatos por accin del intercambiador.
SECRECION DE CLORO.
a) SECRECION ELECTROGENICA
Se produce a travs de canales voltaje-dependientes. La fuerza de arrastre la
proporciona el deltaP entre el citosol y la superficie luminal. Se observa en todo
el tubo digestivo pero los sitios relevantes son las criptas intestinales, tanto de
colon como de intestino delgado. Estos canales estn regulados por el AMPc y
las variaciones intracitoslicas de Ca++, los que actan como mensajeros finales
de la interaccin con gran cantidad de secretagogos tales como el VIP, Ach, 5HT,
Prostaglandinas, Secretina, Histamina, etc. (Referirse al Modelo de secrecin de
SILVA).
POTASIO:
1) ABSORCION DE POTASIO.
a) DIFUSION PASIVA PARACELULAR:
La realizan especialmente las clulas epiteliales superficiales. La fuerza de
arrastre est condicionada por los gradientes entre la luz y el espacio intercelular
creado por la accin de la bomba ATPasa basolateral y favorecido por la
selectividad catinica de la shunt path (en consecuencia, tiene un movimiento
inverso al del sodio). Se producira principalmente en el intestino delgado.
b) CONTRA-TRANSPORTE K:H (Bomba):
Las evidencias experimentales indican que existe un mecanismo de contratransporte entre el potasio y el protn. Se lo ha demostrado en numerosas
especies animales y en todos los epitelios humanos estudiados hasta el
momento: tiroides, intestino delgado, rin, etc. Se trata de una ATPasa K:H
luminal (similar a la encontrada en la clula parietal del estmago) que mediatiza
la entrada de potasio a travs de la membrana luminal (TRANSCELULAR), con lo
cual se alcanzan concentraciones intracelulares por encima del equilibrio
electroqumico. La conductancia al potasio de la membrana apical y de la
basolateral determinar la direccin del movimiento neto del potasio a travs de
la clula epitelial. La diferencia entre la bomba protnica del estmago y la del
resto de los epitelios est en que la primera es capaz de crear un gradiente de H+
de alrededor de 2 millones de veces respecto al plasma, mientras que las
restantes alcanzan un gradiente mximo de unas 100 veces. De all que no
modifiquen sustancialmente el pH, y una de sus funciones sera la de
"protonizar" ciertos contenidos luminales. Por ejemplo: absorcin de
bicarbonatos, absorcin de aniones orgnicos en el colon, absorcin de lpidos
etc.
2) SECRECION DE POTASIO.
a) DIFUSION PASIVA:
Se crey primeramente que la secrecin de potasio se realizaba por la va
paracelular movido por el deltaP, luz negativa. Es posible que este mecanismo
sea importante en el intestino delgado, especialmente en los segmentos altos. El
potasio se secreta por canales voltaje-dependientes, tanto hacia la luz como
hacia el espacio intercelular.
b) CANALES ELECTROGENICOS:
Se trata de canales de conductancia especficos. La accin de la ATPasa
basolateral crea altas concentraciones intracitoslicas de potasio, y con ello un
alto gradiente electroqumico transcelular. Es un mecanismo mediado por
variaciones de potencial de membrana, como ya se adelantara, o por AMPc y por
las variaciones del Ca++ intracitoslico. La mayora de los secretagogos actan a
317
travs de estos mensajeros finales. Entre ellos merecen mencionarse a las

Prostaglandinas, VIP, Ach y Kininas. La Angiotensina II y la Aldosterona modulan
tambin la secrecin, tal como se vi al considerar la absorcin de sodio.
Pese a que el balance final durante el trnsito colnico resulta de 0 para el
potasio, existe en este rgano (y con igual importancia en el ileon) un intenso
movimiento bidireccional del catin. El colon derecho secreta grandes
volmenes de K+, en tanto que el colon izquierdo compensa esta situacin
aumentando la absorcin.
BICARBONATOS:
El intestino ha desarrollado mecanismos para combatir las consecuencias del
cido secretado por el estmago o el producido a partir de la hidrlisis de los
hidratos de carbono por la accin bacteriana en el ciego y el colon proximal. (Las
dos zonas cidas del tubo digestivo) Adems, el intestino posee mecanismos
capaces de responder ante cambios sistmicos en el pH y en la PCO2 de la
sangre.
El estmago y el intestino de los mamferos secretan y absorben bicarbonatos.
La secrecin de bicarbonatos por el estmago y el duodeno impide el dao de
estos sectores por el cido mediante la titulacin del protn secretado.
El yeyuno de los mamferos absorbe CO3H, proceso til para la recaptura de
cualquier exceso del mismo luego de la titulacin de la secrecin cida gstrica.
El ileon y el colon proximal secretan bicarbonatos, lo cual es til para la
regulacin del pH intraluminal, permitiendo de esta manera el crecimiento
bacteriano en este sector.
El estudio del transporte intestinal de bicarbonatos resulta tcnicamente muy
difcil, ya que no es posible determinar con exactitud cul es la especie inica
transportada. No obstante, ha sido posible sacar algunas conclusiones
importantes.
1) ABSORCION DE BICARBONATOS:
a) INTERCAMBIADOR Na:H.
Constituye el principal mecanismo absortivo por el yeyuno de los mamferos. Es
transcelular y pH-dependiente. Se inicia con la secrecin de H+ por el antiport, lo
que hace que este mecanismo de absorcin resulte Na-dependiente. Una vez en
la luz, el H+ se une al radical bicarbonato formando cido carbnico. Este se
disocia en CO2 y H2O (con aumento de la PCO2 luminal), los que finalmente son
absorbidos por difusin transcelular (CO2) y paracelular (H2O).
2) SECRECION DE BICARBONATOS:
(Ver "Barrera mucosa gastroduodenal")
a) CONTRA-TRANSPORTE Cl:CO3H.
Ya descripto al considerar la absorcin de cloro. Se encuentra en todas las
membranas. Predomina en leon y colon. Es transcelular y electroneutro. La
regulacin se realiza por las variaciones de pH.
b) CANALES ELECTROGENICOS:
En ciertos sectores del tubo digestivo (duodeno, colon) se ha demostrado la
presencia de una secrecin de bicarbonatos estimulada por los aumentos
intracitoslicos de AMPc, electrognico. Los secretagogos que aumentan la
actividad del mencionado nucletido, tales como el VIP, Secretina y
Prostaglandinas, aumentan la secrecin de bicarbonatos. Las ya mencionadas
dificultades en el estudio del anin no han permitido sacar conclusiones
definitivas, pero se ha encontrado que durante el accionar de estos canales se
produce una disminucin de la PCO2 intraluminal, lo que hace suponer que en
318

-
realidad existe un proceso de secrecin de OH o una absorcin de H+.
INTERCAMBIADOR K:H. (Bomba protnica)

Se ha demostrado en los anfibios y en los mamferos. Es una Bomba Kdependiente e inhibido por el OMEPRAZOLE pero slo en el estmago (Ver
"Secrecin de cido clorhdrico"). Depende de la anhidrasa carbnica y del
AMPc. Se lo ha encontrado, como se dijo, en todos los epitelios estudiados.
Se ha dicho que una de las caractersticas de los epitelios leaky (yeyuno) es la de

absorber grandes masas de agua, iones y molculas que se encuentran en soluciones
cercanas a la isotonicidad. Este tipo de soluciones es el que predomina en el intestino
delgado superior. Los iones contenidos en soluciones hipotnicas no pueden ser
absorbidos por este mecanismo debido fundamentalmente a que la permeabilidad de las
uniones estrechas y la selectividad catinica movilizan constantemente el sodio hacia la
luz, lo que impide alcanzar en estos casos un gradiente suficiente. Este hecho es lo que
diferencia a los epitelios leaky de los tight, como el colon. La mayor eficiencia del colon
reside, precisamente, en el hecho de que posee mecanismos ms eficientes en la
absorcin del sodio (canales electrognicos, aldosterona dependientes) y una unin
estrecha poco permeable que impide que el sodio acumulado en el espacio intercelular
retorne a la luz.
319
TABLA 3: SITIOS DE SECRECION Y ABSORCION DE ELECTROLITOS.
ABSORCION
MECANISMO
SITIO
SECRECION
MECANISMO
SITIO
SODIO
*Difusin simple Todo el tubo
tubo
*Na:nutrientes
*Gradiente paracelular
*Todo el
*Yeyuno.
Flujo convectivo
*Na:H
Yeyuno-colon
*Cl:Na
*Colon
*Na:AO*Electrognico
CLORO
*Paracelular
*Cl:Na
*Cl:CO3H
*colon der.
*colon izq.
*Variable
*Canales
*Delgado-Colon
*Colon
*Ileon
POTASIO
*Difusin
Paracelular
*ATPasa K:H
*Na:H
*K:H-
*Cl:CO3H-
*(Variable
*(segn
*(gradientes)
*Colon
*Yeyuno-ileon
colon.
*Canales
*Electrognico
*Colon
*Yeyuno-ileon
colon.
*idem.
Algunos datos referidos al manejo por parte del colon del agua y los electrolitos
resultan de importancia prctica, sobre todo en el estudio de las diarreas.
320
El colon realiza un eficiente trabajo de conservacin de sodio, cloro, agua y

bicarbonatos. El potasio no sufre modificaciones pues la cantidad absorbida es
equivalente a la secretada por el mismo, a pesar de ser un proceso bidireccional muy
intenso. Una de las caractersticas funcionales del colon es que la OSMOLARIDAD FINAL
de sus contenidos es siempre iso-osmtica con el plasma, es decir, 300 mOsm/Kg de
agua. Esto significa que las materias fecales siempre sern iso-osmticas con el plasma,
y la sumatoria de los aniones y cationes representarn 300 mOsm/Kg agua.
El colon es incapaz de crear contenidos hipo o hiperosmolares, a diferencia de lo que
ocurre en el tbulo renal distal.
El peso promedio de las materias fecales es de unos 120-150 grs/da. El 80% de este
peso est representado por el agua, lo que equivale a unos 100 grs. por da. Se acepta
como lmite superior para el peso total diario de las materias fecales el de 200 grs. (salvo
con alta ingesta de fibra), por encima del cual pertenece al campo de las diarreas.
El pH de las materias fecales con una dieta equilibrada es de alrededor de 7 (entre 6 y
7). Ello significa que la cantidad de aniones y cationes eliminados es igual. El aumento
en el contenido de aniones orgnicos desciende el pH (<5.5) y generalmente aumenta el
contenido de agua por la intensa accin osmtica (Aumenta el volumen fecal pero no se
modifica la osmolaridad).
En presencia de una diarrea es de inters determinar, siempre que sea posible, el
mecanismo probable de produccin: secretoria, osmtica, inflamatoria o motora.
Una manera simple es determinar la osmolaridad de las materias fecales mediante la
determinacin de las concentraciones de sodio y potasio. Se eligen estos dos iones por
la facilidad de su determinacin. Supongamos una materia fecal normal:
Agua eliminada en 24 horas= 100 ml.
Sodio eliminado en 24 horas= 4 mEq., es decir, 40 mEq/litro
Potasio eliminado en 24 horas= 10 mEq., es decir, 100 mEq/litro.
En el caso de estos cationes, la Equivalencia es igual a la Osmolaridad. Por lo tanto:
[Na] + [K] = 40 + 100 = 140 mOsm/Kg agua.
Siendo el pH de las materias fecales de 7, en consecuencia
[cationes] = [aniones]
[Na] + [K] = [Cl] + [CO3H] + [AO] (se consideran los ms abundantes)
Por lo tanto, conociendo la sumatoria de las concentraciones de cationes y
multiplicando por 2 se obtendr la osmolaridad de las materias fecales ("OSMOLARIDAD
TEORICA CALCULADA"). En nuestro ejemplo:
[40 + 100] * 2 = 280 mOsm
Considerando que el examen de laboratorio toma en cuenta slo a los dos cationes
principales, se acepta un error lmite normal de hasta los 250 mOsm. Por debajo de esta
cifra podremos afirmar que los cationes han sido reemplazados por otras molculas
osmticamente activas, mantenindose la osmolaridad final. Sirvan como ejemplos los
siguientes esquemas bsicos:
1) Peso Mat. fecales 24 Hs > 200, pH <5.5, Osmolaridad <=250 = diarrea osmtica,
muy probablemente por sobreproduccin de aniones orgnicos.
2) Peso >200 grs/da, pH entre 5.5 y 7, osmolaridad >250 (pero menor de 300) =
diarrea secretoria (incremento en la secrecin crptica).
321
3) Peso >200 grs/da, pH >8, osmolaridad <250 = diarrea osmtica por laxantes
alcalinos como los que contienen sales de Mg++.
Argentina. 2009
Wood JD. Physiology of the Enteric Nervous System.
En Physiology of the
gastrointestinal tract. Edit. Johnson LR. 2. Edicin. Raven Press. New York. 1987.
Captulo 3. Pg 67.
Madrid. 2008.
322
CAPITULO 22
BARRERA DEFENSIVA MUCOSA

GASTRODUODENAL
CONCEPTOS ACTUALES SOBRE FISIOLOGIA DE LA BARRERA.
ALGUNOS ACRONIMICOS UTILIZADOS EN EL PRESENTE CAPITULO:

pHi= pH intracelular; Fenmeno PI= fenmeno fosfatidil-inositol; 5HT= serotonina; SST=
somatostatina; SP= sustancia P; VIP= pptido intestinal vasoactivo; ECL= entero
cromafn-smil; C.G.R.P.= pptido relacionado con el gen de la calcitonina; NT=
neurotensina; PYY= pptido doble tirosina; PAF= factor de agregacin plaquetaria.
Desde hace varios aos se ha sostenido que la integridad de la mucosa gastro-duodenal

depende del balance entre los factores agresivos y los factores defensivos. El peso
conceptual de los factores agresivos inclin fuertemente la ecuacin hacia los primeros,
tanto en las hiptesis, heursticos fisiolgicos y patolgicos, como en las investigaciones
experimentales, clnicas, farmacolgicas y teraputicas. Los trabajos pioneros de DAVENPORT en la dcada del '60 comenzaron a atraer la atencin en favor de los factores
defensivos. Desde entonces se ha abierto un espectro de lneas de investigacin que ha
conducido a la re-evaluacin de factores conocidos y al descubrimiento de gran cantidad
de factores y mecanismos nuevos, dentro de un proceso que, se podra decir, recin
comienza. No obstante, por la amplitud y complejidad, no permiten todava elaborar un
modelo general pero que, de cualquier modo, muestra ya una fuerte inclinacin a valorizar
los factores defensivos de la mucosa.
Sobre estas bases nos ha parecido de utilidad actualizar los conocimientos acerca de
algunos conceptos sobre la barrera defensiva gastroduodenal. No es nuestra intencin un
desarrollo lineal del tema por lo que no nos atendremos al esquema clsico de divisin en
factores pre-epiteliales, epiteliales y post-epiteliales.
CAPA DE MUCUS-GEL
La capa de mucus gstrico depende de un balance entre la biosntesis de glicoprotenas
por las clulas epiteliales, de su secrecin para formar una capa de gel adherente, y de la
degradacin del mismo sobre la luz por la pepsina y el cido. En consecuencia, se trata de
un balance dinmico entre sntesis, secrecin y degradacin. Protege al epitelio del cido,
la pepsina y la abrasin. El espesor promedio es de 500 micrones (200-600). Aumenta bajo
ciertas condiciones tales como la distensin gstrica, la accin de agonistas colinrgicos y
la administracin de 16,16-dimetil-PGE2 y Carbenoxolona. Las propiedades viscosas y de
formacin de gel se deben a su componente glicoproteico. Las cadenas hidrocarbonadas
son las responsables del alto grado de hidratacin de la molcula. No obstante, cambios
importantes en la composicin de los mismos no parecen afectar la capacidad de formar el
323
gel. Adems, esta formacin no sera pH-dependiente, al menos en condiciones

fisiolgicas.
El mucus es producido por 2 tipos de clulas epiteliales:
a) Clulas mucosas superficiales. Tapizan la superficie libre del estmago y las
criptas gstricas hasta el istmo de las glndulas.
b) Clulas mucosas del cuello, ubicadas preferentemente en el cuello e istmo de las
glndulas, en estrecha cercana con las "stem cells" y las clulas parietales.
Las clulas mucosas superficiales se renuevan muy rpidamente (48 a 72 horas), en
tanto que las clulas del cuello lo hacen en alrededor de una semana. Histolgicamente no
es posible diferenciar ambos tipos celulares, lo que se logra por ciertas reacciones de
coloracin. Los dos tipos celulares toman el PAS (por su contenido en glicoprotenas), pero
slo las clulas del cuello se colorean, adems, con el ALACIAN BLUE a bajo pH gracias a
la presencia adicional de glicoprotenas muy sulfatadas. Por tal motivo se identifican a las
clulas superficiales como "PAS+", y a las clulas del cuello como clulas "AB+".
El efecto ms importante de la capa de mucus es la formacin de una "capa de agua no
removible" (Unstirred Water Layer, UWL) que retarda la tasa de retrodifusin de H+ hacia la
mucosa creando un gradiente de pH transmucus desde la luz gstrica (pH 1-2) a la
superficie de la membrana plasmtica epitelial (pH 7-7.4). No es posible que el moco por s
mismo proteja a la mucosa del cido. Slo la consideracin de dos secreciones protectoras
(lcali y mucus) permite postular una barrera protectora probablemente eficiente. Por esta
razn, la barrera de mucus gstrico ha sido considerada como funcionalmente redundante
en el organismo normal. En cambio, las clulas mucosas del cuello y sus secreciones
juegan un rol importante en la prevencin de la expansin de la ulceracin en estados tempranos de la lesin.
El espesor de la capa de mucus es significativamente mayor en el DUODENO que en el
estmago. La composicin es distinta y con una mayor resistencia a la protelisis. A
nivel de la superficie del epitelio duodenal el pH se mantiene cercano a la neutralidad
cuando se disminuye el pH intraluminal a 2 por perodos de hasta 90 minutos. Esta
observacin marca una nueva diferencia con respecto al estmago.
SECRECION ALCALINA (BICARBONATOS)

La secrecin alcalina gstrica fue "re-descubierta" luego del desarrollo de los
bloqueantes H2, circunstancia que permiti por primera vez la inhibicin casi completa de
la secrecin cida sin interferir en el metabolismo. Junto con el gel mucoso viscoelstico
proporcionan, en conjunto, y al menos segn lo aceptado durante muchos aos, una
primera lnea de defensa contra el cido luminal. El hallazgo en el estmago de un proceso
de transporte de bicarbonatos metablico-dependiente y la posibilidad de que cumpliera
una funcin protectora estimul las investigaciones para determinar si la mucosa duodenal
posea una capacidad similar para secretar bicarbonatos. Se ha demostrado que el
duodeno desprovisto de las glndulas de BRUNNER secreta C03H- con tasas ms elevadas
que el estmago (unas 10 veces por unidad de masa) y que los sectores ms alejados del
intestino delgado. La secrecin crea un gradiente de pH duodenal anlogo al observado en
la superficie gstrica. No obstante, las vas estimulatorias y los mecanismos secretorios en
el duodeno muestran diferencias respecto a los gstricos.
En el ESTOMAGO, el bicarbonato es producido por el epitelio no parietal y es un proceso
metablico-dependiente, ya que la misma es inhibida por la anoxia, los cianuros y los
agentes que desacoplan la fosforilacin oxidativa. La cantidad secretada representa entre
el 5 y el 10% de la secrecin cida mxima. Se ha estimado en alrededor de 400 micro-Eq./hora utilizando la ecuacin de HENDERSON-HASSELBACH. La conductancia pasiva
(difusin simple por va paracelular) explica slo el 20 al 30% de la secrecin alcalina. La
Anhidrasa Carbnica est fuertemente involucrada en el proceso de secrecin, ya que su
inhibicin suprime la secrecin alcalina por la mucosa fndica y antral.
324
La estimulacin celular o las variaciones de pH intraluminal activan un contratransportador pH-dependiente ubicado en la membrana luminal de las clulas epiteliales. Se
trata del antiport Cl-:C03H-, que intercambia ambos aniones en relacin estequiomtrica 1:1
(electro-neutro). La Anhidrasa Carbnica activada proporciona el sustrato aninico. La
consecuencia es la acumulacin de protones en el citosol con disminucin del pHi y la
acumulacin de Cl-. La homeostasis se logra con la salida contralateral de cloruros por
canales voltaje-dependientes, la activacin de otro antiport basolateral pH-dependiante
(Na+:H+) y la activacin de la ATPasa Na+:K+ basolateral. Por lo tanto, se trata de un proceso Na+/dependiente.
La regulacin de la secrecin alcalina se realiza a travs de numerosas sustancias. Los
mecanismos ms evidentes que gatillan la secrecin involucran al H+ intraluminal
(alcalinizacin pH sensible, Ver sensado del cido), la distensin, los estmulos
alimentarios y la estimulacin colinrgica. El cido intraluminal es un poderoso estimulante
de la secrecin de bicarbonatos. La secrecin es francamente pH-dependiente. La "marea
alcalina" que acompaa a la secrecin cida favorece esta reaccin. En la TABLA 1 se
enumeran las sustancias estimulantes e inhibitorias de la secrecin alcalina. La lista de
mediadores permanece abierta en funcin del descubrimiento de nuevos pptidos
reguladores. El AMPc no interviene en este proceso como segundo mensajero. La cascada
de activacin intracelular se hace por receptores de membrana (M3 en el caso de la Ach),
fenmeno PI, activacin de la Fosfolipasa C2 y aumento intracitoslico de los niveles de
Ca++. Hasta el momento no se ha demostrado que sustancias tales como Enkefalinas, Gastrina, Secretina, Histamina, Motilina, 5HT, SST, SP, FCE, VIP y agonistas beta-adrnergicos
tengan accin alguna sobre la secrecin de bicarbonatos por el mecanismo metablicodependiente.
Tal como se ha dicho anteriormente, recientes descubrimientos han puesto severas
dudas sobre la importancia de la barrera mucus-bicarbonato en el estmago, ya que los pH
de 1 o menos rompen con facilidad dicha barrera.
En el DUODENO, en cambio, la secrecin alcalina sera un elemento protector importante.
El duodeno proximal es un "campo de batalla" de interacciones qumicas. Por lo tanto, no
es casual que el sector mucoso proximal secrete ms bicarbonatos que el distal. La tasa de
secrecin declina en sentido aboral a partir del ploro. Los segmentos altos del duodeno
secretan lcalis a tasas equivalentes o superiores a las del epitelio gstrico (hasta unas 10
veces). Las investigaciones ms importantes se han llevado a cabo en anfibios, en especial
en la rana "catesbiana" que carece de glndulas de Brunner.
El lcali de la luz duodenal est formado por dos componentes principales:
1) C03H- proveniente de las secreciones biliares y pancreticas.
2) Secrecin originada en la mucosa.
Se ha determinado la existencia de, por lo menos, 3 mecanismos de secrecin en la
mucosa duodenal:
1) Intercambio electro-neutro Cl-:C03H-, sodio-dependiente, similar al descripto en
la mucosa gstrica. Es estimulado por Glucagon, VIP, Secretina y otros pptidos reguladores, e inhibido por Furosemida y Estilbene.
2) Secrecin electrognica de bicarbonato, sodio-dependiente, cloro-independiente.
Los principales estmulos son las prostaglandinas, y el segundo mensajero es el
AMPc. Existe un synport Na+:C03H- en la membrana basolateral que introduce el
bicarbonato en la clula, el que luego es sacado a la luz por canales especficos. La
secrecin por este mecanismo es dependiente de los nutrientes pero no del Na+
intraluminal y no es inhibido por la Ouabana. En la TABLA 2 se enumeran los factores estimulantes e inhibidores de la secrecin electrognica de bicarbonato.
3) Por va del "shunt path" o paracelular. La magnitud depende del estado de las
uniones estrechas. Se trata de un flujo pasivo y puede llegar a representar hasta el
20 o 30% de la secrecin duodenal de bicarbonatos.
325
Se ha propuesto un cuarto mecanismo, mediado por un cotransportador electrognico

Na+:C03H-. Ello implicara aceptar la existencia de una bomba luminal que permita al sodio
moverse en contra de altos gradientes de concentracin entre el citosol (14 mEq/l) y la luz
duodenal (140 mEq/l).
La secrecin de bicarbonatos por las glndulas de BRUNNER es, en la actualidad, un
hecho incierto, por lo que se acepta que la secrecin alcalina es responsabilidad del
epitelio superficial. Existen evidencias claras, en cambio, de que dichas glndulas
secretan mucus y Factor de Crecimiento Epidrmico (FCE) adems de otras protenas
regulatorias.
En experimentos con ratas la perfusin cida duodenal a pH 5 aumenta 2 veces la
secrecin de bicarbonatos, en tanto que a pH 2 la secrecin aumenta unas 5 veces. La
respuesta a pH 2 es sensible a los inhibidores de la Ciclooxigenasa, lo que no se observa
en la respuesta a pH 5. Estos hechos sugieren que la respuesta secretora a pH 2 tiene como
mediador a las Pgs.
Actualmente se afirma, como ya se ha mencionado, que la secrecin alcalina en
respuesta al cido es uno de los factores ms importantes en el mantenimiento de la
defensa de la mucosa duodenal. Las alteraciones en estos mecanismos han sido
involucradas como un factor importante en el desarrollo y en la historia natural de las
lceras duodenales. Kivilaakso y col. han demostrado la existencia de un gradiente de
pH en la capa del gel mucoso duodenal de la rata in vitro. Matsueda y col. han desarrollado un mtodo in vivo para determinar el gradiente y el espesor de la capa. Dichos
autores han demostrado que la mucosa duodenal secreta mas lcali que el estmago y
que es posible mantener un gradiente mayor de pH en el duodeno an con la
acidificacin del mismo. Las experiencias de Schiessel y col. han evidenciado que la
secrecin alcalina protege, mientras que la inhibicin hace a la mucosa ms susceptible
a cualquier agresor. Existe una correlacin lineal entre la secrecin alcalina duodenal y
el grado de lesin histolgica luego de la exposicin al cido. Del mismo modo, la
cantidad de C03H- secretada depende de la concentracin del cido intraluminal
utilizada en la produccin del dao.
Se han encontrado diferencias en los mecanismos de secrecin de bicarbonatos entre los
anfibios y los mamferos, situacin que ha puesto en duda ciertas afirmaciones vigentes. En los
mamferos el 50% de la secrecin en reposo depende de las prostaglandinas y es mediada por
AMPc. Bajo situaciones de estmulo se incrementa la secrecin dependiente de VIP (mecanismo
neurcrino), prostaglandinas (parcrino) y otros pptidos hormonales, mediados por AMPc. El
VIP parece actuar por dos vas diferentes: AMPc-dependiente y no dependiente. Tambin parece
ser que PGs pueden actuar por vas no mediadas por AMPc. Pero el elemento que est centrando
la atencin de muchos investigadores es la dopamina, catecolamina que aumenta la
microcirculacin en el tudo digestivo alto y la secrecin de bicarbonatos duodenales. Se sugiere
que los disturbios en el sistema dopamnico observado en lceras experimentales por
cisteamine y en pacientes ulcerosos duodenales podran constitur un mecanismo subyacente
fisiopatolgico. El Nitecapone (derivado catecol bisustitudo) produce un importante efecto
citoprotector por doble va: a) incremento en la sntesis de eicosanoides (PgE2), y b) bloqueo de
la COMT (Catecol-o-metil transferasa, que degrada a la dopamina) con lo cual se incrementa
significativamente la secrecin de bicarbonatos duodenales. La dopamina estimula el
mecanismo electro-neutro de la secrecin de CO3H- actuando sobre receptores DA1.
"
"
Ya se ha mencionado que ni el mucus ni la secrecin de C03H-, aisladamente, podran

proteger con eficiencia al epitelio gstrico de la agresin protnica y pepsnica. El mucus
per se tiene muy escasa capacidad buffer y carece de actividad antipepsina. No obstante,
se ha demostrado que el mucus posee una eficiencia 4 veces superior a la de la "capa de
agua no removida" en la capacidad de impedir la retrodifusin de protones. Sin embargo,
se ha calculado que estas propiedades no son suficientes para mantener un pH mayor de 4
a nivel de la superficie epitelial. Por otro lado, la secrecin de bicarbonatos directamente en
la luz producira una prdida importante (arrastre por el flujo turbulento) y una neutralizacin inmediata por la gran masa de protones secretados. En el duodeno los protones
deben ser rpidamente neutralizados, por lo que se convierten en la seal-gatillo intraluminal que pone en marcha los circuitos neurales y humorales que estimulan la secrecin de
326
bicarbonatos (reflejos vagales, Secretina, PP, PGs., etc), no slo desde el duodeno sino
tambin desde rganos vecinos, al tiempo que puede regular la secrecin y vaciamiento
gstricos a travs del complejo circuito inhibitorio Enterogastrona.
Lo dicho hasta aqu sugiere, especialmente en lo referente a proteccin gstrica, que esta primera barrera
sera insuficiente para alcanzar un margen de seguridad apropiado en la prevencin de la injuria, en particular
por parte del H+. Experimentalmente, la abracin completa no aumenta las posibilidades de dao epitelial
siempre y cuando el resto de los sistemas de la membrana, y especialmente la microcirculacin, se encuentren
conservados. La situacin sera sustancialmente diferente en el duodeno, en donde la barrera es un elemento
clave en la prevencin de las lesiones.
Los epitelios como el gstrico poseen 3 niveles de organizacin de los fosfolpidos:

1) capa hidrofbica o surfactante de superficie. Pas desapercibida hasta hace
poco debido a razones tcnicas de fijacin
2) membrana citoplasmtica.
3) intracitoslicos: muy abundantes, forman parte de los sistemas de membranas

como las mitocondrias, aparato de Golgi, grnulos de secrecin, retculo
endoplasmtico y los grandes cuerpos de inclusin. Algunos permanecen fijos
en la estructura celular, en tanto que otros, como los grnulos de secrecin y
los cuerpos de inclusin, aumentan bajo ciertos estmulos como los nutrientes
y podran ser secretados a la luz. Pueden pasar hacia el espacio extracelular formando "cuerpos lamellares" que sern descritos ms adelante.
La capa hidrofbica (primer nivel) tiene una funcin protectora contra el cido y los
agentes agresores (corrosivos) intrnsecos y extrnsecos. La hidrofobicidad de la capa que
cubre al estmago es atribuble a la monocapa fosfolipdica "surfactante-smil" adsorbida a
la superficie del epitelio, y podra corresponder, fsica y funcionalmente, al concepto de
"Barrera Mucosa" propuesto por DAVENPORT. Impide la retrodifusin de H+ hacia los tejidos mucosos. Es un campo que adquiere cada vez mayor relevancia a medida que se
intensifican las investigaciones.
Los glicoesfingolpidos (GELs) son los componentes principales de la membrana
plasmtica, junto con los fosfolpidos, colesterol, glicoprotenas, etc. Se clasifican segn
la estructura qumica de los hidratos de carbono. Idnticas caractersticas son
compartidas por los lpidos de la capa surfactante. Estos se localizan en la cara externa
de la bicapa de membrana superficial. Los GELs estn formados por una base de cadena
larga (esfingoide), un cido graso y un hidrato de carbono. Por lo tanto, la molcula
posee 3 zonas bien diferenciadas:
a) una zona hidrofbica.
b) una zona intermedia.
c) un grupo o cabeza polar, conteniendo a la molcula del carbohidrato.
Los representantes ms abundantes son la fosfatidil-colina, fosfatidil-etanolamina y esfingomielina. Los rasgos
estructurales caractersticos de la parte lipoflica (ceramida) y la variabilidad y complejidad de la porcin
hidrocarbonada resultan esenciales para la integridad funcional de las clulas animales en relacin con su medio
ambiente. Algunos ganglisidos han sido identificados como receptores para toxinas bacterianas (toxina colrica,
por ejemplo), en la unin con opioides y en el transporte de iones. Estudios recientes indican que los GELs pueden
jugar un importante papel regulatorio de las funciones celulares, dado que la molcula de esfingosina es un
poderoso inhibidor de la Protein-kinasa C. Por lo tanto, resulta fundamental correlacionar la composicin y el metabolismo de los GELs con los mecanismos protectores a nivel celular. As por ejemplo, la citoproteccin inducida
por PGs es en parte mediatizada por un aumento local en la concentracin de fosfolpidos activos de superficie. Recientemente se ha comprobado que las Pgs. incrementan la sntesis de fosfolpidos del 3er. nivel, en especial la de
los cuerpos de inclusin infranucleares; gran parte de ellos seran secretados hacia la luz con lo cual aumenta la
327
secrecin de moco (las propiedades tensoactivas del moco dependen de su contenido en fosfolpidos) y la hidrofobicidad de la mucosa gstrica. Los mismos autores han demostrado que las concentraciones de Sulftides en
las mucosas gstrica y duodenal son ms altas que en cualquier otro sector del tracto gastrointestinal. Ello estara
de acuerdo con el rol asignado a estas sustancias en la proteccin gastroduodenal contra la injuria permanente del
cido, la pepsina y las sales biliares.
Segn Hills la capa surfactante pertenece al sector pre-epitelial. Los GELs "secretados"
por la membrana o que ingresan con los alimentos se adsorben por su zona polar
hidrocarbonada a la porcin polar de los lpidos de membrana, formando una monocapa.
La zona hirofbica se orienta hacia la luz y rechaza al agua. La proteccin otorgada por los
fosfolpidos activos de superficie es similar a la de los surfactantes industriales, con
grupos activos parecidos en las molculas, y ampliamente utilizados contra el ataque de
los cidos ("Inhibidores de la corrosin"). La no deteccin por mtodos histolgicos hasta
hace muy pocos aos se debi a razones tcnicas en el procesamiento de las muestras
(fijacin) y al espesor monocapa de la misma. Se ha trabajado mucho en base a la
experiencia recogida en las investigaciones sobre surfactante pulmonar. Los estudios
morfolgicos demuestran la presencia, en la superficie gstrica, de "cuerpos lamellares",
hecho interesante porque sa es la forma en que las clulas pulmonares del Tipo II
producen Fosfatidilcolina en su estado de actividad superficial ms importante. La elevada
actividad de superficie produce una alta capacidad de adsorcin a las superficies slidas.
Estos "cuerpos lamellares" derivan, probablemente y en gran parte, de las clulas parietales gstricas, sitio en el cual han sido mayormente identificados. Estara de acuerdo con su
sentido teleolgico primordial: otorgar proteccin en el sitio mismo de la produccin del
H+. La estructura de los "cuerpos lamellares", en bicapa, es idntica a la de los lubricantes
industriales y a la encontrada en la banana, la cavidad sinovial, el surfactante pulmonar y el
gstrico. Tambin se han comprobado dichos cuerpos en estructuras superficiales
(espacios intercelulares, clulas epiteliales y clulas del cuello) y en otras estructuras
profundas como los conductillos oxnticos, canalculos de las clulas parietales y en el interior de las clulas oxnticas. De esta forma, las clulas generadoras de cido alcanzan su
proteccin secretando conjuntamente el cido y el surfactante. La capa hidrofbica as
estructurada protege al epitelio de los llamados "ROMPEDORES DE LA BARRERA"
("Barrier-Breakers") tales como los H+, sales biliares, enzimas proteolticas, lisolecitinas,
etc. Si bien los fosfolpidos exgenos aumentan la hidrofobicidad, esta proteccin podra
deberse a otros mecanismos, tales como su contribucin al turnover celular o al fenmeno
de la "restitucin" superficial luego de la lesin. Por otro lado, si bien protege al Phi (pH
intracelular) al impedir la retrodifusin de H+, facilita la permeacin de los "rompedores de
la barrera" liposolubles como el etanol, la aspirina y los taurocolatos acidificados. Es por
ello que KIVILUOTTO y col. han propuesto que los "rompedores de barrera" como la aspirina acidificada y el taurocolato acidificado, que pueden actuar como ionforos del H+
(protonforos) enfrentan al epitelio superficial, que en su conjunto se comporta como un
sistema abierto a travs del cual pueden difundir con facilidad los agresores liposolubles.
Pero el agregado de una nueva capa lipdica (favorecedora tambin, pero diluyente del
agresor), junto con otras capas resistivas del polo apical epitelial conducira a una
disminucin en la concentracin del agente dentro de la clula, atenuando sus efectos
deletreos.
En base a los conceptos vertidos hasta aqu, la "barrera funcional" propuesta por
DAVENPORT sera sustituda por una verdadera "barrera fsica", ya intuda por el mismo
investigador. A nivel molecular, la fosfatidil-etanolamina, completamente saturada, adquiere
dimensiones ideales como para abroquelarse y formar una barrera, ya que las molculas
polares y no-polares que imparten la actividad de superficie tienen el mismo rea de
seccin cruzada. Adems, las cadenas agrupadas de cidos grasos crean un entorno
hidrofbico que repele particularmente al agua, y con ello al H+, el que slo puede formar
cido estando en solucin. An cuando ya se encuentra una estructura similar en la bicapa
de la membrana celular, el agregado de otra monocapa protege a las protenas intrnsecas
de la membrana plasmtica de la accin del cido.
La hidrofobicidad de superficie de la mucosa gstrica se encuentra reducida en pacientes
con enfermedad lcero-pptica. Esta reduccin no depende de la actividad de la lcera ni
de su ubicacin. En presencia de Helycobacter pylori se observa tambin una reduccin
significativa. Esto puede deberse a la accin del mismo germen actuando en la capa de
mucus, ejerciendo un efecto tpico directo que torna a la superficie ms hidroflica; o bien a
un efecto txico indirecto por la liberacin de proteasas o lipasas, las que pueden alterar la
hidrofobicidad. Pero la presencia del germen podra ser un efecto secundario a un defecto
328
primario de la mucosa, ya que se ha demostrado que la adherencia depende de las

interacciones hidrofbicas y termodinmicas. Las experiencias de SPYCHAL y col. se inclinan hacia esta ltima hiptesis.
En la enfermedad ulcerosa gastro-duodenal se han demostrado alteraciones en las
propiedades rheolgicas y en la estructura de las glicoprotenas lo que explicara las
alteraciones en la capa surfactante. La hidrofobicidad podra, no obstante, estar alterada
por cambios en otros componentes de la barrera adems de las glicoprotenas, tales como
la renovacin celular, alteraciones en los glicolpidos, cidos grasos y fosfolpidos.
Los fosfolpidos exgenos protegen a la mucosa de la injuria inducida por la aspirina,
evitando la cada de la diferencia de potencial transmembrana, disminuyendo la
retrodifusin de H+ y el flujo luminal de Na+ y K+, con una reduccin marcada en la
extensin de las lesiones. Las prostaglandinas, como ya se ha mencionado, aumentan la
hidrofobicidad basal y limitan los efectos de la aspirina. Estas acciones se agregan a la
capacidad de los prostanoides de favorecer el anclaje de las clulas superficiales a la
membrana basal, aumentar la microcirculacin, la secrecin de bicarbonatos y de moco.
Como conclusin puede decirse que el modelo de los fosfolpidos de actividad
superficial est alcanzando un importante nivel de significacin como componente crtico
de la defensa mucosa.
Luego de penetrar en las capas musculares, las arteriolas pasan a la porcin externa de
la submucosa donde forman grandes arcadas arteriolares anastomosadas entre s. Existen
relativamente pocos capilares en la submucosa. Desde all parten ramas anastomticas
cada vez ms pequeas dirigidas a la muscularis mucosa o a la mucosa profunda. Con
tcnicas modernas no se han podido demostrar anastomosis o shunts arterio-venosos.
Las arteriolas mucosas se originan en las arteriolas de la muscularis mucosa,
penetrando en la profundidad de la mucosa por debajo de la base de las glndulas. All
nacen gran nmero de capilares que discurren perpendicularmente entre las glndulas.
En todos los niveles de la mucosa existen capilares horizontales que unen entre s a los
capilares perpendiculares. De esta manera las glndulas se encuentran rodeadas por un
enrejado capilar en toda su extensin. En la superficie de la mucosa drenan en venas
colectoras que viajan perpendicularmente hacia la muscularis mucosa, penetran en
vnulas y drenan en los plexos venosos submucosos. Como consecuencia de esta
distribucin la microvasculatura de la submucosa y de la mucosa se encuentra
conectada en serie. Del mismo modo, el lecho vascular del msculo se encuentra
conectado en paralelo con el lecho vascular submucoso-mucoso. Esta ordenacin
explica los cambios de distribucin de los flujos entre la muscular y la submucosa. La
mucosa recibe alrededor del 70% del flujo; el resto se distribuye entre la submucosa y la
muscular.
La trama vascular submucosa es un factor clave en el control del flujo sanguneo a la
mucosa. La retrodifusin de protones o la presencia de otras sustancias gastroagresoras
generan seales activadoras de circuitos neuro-humorales que regulan el flujo sanguneo.
La incapacidad del flujo sanguneo de controlar esta retrodifusin constituye el punto de
partida de la lesin epitelial. Puede establecerse una graduacin progresiva desde la
adaptacin fisiolgica a estmulos de intensidad leve o mediana, hasta la hiperemia
reactiva. La separacin entre no lesin-lesin importante se encuentra determinada,
principalmente, por la produccin de dao epitelial.
La regulacin del flujo sanguneo se controla en varios niveles:
*SNC: La estimulacin del hipotlamo anterior y lateral, locus ceruleus y ala cinrea
aumentan el flujo. El hipotlamo posterior lo disminuye.
*SISTEMA SIMPATICO: Produce un efecto constrictor directo, actuando sobre
alfa-receptores. A los 4 minutos de la estimulacin se observa una dilatacin
329
(fenmeno o escape autoregenerativo) atribudo a la estimulacin de beta-receptores. Las ramas derivan del 6 al 10 nervio espinal.
Las fibras post-ganglionares simpticas transportan, al menos, 3 tipos de fibras:
a) Noradrenrgicas: hacen sinapsis en los plexos prevertebrales y en los grupos
ganglionares del plexo mientrico y/o submucoso. Regulan los modelos de trabajo
circulatorio, secretorio, motor, etc.
b) Noradrenalina - SST: destinadas a regular las funciones del epitelio.
c) Noradrenalina - NPY: penetran en las paredes vasculares y regulan los flujos
sanguneos.
*VAGO: Aumenta el flujo. Se supone la existencia de un efecto adicional directo no
colinrgico, atropino-resistente (peptidrgico?). El efecto ms importante de la Ach
reside en la accin modulatoria sobre la fibra adrenrgica. Uno de los pptidos ms
activos es el CGRP.
*HISTAMINA: Aumenta el flujo sanguneo. El efecto principal se hace sobre los
receptores H1, pero se acepta que tambin acta sobre receptores H2 de las fibras
musculares vasculares. De all la disminucin del flujo mucoso por la accin de los
bloqueantes H2. Sin embargo, se ha comprobado que el efecto vasodilatador de la
histamina es secundario a la retrodifusin de H+ consecuencia del aumento de secrecin, y que no existe correlacin entre flujo y estado secretorio. BRUGGERMAN
y col. han demostrado un importante papel de la histamina en la mediacin de las
reacciones vasculares adaptativas, incluyendo a la hiperemia reactiva.
La histamina se origina a partir de 3 fuentes principales: a) de los mastocitos (escfasa
importancia); b) de las clulas E.C.L.; y 3) de la degradacin de la histidina por la histidino
decarboxilasa. La histamina, actuando sobre los vasos, aumenta el flujo y la permeabilidad
a las protenas sanguneas hacia el intersticio. El aumento del flujo contribuye a la
proteccin mucosa a travs de un mayor aporte de oxgeno, sustancias energticas (glucosa) y, principalmente, de bases, con franco predominio de CO2:C03H-. Esta proteccin
involucra la remocin rpida de H+ retrodifundidos.
*PEPTIDOS REGULADORES: la Gastrina, CCK, VIP, C.G.R.P., SP, dopamina,
bradikininas, Morfina y Enkefalinas aumentan el flujo.
Disminuyen el flujo la Secretina, Motilina, Norleucina, NT, Glucagon, SST, pero no
se sabe si parte de estos efectos son secundarios a la disminucin de la secrecin
cida, concepto extensible al VIP. La Vasopresina tambin disminuye el flujo. Es de
hacer notar que el Glucagon y la SST no tienen efectos sobre el tono vascular basal.
Los efectos particulares de los prostanoides sern descriptos ms adelante.
Los mecanismos regulatorios de la microcirculacin integran un sistema multifactorial,
tanto en situaciones fisiolgicas como patolgicas. Puede establecerse la existencia de un
sistema integrativo con 2 sub-sistemas operativos interactuantes:
a) NEURAL: Las aferencias y eferencias son manejadas principalmente por los
plexos submucosos. El plexo mientrico recibe estas seales, procesa la
informacin y activa circuitos internunciales que ponen en marcha modelos preprogramados, organizados en tiempo y espacio, de flujo sanguneo, del mismo
modo en que lo hace con la motilidad, la secrecin, la absorcin, la accin
endcrina digestiva y la propia inmunidad. La retrodifusin de H+ puede conducir a
la activacin de estos grupos ganglionares, cuyas neuronas contienen
neurotransmisores y neuromoduladores tales como SP, CGRP, Taquininas, VIP,
PHI, PHM, NPY, Enkefalinas, beta-Endorfinas, Galanina, SST, Bombesina,
indolaminas locales, histamina y Ach, todas con acciones directas o indirectas
sobre el flujo sanguneo.
330
b) HUMORAL: a travs de sustancias que, por mecanismos endcrinos o

parcrinos, actan regulando el flujo: SST, SP, Glucagon, histamina, CCK, Gastrina,
NT, PYY, con acciones directas o indirectas.
Ambos sub-sistemas, como se dijo, son interactuantes. Sus productos de secrecin son
iguales. Los circuitos neurales activan circuitos endcrino-parcrinos, mientras que las secreciones del sistema humoral modulan la actividad de los circuitos neuronales.
Finalmente, los sub-sistemas Endcrino-digestivo y Nervioso-entrico son modulados por
circuitos integrados en los niveles de regulacion II (ganglios prevertebrales) y III (SNC). Los
circuitos activados y los efectores qumicos finales podran variar segn se trate de una
situacin fisiolgica o patolgica y, en este caso, del factor desencadenante. El tono vascular del
cual depende el flujo sanguneo mucoso est controlado por sustancias derivadas del endotelio
y extra-endoteliales (parcrinas, neurcrinas y endcrinas). Algunos circuitos neurales son
mediados por el sistema capsaicino-sensible. En la Tabla 3 se describen tales factores.
Recientemente se ha identificado al E.D.R.F. (Factor relajante derivado del endotelio), habindose
demostrado que corresponde al Oxido Ntrico (ON). Se forma a partir del grupo N-guanidino
terminal de la L-arginina por accin de las enzimas Oxido Ntrico sintetasas I y II en clulas endoteliales, msculo liso, plexos mientricos y submucosos. Es considerado como un neurotransmisor no adrenrgico-no colinrgico. Se co-localiza con el C.G.R.P.
Las acciones vasculares de los productos del metabolismo del cido araquidnico
merecen una consideracin particular. La degradacin de los fosfolpidos de membrana
por accin de la Fosfolipasa A2 genera cidos grasos poli-insaturados de 20C
(eicosanoides) que sern el origen de un importante grupo de sustancias vasoactivas.
Estas sustancias derivan, a su vez, de sustratos afectados por las enzimas Ciclooxigenasa y Lipooxigenasa. En esta seccin adelantaremos los aspectos relacionados con la
regulacin del flujo sanguneo.
La mucosa gstrica posee una gran capacidad para producir prostanoides, derivados
de la accin de la Ciclooxigenasa. Incluye endoperxidos, Prostaciclinas (PGI2),
Prostaglandinas (PGG2, PGH2, PGE2, PGF2alfa) y Tromboxanos (TXA2, TXB2). El origen
de los eicosanoides mucosos no es claro. Se postula que los macrfagos y las clulas
endoteliales son los sitios principales de sntesis, en tanto que las clulas epiteliales
participan principalmente en el catabolismo. Todas son sustancias "autacoides", es
decir, se sintetizan, actan y degradan en el mismo sitio. Los productos de la serie E, al
igual que las Prostaciclinas, son potentes vasodilatadores de la circulacin gstrica. No
obstante, se acepta que las PGE2 constituyen el miembro ms importante de la serie. Se
sintetizan
principalmente en las clulas de las glndulas parietales y mucosas, y en menor
extensin en las clulas principales. Jugaran un importante papel en la regulacin del
flujo sanguneo en condiciones basales y fisiolgicas. Por otro lado, constituyen
sustancias claves por su capacidad para movilizar muchos otros factores identificados
como protectores de la mucosa gastroduodenal (inhibicin de la secrecion cida,
secrecin de bicarbonatos, sntesis de mucus, etc.). Recientemente ha sido cuestionada
la real importancia de las Pgs como agentes vasoprotectores en situaciones de agresividad, al tiempo que se han propuesto vas de proteccin prostaglandino-independientes.
Las PROSTACICLINAS son sintetizadas casi exclusivamente por el endotelio vascular.
An cuando, en experimentos con circulacin cruzada, parecen ser equipotentes con las
PGE2 en cuanto a los efectos vasculares, la PGI2 ha demostrado un efecto dilatador 30
veces ms potente que la PGE2 durante la perfusin en estmagos aislados de rata y de
conejo. Adems, la PGI2 es considerada el ms potente inhibidor endgeno de la
agregacin plaquetaria, por lo cual se opone a la accin agregante del TXA2.
Los TROMBOXANOS de la mucosa gstrica derivan principalmente de las plaquetas
circulantes. El TXA2 es un poderoso activador plaquetario y un potente constrictor de la
musculatura lisa del lecho vascular, tanto in vivo como in vitro.
Otros productos derivados del cido araquidnico, incluyendo al PAF (Factor de
Activacin Plaquetaria) y los compuestos generados por la va de la Lipooxigenasa, como
los HEPTEs, HETEs y Leucotrienos, con acciones vasculares directas o indirectas
importantes, sern considerados en el sub-cpite "Sistema Mucoso Inmune". Debe tenerse
en cuenta la importancia fundamental de otros factores endoteliales tales como el EDRF
331
(Endotelial derived relaxinf Facto u Oxido Ntrico, el EHRF (Endotelial hiperelaxing Derived
Factor), las Endotelinas (las sustancias vasoconstristoras ms poderosas conocidas), las
Takininas y las Bradikininas.
EN RESUMEN puede decirse que las potentes acciones vasodilatadoras de las
prostaciclinas y de las prostaglandinas han permitido postular un papel endgeno de las
mismas en la modulacin del flujo mucoso en condiciones fisiolgicas y, aunque en
discusin, patolgicas. La estimulacin de la secrecin cida se acompaa de un
aumento en el flujo, y las PGs podran ser los mediadores de tal hiperemia. Se ha
demostrado que estas sustancias juegan un papel importante en la vasodilatacin
inducida por la histamina y la Gastrina. Sin embargo, la inhibicin de prostanoides endgenos no anula totalmente la capacidad de la mucosa gstrica para vasodilatarse
cuando es estimulada, por lo que se considera que no seran los nicos mediadores de
la hiperemia. Se acepta como posible que la inhibicin de la Ciclooxigenasa (por la
aspirina, por ejemplo) condiciona un re-direccionamiento del metabolismo del cido
araquidnico hacia la va de la lipooxigenasa, conduciendo a la formacin de productos
vasoconstrictores como los LTC4 con intensa accin vasoconstrictora. En los ltimos
aos se ha acumulado numerosa evidencia sobre el papel modulador fisiolgico de las
prostaglandinas endgenas. Sin embargo, es posible que si las PGs cumplen tales
funciones, lo hagan en conjunto con otros mediadores liberados endgenamente.
Al referirnos a los factores musculares no-vasculares se ver la importancia de la
muscularis mucosa en la regulacin del flujo sanguneo mucoso.
El aporte apropiado de bases a las clulas epiteliales constituye un punto clave en el

correcto funcionamiento de la barrera y en su integridad. Las bases (C03H-) son
esenciales para la secrecin de bicarbonatos y la regulacin del pHi. La disminucin de
las bases disponibles puede producirse, principalmente, por desequilibrios sistmicos,
alteraciones circulatorias sistmicas o por alteraciones en la microcirculacin mucososubmucosa.
S
Las respuestas defensivas, inmunitarias y no-inmunitarias, incluyendo a la inflamacin,

deben ser consideradas en conjunto dado que los protagonistas celulares e intermediarios
son comunes.
El estmago posee mecanismos defensivos especficos e inespecficos. Entre estos
ltimos merecen mencionarse la secrecin de protenas antibacterianas (Lisozyma,
lactoferrina, interfern, "defensin crypt", etc), el microclima cido, la ausencia de una
flora comensal, la secrecin de moco (que disminuye la adherencia bacteriana y protege
del efecto abrasivo), la motilidad normal y la presencia de enzimas proteolticas.
Los sistemas especficos comprenden al sistema inmune. La funcin ms aparente de
este sistema, en situaciones fisiolgicas, es la de impedir la entrada de sustancias extraas
en la circulacin general. La existencia de un "estado permanente de irritacin (o
inflamacin)" de la mucosa gastroduodenal permite postular un papel mucho ms activo de
la inmunidad en condiciones de normalidad. Es en el campo de las agresiones severas
donde algunos circuitos de la reaccin inmune han tomado particular importancia como
mecanismos patognicos, desplazando a otros componentes clsicos de la barrera defensiva mucosa. La hiptesis es aplicable tanto a lesiones agudas como crnicas, y resulta
interesante observar que la separacin entre ambos tipos de lesiones se est
desdibujando.
Deben distinguirse dos tipos de respuestas inmunes mucosas:
a) respuesta adaptativa mucosa general (sistema mucoso comn),
332
b) respuesta inmune local gstrica.

Las respuestas inmunes especficas se encuentran altamente adaptadas a la funcin en
un medio ambiente en el cual es posible encontrar numerosos tipos de clulas inmunocompetentes e inflamatorias. Son antgeno-especficas. La reaccin a la colonizacin de
bacterias es mediada primariamente por anticuerpos ('citotoxicidad mediada por clulas,
anticuerpo-dependiente'). La IgA es el anticuerpo predominante en las secreciones mucosas y refleja la adaptacin de las respuestas inmunes locales, dado que la IgA es
transportada selectivamente a travs de las superficies epiteliales por el componente secretorio, es resistente a la accin del cido, la pepsina y otras enzimas proteolticas, y
protege sin inducir inflamacin relevante gracias a la propiedad de no activar al
complemento. Junto con los linfocitos B, T, macrfagos, Linfocitos Intraepiteliales (L.I.E.) y
otros elementos inmunocompetentes especficos e inespecficos, constituyen el gran
sistema mucoso comn. La denominacin se debe a que la estimulacin antignica en el
intestino determina una respuesta local pero que compromete a otros epitelios mucosos,
como el respiratorio, el mamario y el genital. Las clulas 'M' que recubren a las placas de
Peyer (y los folculos pulmonares) controlan la captacin y presentacin de los antgenos,
pero se ha demostrado ya que la exclusin es un proceso incompleto (lo que aumenta las
posibilidades de reacciones inmunes generales) y que existen mecanismos de contrasupresin IgA-especficos que pueden derivar la produccin de isotipos de globulinas
hacia otras formas no habituales, como la expresin de IgG en lugar de IgA (por ejemplo, en
las gastritis crnicas). La Interleukina-5 y otros factores diferenciadores de clulas B pueden alterar el perfil de las citokinas y la funcin regulatoria de las clulas T, con lo cual aumenta la relacin IgG/IgA observada en muchas enfermedades inflamatorias, incluyendo a
la gastritis.
Numerosos hechos experimentales han permitido establecer que el estmago presenta
una serie de particularidades respecto al sistema mucoso inmune comn que podran
explicar ciertos fenmenos. Mencionaremos algunos de ellos.
El microambiente del estmago tiene algunas similitudes con otras mucosas, pero la
acidez luminal, por ejemplo, crea problemas significativos para el funcionamiento de un
sistema inmune secretorio. Se desconoce hasta el momento la fuente de la mayora de los
linfocitos gstricos. Recientemente se ha determinado que el 50% de las clulas B ubicadas
en la lmina propia expresan el CD5. Estas clulas B pueden diferir en su diferenciacin,
regulacin y mecanismos de estimulacin. El componente secretorio (para IgA e IgM) se
expresa tambin sobre el epitelio gstrico, particularmente en la zona del istmo de la
mucosa antral. Precisamente, la zona antral es la ms reactiva a los antgenos luminales. El
isotipo expresado es la IgA y, en algunos casos, la IgM. Tambin se encuentra IgG en el
jugo gstrico. Existen trabajos que demuestran que tanto la mucosa como la luz gstrica
contienen niveles significativos de los tres isotipos. Se postula que las inmunoglobulinas
operaran particularmente en la capa de moco, lo que ofrece la ventaja de disminur o anular
la adherencia de las bacterias. Pero, sin duda, lo ms digno de resaltar es la existencia de
clulas B productoras de IgA que carecen del componente secretorio, excepto en presencia
de gastritis severas. En estas circunstancias podran ser importantes para la proteccin de
la lmina propia y de la luz. Las Igs. IgG e IgM tambin estaran involucradas, con la diferencia de que estas ltimas pueden activar el complemento y contribur a la inflamacin
luego de la formacin de los inmunocomplejos. La expresin de estas molculas es ms
importante en la regin del antro. Otro hecho llamativo es que la saliva de los pacientes
infectados por Helicobacter pylori seropositivos carecen de anticuerpos anti-H.P. en dicha
secrecin, lo que sugiere que estos pacientes no tienen una respuesta general a ese
antgeno. Estas y otras caractersticas hacen postular que el estmago participa del trfico
de elementos comprendidos en la inmunidad mucosa comn, pero que al mismo tiempo es
capaz de generar sus propias reacciones inmunes mucosas.
Las clulas T helper o citotxico-supresoras se encuentran en la lmina propia. Aumentan
notoriamente en las inflamaciones crnicas pero en proporcin menor a las clulas B. Se
ha informado tambin que los L.I.E. se encuentran alterados en nmero y tipo en el epitelio
foveolar del estmago inflamado.
333
Los MASTOCITOS se hallan en gran cantidad por debajo del epitelio superficial. Cumplen
un rol fisiolgico regulatorio en la secrecin de cido clorhdrico a travs de la liberacin
preponderante de histamina, para lo cual contiene receptores muscarnicos y gastrnicos.
Son especialmente lbiles y liberan mediadores preformados o de sntesis reciente:
histamina, 5HT, PAF, LTB4, LTC4, PGs, Factor de Necrosis Tumoral , factores quimiotcticos para neutrfilos y eosinfilos, proteasas neutras, hidrolasas cidas, peroxidasas, SOD
(Superxido Dismutasa) y factores inflamatorios de la fase tarda de la anafilaxia. Tales
mediadores son liberados bajo el estmulo de antgenos, anticuerpos anti-IgE, productos de
activacin del complemento, Sustancia P y numerosas drogas incluyendo al alcohol y la
aspirina. Las prostaglandinas extramastocitarias estabilizan los grnulos secretorios de los
mastocitos con lo cual disminuye la secrecin de histamina. La misma accin es cumplida
por el Ketitofen (anti-alrgico). La liberacin de histamina sera de importancia tanto para la
vasodilatacin (sobre receptores H1 y H2) como para el aumento de la permeabilidad
vascular y la trasudacin proteica que se produce luego de la exposicin a un agente irritante. Sin embargo, la respuesta vasodilatadora a la histamina no dependera de receptores
vasculares sino del aumento de H+ por retrodifusin durante la secrecin y accin directa
de los mismos sobre el endotelio vascular (Omeprazol y Cimetidina disminuyen la microcirculacin). Existe una ntima relacin entre los mastocitos y el Sistema Nervioso Entrico
(SNE), en particular con las neuronas sensoriales conteniendo C.G.R.P. La SP, contenida
en neuronas y fibras del Vago, plexo mientrico y submucoso, es un liberador poderoso de
histamina desde los mastocitos. Otros neuropptidos como el VIP, NT y SST inducen tambin la liberacin de mediadores mastocitarios. Las interacciones son complejas, ya que el
mastocito activado por la SP libera proteasas que degradan al CGRP. El CGRP es liberado
en terminales aferentes activando neuronas sensoriales de los plexos intramurales conectadas con circuitos que aumentan el flujo sanguneo mucoso. En consecuencia, la destruccin de este pptido por las proteasas anula los efectos vasodilatadores de la SP y su
papel protector. El VIP (neuropptido exclusivamente) modula la accin proinflamatoria
neurognica de la SP. Produce, como se dijo, liberacin de histamina desde mastocitos
junto con SP (actuando probablemente sobre receptores comunes). La administracin de
VIP duplica el rea de lesin producida por el etanol. Esta accin es prevenida por
antagonistas de VIP y SP.
Los mastocitos pueden manifestar actividad de citotoxicidad directa y potenciar la
citotoxicidad de eosinfilos y macrfagos. Los mastocitos mucosos de la rata contienen
una proteasa neutra Tipo I, la RMCP-II, una de cuyas acciones conocidas es la de degradar
el tipo IV de colgeno de la lmina basal subyacente al epitelio.
Las tramas de comunicacin incluyen, adems, las que se producen entre los
mastocitos, fibroblastos, macrfagos y linfocitos. Los mastocitos, junto con otras clulas
inflamatorias como los neutrfilos y macrfagos, liberan, pues, un gran nmero de
mediadores qumicos que pueden alterar la permeabilidad de los capilares, regular el flujo
sanguneo local por accin sobre el msculo liso, y reclutar clulas fagocitarias en el lugar
del dao mucoso.
Los LEUCOTRIENOS constituyen una familia de sustancias derivadas del cido
araquidnico por la va de la Lipooxigenasa. Son sintetizados a partir de numerosas
membranas (epiteliales, mastocticas, endoteliales), pero la principal fuente son los
polinucleares neutrfilos. El LTB4 alcanza niveles muy altos en la mucosa injuriada, y se
asocia con atrofia epitelial e infiltracin de PMN. Su accin ms conocida es, precisamente,
la quimiotctica, especialmente de neutrfilos. El aumento del LTB4 en las gastritis podra
ser secundario a la infiltracin polimorfonuclear, an cuando el circuito descripto es
bidireccional. El LTB4 produce liberacin de enzimas lisosomiales y una intensa
degranulacin de PMN, macrfagos y eosinfilos, con liberacin de mediadores pro-inflamatorios. En presencia de Glutation se transforma en LTC4.
El LTC4 es, en la actualidad, el elemento ms investigado. Posee intensas acciones sobre
el msculo liso en general (por ejemplo, broncoconstriccin) y vascular en particular. La intensa vasoactividad se manifiesta por una venoconstriccin y constriccin arteriolar, con
estasis retrgrado, severa hipoxia tisular y aumento de la permeabilidad vascular. Junto
con otros miembros de la familia (LTB4 y LTD4) aumenta sensiblemente en la injuria
mucosa gstrica inducida por varios agentes ulcerognicos (AINEs, alcohol, taurocolatos) y
en el stress. Produce degeneracin y necrosis celular como consecuencia de las graves
alteraciones en la circulacin submucosa y mucosa. Los LTC4 son, a su vez, activadores de
334
la sntesis de TXA2, derivado de los endoperxidos (va Ciclooxigenasa, por la Tromboxano-sintetasa).

El PAF (Factor de Activacion Plaquetaria) es un fosfolpido de bajo peso molecular
sintetizado por la accin de la Fosfolipasa A2 sobre el cido araquidnico de las
membranas de mastocitos, macrfagos, PMN y clulas endoteliales. Es un potente
agente quimiotctico de eosinfilos. El PAF induce un dao marcado de la mucosa
gastrointestinal. Junto con el LTB4 est involucrado en la activacin de fagocitos
(macrfagos, PMN, eosinfilos) cuya consecuencia es la produccin de radicales libres
de oxgeno y de proteasas. El conjunto de clulas y mediadores ha sido involucrado firmemente en las lesiones mucosas gastroduodenales asociadas con la
Isquemia-Reperfusin, shock hemorrgico, sepsis, quemaduras, traumatismos cerebrales, etanol y aspirina. El PAF por s mismo produce slo dao hemorrgico de la mucosa, pero aumenta notoriamente las lesiones inducidas por otros agresores (alcohol, por
ejemplo). Se ha postulado que las alteraciones en la microcirculacin incrementan los
efectos del PAF (la lesin puede suprimirse bloqueando los receptores para PAF con
extractos de GINKO BILOBA), y que parte de la accin se hara a travs de la activacin
de LTs (los antagonistas del PAF reducen, pero no suprimen, las lesiones inducidas por
el PAF).
Los efectos trficos de los nervios extrnsecos sobre el tracto gastrointestinal han
recibido, en general, poca atencin con excepcin de las glndulas salivales. Los estudios
con vagotoma unilateral en ratas han resultado muy ilustrativos. Este modelo se basa en el
hecho de que, en la rata, cada tronco del nervio Vago inerva solo un lado del estmago. La
vagotoma unilateral no altera los niveles sricos de Gastrina. El lado desnervado sufre
atrofia. No obstante, es dficil llegar a conclusiones definitivas sobre la importancia del
efecto vagal y de la actividad neural en la regulacin del crecimiento mucoso.
Los factores neurales intramurales estn siendo conocidos rpidamente. El estmago se
encuentra densamente inervado por neuronas sensoriales que contienen pptidos
neurotransmisores y/o neuromoduladores como la SP, CGRP, Taquininas, Galanina, etc.
Estas neuronas, muy densas en la regin de los vasos submucosos, regulan el flujo
sanguneo mucoso. La retrodifusin de H+ puede activar los circuitos neuronales e
incrementar el flujo y la remocin de los protones. Es posible que las neuronas aferentes
intervengan en la activacin o regulacin de otros mecanismos protectores, tales como la
muscularis mucosa y los mastocitos. Se ha demostrado una asociacin estrecha entre
neuronas conteniendo SP y CGRP y los mastocitos mucosos. La importancia de los
factores neurales ha comenzado a clarificarse con la identificacin del sistema aferencial
"capsaicino-sensible".
La neurofisiologa clsica estableca que la neurona sensorial primaria se ubicaba en los
ganglios paravertebrales y en el ganglio nodoso del X par. En ambos casos las neuronas
respectivas funcionaban como un sistema receptivo que transmita informacin desde los
terminales perifricos hacia el S.N.C. Los conceptos han sido modificados sustancialmente
en los ltimos aos. El nervio vago participa en el flujo de informacin aferente
propioceptiva conciente e inconciente, en tanto que el sistema simptico lo hace
principalmente, pero no unicamente, con la informacin nociceptiva. Desde 1988 se sabe
que el tubo digestivo contiene neuronas primarias aferentes con proyecciones tanto en el
plexo mientrico como en el plexo submucoso, con caractersticas similares a las de los
ganglios paravertebrales.
La utilizacin de capsaicina (componente neurotxico, irritante, del aj genus capsicium),
que afecta selectivamente a neuronas sensoriales tipo B (pequeas y oscuras) ha permitido
diferenciar dos tipos de circuitos sensoriales:
1) Sistema tetrododoxino-sensible,
2) Sistema capsaicino-sensible.
Los neurotransmisores son los mismos en ambos: C.G.R.P., SP, NKA, VIP, Galanina, SST,
NPY, enkefalinas. Los principales son los dos primeros, en particular el C.G.R.P. Las
335
diferencias ms destacadas entre ambos sistemas radican en que las fibras tetrododoxinosensibles transportan informacin desde los plexos intamurales hacia el S.N.C. pasando
por los ganglios paravertebrales y el ganglio nodoso, en tanto que en el sistema capsaicino-sensible la informacin de paso hacia los centros superiores puede ser procesada en
los mencionados ganglios, y desde los mismos partir una respuesta hacia los efectores
musculares o secretorios utilizando las mismas vas sensoriales por conduccin
antidrmica, liberando idnticos neuropptidos en ambos extremos de la estructura
neuronal. El mejor estudiado es, hasta el momento, el C.G.R.P. Se ha podido demostrar
que, si bien existen diferencias de especie en la densidad de la inervacin peptidrgica, no
todos los axones sensoriales inmunoreactivos para C.G.R.P. y SP/NKA son capsaicinosensibles. El receptor del sistema Capsaicina es el Vanilloid.
El sistema capsaicino-sensible se encuentra involucrado en la regulacin de funciones
secretorias, motoras y vasculares del estmago y del duodeno, rganos en los que cumple
un rol protector de suma importancia.
El C.G.R.P. liberado perifricamente por el estmulo del sistema capsaicino-sensible
inhibe la secrecin de protones actuando indirectamente sobre la clula parietal a travs de
la liberacin y accin parcrina de SST. Un segundo mecanismo se realiza por
neuromodulacin presinptica inhibitoria de la liberacin de acetilcolina (Ach) en el sistema
nervioso entrico. Los circuitos activados ante estmulos gastro-duodenales son tanto
espinales como vagales, pero dichos circuitos no participaran en la regulacin de la
secrecin cida basal. Las respuestas podran depender, al menos en parte, de la participacin de prostaglandinas. Se sabe que la SST es controlada por los contenidos gstricos y
por la inervacin aferencial. La importancia de cada uno difiere segn el sector gstrico
considerado: en el antro son ms importantes los contenidos luminales, en tanto que en el
cuerpo predomina la accin de los aferentes sensoriales primarios va C.G.R.P. La accin
inhibitoria ejercida desde el duodeno (accin enterogastrona), neuro-humoral en su esencia, se hara por activacin de reflejos vagales capsaicino-sensibles sin intermediacin de
vas simpticas.
Se ha demostrado que, adems de las vas prostaglandino-dependientes, existen vas
mediadas por fibras capsaicino-sensibles en la secrecin de bicarbonatos gstricos que se
activan ante la presencia de H+ en la luz. Parte de la accin capsaicnica se hara, a su vez,
por intervencin de las mismas prostaglandinas. En el duodeno operara un sistema similar. El protn intraluminal aumenta la secrecin de prostaglandinas por el epitelio
superficial condicionando uno de los mecanismos de secrecin de bicarbonatos
duodenales bien conocido. Takeuchi y col., aunque no han logrado determinar con claridad
la manera en que interactan las vas prostaglandnicas y capsaicino-sensibles, han
propuesto que los protones luminales podran actuar por varios mecanismos: a)
estimularan a las terminales sensoriales capsaicnicas; b) los H+ sensibilizaran a las
terminales aferentes al propio protn a travs de vas colinrgicas, o c) actuaran ambos
mecanismos. Nuevamente, los neurotransmisores candidatos son el C.G.R.P., SP y VIP. La
ablacin funcional del sistema capsaicino-sensible impide la secrecin de bicarbonatos en
respuesta al cido, conduciendo a la produccin de lceras duodenales en presencia de
una secrecin cida aumentada por falta de freno de la clula parietal.
La activacin de circuitos sensoriales capsaicino-sensibles, con liberacin de C.G.R.P.
en aferentes medulares provenientes del estmago luego del estmulo con capsaicina,
inhibe a la motilidad gstrica y retarda el vaciamiento del rgano por liberacin antidrmica
de neurotransmisores, accin mediada por AMPc. La estimulacin de nociceptores
somticos y viscerales produce cambios en la actividad motora (y en la presin sistmica)
aunque el sistema capsaicino-sensible participa slo en parte de esta respuesta. La
distensin gstrica con un baln aumenta la liberacin de SP, liberacin no afectada por la
capsaicina an cuando ambas sustancias aumentan el flujo sanguneo. Para algunos
autores la capsaicina tampoco afectara las acciones motoras inhibitorias de la galanina y
del VIP. Sin embargo, otros investigadores han comprobado que la capsaicina bloquea la
liberacin de galanina (junto con la de C.G.R.P., NPY y SP). Respecto del VIP, las evidencias
sugieren que el inhibidor final comn en el sector digestivo alto de gran parte del sistema
capsaicino-sensible sera el xido ntrico (ON), en tanto que en los sectores distales (leon,
colon) actuara directamente el VIP. Galanina y VIP son dos neurotransmisores muy
abundantes en la submucosa (frecuentemente co-localizados) y en el plexo mientrico,
desde donde se proyectan hacia la mucosa y a las capas musculares lisas.
336
El componente motor neural del reflejo enterogastrona para los lpidos intraduodenales
sera mediado por vas capsaicino-sensibles (C.G.R.P.) Las soluciones hiperosmolares de
hidratos de carbono en la luz duodenal tambin activan el reflejo enterogastrona. En este
caso se han demostrado vas capsaicino sensibles vagales y medulares. Resulta de inters
la demostracin de Raybould y col. de que la inhibicin motora gstrica desde el duodeno
involucrara a receptores CCK-A ubicados sobre el msculo liso.
El sistema capsaicino-sensible muestra importantes acciones gastroprotectoras que se
ejercen por mecanismos centrales y perifricos actuando fundamentalmente sobre la
microcirculacin mucosa. El principal neurotransmosor es el C.G.R.P. La accin central del
C.G.R.P. se realiza por dos mecanismos: a) inhibicin directa sobre el ncleo dorsal del
vago y disminucin consecuente de la secrecin cida, y b) inhibicin del msculo liso por
aumento de la transmisin simptica. La consecuencia es la relajacin del msculo
vascular (esplcnico y mucoso). En los ncleos medulares existen receptores para informacin visceral. A travs de ellos el C.G.R.P. modulara la funcin del vago y la
secrecin cida. El C.G.R.P. es el nico pptido demostrado hasta el momento que
aumenta la microcirculacin mucosa actuando en el S.N.C.
Los nervios sensoriales capsaicino-sensibles del estmago juegan un rol fisiolgico en
el manejo de los protones retrodifundidos hacia la mucosa superficial. Una vez activados,
dichos nervios (en paticular los aferentes espinales) fortalecen los mecanismos de defensa
contra la injuria, especialmente el flujo sanguneo y la microcirculacin mucosa.
Precisamente, el control a largo plazo de la integridad mucosa depende del mismo, por lo
que se ha postulado que el funcionamiento inapropiado de los mecanismos de control
neural podran predisponer a las enfermedades ulcerosas gastroduodenales. Todas las
evidencias apuntan al C.G.R.P. como el neurotransmisor ms importante. El antagonismo
del C.G.R.P. endgeno tiene consecuencias fisiopatolgicas similares a las de la ablacin
de las neuronas capsaicino-sensibles. No parece probable que SP y NKA jueguen un rol importante en la regulacin del flujo sanguneo gstrico. Los aferentes sensoriales capsaicino-sensibles que regulan el flujo ante la injuria son tanto vagales como medulares.
La participacin del sistema capsaicino-sensible en la gastroproteccin sera variable
segn la intensidad y el tipo de agente agresor. Parte de las reacciones supondran una
interaccin con sustancias vasoactivas prostaglandnicas, pero ciertas experiencias
parecen demostrar que los efectos citoprotectores capsaicnicos se anulan con el
bloqueo del sistema ON (efector muscular liso del C.G.R.P.) pero no con el bloqueo del
sistema prostaglandinas. En cambio, la hiperemia mucosa y el dao epitelial producido
por las soluciones salinas hipertnicas seran mediados por las prostaglandinas y no
dependeran de ON, de receptores H1 ni de aferentes capsaicino-sensibles. Se ha
comprobado, tambin, que la hiperemia que acompaa a la secrecin cida estimulada
por la Gastrina no es mediada por el sistema capsaicino-sensible. Ambos fenmenos
son independientes. La vasodilatacin durante la secrecin estimulada depende de la
retrodifusin de protones y es mediada por ON. Una relacin similar parece existir entre
la histamina y la hiperemia secundaria a la secrecin cida.
COMPONENTES MUSCULARES (No vasculares)

MOTILIDAD GASTRODUODENAL:
La motilidad normal gastroduodenal parece constitur un factor protector importante,
segn se desprende de la experimentacin animal y clnica. A este respecto se deben
considerar 3 aspectos diferentes en los fenmenos motores de la regin:
1) Motilidad gstrica propiamente dicha (fndica y crporo-antral)
2) Coordinacin antro-ploro-duodenal, que condiciona la evacuacin gstrica.
3) Motilidad duodenal.
La motilidad del cuerpo gstrico ha recibido poca atencin como elemento protector. Se
ha demostrado que las alteraciones en los modelos motores conducen a hipoxia
congestiva en la mucosa gstrica. En experimentos animales se ha encontrado correlacin
entre la presencia de contracciones gstricas de alta amplitud y duracin prolongada, y el
desarrollo de lesiones mucosas. Estas contracciones anormales condicionan una
reduccin temporaria del flujo sanguneo a la mucosa gstrica, hipoxia local y disminucin
de la resistencia a la injuria.
337
La coordinacion antro-ploro-duodenal, ms que la funcin pilrica, es la responsable de

la evacuacin gstrica. Sus caractersticas y alteraciones en situaciones normales y patolgicas han sido extensamente estudiadas. Sobre estos resultados se han postulado hiptesis que tratan de explicar la prdida de funciones protectoras y el condicionamiento de
lesiones gstricas y duodenales. La investigacin experimental y clnica ha estado dirigida,
fundamentalmente, al estudio de las tasas de vaciamiento gstrico. La evacuacin gstrica
acelerada ha sido involucrada como factor etiopatognico de la lcera duodenal. No
obstante, se ha postulado que este factor podra actuar condicionando la velocidad de cicatrizacin ms que como mecanismo etiolgico.
En condiciones normales la neutralizacin del cido gstrico se produce en el duodeno
proximal por la interaccin con las secreciones alcalinas del pncreas, vas biliares y del
epitelio duodenal. Este "punto de mezcla y neutralizacion" se ubica en la regin media de la
segunda porcin duodenal (pH7). El bulbo es el sector de ms bajo pH, dado que es el
receptor inmediato de los productos evacuados desde el estmago. Es precisamente en
este sector inicial del duodeno donde deben actuar dos mecanismos de proteccin:
a) "Clearing" de protones.
b) Neutralizacin por secreciones ubicadas a pocos centmetros de distancia.
Los elementos involucrados son la secrecin alcalina adecuada y una motilidad
duodenal correcta que permita desplazar dichas secreciones en direccin proximal a
travs de la motilidad de mezcla (neutralizacin), y que mantenga un "timing" en los gradientes de presin en sentido aboral para evitar los desplazamientos rpidos de protones hacia sectores distales. Tanto la hiper como la hipomotilidad duodenal desplazan en
sentido distal el "punto de mezcla y neutralizacin". La primera, por corrimiento rpido
de protones que no alcanzan a ser neutralizados. La segunda, por inadecuada secrecin
y mezcla de los productos alcalinos. Pero se tiende a aceptar que el mecanismo involucrado ms importante es la dismotilidad duodenal, que altera sustancialmente el
desplazamiento del bicarbonato desde la segunda porcin duodenal (secretado, en
general, en cantidades normales) hacia el bulbo duodenal. Los estudios con modelos
animales indican, pues, que las alteraciones severas en la motilidad duodenal conduciran a una disminucin persistente del pH intrabulbar, interfiriendo con los
mecanismos de "clearing" cido y de neutralizacin en el bulbo duodenal.
MUSCULARIS MUCOSA:
Los reflejos neurales activados por la injuria aguda pueden afectar la funcin de
msculos lisos no vasculares tales como la muscularis mucosa (m.m.). Esta se
encuentra inervada por las mismas neuronas conteniendo SP, aparentemente involucradas en la respuesta vascular a la injuria mucosa. An cuando no existen evidencias
que sugieran que la m.m. tiene capacidad de restringir la injuria impidiendo que la
necrosis se extienda a la submucosa, parece lgico suponer que esta capa muscular no
es slo un elemento pasivo en la defensa mucosa. Cuando el dao involucra a la
mucosa, sta puede ser reparada en pocas horas o das. Cuando el mismo se extiende a
la submucosa la cicatrizacin puede durar varias semanas. An con sustancias tan
txicas como el alcohol absoluto, es difcil que las lesiones penetren ms all de la m.m.
Queda planteado el interrogante sobre la posibilidad de que la m.m. sea realmente una
barrera funcional que impida la penetracin de cantidades significativas de un txico
desde la luz hacia la submucosa. Recientemente se ha postulado que la contraccin
anormal de la m.m. podra ser la causa de la localizacin especfica de ciertas lesiones
gastro-duodenales. Las arterias mucosas se comportan como terminales, en particular
en algunas zonas. La obstruccin durante 5 minutos produce lceras especialmente en
la curvatura menor. Se ha demostrado que en el stress y luego de la ciruga se produce
una compresin extrnseca de la vasculatura submucosa por espasmo de la m.m.
Los compuestos sulfidrlicos son agentes gastroprotectores y regulatorios en

condiciones fisiolgicas. Estas sustancias anti-oxidantes han adquirido un papel relevante
en los ltimos aos. Se ha comprobado que las acciones son desarrolladas por
compuestos SH reducidos y por sustancias conteniendo SH con variados grados de
338
oxidacin. Este concepto es vlido para compuestos endgenos (cistena, cistina, cisteamina, metionina) y exgenos conteniendo grupos -SH, -S-S, -S-S04, o -SO4. Los
efectores estructurales y funcionales de los compuestos SH durante las acciones gastroprotectoras son similares a los de las PGs.
La observacin de que los efectos simultneos de la PGE2 y de la N-acetilcisteamina
son de potenciacin y no de adicin, implicara mecanismos de accin diferentes para
ambos grupos de gastroprotectores. Si bien los mecanismos de accin son distintos, los
mecanismos funcionales seran similares o idnticos a nivel tisular (mantenimiento del
flujo, restitucin epitelial). Contrariamente a lo sostenido al principio, el pool de SH que
parece ser el sitio de accin de las drogas protectoras no es el GLUTATION sino las
SULFOPROTEINAS (estructurales o enzimticas). Estas sulfoprotenas tienen influencias
sobre el tono vascular, la permeabilidad de las membranas para el transporte inico, el
atrapamiento de radicales libres de oxgeno y sobre la liberacin o accin de ciertas enzimas en la mucosa gstrica.
La reduccin secuencial monovalente del 02 es una derivacin normal en el camino hacia

la reduccin total con formacin de agua. Esta reduccin intermedia del oxgeno implica la
formacin de compuestos activos (oxgeno singlete, anin superxido, perxido de
Hidrgeno, Hidroxilo). En condiciones fisiolgicas se forman a partir de membranas
mitocondriales, reticuloendoplasmticas y nucleares. Actan sobre sustratos oxidables
como lpidos y protenas, en una reaccin en cadena. El equilibrio es mantenido por los
"removedores" (scavenger) como el Glutation (tripptido conteniendo grupos SH), peroxidasas, la SOD, el mismo oxgeno y los metales pesados. En situaciones de agresin
mucosa, hipoxia, isquemia e inflamacin, estos radicales libres son producidos en gran
cantidad, especialmente el anin superxido y el HO-. El radical HO- es el compuesto ms
deletreo por su alta reactividad y por su capacidad de ataque a cualquier componente
celular. Puede hidrolizar bases pricas y pirimidnicas del DNA provocando mutaciones, o
bien puede iniciar la lipo-peroxidacin activando entre otras a la Lipooxigenasa con
produccin de 5HETEs, LTB4 y LTC4.
Es un hecho bien establecido que los radicales libres de oxgeno y la peroxidacin de
los lpidos de membrana producen dao tisular. Los modelos experimentales ms
ampliamente estudiados son los de la rata y el gato en situacin de Isquemia-Reperfusin. Los agresores de la mucosa gastroduodenal, especialmente aquellos que
alteran la microcirculacin y promueven quimiotaxis (PMN y macrfagos) inducen la
produccin de gran cantidad de radicales libres, superando la capacidad de los
removedores y condicionando la activacin de una cascada de mediadores que
incrementan el dao, en particular PAF, LTB4, LTC4, y TXA2. Las fuentes de los
lipoperxidos, considerados por algunos autores como uno de los mediadores ms
importantes en la injuria mucosa gstrica y duodenal, parecen ser mltiples, y varan
segn los modelos experimentales utilizados. El aumento de los radicales libres y/o la
disminucin de los "removedores" han sido implicados en la produccin de enfermedades crnicas como la lcera gastroduodenal.
L
"
"
El elevado gradiente qumico del H+ entre el espacio extracelular y la luz gstrica

(1:1.6x10~6) es consecuencia de la secrecin activa del HCl. An a bajas tasas de secrecin
el pH intragstrico es de 1 a 2. En consecuencia el H+ tiende a retrodifundir hacia la mucosa
para satisfacer dichos gradientes independientemente de la concentracin luminal. La posibilidad de retrodifundir a la lmina propia est condicionada por la resistencia elctrica del
epitelio (Rt) o bien de su inversa, la conductancia inica (Gt). La resistencia transcelular es
prcticamente igual para todos los epitelios. Las diferencias entre los mismos se halla en la
conductancia inica paracelular o "Shunt Path". Esta propiedad de las uniones estrechas
de controlar el flujo de iones entre la luz y el espacio intercelular determina la posibilidad de
crear y mantener, en condiciones fisiolgicas, una diferencia de potencial trans-epitelial o
339
delta-P entre ambos, y determina la capacidad de ese epitelio para efectuar un transporte
neto de agua y electrolitos. Sobre esta base los epitelios han sido clasificados en dos categoras: 1) En "gotera", "abiertos" o "Leaky": el delta-P es muy bajo o de 0 (intestino
delgado, vescula biliar, tbulo renal proximal), 2) "Cerrados" o "Tight": delta-P alto, entre
-20 y -200 mV (piel, vejiga, colon, tbulo renal distal). El esfago y el estmago pertenecen a
la segunda categora (-15 a -35 mV). Esta va paracelular presenta un modelo definido de
selectividad para el pasaje de iones monovalentes con carga positiva, es decir, selectividad
catinica. Por esa razn es la va preferencial en la secrecin de Na+ y en la absorcin de
K+.
Los protones retrodifundidos que no son detenidos por la capa de moco, bicarbonatos y
surfactante siguen la va transcelular y son controlados por los sistemas homeostticos de
pHi (intercambiador H+:Na+), o bien se movilizan preferencialmente por la "shunt path", en
donde son capturados por el medio ambiente del canal acuoso cargado
predominantemente con cargas negativas. Los protones remanentes son movilizados
desde el espacio intercelular por la microcirculacin. De esta manera se evita la cada del
pH en la lmina propia. Bajo ciertas circunstancias se incrementa la retrodifusin protnica
y el pH desciende hasta lmites dainos. Ello ocurre, por ejemplo, con altas
concentraciones de H+ en la luz, por un aumento en la permeabilidad mucosa al H+
(transcelular: aspirina o sales biliares; paracelular: aspirina o etanol), o por alteraciones en
la microcirculacin (shock, sepsis, etc.). La cada del pH en la lmina propia por debajo de
6.7-6.5 produce ulceracin mucosa.
REGULACION DEL pH INTRACELULAR

(pHi)
El mantenimiento del pH intracelular es un pre-requisito de la funcin celular. Los
mecanismos protectores tienen por objetivo eliminar los metabolitos acdicos y controlar
los efectos del algunos gradientes inicos, especialmente el del H+, cualquiera de los
cuales puede alterar la funcin y an la viabilidad de las clulas. Existen mecanismos
celulares que mantienen constante el pHi.
La informacin ms importante, en el estmago, proviene de las investigaciones
realizadas sobre las clulas parietales, y est referida en particular a la manera en que dicha
clula maneja el pHi durante la secrecin de H+. En estas circunstancias aumenta la
concentracin citoslica de bases, las que deben ser expulsadas antes de que se altere el
pHi.
Hasta el momento se han identificado tres mecanismos que contribuyen al
mantenimiento de la homeostasis cido-base ubicados en la membrana basolateral:
1) ANTIPORT o CONTRA-TRANSPORTADOR ELECTRO-NEUTRO Cl-:C03H-(OH-).
2) ANTIPORT o CONTRA-TRANSPORTADOR ELECTRONEUTRO Na+:H+.
3) SYNPORT o CO-TRANSPORTADOR Na+/C03H-.
Estos sistemas han sido mencionados al tratar la secrecin de bicarbonatos. Todos ellos
son carriers pH dependientes, y su velocidad de accin es tanto mayor cuanto ms se
aparta el pHi de los valores normales. La retrodifusin de protones por va transcelular, o
de cidos como la Aspirina, condicionan cambios en el pHi que deben ser rpidamente
compensados, pues entre los efectos deletreos se encuentra el desacople de la fosforilacin oxidativa. El concepto es vlido para la acumulacin de metabolitos acdicos en
general.
La retrodifusin de H+ es un hecho normal. Afecta principalmente a las clulas de
revestimiento epitelial, y condiciona un aumento en el flujo de bicarbonatos con
participacin de la Anhidrasa Carbnica. La conservacin de la homeostasis intracelular
depende de la disponibilidad de bases extracelulares. De all la importancia de la
conservacin de una microcirculacin adecuada, y de las alteraciones celulares que
siguen a las lesiones vasculares por agresores luminales (etanol, aspirina, sales biliares)
o sistmicas (hipovolemia, shock, sepsis).
340
Previo al desarrollo del tema en s resultar de importancia adelantar el significado

conceptual de lo que en la actualidad se conoce como "restitucin post-injuria".
HOLLANDER fue el primer investigador que reconoci la extraordinaria velocidad con
que se restituye el epitelio superficial luego de una injuria. Este fenmeno es conocido hoy
en da con la denominacin de "restitucin". Se produce a los pocos minutos de la injuria y
consiste en la migracin de clulas viables remanentes desde reas adyacentes a las
clulas destrudas por la agresin hacia la zona injuriada, con el fin de cubrir la membrana
basal desnuda. No depende de la replicacin y diferenciacin celular a nivel de la zona
proliferativa, sino de propiedades inherentes a las clulas epiteliales ya diferenciadas. En
las ratas, la fase temprana de la restitucin comienza a los 5 minutos de la lesin, y a los 60
minutos ms del 90% de la mucosa est re-epitelizada. La restitucin puede ser bloqueada
por la CYTOCLASIAN B, lo que sugiere la importancia de los filamentos. Los microtbulos
no tendran participacin. Es notorio el hecho de que la restitucin se realiza tambin en
presencia de alcohol en concentraciones agresivas. Se detiene con pH menores de 3 por
alteraciones en la estructura del citoesqueleto.
La regeneracin celular es una situacin diferente. An cuando es poco lo que se conoce
todava sobre la naturaleza de la re-epitelizacin, datos recientes indican que jugaran algn
rol importante la activacin de protenas de superficie, el aumento en la liberacin de
glicosaminglicn y el aumento en la sntesis de Poliaminas y sulfidrilos tisulares. Falta
determinar con claridad el papel de los pptidos hormonales digestivos en la restitucin y
en la generacin de los cambios bioqumicos relacionados.
El crecimiento epitelial (como el de todos los tejidos) depende de tres factores:
1) Programas genticos intrnsecos.
2) Mensajeros intracelulares.
3) Seales extrnsecas, provenientes de 3 fuentes principales:
a) pptidos promotores del crecimiento gastro-intestinal, derivados de las
clulas mucosas y del mesnquima,
b) factores luminales (nutrientes),
3) seales humorales y neurales distantes.
La mucosa del tracto gastrointestinal es uno de los tejidos corporales con mayor
velocidad de proliferacin. La proliferacin y el crecimiento estn balanceados por la
permanente exfoliacin de las clulas superficiales. Por lo tanto, y bajo condiciones
normales, la poblacin celular se mantiene en un estado de equilibrio dinmico. La mayora
de las clulas neoformadas migran rpidamente desde la zona proliferativa (clulas mucoides del cuello crptico, stem cells) y se diferencian hacia clulas mucosas del epitelio
superficial. El tiempo de migracin necesario para el reemplazo total del epitelio superficial
es de 4 a 6 das en el hombre. Cualquier alteracin en el proceso que regula el crecimiento
es probable que produzca cambios funcionales y que pueda conducir a la atrofia o ulceracin mucosa cuando las prdidas excedan a la regeneracin.
Los factores ms importantes que afectan el crecimiento mucoso y contribuyen a la proteccin de dicho crecimiento son:
1) HORMONAS EXTRADIGESTIVAS:
* SOMATOTROFINA.
* TIROXINA.
* ACTH.
* GLUCOCORTICOIDES.
2) PEPTIDOS Y MENSAJEROS DIGESTIVOS:
* FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO (FCE).
* FACTOR DE TRANSFORMACION DEL CRECIMIENTO (FTC
).
* FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS bsico (FCFb).
341
* FACTOR DE CRECIMIENTO TIPO INSULINICO I. (ILP I y II, son

somatomedinas)
* OTROS FACTORES QUE SE LIGAN A HEPARINA:
- FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO _.
- FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS.
- INTERLEUKINA-2.
- FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS-5.
- FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS-6
* GASTRINA.
* PROSTAGLANDINAS (PGE2).
* SOMATOSTATINA (SST).
* BOMBESINA.
3) OTROS FACTORES LOCALES:
* POLIAMINAS.
* SISTEMA NERVIOSO ENTERICO Y SISTEMA CAPSAICINO-SENSIBLE.
* MOTILIDAD DIGESTIVA.
* INMUNIDAD MUCOSA LOCAL.
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH):
La hipofisectoma se asocia con una disminucin en la liberacin y en los niveles
tisulares de las hormonas o pptidos gastrointestinales, incluyendo a la Gastrina. Se sabe
que, al menos, la GH se encuentra involucrada. El papel fisiolgico de la GH en la
regulacin del crecimiento de los tejidos gastrointestinales est acorde con los efectos
anablicos conocidos. No obstante, estos efectos podran estar mediados, en parte, por
factores secundarios tales como la nutricin y la liberacin de Gastrina. Se ha implicado al
efecto trfico de la GH sobre la mucosa gstrica como mecanismo protector en las lceras
inducidas por el stress y los esteroides. Estos efectos son similares a los de la Gastrina.
Recordar que GH acta perifricamente a travs de las somatomedinas (ILP I y II, de Insulin
Like Peptide))
HORMONAS TIROIDEAS:
La tiroidectoma produce efectos disociados sobre la mucosa gstrica: disminuye la
secrecin cida pero no alterara el crecimiento mucoso. En cambio, la tiroxina produce
hiperplasia al actuar sobre el pncreas.
ACTH-GLUCOCORTICOIDES:
Se ha demostrado que ambas hormonas poseen un efecto regulatorio sobre la
produccin de Gastrina por el antro. Los glucocorticoides tienen un efecto bifsico. Bajas
dosis ejercen una accin permisiva en la proteccin mucosa gstrica, mientras que dosis
ms elevadas son ulcerognicas o retardan la cicatrizacin.
En resumen: dadas las funciones regulatorias de la pituitaria, directas o indirectas, sobre
el crecimiento de la mayora de los tejidos, es aceptable reconocer que sus hormonas
pueden regular la sntesis, liberacin y/o expresin de las hormonas trficas del tracto
digestivo.
2) PEPTIDOS Y MENSAJEROS GASTROINTESTINALES
FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO:
El FCE (EGF) es un polipptido de 53 AA secretado por las glndulas salivales
submaxilares, las glndulas de Brunner y las clulas ductulares del pncreas. Pertenece a
una familia de factores trficos junto al FTC
. Interacta con receptores de membrana
(EGF-R) que se expresan en todas las capas del esfago, a todo lo largo de las glndulas
gstricas, sobre las clulas parietales y sobre el epitelio superficial del estmago y
duodeno. FCE y FTC
compiten por el mismo receptor, pero producen diferentes cambios
conformacionales que conducen a la activacin de diferentes segundos mensajeros. El
sector intracitoslico del receptor tiene actividad de tirosina-kinasa, por lo que al
interactuar con los agonistas se autofosforila y promueve la formacin de los mensajeros
342
(3PI, DAG, Ca++, principalmente). Es poco conocido el mecanismo de control de la

secrecin del FCE, pero se sabe que el stress, etanol, indometacina y otros estmulos
aumentan la produccin y la liberacin desde los rganos-fuente principales. El gatillo para
esta liberacin no es claro, pero se acepta que los sistemas alfa-adrenrgicos y colinrgicos podran intervenir. La Gastrina aumenta la liberacin de FCE, mientras que la SST la
inhibe. Los estudios experimentales indican que la secrecin de FCE se encuentra
controlada por mecanismos neuro-hormonales complejos. La GH y la GHRH son factores
permisivos en la sntesis y liberacin. Parte de la secrecin es volcada a la corriente
sangunea ejerciendo efectos sistmicos. Las plaquetas transportan y liberan al pptido en
tejidos que, como el esfago, no lo sintetizan pero contienen gran cantidad de receptores
(Facor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas, FCDP).
El FCE es un mitgeno, ya que regula el pasaje de la fase G2 a la mitosis a travs de la
induccin de los genes intranucleares c-fos y c-myc que controlan la sntesis de DNA, y de
otros genes que controlan la sntesis de protenas mitognicas y/u oncognicas como las
poliaminas. El FCE aumenta el peso y el contenido de DNA y RNA de la mucosa gstrica.
FELDMAN y col. han demostrado que el FCE estimula la actividad de la Ornitino Decarboxilasa (ODC) en el estmago y el duodeno. Puesto que la ODC es la primera enzima
tasa-limitante en la sntesis de poliaminas, necesarias a su vez para la sntesis de RNA y el
crecimiento, la induccin de dicha enzima puede ser muy importante para explicar el efecto
trfico y protector del FCE. Los potentes efectos estimulantes sobre la sntesis de DNA son
similares a los de la Gastrina. El FCE de origen salival no activa la mitognesis normal, habindose demostrado que slo acta en presencia de lesin.
Los efectos citoprotectores incluyen funciones tales como la produccin de
prostaglandinas, moco y sulfidrilos, aumento de la resistencia mucosa a la acidificacin y
activacin de la migracin celular caracterstica del fenmeno de la "restitucin". El efecto
protector es mediado por prostaglandinas de la mucosa, y se ha sugerido una interaccin
entre el FCE y las PGs en el mantenimiento del flujo sanguneo mucoso. Sin embargo recientes ensayos parecen no apoyar estas propiedades del FCE. Konturek y col. han
demostrado que el efecto protector del FCE contra la injuria por aspirina no se relaciona
con la sntesis mucosa de las PGs, lo que proporciona evidencias de que la citoproteccin
gstrica no es una propiedad exclusiva de los prostanoides. An cuando se han aportado
evidencias de un efecto protector del FCE, no es posible exclur mecanismos indirectos a
travs de las PGs mucosas, sulfidrilos y SST. El FCE estimula la sntesis de PGs en los cultivos de tejidos, al igual que la inmunoreactividad SST-smil. La supresin de los sulfidrilos
endgenos suprime el efecto protector del FCE. HUI y col. han comprobado que el FCE
previene la injuria por agresores como el etanol, la aspirina, el H+, etc. pero diferencian dos
acciones del pptido: una tarda, en relacin con la proliferacin celular, y una accin
inmediata que comienza a actuar 15 minutos despus de la administracin tpica. El mecanismo se concreta a travs de receptores ubicados en las clulas del msculo liso y
endoteliales de los vasos, es independiente de prostaglandinas, y adscriben al FCE un efecto vasoactivo. Sin embargo, tales efectos contribuiran escasamente a la regulacin del
flujo mucoso basal, y se haran evidentes en dosis farmacolgicas.
Un hecho interesante es que la administracin de Cisteamine suprime la produccin de
FCE por las glndulas de Brunner (pero no de las salivales), y que condiciona la formacin
de lceras crnicas en el duodeno similares a la enfermedad ulcerosa humana. La
administracin oral de FCE previene estas lceras, por lo que se ha postulado que el
mismo constituye un importante factor gastroprotector. El concepto es extensible a las
lceras gstricas experimentales producidas por el cido actico subseroso. No obstante,
la accin protectora es slo parcial para ciertos agresores como el etanol absoluto, el HCl
0.4M y el ClNa al 25% Por lo tanto el espectro se limita a ciertos tipos de injuria, a diferencia
de las prostaglandinas que son altamente eficientes contra la agresin por alcohol. Se postula que, ms que por el aumento en la sntesis de DNA, el efecto protector del FCE se
asociara con la estimulacin en la produccin de glicosaminglicn, la expresin de protenas de superficie, cambios en la arquitectura del citoesqueleto y con la sntesis de poliaminas y sulfidrilos.
El interrogante planteado es si el FCE se encuentra involucrado en la patognesis de la
lcera gastroduodenal crnica y si contribuye a su curacin. Se han encontrado niveles de
FCE significativamente ms bajos en la saliva de pacientes con lcera gstrica o duodenal.
El tabaco (que retarda la curacin de las lceras) suprime la liberacin de FCE, tanto en la
saliva como en las secreciones duodenales. En ensayos clnicos, el tratamiento con 4.8
343
microgramos de beta-urogastrona en una dosis diaria aument la tasa de cicatrizacin de

las lceras en 4 a 8 semanas.
La Urogastrona, forma en que es eliminado por la orina el FCE, proviene del filtrado
glomerular. Se relaciona estructuralmente con el FCE , compartiendo 37 de sus AA. Ambas
sustancias inhiben la secrecin cida por va parenteral, pero este efecto no explica las
acciones gastroprotectoras, ya que las mismas se mantienen cuando actan desde la luz.
Se acepta que las cantidades de FCE liberadas en la sangre no son fisiolgicamente importantes. Su principal accin es ejercida por efecto tpico, interactuando con receptores
especficos de membrana a todo lo largo del tubo digestivo. La secrecin predominante en
los sectores altos sera la responsable, al menos en parte, del gradiente de crecimiento
mucoso proximal-distal. El FCE es bastante resistente a la digestin pptica y no se
absorbe en el intestino. Mtodos con alta tecnologa han comprobado recientemente que la
distribucin del FCE es bastante limitada a lo largo del tubo digestivo. La alta densidad de
receptores en sectores alejados (intestino delgado y colon) y la aparente escasa accin del
FCE secretado en saliva han llevado a Tomas y col. a sostener que el FTC
sera el ligando
natural de tales receptores.
FACTOR TRANSFORMADOR DEL CRECIMIENTO-alpha (FTC
):
El FTC
(Transforming Growth Factor alpha, TGF
) es un polipptido de 50 AA. que
posee una homologa estructural del 40% con el FCE y con el cual forma una familia de
sustancias trficas. Ambos son sintetizados sobre la membrana celular a partir de
macromolculas precursoras, que luego de una reaccin proteoltica generan los pptidos
maduros. La diferencia estriba en que el FTC
es sintetizado en clulas superficiales de
todo el tubo digestivo. Las propiedades mitognicas son similares a las descriptas para el
FCE. Tiene una potencia 10 veces superior, una vida media ms larga, y ciertas propiedades adicionales como su capacidad angiognica y la formacin de megacolonias respecto
al FCE. Ya se ha mencionado que el FTC
sera el ligando natural del receptor para el FCE.
La densidad ms alta de receptores se encuentra en el esfago y en el colon. Aumenta
significativamente en los procesos inflamatorios, displsicos, metaplsicos (epitelio de
Barret) y neoplsicos. Los estudios de las relaciones con estos procesos estn en sus
comienzos y prometen hallazgos alentadores respecto a la oncognesis. Se sabe que el
FTC
podra promover la mitognesis por lo menos por tres mecanismos: a) autcrino: el
factor secretado por una clula se une al receptor en la misma membrana celular; b)
yuxtcrino: la unin agonista-receptor en una clula forma un puente con un complejo similar en una clula vecina; y c) parcrino: el FTC
secretado por una clula se une al
receptor especfico de una clula vecina. En dosis farmacolgicas tambin inhibe la
secrecin de cido clorhdrico aunque con menor potencia que el FCE.
FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FCF):
El FCF bsico (bFCF) es un pptido de 146 AA sintetizado por tejidos mesodrmicos
(macrfagos y mastocitos) y neuro-ectodrmicos. El cido clorhdrico a pH menor de 7 lo
inactiva y degrada. Es un mitgeno endotelial angiognico que estimula tambin el crecimiento de los fibroblastos y del epitelio y contribuye a la contraccin de las heridas. Juega
un rol central en el proceso de la "restitucin". La Heparina y el Octasulfato de Sucrosa
(con estructura qumica similar a la anterior) protegen de la degradacin al FCF bsico
gracias a la afinidad del mismo por la estructura heparnica. La misma proteccin es
conferida por la neutralizacin del H+ intraluminal. La cicatrizacin de las lceras crnicas
depende de la formacin de tejido de granulacin vascularizado conteniendo vasos de
neoformacin, fibroblastos y macrfagos. La administracin oral del FCF (modificado por
mutagnesis sitio-especfica recombinante) acelera la cicatrizacin de las lceras
duodenales experimentales. Estos hallazgos demuestran un rol importante protector de la
capacidad angiognica de la mucosa y de otros mecanismos involucrados en la reparacin
de lesiones mucosas.
GASTRINA:
Ya se ha mencionado que el principal regulador de la proliferacin mucosa es la GH en
general, y la Gastrina el estimulante especfico de la mucosa oxntica. La GH circulante es
un factor permisivo para la liberacin y sntesis de la Gastrina. El GHRH aumenta el
crecimiento mucoso por aumento de la Gastrina y del FCE, en tanto que el inhibidor de la
liberacin de GH, SST, inhibe la liberacin de Gastrina y el crecimiento mucoso. es dudoso
344
que la accin trfica de la GH se haga de manera directa. Se sabe que la Gastrina aumenta
la sntesis de DNA.
PROSTAGLANDINAS:
Las PGs de la serie E ejercen un efecto trfico sobre la mucosa gastrointestinal. Estos
efectos no se acompaan necesariamente de un incremento en los niveles de Gastrina. El
mecanismo postulado es el de una estimulacin directa de la proliferacin celular y una
prolongacin del ciclo vital de las clulas mucosas. El rasgo caracterstico del crecimiento
inducido por las PGs es una hiperplasia notable de las clulas mucosas foveolares y
superficiales. Parece ser independiente de la secrecin cida y de los niveles de Gastrina.
No es claro si los efectos gastroprotectores de las PGs se relacionan de manera
importante con los efectos trficos, dado que la gastroproteccin se logra tambin con los
derivados de la serie I, carentes de efectos trficos. Se ha demostrado que las PGs no
aceleran la restitucin, por lo que se cree que el rol principal es el de mantener niveles
tisulares adecuados de DNA, RNA y de la sntesis de protenas en las clulas mucosas.
El crecimiento mucoso podra no ser de importancia primaria en la cicatrizacin de las
lceras por las PGs. Los derivados metilados son tiles, pero en dosis inhibitorias de la
secrecin cida.
SOMATOSTATINA (SST):
La SST disminuye el crecimiento de la mucosa en parte por la supresin de la liberacin
y accin de pptidos trficos tales como la Gastrina y el FCE, y en parte por accin directa
sobre las clulas proliferativas. Puede actuar por mecanismo endcrino, neurcrino y
excrino, pero la va de accin principal es la parcrina.
El efecto antiulceroso de la SST fue descripto antes que se reconociera a la
citoproteccin. Los mecanismos implicados podran ser:
1) Supresin de la liberacin de Gastrina.
2) Supresin de la secrecin de HCl.
3) Supresin de la degranulacin de los mastocitos (y de la consecuente liberacin
de histamina y sus efectos vasculares y secretorios).
Las acciones protectores superaran a los efectos vasculares (vasoconstriccin). No se
han podido confirmar an diferencias en la liberacin y/o accin de la SST en pacientes con
lcera duodenal en comparacin con controles normales.
BOMBESINA:
Es un poderoso estimulante de la liberacin de Gastrina. Pero independientemente
produce un estmulo en la sntesis de DNA y aumenta el contenido de DNA de las glndulas
oxnticas. El hecho de que la Bombesina sea un mitgeno poderoso de clulas en cultivo y
que pueda estimular el crecimiento clonal de clulas pequeas de cncer de pulmn
indicara que este pptido puede tener un efecto trfico directo en el crecimiento normal de
las clulas.
POLIAMINAS:
Las poliaminas ESPERMIDINA y ESPERMINA, y su precursor, la PUTRESCINA, se
encuentran en casi todas las clulas de los eucariontes superiores. An no se conoce
exactamente la funcin precisa de estos compuestos a nivel molecular. Recientemente se
ha demostrado que el crecimiento y la diferenciacin celular normal requieren de la
presencia de poliaminas. La enzima ornitnino-decarboxilasa (ODC) cataliza la decarboxilacin de la ornitina, formando putrescina. Esta reaccin es la etapa limitante en la sntesis y
est regulada por un apreciable nmero de hormonas y factores de crecimiento. La ODC
aumenta tisularmente en todas las situaciones en que aumenta el crecimiento mucoso.
Parecen ser necesarias para los cambios adaptativos que se producen en perodos de
tiempo relativamente largos (das). Las poliaminas (presentes en todas las clulas del
organismo), a su vez, son el sustrato de las trans-glutaminasas. Estas enzimas catalizan la
unin post-traslacional de la glutamina y la lisina, e intervienen crucialmente en los
procesos de endocitosis, proliferacin y diferenciacin celular, proteccin e integridad de
las clulas. De all su importante participacin en la "restitucin" y "regeneracion" mucosa
y otros mecanismos de gastroproteccin.
La ODC, per se, tiene un efecto directo sobre la RNA polimerasa I, por lo que puede
regular la tasa de sntesis del RNA ribosmico. Al igual que las PGs, las poliaminas
345
previenen la formacin de lesiones gstricas inducidas por el etanol acidificado. Los

efectos son parcialmente evitados por los bloqueantes de sulfidrilos. Inversamente, el
pre-tratamiento con poliaminas (y PGs) previene las cadas en los niveles tisulares del SH
no proteico y proteico y, como consecuencia de ello, las lesiones gstricas inducidas. La
cada de los niveles de SH no proteico se produce antes que se inicien las lesiones
gstricas principales. En consecuencia, se acepta que el mantenimiento de los niveles de
SH no proteicos es la causa del efecto citoprotector de estos compuestos. Reacciones
similares se producen ante otros factores agresores como las soluciones hipertnicas de
cloruro de sodio.
Se ha sugerido que las poliaminas son factores importantes en la proliferacin celular,
incluyendo la sntesis de DNA, RNA y otras protenas. Adems, estabilizan al DNA y al RNA.
Al igual que para la Gastrina y el FCE, los efectos protectores de las poliaminas se
relacionaran con la sntesis proteica y del DNA.
DOPAMINAS:
La dopamina se encuentra presente en concentraciones notoriamente elevadas en la
mucosa gastroduodenal y en el jugo gstrico. Se la detecta tambin en terminales y
procesos nerviosos y en tejidos no neuronales tales como las clulas principales,
parietales y glndulas de Brunner. Su funcin, no obstante, es poco conocida. Se presume
que actuara preferencialmente como precursora en la sntesis de noradrenalina y
adrenalina.
Se conoce poco acerca de los mecanismos participantes en los efectos
anti-ulcerognicos de los aognistas dopamnicos y de los efectos pro-ulcerognicos de los
antagonistas respectivos. La dopamina puede aumentar la secrecin de bicarbonatos, su
liberacin o ambos, a travs de la supresin de la dismotilidad duodenal, con lo que se
asegura una "mezcla apropiada" de cidos y bases en el bulbo duodenal.
Recientemente se ha postulado a la dopamina como mediador en la citoproteccin
adaptativa, hecho confirmado en nuestro pas, con lo cual se ha cuestionado el papel
atribudo hasta ahora a las PGs. La responsable de tal accin sera la dopamina central
(receptores DA1) y no los receptores dopaminrgicos perifricos.
Las drogas relacionadas con la dopamina representan un grupo nuevo de agentes
antiulcerosos y rgano-protectores que actuaran benficamente por mecanismos
complejos, adems del relacionado con la inhibicin de la secrecin cida.
CONCEPTO MODERNO DE CITOPROTECCION

En la actualidad se tiende a distinguir dos tipos de citoproteccin:
a) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-DEPENDIENTE.
b) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-INDEPENDIENTE.
1) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-DEPENDIENTE:
Como se ha visto anteriormente, los eicosanoides generan una serie de sustancias con
acciones opuestas. Algunos derivados de la va ciclooxigenasa, como las prostaglandinas
y prostaciclinas, son citoprotectores, en tanto que sustancias como el PAF, tromboxanes y
los derivados de la va lipooxigenasa (leucotrienes, 5-HETEs) son pro-inflamatorios y
mediadores de dao tisular e isquemia vascular.
An cuando las PGs son efectivas contra varios tipos de agresores, la citoproteccin
mejor descripta es la del modelo de la rata con dao inducido por alcohol. Sin embargo se
discute actualmente la importancia de esta proteccin. Como se dijo, el etanol y otros
"rompedores de barrera" producen una amplia destruccin del epitelio superficial, por lo
que ha debido redefinirse el primitivo concepto. Hasta el presente no existe una opinin
unnime que explique el efecto citoprotector de las PGs, y el problema parece centrarse en
la evaluacin de la importancia relativa de cada uno de los mltiples mecanismos
propuestos para la accin de estos compuestos. Los mecanismos posibles a travs de los
cuales las PGs pueden proteger a la mucosa son:
346
1) Estimulacin de la capa de mucus con retencin de bicarbonatos y creacin de

un gradiente de pH entre la luz y la superficie epitelial. Es un mecanismo seriamente
cuestionado en la actualidad.
2) Modulacin de la secrecin de bicarbonatos por el epitelio superficial.
3) Incremento de la hidrofobicidad del epitelio superficial.
4) Proliferacin y diferenciacin celular rpida luego del dao, a travs del proceso
de "restitucin" y de "proliferacin celular".
5) Incremento del bicarbonato intersticial.
6) Preservacin de la microcirculacin.
7) Mantenimiento de los grupos sulfidrilos.
8) Estabilizacin de los lisosomas tisulares.
Las potentes acciones vasculares de las PGE2 y de las PGI2 resultaran ser los factores
ms importantes en la preservacin de la integridad mucosa, ya sea como vasodilatadores
directos o previniendo el estasis en la microcirculacin. Estas acciones pueden ser de
particular importancia en condiciones donde la isquemia relativa o la injuria primaria de la
microcirculacin inician o contribuyen al dao gstrico tales como el shock sptico, shock
endotxico, quemaduras, hipovolemia, etc. No obstante, el mecanismo es vlido tambin
para situaciones de agresin gstrica sin alteraciones sistmicas, en las que la hipoxia y/o
la isquemia estn presentes, condicionando lesiones necrohemorrgicas profundas. Los
resultados experimentales en varias especies apoyan el papel vasodilatador de los
productos endgenos de la ciclooxigenasa en la circulacin mucosa, al menos en
condiciones de reposo. Estas observaciones llevaron a varios autores a preferir el termino
VASOPROTECCION al primitivo de citoproteccin.
Sin embargo, la inhibicin de los prostanoides endgenos no anula totalmente la
capacidad de la mucosa para vasodilatarse cuando es estimulada, por lo que se sostiene
que los prostanoides no pueden ser el nico mediador de la hiperemia funcional
(importancia en auge del sistema capsaicino-sensible). Es posible, tambin, que la
inhibicin de la ciclooxigenasa re-direccione el metabolismo del cido araquidnico hacia
la va de la lipooxigenasa, conduciendo a la formacin de productos vasoconstrictores
tales como los LTC4. Las PGs. cumplirian sus funciones en conjunto con otros mediadores
liberados endgenamente a partir de mastocitos y de los intermediaros neurales de la
reaccin tales como histamina, VIP, SP, etc. La hiperemia reactiva y el aumento en la
trasudacin proteica son hechos necesarios en la respuesta al dao del epitelio superficial
del estmago y del duodeno: ayudan en la remocin del txico, en el buffering de los H+
retrodifundidos, aportan bases y oxgeno, y contribuyen a la formacin del "capuchn
mucoso" entre otras acciones.
En el momento actual persiste el interrogante acerca de si las PGs endgenas
producidas por la mucosa son esenciales en los mecanismos protectores. LIGUNSKY y col.
han comprobado que la inhibicin de hasta el 95% de la ciclooxigenasa mucosa por
aspirina acidificada puede no ser suficiente para producir lesiones gstricas. Tales lesiones
se observan recin cuando la inhibicin alcanza el 98% Se ha concludo, sobre la base de
tales observaciones, que la inhibicin de la ciclooxigenasa puede ser un pre-requisito para
la formacin de las lesiones, pero que por s misma no es la causa del dao inducido por la
aspirina o los AINEs en general. El mecanismo de dao por estas sustancias involucrara,
con seguridad, la formacin concomitante de otros mediadores de injuria como los TXA2,
LTs, histamina, radicales libres de O2, etc., adems de las acciones txicas directas de la
aspirina y otros irritantes a nivel celular epitelial.
Finalmente, la accin citoprotectora de las PGs exgenas, definida en principio en
trminos de dosis que no inhiben la secrecin cida, es conceptualmente cierta en los
modelos animales. En el hombre las PGs tienen acciones protectoras, y sobre todo
cicatrizantes, slo en dosis que inhiben la secrecin de HCl.
347
La citoproteccin adaptativa se atribuy a la liberacin de PGs endgenas. Si bien se

acepta que podra ser mediada principalmente por las prostaglandinas endgenas, recientes estudios han proporcionado evidencias de que este fenmeno puede ser explicado
de otras maneras. WALLACE y col. sostienen que los irritantes dbiles producen el
capuchn mucoso que mitiga los efectos de una agresin posterior, promoviendo la restitucin y la reparacin subsecuentes. Otros autores no han podido demostrar el aumento de
PGs tisulares en la situacin de irritacin. Todo ello refuerza el concepto del posible rol de
componentes no-prostaglandnicos en la citoproteccin adaptativa. Otros agentes propuestos como gastroprotectores por induccin en la sntesis de PGs incluyen a la
acetazolamida, grupos SH, dimetilmaleato, papaverina, sucralfato, bismuto coloidal y
anticidos, aunque la mayora de ellos poseen otras acciones citoprotectoras independientes de las PGs.
2) CITOPROTECCION PROSTAGLANDINO-INDEPENDIENTE:
Un mecanismo protector no dependiente de las PGs y prostaciclinas lo constituye la
supresin de la sntesis o accin de eicosanoides formados por otras vas: TXA2, PAF,
LTB4, LTC4. La inhibicin de la sntesis de TXA2 por el OKY-1581 produce un aumento en la
sntesis de PGE2 y PGI2 (redireccionamiento de la sntesis por mayor disponibilidad de
sustrato), al tiempo que se protege de manera dosis-dependiente contra el dao tisular,
principalmente por supresin de las potentes acciones vasoconstrictoras de los TXs.
La inhibicin de la sntesis de LTC4 por Carbenoxolona sdica, NDGA y
BW755c reduce el dao mucoso inducido por el etanol. El mismo efecto se
obtiene con el bloqueo de sus receptores por el FPL 55712. El 5-ASA (molcula activa de la sulfosalazina, inhibidor dbil de la ciclooxigenasa) inhibe
tambin la transformacin de LTA4 en LTB4. La sulfasalazina misma puede
inhibir a la enzima degradante de las PGs (15-HO-PG-Dehidrogenasa).(drogas
utilizadas en la enfermedad inflamatoria crnica intestinal, como la Colitis
Ulcerosa y la enf. de Crohn)
Los retinoides parecen ser inhibidores potentes de la generacin de LTB4.
El PAF se libera a partir de los fosfolpidos de membrana al mismo tiempo que el cido
araquidnico por la accin de la Fosfolipasa A2. Los efectos deletreos del PAF, ya
descriptos, pueden ser evitados por el bloqueo de los receptores especficos mediante el
extracto de GINKO BILOBA, por el FPL 55712 y el BN 55021. El Aprasoln, derivado
benzodiazepnico, posee la misma accin.
Los glucocorticoides bloquean la sntesis de todos los derivados del cido araquidnico
induciendo la sntesis de un pptido inhibidor de la Fosfolipasa A2, la LIPOMODULINA o
MACROCORTINA. Si bien interrumpen la sntesis de PGs y PGIs, vasoprotectoras, no
permiten la formacin de derivados vasoconstrictores (TXs, LTs). La Dexametasona, por su
parte, inhibe ms especifcamente la va lipooxigenasa.
La lista de agentes gastroprotectores PGs-independientes incluye a numerosas
sustancias (endgenas y exgenas) tales como los agentes SH, FCE, Urogastrona, SST,
Mecianadol, ciertos antibiticos, Gastrina, Bombesina, FCF, Paracetamol y Salicilato de
Sodio en dosis bajas.
Los compuestos SH, como la cistena, metionina y glutation, son productos naturales de
la mucosa y pueden intervenir directamente en las reacciones qumicas involucradas en la
proteccin. El mecanismo de accin es la preservacin de la microcirculacin mucosa por
la remocin de radicales libres, permitiendo la restitucin y reparacin rpidas de las
clulas mucosas. Podran disminur tambin la produccin de LTC4, LTD4 y LTE4.
El MECIANADOL es un inhibidor de la enzima histidino decarboxilasa, por lo que su
accin gastroprotectora potente contra el etanol y la aspirina se hara por disminucin
en la sntesis de histamina.
Cabe agregar como hecho interesante que la Cimetidina, adems de la accin bloqueante
H2, tiene efectos trficos sobre la mucosa
348
TABLA 1: Factores estimulantes e inhibidores de la secrecin alcalina gstrica.
ESTIMULANTES
Agentes colinrgicos
Sham feeding (colinrg.)
PGs E2
PGs F2alfa
Calcio
CCK
PP
NT
db-GMPc
INHIBIDORES
Anoxia
Atropina
Cianuros
Acetazolamida
Noradrenalina (agonistas )
Hormona Paratiroidea
Taurocolato
Estilben (inhibe antiport Cl:CO3H)
Ouabana (Inhibe ATPasa Na:K)
TABLA 2: Factores estimulantes e inhibidores de la secrecin

alcalina electrognica en el duodeno.
ESTIMULAN
Acido araquidnico
Dopamina
Colinomimticos
CCK
Enkefalinas
Prostaglandinas E2
GIP
NT
Glucagon
INHIBEN
Acetazolamida
beta-Endorfinas
Clonidina
Cianuro
Inhibidores de Ciclooxigenasa
PP
PHI-PHM
Prostaglandinas F2alfa
VIP
349
TABLA 3: Factores que controlan el tono vascular.

1) Derivadas del endotelio vascular:
a) Constrictores:
* Endotelina I
* PAF
* Tx A2
* LT CD4
* Receptores -adrenrgicos.
b) Dilatadores:
* PgI2
* PgE2
* Oxido Ntrico
* Receptores _-adrenrgicos.
2) Extraendoteliales:
a) Constrictores:
* Indolaminas locales
* SST
* Secretina
* Vasopresina
* Motilina
* NT
* Glucagon
b) Dilatadores:
* C.G.R.P. (neural)
* VIP (neural)
* Dopamina (neural, parcrino)
* Histamina (parcrino, neural)
* Ach (neural, modulador -adrenrgico)
* Bradikininas (neural)
* SP (neural)
* Opioides (neural, endcrino)
* PHI, PHM (neurales)
* Gastrina (endcrino, neural)
* CCK (endcrino, neural)
FIGURA 243: Imagen endoscpica normal del cuerpo gstrico.
350
FIGURA 244: Lesin Aguda de Mucosa Gstrica: Gastritis Petequial

(Hemorragias puntuales submucosas que se originan en el fondo de las
criptas por ruptura de la Barrera defensiva)
FIGURA 245: Otro caso de LAMG: gastritis hemorrgica y petequial.
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352
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CAPITULO 23
INMUNIDAD DIGESTIVA
Este captulo enfoca aspectos del sistema inmune que son de importancia para la
funcin del tracto GI y para las interacciones con el medio ambiente que tienen lugar en
el tubo digestivo. Se refiere tambin a la importancia que asume el sistema inmune
digestivo en la etiologa y patognesis de varios trastornos y enfermedades digestivas.
En la actualidad, el conocimiento de la funcin y regulacin de la respuesta inmune se
encuentra en aumento incesante. De esta manera se ha reconocido que las
anormalidades en la regulacin gentica de las funciones de las clulas linfoideas tienen
una relevante importancia en la enfermedad humana.
CARACTERISTICAS GENERALES Y EMBRIOLOGIA DEL SISTEMA INMUNE
El sistema inmune esta constitudo por linfocitos (Ly) que reconocen e interactan con
el antgeno utilizando receptores especficos ubicados sobre las superficies celulares.
Los Ly menos maduros responden a los antgenos mediante la proliferacin y/o
diferenciacin hacia clulas efectoras linfoideas maduras, las que pueden mediatizar un
espectro amplio de funciones efectoras inmunes diferentes.
Existen dos lneas bien definidas de Ly: los Ly timo-derivados o LyT, y los Ly
derivados de la mdula sea o LyB. La progenie T se desarrolla a partir de una stem cell
bajo la influencia del timo, mientras que los LyB se desarrollan a partir de stem cells del
hgado fetal y de la mdula sea. Dado el papel en la ontogenia linfoctica, el TIMO, EL
HIGADO y la MEDULA OSEA son denominados "ORGANOS LINFOIDEOS CENTRALES".
Los Ly T y B dejan los rganos linfoideos centrales durante el desarrollo, y colonizan a
los rganos linfoideos perifricos.
Los ORGANOS LINFOIDEOS PERIFERICOS incluyen a todos los tejidos linfticos
ubicados en el tracto gastrointestinal, al que se denomina en general "TEJIDO
LINFOIDEO ASOCIADO AL TUBO DIGESTIVO" o GALT; al BAZO y a los GANGLIOS
LINFATICOS PERIFERICOS Y MESENTERICOS.
Los LyT maduros tienen actividades regulatorias (es decir, funciones helper o
supresoras) o bien propiedades citotxicas (Ly T citotxicos). Por el contrario, los Ly B
maduros (clulas plasmticas) producen y secretan anticuerpos que pertenecen a una
de las varias clases de Inmunoglobulinas (IgM, IgA, IgG o IgE).
Los materiales antignicos que estimulan al sistema inmune intestinal incluyen a
aquellos derivados de las bacterias digestivas, virus, parsitos, alimentos ingeridos,
drogas y sustancias qumicas.
CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS "T".

Los Ly T se desarrollan en el Timo. Estas clulas, como otras clulas mononucleares,
frecuentemente son categorizadas en subpoblaciones sobre la base de la presencia de
varios arreglos de marcadores ubicados en la superficie celular. Tales marcadores son
llamados "clusters" (cascadas) de diferenciacin, y son detectados generalmente
mediante la tcnica de los anticuerpos monoclonales. El CD2 es un marcador temprano
que se ubica en las superficies celulares. Ms tarde los timocitos co-expresan los dos
marcadores adicionales de superficie: CD4 (detectado por anticuerpos monoclonales
OKT4 o Leu3) y el CD8 (detectado por anticuerpos monoclonales OKT8 o Leu2). Algunas
354
subpoblaciones minoritarias de timocitos carecen del CD4 y del CD8, o bien expresan
uno de los dos. Antes de la migracin hacia la periferia, las clulas T en el timo
adquieren subsecuentemente el CD3 y el "RECEPTOR DE ANTIGENOS DE CELULAS T".
Ya en la periferia las clulas T generalmente son divididas en subpoblaciones en base a
si tienen o no los marcadores CD4 o CD8 y a diferencias en las actividades funcionales
(actividad helper, supresora, citotxica).
Las clulas T no responden a los antgenos solubles. En cambio, los receptores de las
clulas T (TcR) para antgenos reconocen antgenos ubicados en las superficies de las
clulas
en
asociacin
con
molculas
del
COMPLEJO
MAYOR
DE
HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC). En el hombre, este complejo se llama HLA. Las clulas T
regulatorias que ayudan en la induccin de las respuestas inmunes (es decir, respuestas
de clulas B, respuestas de clulas T) son denominadas "CELULAS
HELPER/INDUCTORAS". Este tipo de clulas generalmente reconocen los antgenos
asociados con molculas de la clase II del HLA. Las clulas que suprimen la respuesta
inmune, y las clulas T citotxicas generalmente reconocen a una combinacin de
antgenos y molculas de la clase I del HLA (por lo tanto, tales clulas T pueden ser
denominadas Clulas T restrictivas de Clase I o de Clase II).
El locus HLA sobre el cromosoma 6 est dividido en varias regiones y subregiones.
Las molculas codificadoras para los genes de las regiones HLA-A, -B y -C se llaman
molculas de Clase I, y estn presentes sobre las superficies de todas las clulas
nucleadas. Por el contrario, las que codifican los genes de las regiones HLA-D
(incluyendo a las subregiones HLA-DP, -DQ y -DR) son llamadas molculas de Clase II, y
se encuentran presentes principalmente sobre las clulas B, los macrfagos, clulas
reticulares dendrticas, clulas T activadas y, bajo ciertas condiciones, sobre las clulas
epiteliales del intestino y de otros tipos celulares.
El receptor sobre el LyT (TcR) que reconoce al antgeno en conjuncin con las
molculas del HLA es un dmero disulfuro de glicoprotena formado por una cadena alfa
y una cadena beta. Las cadenas alfa y beta del receptor mencionado estn codificadas
por segmentos de genes de las regiones variables y constantes ubicadas en los
cromosomas 14 y 7, respectivamente. Durante la formacin de un gene completo para el
TcR, estos segmentos de genes acoplados sufren una reordenacin del DNA, cuyo
resultado final consiste en la amplificacin enorme en el nmero de antgenos que
pueden ser reconocidos por diferentes clulas T (es decir, la clula T receptiva). Los
receptores TcR para los antgenos estn asociados no covalentemente con un conjunto
de 3 molculas de membrana llamado "COMPLEJO CD3" (o T3). El Complejo CD3 parece
estar involucrado en la transferencia de una seal desde los receptores de las clulas T
al interior de la clula. Puede existir tambin un segundo receptor para antgenos
formado por una cadena gamma y una posible cadena delta, en subpoblaciones de
clulas T.
Las clulas T pueden ser categorizadas fenotipcamente por la presencia o ausencia
de diferentes "arrays" (arreglos) de molculas de superficie celular, que son detectados
generalmente por anticuerpos monoclonales. El marcador CD3 (es decir, el marcador del
complejo CD3 asociado con el receptor de antgeno de la clula T) se encuentra presente
sobre la superficie de la mayora de las clulas T maduras. El CD8 se encuentra presente
sobre clulas T que interactan con molculas de la clase I del HLA, mientras que el CD4
se encuentra presente sobre las clulas T que interactan con las molculas clase II del
CMH. El CD4 y el CD8 funcionan como molculas de unin accesorias en las
interacciones entre las clulas T y las clulas presentadoras de antgenos o las clulas
blanco que expresan las molculas de clase II y I del HLA, respectivamente. El complejo
CD2 parece funcionar en el gatillado de la activacin de las clulas T. Tambin contiene
un sitio de unin para los eritrocitos de carnero utilizados en el laboratorio para la
purificacin de las clulas T mediante la formacin de rosetas Eritrocitos de carnero(E)Clulas T (Rosetas-E). El antgeno 1 asociado a la funcin del linfocito (LFA-1), ubicado
sobre las clulas T, parece funcionar como una molcula adhesiva en las reacciones
citotxicas. Adems, algunas subpoblaciones de clulas T tienen receptores sobre su
superficie para la fraccin Fc de las inmunoglobulinas. Estas ltimas clulas T pueden
ayudar o suprimir a las clulas B en la produccin de clases y subclases especficas de
inmunoglobulinas.
355
Las clulas T secretan factores solubles llamados LINFOKINAS, que influyen en la

activacin, crecimiento y diferenciacin de las clulas T y B. Muchas de esas linfokinas
han sido bien caracterizadas mediante procedimientos de anlisis bioqumico o
clonacin de genes (Por ejemplo, la interleukina-2 (IL-2); interleukina-3 (IL-3);
interleukina-4 (IL-4); interleukina-5 (IL-5) y el Interfern gamma (gamma-IFN). Tienen
mltiples efectos sobre el crecimiento y diferenciacin de ms de un tipo celular.
La IL-2 es una glicoprotena de 15 kilodaltons que se une a receptores especficos de
membrana para IL-2, y estimula la proliferacin de las clulas T activadas. La IL-2
tambin tiene efectos sobre el crecimiento y diferenciacin de las clulas B. La IL-4
(BSF-1) y la IL-5 (BCGF II) afectan el crecimiento y diferenciacin de las clulas B,
incluyendo la expresin de clase de la inmunoglobulina, y junto con la IL-3 (multi-CSF)
influyen de manera variable en el crecimiento y diferenciacin de otras clulas del
sistema hematopoytico (mast cells, eosinfilos). El Interfern gamma afecta la
expresin de las molculas de la clase II del HLA sobre las clulas presentadoras de
antgenos, mientras que la IL-4 afecta la expresin de tales marcadores sobre las clulas
B.
CARACTERISTICAS DE LAS CELULAS B.
Las clulas B que han sido estimuladas por el antgeno desarrollan, en presencia de T
helper y/o linfokinas de clulas T, la capacidad hacia la formacin de clulas maduras
para la produccin de anticuerpos (inmunoglobulinas) dirigidas contra el antgeno
estimulante. Los receptores para el antgeno ubicados sobre las clulas B son molculas
de inmunoglobulinas asociadas a las membranas que poseen la misma estructura de
reconocimiento para el antgeno que el anticuerpo producido y secretado
subsecuentemente por la clula B. Estos receptores reconocen determinantes sobre el
mismo antgeno, ms que a los determinantes antignicos asociados con las molculas
del HLA. Adems, la conformacin tridimensional de un antgeno es muy importante en
la formacin de muchos de los determinantes antignicos. Por lo tanto, los
determinantes antignicos con frecuencia no estn constitudos por secuencias
continuas de aminocidos, sino que se originan en virtud de las secuencias de
aminocidos que se encuentran yuxtapuestos unos con otros sobre la superficie de la
protena, a travs del plegamiento de la protena (determinantes conformacionales).
Adems de los receptores para los antgenos, las clulas B (y de manera variable)
contienen receptores para componentes del complemento, la regin Fc de las
inmunoglobulinas, y mitgenos o receptores hormonales.
Las molculas de INMUNOGLOBULINAS poseen cuatro cadenas polipeptdicas: dos
cadenas livianas (kappa o lambda) y dos cadenas pesadas. A esta unidad estructural se
la denomina monmero. Las cadenas pesadas son codificadas por genes ubicados
sobre el cromosoma 14, mientras que las cadenas livianas kappa y lambda son
codificadas por genes ubicados en los cromosomas 2 y 22, respectivamente. Cada
cadena pesada y liviana posee una regin VARIABLE (V) que determina el
reconocimiento del antgeno, y una regin CONSTANTE (C) que determina la funcin
efectora de la molcula de inmunoglobulina. La Ig puede ser clivada enzimticamente en
los fragmentos Fc y Fab. La mayora de las funciones efectoras (como fijacin del
complemento, opsonizacin, citotoxicidad mediada por clulas anticuerpo-dependiente)
son mediadas por el fragmento Fc que incluye una porcin muy importante de la regin
constante, mientras que el reconocimiento y unin al antgeno es mediada por el
fragmento FAB que incluye a la regin variable y a una porcin pequea de la regin
constante.
Las CLASES y SUBCLASES (ISOTIPOS) de Igs. estn determinadas por la regin
constante de las cadenas pesadas. En el humano existen 5 clases de Igs: IgM, IgG, IgA,
IgE e IgD. La clase IgG comprende 4 subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, mientras que la
IgA comprende dos subclases: IgA1 e IgA2. La mayor parte de la IgA humana en el suero
corresponde a la forma monomrica, pero en las secreciones la mayor parte se
encuentra como dmero. La IgG es un monmero, mientras que la IgM es un pentmero.
356
Las cadenas pesadas de cada molcula de Ig estn codificadas por varias regiones
codificadoras ("exons") en un genoma. El orden de secuencia de esos exons en el
cromosoma 14 se muestra esquemticamente en la Fig 6-4. No todos los isotipos de Ig
son capaces de mediar las mismas funciones efectoras. Digno de resaltar es que
algunos isotipos (por ejemplo, IgG2, IgG4, IgA2 e IgE) estn presentes en el suero en
bajas concentraciones. Las mediciones cuantitativas de los niveles totales de IgG e IgA
pueden no revelar deficiencias en aquellos isotipos menores, an cuando ellos pueden
ser importantes en ciertos mecanismos defensivos del organismos y en la enfermedad.
CROMOSOMA 14
Las regiones variables de las molculas de Igs. mediatizan el reconocimiento del
antgeno. La regin variable de la cadena pesada es codificada por 3 regiones
codificadoras diferentes (regiones exons V, D y J), mientras que las regiones variables
de las cadenas livianas estn codificadas en dos regiones codificantes (V y J) (Fig. 6-4).
Tanto las regiones variables de las cadenas pesadas como de las cadenas livianas
contribuyen a la formacin del sitio de combinacin de la molcula anticuerpo. Debido a
sus caractersticas, las porciones de la regin variable de la molcula anticuerpo puede
por s misma actuar como determinante antignico. Los determinantes antignicos de la
regin variable son llamados "DETERMINANTES IDIOTIPICOS". Tales determinantes
idiotpicos, y los anticuerpos para los determinantes idiotpicos, se estn utilizando en
intentos para manipular deliberadamente la regulacin de la respuesta inmune, y en los
ensayos experimentales para el desarrollo de nuevas vacunas.
Los segmentos de gen que codifican inmunoglobulinas y receptores de antgeno en
culas T tienen la propiedad caracterstica de sufrir un reordenamiento del DNA para
formar un gen codificante completo. Estos mecanismos aumentan sustancialmente la
diversidad del repertorio de reconocimiento de antgenos de las molculas de
inmunoglobulinas y de los receptores de clulas T. Tambin permite a la regin variable
de la Ig la asociacin con una de las varias regiones constantes diferentes,
diversificando por lo tanto las funciones efectoras que pueden estar siendo
mediatizadas por una nica unidad de reconocimiento del antgeno.
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS.
Varios tipos celulares diferentes (macrfagos, clulas reticulares dendrticas, clulas
de Langerhans, clulas de Kupffer) pueden funcionar como CELULAS
PRESENTADORAS DE ANTIGENOS". Algunos antgenos requieren un procesamiento
intracelular por las clulas presentadoras de antgenos antes de que sean presentados a
las clulas T. Esto involucra la captacin del antgeno por la clula presentadora y el
procesamiento lisosomial interno u otro mecanismo de procesamiento intracelular. El
antgeno procesado es transportado subsecuentemente hacia la superficie celular,
donde es desplegado en asociacin con las molculas de las clases I o II del HLA, en
cuya forma es presentado a las clulas T.
Las clulas reticulares dendrticas parecen estar involucradas principalmente en la
presentacin pero no en el procesamiento del antgeno. Los linfocitos B y, tal vez, las
clulas epiteliales intestinales con molculas de la clase II sobre su superficie, tambin
parecen funcionar como clulas presentadoras de antgenos. Adems, las clulas
presentadoras de antgenos pueden producir factores solubles tales como las IL-1, con
importantes acciones en la activacin de las clulas T.
OTRAS CELULAS.
Las Mast cells, los eosinfilos y los basfilos son importantes en los mecanismos
efectores inmunes. La funcin de los mastocitos en la mucosa intestinal humana se ha
constitudo actualmente en un rea de intenso estudio. Algunos mastocitos en la
mucosa intestinal contienen mediadores bioqumicos que pueden diferir de los
encontrados en los mastocitos de ubicacin extraintestinal. Los mediadores de
mastocitos (Histamina, prostaglandinas, leucotrienes) pueden interactuar con las clulas
linfoideas y con otros tipos celulares, y participar de esta forma en un amplio espectro
357
de reacciones alrgicas, citotxicas e inflamatorias. Adems, los mediadores de

mastocitos pueden alterar directamente la funcin del msculo liso y la permeabilidad
vascular.
Algunas subpoblaciones de linfocitos (Natural Killer NK, y Killer K) tienen receptores
para la regin Fc de la inmunoglobulina, pero pueden no contener otros marcadores de
superficie tpicos de las clulas B o T. Es posible demostrar que tales linfocitos tienen
propiedades citotxicas. Es as que los linfocitos llamados "natural killer" son
citotxicos para ciertas clulas tumorales en ensayos in vitro, mientras que las clulas
"killer" son citotxicas in vitro para ciertas clulas blanco cubiertas con anticuerpos (es
decir, reacciones citotxicas mediadas por clulas, anticuerpo-dependientes).
EL INTESTINO COMO UN ORGANO LINFOIDEO
El tejido linfoide del tubo digestivo es una parte importante del sistema inmune. En
efecto, el tracto digestivo humano contiene tanto tejido linfoideo como el Bazo. El tejido
linftico asociado al tracto gastrointestinal (GALT) puede ser dividido sobre bases
anatmicas, morfolgicas y funcionales, en tres agrupaciones principales:
1) Placas de Peyer.
2) Clulas linfoideas de la Lmina Propria.
3) Linfocitos Intraepiteliales (LIE)
Las placas de Peyer estn organizadas en colecciones de pequeos folculos
linfoideos, situados en el intestino delgado. Constituyen un rea de muestreo de los
antgenos, juegan el principal papel en la iniciacin de la respuesta inmune intestinal, y
contienen muchos de los linfocitos precursores que posteriormente migrarn para
colonizar las otras dos poblaciones principales del GALT.
La poblacin linfoidea de la lmina propria est constituda por Ly B y T, y clulas
plasmticas ubicadas en la regin de la lmina propria de la mucosa intestinal. La
mayora de las clulas B estn destinadas a producir inmunoglobulinas de la clase IgA,
mientras que la mayora de las clulas T de esta zona contienen el fenotipo CD4
(molculas de clase II y asociados con la funcin helper/inductor).
Los LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE) estn constitudos por linfocitos ubicados
entre las clulas epiteliales del intestino. Los LIE son heterogneos tanto
morfolgicamente como fenotpicamente. Slo recientemente se estn comenzando a
definir las propiedades funcionales.
Adems del GALT, los linfocitos en los ganglios mesentricos y las clulas
reticuloendoteliales en el hgado (clulas de Kupffer) funcionan como una parte
importante del sistema inmune intestinal.
El sistema inmune intestinal es uno de los varios mecanismos defensivos que
protegen al medio interno del medio ambiente. Los linfocitos ubicados en los tres
segmentos del GALT se encuentran muy cerca de los antgenos digestivos. Los LIE
estn separados de la exposicin directa a la luz intestinal solamente por las uniones
estrechas de las clulas epiteliales. Los Ly de las placas de Peyer estn separados de la
luz intestinal por clulas especializadas llamadas CELULAS MEMBRANOSAS (Clulas
"M"), involucradas en la captacin de antgenos que sern traspasados a las placas de
Peyer. Los Ly y las clulas plasmticas de la lmina propria se ubican en un ambiente
ricamente suplementado por circulacin linftica y sangunea, y estn separados del
medio intraluminal por las clulas epiteliales y la membrana basal. La barrera mecnica
formada por las clulas epiteliales, el glicoclix y la capa de mucus, junto con la
motilidad, son elementos muy importantes tambin en la proteccin del organismo
contra las bacterias y otros materiales txicos. Debe observarse, no obstante, que tales
barreras no son totalmente eficientes en condiciones normales, y resultan
particularmente ineficientes cuando los procesos inflamatorios intestinales disrumpen la
mucosa normal. Por lo tanto, resulta evidente la necesidad de un sistema protector
multifactico para proteger al organismo.
POBLACION DE CELULAS LINFOIDEAS DEL TRACTO INTESTINAL
358
PLACAS DE PEYER.
Las placas de Peyer juegan un importante papel en la iniciacin y expresin de la
respuesta inmune mucosa. Estos agregados linfoideos se extienden a travs de la
mucosa y submucosa de la pared del intestino delgado. Aparecen en el feto humano a
las 24 semanas de gestacin, y son ms prominentes en el leon. Aumentan en nmero y
tamao hasta los 12-14 aos de edad, para decrecer posteriormente. No obstante,
pueden ser detectadas an en individuos en la novena dcada de vida.
Los antgenos penetran en los folculos linfoideos de las placas a travs de un epitelio
especializado asociado a los folculos, que recubre a las placas. Este epitelio difiere del
relacionado con las vellosidades en dos aspectos: 1) contiene clulas M entre los
enterocitos columnares, y 2) tiene escasas clulas del tipo goblet cell. Las clulas M
carecen de microvellosidades con desarrollo completo en su superficie luminal, tienen
varios pliegues en su lugar, son clulas pinocitsicas, contienen numerosas vesculas, y
forman pliegues citoplasmticos que separan a los linfocitos adyacentes de la luz
intestinal. En el hombre, las clulas M transportan macromolculas y material
particulado desde la luz del tubo al interior de las placas. Un epitelio igualmente
especializado recubre a los tejidos linfoideos de las amgdalas y del apndice.
La entrada de los linfocitos en las placas de Peyer es un proceso selectivo, y se
produce a travs de las clulas endoteliales que tapizan las vnulas postcapilares. Las
molculas sobre la superficie celular de los linfocitos parecen gobernar la colonizacin
discriminada de las poblaciones de linfocitos B y T en lugares preferenciales como las
placas de Peyer en lugar de los ganglios linfticos. En la placas los linfocitos se
encuentran compartamentalizados en dos regiones diferentes: folculos linfoideos,
conteniendo principalmente clulas B, y el rea interfolicular conteniendo principalmente
clulas T relacionados con molculas clase II (CD4). Los folculos contienen un anillo
externo denso de linfocitos, y un centro germinativo que contiene clulas B en divisin.
Muchas de las clulas B en divisin (clulas B blastos) en los centros germinativos se
diferencian hacia la produccin de IgA. El 70% de las clulas B con Ig de superficie
positiva ubicadas en las placas de Peyer se colorean para IgA. Las clulas T en las
placas tienen un rol especial: proporcionan ayuda para el desarrollo de clulas B
comprometidas con la produccin de IgA. Aunque las clulas B son activadas por la
exposicin a los antgenos intestinales en las placas de Peyer, y se diferencian hacia la
clase productora de IgA en ese mismo sitio, es importante observar que ellas no
maduran hacia clulas plasmticas secretantes de anticuerpos en las placas de Peyer.
Las clulas B IgA dejan las placas y realizan una va migratoria antes de poblar
definitivamente la lmina propria del intestino. En dicha lmina muchas de estas clulas
ya comprometidas se diferencian finalmente en clulas plasmticas secretantes de IgA.
Las clulas T en las placas de Peyer tambin pueden ser estimuladas por la
exposicin a los antgenos luminales. Es as que, en los animales de experimentacin, la
exposicin a virus entricos y a clulas tumorales produce una explosin de
precursores de clulas T en las placas de Peyer. Luego de una maduracin posterior
dichas clulas podran mediatizar funciones regulatorias o citotxicas. Sin embargo, los
precursores de linfocitos T citotxicos no se desarrollan hacia efectores maduros
citotxicos en las placas de Peyer. Las clulas T estimuladas parecen migrar desde las
placas hacia otros compartimentos linfoideos, donde pueden mediatizar sus funciones
efectoras. Las clulas T predominan en las placas en el momento del nacimiento (65 a
80%). Por el contrario, las clulas B predominan en las placas de los adultos.
EN RESUMEN: las placas de Peyer encierran la llave de la expresin de la respuesta
mucosa inmune, y son una fuente importante de clulas B y T que finalmente colonizan
otras regiones de la mucosa intestinal.
CELULAS LINFOIDEAS DE LA LAMINA PROPRIA.
Los Ly B, las clulas plasmticas, los Ly T, los macrfagos, eosinfilos y mastocitos
se encuentran diseminados a lo largo del tejido conectivo de la lmina propria. 70 al 90%
de los Ly B y de las clulas plasmticas ubicadas en la lmina propria se colorean para
359
IgA por inmunofluorescencia o tcnicas de inmunoperoxidasas, mientras que el 15 al

20% producen IgM, y aproximadamente el 2% producen IgE. La notable ausencia de
clulas productoras de IgG contrasta marcadamente con la situacin en los tejidos
extraintestinales como los ganglios linfticos perifricos y el Bazo, los que son muy
ricos en clulas productoras de IgG.
Aproximadamente el 25 al 40% de los linfocitos en la lmina propria son clulas T. La
mayora de ellas tienen marcador CD4 y otros marcadores caractersticos de las clulas
T helper/inductoras. (es decir, clulas T relacionadas con las molculas de Clase II). Se
presume que estas clulas son importantes en la activacin, crecimiento y
diferenciacin de las clulas B en la lmina propria. Una pequea poblacin de clulas T
de esta zona tienen CD8 y otros marcadores (por ejemplo, 9.3), los que estn asociados
generalmente con Ly T citotxicos clase I. Sin embargo, se encuentran habitualmente
muy pocos Ly T CD8 con marcadores asociados generalmente con las clulas T
supresoras (por ejemplo, CD11).
La lmina propria contiene tambin macrfagos, mastocitos y eosinfilos. Se presume
que los macrfagos procesan y presentan el antgeno a los linfocitos T en la mucosa
intestinal, y que producen factores solubles (por ejemplo, interleukina-1), los que son
importantes para la activacin de los Ly T. Dichos macrfagos juegan probablemente
tambin un papel importante en la fagocitosis bacteriana, tal como se muestra en
enfermedades como el Whipple y la infeccin diseminada por Mycobacterium avium
intracellulare, en las que los macrfagos de la lmina propria contienen grandes
cantidades de bacterias en diferentes estadios de digestin.
Los Mastocitos son abundantes en relacion con otros sitios mucosos y no mucosos, y
se pueden identificar fcilmente en muestras de tejido fijadas apropiadamente. En los
roedores, los mastocitos de la mucosa son heterogneos segn lo demuestran estudios
bioqumicos y funcionales. Por lo general, el grado de heterogeneidad de los mastocitos
de la lmina propria de los humanos es menos claro. Pueden ser estimulados para su
degranulacin por estmulos inmunolgicos y no-inmunolgicos. Liberan mediadores
que alteran la permeabilidad vascular, la contraccin muscular, la produccin de mucus
y el reclutamiento de clulas inflamatorias. El grado en el cual tales mediadores
contribuyen al sindrome diarreico asociado con la enfermedad inflamatoria idioptica y
los desrdenes alrgicos en el intestino es actualmente un rea de intenso estudio.
Finalmente, los eosinfilos son abundantes en la lmina propria. Aunque el papel de
los eosinfilos en la mucosa normal no ha sido totalmente definido, existen situaciones
anormales asociadas con incrementos notables de dichas clulas, tal como se observa
en enfermedades como el sindrome(s) de enteritis eosinfilica.
Clulas linfoideas que no pertenecen a las lneas B y T tambin se pueden observar,
de manera variable, en la mucosa intestinal. Los estudios sobre clulas "natural killer",
que contienen marcadores Leu7 y CD16, y que carecen de CD3, CD4 y CD8 han arrojado
resultados variables. Es as que, basado en marcadores fenotpicos, diferentes estudios
han demostrado pobreza o aumentos apreciables de tales clulas en la lmina propria
del intestino delgado.
LINFOCITOS INTRAEPITELIALES.
Los Ly ubicados entre las clulas epiteliales columnares que tapizan la superficie de la
vellosidad son llamados LINFOCITOS INTRAEPITELIALES (LIE). Estas clulas descansan
entre los enterocitos, en estrecha proximidad con la base de las clulas epiteliales y la
membrana basal. Normalmente existe un LIE por cada 5 a 8 clulas epiteliales en el
intestino adulto, y aproximadamente un LIE por cada 20 clulas epiteliales en el colon.
Varan morfolgicamente entre los linfocitos tpicos pequeos (20% de los LIE) a los
medianos y grandes linfocitos (aproximadamente 80% de los LIE).
La mayora de los LIE humanos parecen ser clulas T, segn se pueden caracterizar
con los marcadores fenotpicos. La mayora de tales clulas expresan Leu-1, un panmarcador de clulas T, CD3 y/o CD2. 80 al 90% expresan CD8, mientras que 10 al 20%
expresan CD4. Esta distribucin contrasta notablemente con la distribucin de las
clulas T en la lmina propria, en la cual predominan las clulas T CD4. Las clulas B y
las clulas plasmticas no se encuentran presentes entre los LIE (menos del 1%), y
raramente expresan antgenos caractersticos de clulas natural killer (Leu-7, CD16).
Existen diferencias aparentes entre los LIE del hombre y del ratn. Aproximadamente el
360
80 al 90% de los LIE murinos tienen marcadores Lyt2 asociados con LyT clase I
(anlogos al CD8). Sin embargo, en contraste con los LIE humanos, una importante
fraccin de estos LIE murinos no tienen otros marcadores tmicos conocidos.
Aproximadamente el 20% de los LIE aislados son Ly medianos o grandes que
contienen grnulos metacromticos, rasgo caracterstico tambin de las clulas natural
killer y de algunos Ly citotxicos fuera del tubo digestivo. En los roedores se ha
demostrado que los LIE tambin mediatizan un gran nmero de actividades citotxicas,
incluyendo a aquellas caractersticas de los Ly citotxicos, natural killer, clulas
citotxicas espontneas y clulas citotxicas naturales. Adems, los estudios de cultivo
de LIE murinos han evidenciado una relacin entre LIE que funcionan como LyT
citotxicos clsicos y aqullos con actividad de clulas natural killer. En contraste, en
los LIE humanos no se ha demostrado hasta el momento que mediaticen actividad
natural killer en cultivo de tejidos, ni que desarrollen la amplia gama de actividades
citotxicas demostradas en los LIE murinos.
Los LIE se pueden desarrollar en el intestino independientemente de la exposicin
directa a los antgenos medioambientales. No obstante, su nmero aumenta
considerablemente por la presencia de alimentos y de antgenos bacterianos en la luz.
Se ha sugerido que una vez que han sido expuestos a los antgenos luminales, los LIE
re-entran en la lmina propria y recirculan en el organismo. Sin embargo no existen
suficientes datos para apoyar o rechazar este concepto. Los estudios en el ratn
sugieren que una fraccin de las clulas T de las placas de Peyer pueden migrar a la
regin de los LIE.
Los LIE son prominentes en la mucosa del intestino delgado de pacientes con
enfermedad celaca activa, sprue tropical e infestacin por Girada Lamblia. Se ha
publicado que aumentan tambin en el intestino delgado pero no en el colon, en
pacientes con SIDA. No obstante, su participacin en la produccin de dao mucosa en
estas enfermedades, ya sea por accin citotxica directa o por la liberacin de
mediadores, an no ha sido bien definida. Sin embargo, los estudios morfolgicos
sugieren una interaccin entre los LIE y el parsito Microsporidium en los pacientes con
SIDA. Estudios recientes han logrado el desarrollo de lneas celulares clonadas de largo
tiempo de clulas LIE, as como anticuerpos monoclonales que reconocen antgenos de
superficie en las clulas LIE de los roedores. Tales intentos pueden conducir a una
mejor comprensin de la regulacin de los LIE y de su papel en la defensa inmune y la
enfermedad.
OTROS TEJIDOS LINFOIDEOS INTESTINALES.
En la mucosa intestinal son abundantes los folculos linfoideos aislados, conteniendo
algunas veces centros germinativos. Se ha propuesto que tienen funciones anlogas a
las de las placas. Adems, el apndice contiene gran cantidad de folculos linfoideos que
se parecen estructuralmente a las placas. Los ganglios mesentricos reciben el drenaje
linftico proveniente del intestino delgado y del grueso. Aunque tienen semejanzas
estructurales con los ganglios perifricos, los estudios inmunoqumicos y de migracin
celular indican que los ganglios mesentricos son parte tambin del sistema inmune
mucoso. Por ejemplo, las clulas B en divisin de los ganglios mesentricos expresan
un alto grado de compromiso con la produccin final de IgA.
MIGRACION DE LOS LINFOCITOS INTESTINALES Y EL "SISTEMA INMUNE MUCOSO

COMUN".
Los Ly migran desde las placas de Peyer a la lamina propria y la regin intraepitelial
del intestino. Las clulas B de las placas son los precursores de las clulas B mas
maduras que producen IgA en la lamina propria. Las clulas T provenientes de las placas
colonizan tanto la lamina propria como la regin intraepitelial. Por lo tanto existe una
estrecha relacin entre las diferentes poblaciones de linfocitos intestinales que
configuran el GALT.
Existe tambin una relacin estrecha entre las poblaciones linfocitarias digestivas y
las de los pulmones, glndulas mamarias y tracto genital femenino. La migracin de los
linfocitos entre estas zonas parece ser un proceso selectivo. Esto ha conducido a la
361
nocin de un SISTEMA INMUNE MUCOSO COMUN" que involucra a las clulas linfoideas
en todos estos sitios. La migracin de los linfocitos desde el intestino a otros sitios
mucosos resulta de mucha importancia para la defensa del organismo. Por ejemplo, la
migracin de linfocitos digestivos a la mama, generalmente en los estadios terminales
del embarazo y durante la lactancia, y la especificidad antagnica de la IgA calostral y
las clulas B productoras de IgA reflejan la exposicin antignica que dichas clulas B
han tenido previamente en el intestino. Este mecanismo es importante para la proteccin
del recin nacido lactante contra los microorganismos entricos.
El modelo de migracin de linfocitos que se observa en la Fig. 6-8 esta basado en
datos provenientes de estudios animales. Luego de la estimulacin por el antgeno, los
linfocitos B y T de las placas de Peyer abandonan ese sitio y migran a los ganglios
mesentricos, el conducto mesenterio superior y el conducto torcico antes de penetrar
en la circulacin sistmica y retornar a la lamina propria intestinal y las regiones
intraepiteliales. Una proporcin de clulas B de las placas tambin se localizan en los
tejidos linfoideos asociados con el bronquio, la glndula mamaria y el tracto genital
femenino, como ya se ha dicho.
EL SISTEMA INMUNE IgA SECRETOR.
La IgA es la principal inmunoglobulina en las secreciones intestinales humanas,
mientras que solo constituye el 10 al 15% de la Igs. sricas. Las respuestas de
anticuerpos que tienen lugar en la superficie mucosa son mediadas por la IgA producida
en las clulas plasmticas en la lamina propria y secretadas en la luz. El sistema
intestinal IgA se encuentra totalmente desarrollado a los dos aos de edad, mientras que
las concentraciones plasmticas aumentan gradualmente hasta la pubertad.
La mayora de la IgA en las secreciones intestinales existe como IgA secretoria, una
molcula que difiere estructuralmente de la IgA srica. Mientras que el 85-90% de la IgA
es un monmero producido en la medula sea y en otros sitios no mucosos, la IgA
secretoria es producida en la mucosa intestinal como un dmero, y contiene dos cadenas
polipeptdicas adicionales: "componente secretorio" (unos 70.000 daltons) y la "cadena
J" (unos 15.000 daltons). El componente secretorio y la protena J confieren propiedades
estructurales y antignicas diferentes a la molcula de IgA secretoria. Normalmente solo
se encuentran pequeas cantidades de IgA secretoria en el suero, pero se pueden
encontrar concentraciones elevadas en pacientes con alteraciones inflamatorias que
afectan a la mucosa intestinal.
El componente secretorio (SC) es conocido tambin como el receptor poliinmunoglobulina. Es una glicoprotena producida por las clulas epiteliales del
intestinos, y se encuentra presente como una protena de la membrana sobre las
membranas basales y basolaterales de dichas clulas. Acta como un receptor de la
superficie celular para la (IgA)2-J. Luego que el dmero se une a la SC, el complejo
formado (IgA)2-J-SC es endocitado y transportado a travs de la clula epitelial del
intestino hacia la membrana apical. El dominio de anclaje a la membrana de la SC es
clivado proteolticamente del complejo, y el dmero (IgA)2-J, unido covalentemente al
resto de la molcula de SC, es liberado en las secreciones intestinales. Adems de su
funcin de transporte, la SC parece estabilizar a la IgA en el intestino contra la
degradacin por parte de las enzimas proteolticas. La SC transporta tambin al polmero
IgM hacia las secreciones. De all el termino "receptor poli-inmunoglobulina" con que se
lo conoce.
La cadena J es un polipptido producido por las clulas plasmticas, y es uno de los
componentes de las inmunoglobulina polidricas (M y A). Esta molcula parece gobernar
la iniciacin y extensin de la polimerizacin de las inmunoglobulinas. Las diferencias
estructurales y de tamao entre la IgA srica monomrica y la IgA secretoria polimrica
son hechos que se deben tener en cuenta cuando se hace una evaluacin de los tests
para cuantificar los niveles de IgA en las secreciones intestinales.
Existen dos subclases de IgA en el hombre: IgA1 e IgA2. Son codificadas por genes
diferentes en la regin constante de la cadena pesada de la Ig, y presentan algunas
diferencias en la estructura aminoacdica primaria. Las principales diferencias se
encuentran en una secuencia de 13 aminocidos observados en la IgA1 pero no en la
IgA2. Estas molculas tambin difieren en la composicin de sus carbohidratos,
362
determinantes antignicos (marcadores allotipicos) y en la susceptibilidad a las

proteasas microbiales. Por ejemplo, varios microorganismos patgenos producen
proteasas para IgA con especificidad de sustrato para IgA1, y este hecho parece
correlacionarse con la patogenicidad de las bacterias. El suero contiene 80 a 90% de
IgA1, y 10 a 20% de IgA2, mientras que la mucosa intestinal contiene aproximadamente
50% de clulas productoras de IgA2. La subclase IgA2 puede, adems, ser categorizada
en dos formas allicas sobre la base de los marcadores allotipicos, los que reflejan
sustituciones heredadas de aminocidos entre los individuos en la cadena pesada de la
IgA2: A2m(1) y A2m(2). La primera es mas comn en los caucasianos, y difiere de la
segunda por la posicin de 6 aminocidos. En las IgA2 que contienen el allotipo A2m(1),
las cadenas livianas no se unen a las cadenas pesadas por uniones disulfuro.
La IgA producida por las clulas plasmticas de la lamina propria intestinal es
transportada, especialmente en el rea crptica, hacia la luz del intestino. Tal como se
ilustra en la Fig. 6-9, el dmero IgA (1 o 2) conteniendo a la cadena J se acopla con la SC
sobre la superficie de la membrana epitelial. El complejo es luego transportado a travs
de la clulas y liberado en la luz del intestino. El dmero tambin puede penetrar en los
linfticos de drenaje, y posteriormente en el conducto linftico y la circulacin.
La bilis heptica contiene IgA, la mayor parte de la cual es polidrica y contiene a la
molcula SC. El dmero parece ser transportado al interior de la bilis humana a travs del
epitelio biliar intra y extraheptico por la va de un mecanismo SC-dependiente. Este
mecanismo puede funcionar en la remocin de complejos inmunes que contienen
macromolculas unidas a la IgA proveniente de la circulacin. El transporte de IgA a la
bilis es cuantitativamente ms importante en los roedores que en el humano. En dichas
especies el proceso se produce principalmente a travs de los hepatocitos, los que, a
diferencia de los hepatocitos humanos, poseen SC sobre la superficie sinusoidal.
La produccin de IgA es una etapa terminal en el proceso de diferenciacin que
comienza con las clulas pre-B. Estas clulas expresan cadenas pesadas de IgM en su
citoplasma, pero no tienen inmunoglobulinas detectables en su superficie. A medida que
las clulas pre-B maduran, comienzan a expresar cadenas livianas citoplasmticas. Mas
tarde lo hacen con molculas completas de IgM y, subsecuentemente, las molculas de
IgM e IgD se expresan sobre la superficie. La IgA se desarrolla an ms tarde en el
proceso de diferenciacin de tales clulas B hacia clulas formadoras de anticuerpos. La
produccin y secrecin de la clase IgA es altamente dependiente de la funcin HELPER
proporcionada por las clulas T helper/inductoras relacionadas con molculas clase II,
incluyendo linfokinas producidas por dichas clulas. Por ejemplo se sabe que la
interleukina-5 en el ratn es una llave en los factores que aumentan a la IgA.
La acumulacin y subsecuente expansin de las clulas B en la lamina propria,
destinadas a la produccin de IgA, involucra mecanismos que pueden ser
independientes o dependientes de la estimulacin antignica. No se requiere la
estimulacin antignica para la entrada de los linfocitos B en la lamina propria. Sin
embargo, la estimulacin antignica influye significativamente la localizacin, magnitud
y persistencia de la respuesta IgA mucosa. Por ejemplo, en los sistemas experimentales,
los anticuerpos IgA contra antgenos estimulantes se encuentran confinados en gran
medida al rea del intestino estimulada por el antgeno.
Las actividades biolgicas de la IgA secretoria difieren sustancialmente de las de
otras clases de Igs. y reflejan, en gran medida, las propiedades de unin al antgeno de
dicho anticuerpo. La IgA secretoria se puede unir a antgenos alimenticios y limitar su
absorcin. Tal como se discutir mas adelante, muchos individuos con deficiencias de
IgA presentan ttulos altos de anticuerpos, en el suero, dirigidos contra antgenos
alimenticios. Adems, se une a bacterias (E. coli y vibrio clera) e impide la adherencia y
colonizacin en las superficies de las clulas epiteliales del intestino. Los estudios con
toxina colrica y vacuna polio humana han demostrado que la IgA secretoria puede
neutralizar toxinas bacterianas, y que puede limitar la replicacin y la penetracin
mucosa de virus. Se sabe que los anticuerpos sricos previenen la diseminacin viral
desde la mucosa. Por otro lado, la presencia de anticuerpos sricos antivirales con una
concomitante ausencia de anticuerpos antivirales mucosos pordra favorecer el
desarrollo de un estado carrier viral en el intestino.
363
La IgA no participa en varias de las respuestas inflamatorias o reacciones que son

iniciadas por la interaccin entre la regin Fc de otras clases de Igs. y clulas linfoideas
o componentes del sistema complemento. Por lo tanto, y a diferencia de la IgM o IgG, la
IgA no conduce a una activacin completa de la cascada del complemento, no participa
de manera significativa en las reacciones citotxicas mediadas por clulas anticuerpodependientes, y no es un anticuerpo opsonizante. Dado que la mucosa intestinal se
encuentra constantemente expuesta a una amplia variedad de material antignico, con la
capacidad potencial de activar reacciones inflamatorias mucosas, parece lgico que la
IgA, un istopo que normalmente no participa en las respuestas inflamatorias, sea el
elemento predominante en estos sitios.
OTRAS CLASES Y SUBCLASES DE ANTICUERPOS.
La IgM es producida en la mucosa intestinal por clulas plasmticas de la lamina
propria, y es transportada a travs de las clulas epiteliales hacia las secreciones unida
a la molcula SC. Adems, una pequea porcin de la IgM de las secreciones
intestinales puede derivar del suero. Las concentraciones de IgM en las secreciones
intestinales es unas 20 veces mas baja que la de la IgA. Puede activar el sistema de
complemento. Sin embargo, an no se ha descripto una funcin especifica para la IgM
secretada. En pacientes con una deficiencia selectiva de IgA se observa con frecuencia
un aumento en la lmina propria intestinal de clulas plasmticas productoras de IgM.
En estos pacientes la IgM puede compensar funcionalmente la ausencia de IgA.
La IgE es la clase de anticuerpo crucial involucrado en los desordenes alrgicos. Se
une a receptores especficos ubicados sobre los mastocitos. Cuando la IgE ubicada
sobre los mastocitos es unida al antgeno, los mastocitos liberan productos
biolgicamente activos y ponen en marcha las reacciones de tipo alrgica. La mucosa
intestinal, en relacin con otros tejidos linfoideos, es rica en clulas productoras de IgE
y en mastocitos. La prevalencia de tales clulas en el intestino sugiere que las
respuestas a IgE parecen ser importantes en las reacciones inflamatorias y en las
reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato. La sensibilizacin por la va intestinal
parece ser tambin un factor clave en el desarrollo de una variedad de desordenes
alrgicos de tipo sistmico en el organismo. Adems, la IgE intestinal tiene un papel ya
reconocido en las infestaciones parasitarias. Las respuestas locales de IgE no necesitan
ser acompaadas por niveles elevados de la misma Ig en el suero. No obstante an
queda mucho por saberse acerca de la produccin de IgE en la mucosa y los ganglios
mesentricos, y acerca de las interacciones entre los eosinfilos, las clulas B
productoras de IgE y los mastocitos en el intestino.
La ausencia de clulas productoras de IgG en la lmina propria del intestino normal es
un hecho notable. La IgG es la principal clase de inmunoglobulina producida en
respuesta a la inmunizacin parenteral, pero generalmente es slo un constituyente
menor de la respuesta inmune intestinal. Se observan aumentos en las clulas
productoras de IgG en la lamina propria en los procesos inflamatorios del intestino. La
respuesta IgG puede ser importante en la patognesis de tales enfermedades. En este
aspecto, la mayora de las subclases de IgG fijan el complemento y pueden participar en
el dao de las clulas blanco dirigiendo la especificidad de las reacciones citotxicas
mediadas por clulas, anticuerpo-dependientes.
Los anticuerpos IgD funcionan casi exclusivamente como receptores de membrana
para los antgenos.
RESPUESTAS CITOTOXICAS INTESTINALES MEDIADAS POR CELULAS
Las clulas linfoides del GALT participan en respuestas citotxicas que son
importantes para la defensa del organismo, y bajo ciertas circunstancias pueden
participar en la patognesis de ciertas enfermedades. Se ha descripto un cierto numero
de actividades citotxicas mediadas por clulas en base principalmente a las
caractersticas morfolgicas y fenotpicas de las clulas "killer", el tipo de clulas blanco
destrudas in vitro, los requerimientos necesarios para la activacin de las killer, y los
mecanismos de reconocimiento y dao de las clulas blanco.
364
Las CELULAS T CITOTOXICAS (CTL) juegan un rol primordial en la defensa del

organismo ante varios tipos de virus, hongos y bacterias intracelulares. La mayora de
las CTL pertenecen a la Clase I. Reconocen y matan clulas blanco que contienen
antgenos extraos (por ejemplo, antgenos virales) sobre su superficie en asociacin
con determinantes de la clase I HLA (molculas HLA-A, -B; -C), o bien, alternativamente,
clulas blanco conteniendo molculas extraas (allogeneicas) de Clase I HLA sobre su
superficie. Las clulas T clase II tambin pueden funcionar como CTL bajo determinadas
circunstancias. Se ha demostrado en el ratn que las clulas CTL en los LIE pueden ser
activadas por la estimulacin antignica, y que las poblaciones precursoras de CTL de
las placas de Peyer pueden ser expandidas por la estimulacin entrica con
alloantgenos o cor antgenos virales. Adems de su rol en la defensa contra ciertos
tipos de agentes infecciosos, las CTL parecen contribuir a la injuria intestinal en la
enfermedad injerto-Vs-husped, y quizs tambin en el dao mucoso observado en otras
enfermedades intestinales.
Las clulas Natural Killer (NK) tambin pueden mediatizar reacciones citotxicas.
Estas clulas se definen por su capacidad para destruir clulas tumorales en
experiencias in vivo y en ausencia de estimulacin por un antgeno. Se piensa que son
importantes en la proteccin del organismo contra la supervivencia de las clulas
tumorales, y que tal vez tienen tambin algunas funciones regulatorias. Las propiedades
de activacin y destruccin de las NK no estn restringidas por el CMH. En la periferia
estas clulas aparecen a menudo como grandes linfocitos granulares conteniendo
grnulos citoplasmticos azuroflicos. Son portadores de grupos variables de
marcadores incluyendo el DC16, Leu7, HNK1 y Leu19 (NKH1). El intestino humano
parece contener escasas clulas NK, aunque existen linfocitos que contienen
marcadores asociados con frecuencia con los NK (por ejemplo, NKH1, Leu7).
Las clulas KILLER destruyen clulas blanco que estn recubiertas con anticuerpos
dirigidos contra antgenos de superficie intrnsecos de clulas blanco, o bien con
antgenos extrnsecos asociados con la superficie celular de las clulas blanco. Su
mecanismo de destruccin se denomina "citotoxicidad mediada por clulas, anticuerpodependiente". Las clulas K parecen ser linfocitos normales que poseen receptores Fc
para IgG (CD16), pero carecen de otros marcadores celulares de clulas T y B, aunque
algunas clulas K poseen tambin el CD3. Generalmente se requieren los anticuerpos de
la clase IgG para la destruccin, aunque se ha publicado que en algunas reacciones
experimentales intervienen las IgM o IgA, en sistemas con reacciones de bajo nivel de
citotoxicidad mediada por clulas, anticuerpo dependiente. Estos sistemas
experimentales se han utilizado para investigar las propiedades citotxicas de ciertos
factores sricos y linfocitos en las enfermedades inflamatorias del intestino. Tambin se
han usado para identificar antgenos especficos en dichas enfermedades. Un hecho
notable es que los granulocitos y los macrfagos tambin pueden destruir clulas
blanco por un mecanismo CCAD. Se ha discutido si la mucosa humana intestinal
contiene o no clulas K con capacidad de mediatizar reacciones de CCAD.
La lmina propria intestinal parece contener linfocitos que pueden ser activados para
desarrollar acciones citotxicas y destruir clulas tumorales luego de la incubacin con
la linfokina IL-2. No se sabe si estos linfocitos mucosos son los mismos que los
pertenecientes a la poblacin de "Clulas Killer activadas por linfokinas" (LAK cells)
halladas en la sangre perifrica. Es indudable que el conocimiento y la comprensin de
las funciones y regulacin de los tipos celulares citotxicos mucosos, tanto en la
defensa normal como en las enfermedades inflamatorias del intestino, resultaran de
fundamental importancia.
CONTROL Y REGULACION GENETICA DE LA RESPUESTA INMUNE.
Los estudios sobre inmunologa molecular y gentica han aportado nueva luz acerca
de la manera en que las respuestas inmunes son reguladas, y sobre las bases
estructurales de los genes de la respuesta inmune. Las anormalidades genticamente
determinadas en la regulacin de la respuesta inmune pueden contribuir al desarrollo de
enfermedades humanas. Los genes del HLA codifican para los productos de los genes
365
Clase I y Clase II, los que finalmente gobiernan el reconocimiento del antgeno por parte
de las clulas T, la presentacin del antgeno y las interacciones entre subpoblaciones
de clulas linfoideas.
El HLA se encuentra localizado sobre el brazo corto del cromosoma 6 y contiene 3
familias principales de genes: los GENES CLASE I, II y III.
Los genes Clase I y II codifican protenas de superficie celular, mientras que los genes
Clase III codifican componentes del complemento. Las protenas codificadas por los
genes de Clase I se encuentran presentes en la superficie de todas las clulas
nucleadas. Existen tres loci Clase I polimrficas: HLA-A, -B y -C. Los genes Clase I HLA
codifican para una cadena pesada clase I, polimrfica, de 45.000 daltons, que se
encuentra asociada no-covalentemente sobre la superficie celular con la BETA-2
MICROGLOBULINA, una protena no plimrfica de 12.000 daltons. Los linfocitos T
citotxicos y supresores reconocen antgenos extraos en conjuncin con las molculas
clase I (HLA-A, -B o -C) ubicados sobre la superficie celular. Tales interacciones se dice
que pertenecen a la "Clase I restringida".
Los genes de Clase II estn localizadas en la regin HLA-D, la que contiene
subregiones llamadas -DP, -DQ y -DR. Los genes en esta regin son generalmente
conocidos como "GENES DE LA RESPUESTA INMUNE" debido a las molculas clase II
que ellos codifican para la funcin de genes de la respuesta inmune inmediata. Se
encuentran sobre la superficie de los linfocitos B, macrfagos, clulas reticulares
dendrticas y linfocitos T activados. Las molculas -DR Clase II tambin han sido
detectadas sobre las clulas epiteliales del intestino y sobre varios otros tipos celulares.
Adems, la linfokina gamma-Interfern de la clula T puede aumentar la expresin de
ciertas molculas de la clase II sobre todos estos tipos celulares.
Las molculas Clase II se encuentran sobre la superficie de las clulas como
heterodmeros, conteniendo cada una cadena alfa de aproximadamente 34.000 daltons,
y una cadena beta de aproximadamente 29.000 daltons. Los receptores de clulas T para
antgenos ubicados sobre clulas CD4 (helper/inductores, principalmente) reconocen
antgenos en conjuncin con las molculas de Clase II. Tales interacciones son
denominadas "Clase II restringidas".
El polimorfismo es una caracterstica importante de los genes de las clases I y II HLA,
al igual que de los productos de los genes. Es as que los testeos serolgicos en el
hombre han revelado ms de 47 especificidades alllicas en el locus HLA-B, y por lo
menos 14 en el locus HLA-DR, 3 en el locus HLA-DQ y 6 en le locus HLA-DP.
Se ha demostrado la expresin de molculas de Clase II HLA-DR sobre las clulas
epiteliales del colon en asociacin con enfermedad activa inflamatoria del colon, y se ha
observado un aumento en la expresin de las mismas molculas sobre las clulas
epiteliales del intestino delgado en pacientes con enfermedad celaca. Tales molculas
se expresan sobre la membrana basolateral y en la porcin apical del citoplasma de los
enterocitos. No aparecen sobre las microvellosidades ni en la superficie del enterocito
en contacto directo con la luz intestinal. Es posible que las molculas Clase II ubicadas
sobre la superficie del enterocito jueguen algn papel en la presentacin del antgeno en
la mucosa intestinal.
Los genes HLA Clase II codifican componentes del complemento (C2, C4a, C4b, Bf). La
ordenacin de los genes generalmente aceptada del complejo HLA sobre el cromosoma
6 se muestra en la Fig. 6-11.
CROMOSOMA 6
<---- CENTROMERO
---^^---^^---^^--OO--OO--OO--OO--OO--OO ---##--##--##-DP DQ DR C2 Bf
C4a C4b B C A
^^= GENES CLASE I
OO= GENES CLASE II
##= GENES CLASE III
366
Se ha informado sobre una mayor susceptibilidad en ms de 40 enfermedades en

asociacin con marcadores serolgico particulares de las regiones HLA-A, -B o -D. Por
ejemplo, susceptibilidad a las enfermedades reumticas en las que la sacroileitis y la
espondilitis son los rasgos prominentes; artritis reactiva y el sindrome de Reiter
asociadas con HLA-B27. Una gran mayora de pacientes con enfermedad inflamatoria
crnica acompaada de sacroileitis tienen el antgeno HLA-B27. La enfermedad Celaca y
la Hepatitis crnica activa se encuentran entre los mejores ejemplos de enfermedades
asociadas con los marcadores de la regin HLA-D, y en particular con marcadores
serolgicos especficos de las subregiones HLA-DR y -DQ. No obstante, estas
enfermedades se desarrollan slo en una minora de personas que portan dichos
marcadores serolgicos. Adems, no todas las personas con estas enfermedades tienen
marcadores de la llamada "susceptibilidad HLA". Este hecho sugiere que adems de la
participacin de los genes de la regin HLA en la respuesta inmune, otros factores
medioambientales o genticos pueden ser necesarios en la patognesis de esas
enfermedades. Utilizando anlisis bioqumico directo para molculas clase II HLA, y
mtodos de biologa molecular, se ha demostrado ahora que muchos individuos que
parecen tener la misma clase de molculas II HLA determinadas por tests serolgicos,
difieren en los niveles genticos y proteicos. En algunos casos tales mtodos han
identificado una asociacin an ms estrecha entre genes especficos clase II HLA y
molculas y enfermedades.
ESTIMULACION Y SUPRESION DE LA RESPUESTA INMUNE MUCOSA.
La respuesta de anticuerpos mucosos para antgenos entricos se puede producir en
ausencia de una respuesta sistema anticuerpo detectable, o bien puede estar
acompaada por una respuesta inmune sistmica. Adems, las vas de inmunizacin
influyen notablemente en el ismero de inmunoglobulina que ser producida. La
induccin de la respuesta inmune secretoria de IgA depende de muchos factores,
incluyendo la naturaleza qumica del antgeno y de la dosis y frecuencia de la exposicin
al antgeno. La mayora de las protenas administradas por va entrica no resultan ser
efectivas en la estimulacin de una respuesta local mucosa del tipo IgA. Por el contrario,
los antgenos que persisten en el tracto intestinal y los antgenos que se unen
selectivamente a la superficie mucosa (como la toxina colrica) resultan ser
particularmente efectivos en la estimulacin de la respuesta inmune de tipo IgA.
Se ha demostrado bien la compartamentalizacin de la respuesta mucosa con
anticuerpos en los estudios de inmunizacin con virus de polio sobre seres humanos
portadores de una colostoma. La aplicacin de virus en el segmento distal estimula la
produccin de anticuerpos IgA confinados en gran medida al segmento distal a la
colostoma. Cuando el poliovirus es dado oralmente luego de la reanastomosis de los
segmentos distales y proximales, se inhibe la replicacin viral en el segmento distal
inmunizado, pero no en el segmento proximal no inmunizado.
En los roedores los estudios sugieren que la inmunizacin parenteral puede suprimir
la produccin subsecuente de una respuesta inmune intestinal mucosa estimulada por
va enteral. Sin embargo, los efectos de la inmunizacin parenteral previa sobre la
capacidad subsecuente a la estimulacin de respuestas mucosas de tipo IgA en los
seres humanos an no se ha logrado comprender bien. Hipotticamente es posible que
la proteccin mucosa transitoria debida a un alto nivel de anticuerpos sricos luego de
la inmunizacin parenteral puede ser seguida por la supresin de la respuesta inmune
mucosa, y tal vez se produzca un estado carrier cuando declinan los niveles de
anticuerpos sricos.
SUPRESION Y ESTIMULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNES SISTEMICAS POR
ANTIGENOS ENTERICOS.
La "TOLERANCIA ORAL" es un hecho que se ha observado luego de la inmunizacin
entrica con varios tipos diferentes de antgenos, incluyendo protenas solubles,
antgenos particulados, sustancias qumicas reactivas, bacterias y virus inactivados. Se
ha estudiado principalmente en los animales, y se caracteriza por una respuesta inmune
367
disminuda o ausente cuando el organismo es nuevamente probado parenteralmente con

el mismo antgeno utilizado en la alimentacin. La capacidad alterada para estimular
respuestas sistmicas con anticuerpos IgM, IgG, IgA y IgE y reacciones de
hipersensibilidad de tipo retardado luego de la alimentacin de antgenos puede durar
varios meses luego que la
exposicin al antgeno intestinal se ha suspendido. La
respuesta inmune sistmica disminuda es altamente especfica para el antgeno
administrado enteralmente. Se ha demostrado que la tolerancia oral se encuentra
mediada por clulas T supresoras, anticuerpos (posiblemente incluyendo anticuerpos
anti-idiotipos), y/o complejos antgeno-anticuerpos. Inversamente, la inmunizacin
entrica puede tambin conducir al gatillado y estimulacin de respuestas inmunes en
sitios extraintestinales. Adems de la naturaleza del antgeno estimulatorio, otros varios
factores influyen en el hecho de si la tolerancia oral o sistmica seguir a la exposicin
entrica al antgeno. Estos factores incluyen a la edad y el background del organismo
inmunizado, la historia de exposicin previa al antgeno, y la naturaleza de la microflora
intestinal.
En modelos animales, los antgenos en el intestino pueden, bajo ciertas condiciones,
activar un proceso dual caracterizado por la produccin de una respuesta de
anticuerpos mucosa IgA y la supresin concurrente de las respuestas inmunes
sistmicas (es decir, tolerancia oral) para el mismo antgeno. El primer mecanismo
parece limitar la absorcin de antgenos. El ltimo mecanismo parece desventajoso para
el organismo, puesto que pequeas cantidades de antgenos inocuos, no patogenticos,
absorbidos a travs del intestino normal o inflamado podra estimular reacciones
alrgicas o reacciones cruzadas con auto-componentes y conducir a respuestas
autoinmunes. Los mecanismos regulatorios que permiten la coexistencia de inmunidad
mucosa y una inmunidad sistmica concurrente disminuda para el mismo antgeno son
hechos vistos con frecuencia en los estudios experimentales. En contraste con los
antgenos no replicantes, no invasivos, de microorganismos o protenas, virus
patognicos invasivos, bacterias y ciertos productos bacterianos, puestos en contacto
con el intestino, no conducen a tolerancia oral. En su lugar, tales antgenos activan vas
que conducen a la produccin de respuestas inmunes sistmicas protectoras. Este
hecho refleja probablemente la invasin directa por esos organismos a travs del tracto
gastrointestinal y/o el sitio de interaccin con el GALT.
EL SISTEMA INMUNE INTESTINAL

Uno de los campos mas decepcionantes de la investigacin actual en cuanto a las
posibilidades de su investigacin es el estudio de los factores involucrados en los
sistemas de inmunidad intestinal. Resultara de inters examinar los conceptos
establecidos en el area mencionada a partir del comienzo de la dcada del 70'.
La INMUNOGLOBULINA A (IgA), que constituye la principal Ig secretoria, fue
descubierta en 1959, demostrndose inmediatamente que se sintetizaba principalmente
en las superficies mucosas. Se penso que era una sustancia protectora, no tanto por su
limitada capacidad para fijar el complemento y activar la bacteriolisis y la opsonizacin,
sino mas bien por su capacidad para impedir la ADHERENCIA y la PENETRACION de
bacterias, virus y otros antgenos hacia el interior del organismo. El aparato digestivo se
crey y se cree aun que constituye el mas influyente receptor, procesador y proveedor
de blastos B. comprometidos primariamente en la sntesis de IgA.
Clulas estimuladas antagnicamente y, probablemente, hormonalmente, se ha
encontrado que anidan en otras regiones mucosas adems del la lamina propia del
intestino: pulmn, mama, glndulas salivales, glndulas lacrimales y el tracto genital. El
mecanismo por el cual tales clulas alcanzan su destino final podra ser debido a
glicoprotenas de la membrana plasmtica o a otros determinantes.
El proceso comienza en general con la PRESENTACION del antgeno a las placas de
Peyer, y continua con la estimulacin de los linfoblastos a la proliferacin y migracin
hacia los ganglios linfticos mesentricos. En los ganglios mesentricos LA
RESPUESTA ES MODIFICADA o AMPLIADA. Las clulas migran luego al conducto
368
torcico desde donde entran en la circulacin general. Una vez que se han localizado en
los respectivos sitios, las clulas sufren un proceso final de maduracin, funcionando
especialmente como productores de IgA. Se presume que en todos los epitelios el
mecanismo de secrecin de IgA dimrica es similar al demostrado en la mucosa
intestinal. Los monmeros son unidos en las clulas plasmticas por medio de una
glicoprotena de PM 15000, llamada pieza "J". Previo a atravesar la clula epitelial y
penetrar en la luz para unirse al liquido intraluminal, la IgA dimrica se une a otra
glicoprotena de PM 70000 llamada "componente secretorio", la que impide su
degradacin.
Evidencias recientes han demostrado que todava no se comprenden muchos de los
fenmenos fisiolgicos bsicos relacionados con el sistema inmune.
En 1974 se renov el inters en el estudio de las placas de Peyer luego del
descubrimiento de OWEN y JONES de las delgadas clulas membranosas epiteliales
("CELULAS M"). Dichas clulas se hallan distribuidas aleatoriamente entre las clulas
columnares adyacentes, formando parte de la cubierta epitelial de los ganglios linfoideos
intestinales. Se sabe ahora que esas clulas tienen la capacidad particular de muestrear
los antgenos luminales, por ejemplo, protenas varias, virus y bacterias.
Investigaciones posteriores de las placas de Peyer llevadas a cabo por STROBER y
col. condujeron al fascinante descubrimiento de CELULAS T especializadas (SWITCH) en
los ganglios linfticos las que, bajo estmulos apropiados, afectan el reordenamiento del
DNA, lo que produce la conversin de clulas que sintetizan IgM en clulas B que
sintetizan IgA. BUTCHER y col. han demostrado que los centros germinativos de las
placas de Peyer son probablemente el lugar en que se realiza dicha diferenciacin. Una
vez que esas clulas convertidas migran fuera de las placas, otras clulas T
especializadas y probablemente los macrfagos, participan en la proliferacin y
maduracin hacia el estadio de clulas plasmticas secretoras de IgA.
Durante la ultima mitad de la dcada del 70' los trabajos de GRAHAM JACKSON
sorprendieron con el descubrimiento de que la IgA era la principal protena encontrada
en la BILIS. Se encontr que la IgA se hallaba muy concentrada en la bilis, donde
alcanzaba mas de 1 mg/ml, en comparacin con la concentracin en el suero donde
circula en concentraciones de alrededor de 0.2-0.3 mg/ml. Adems, el mismo Jackson
demostr que en situaciones de obstruccin biliar, los niveles de IgA secretoria
aumentaban notablemente en el suero, desde niveles de casi 0 hasta niveles
relativamente elevados, al mismo tiempo que los niveles de IgAs en el intestino delgado
disminua unas 10 veces. La IgAs biliar no solo constituye una rica fuente de anticuerpos
naturales ofrecidos a la luz intestinal, sino que hasta un 90% de los anticuerpos
especficos IgA de neoformacin (al menos en las ratas) utilizan el sistema hepatobiliar
como su ruta secretoria (KOSTER FRED, comunicacin personal). Este sistema puede
no solo liberar anticuerpos especficos a la luz del intestino, sino que tambin puede ser
un mecanismo para la eliminacin de antgenos que se han absorbido en el intestino.
Los descubrimientos de JACKSON constituyeron una gua para nuevos
descubrimientos a nivel subcelular y molecular. Por medio de una serie de
experimentos, FISCHER y col. demostraron que EL COMPONENTE SECRETORIO
(secretory piece) ERA EL RECEPTOR HEPATICO para el transporte de la IgA desde el
plasma a la bilis.
El 1980, RENSTON y col. proporcionaron pruebas definitivas que demostraron no solo
que las clulas parenquimatosas hepticas eran las nicas transportadoras de IgA en la
rata, sino que tambin este sistema de transporte involucraba la participacin de
VESICULAS NO CUBIERTAS que movan los ligandos directamente desde la membrana
sinusoidal de la clula heptica hasta el canalculo biliar. Este sistema de transporte
vesicular especializado se encuentra actualmente bajo intensa investigacin. Se ha
demostrado que este sistema de vesculas evita el pasaje por el sistema lisosomial
multivesicular, utilizando microtbulos para el movimiento vectorial; no es afectado por
el aumento de la presin biliar. Se ha demostrado tambin que el etinil estradiol afecta
369
marcadamente el transporte de IgA pero no a las protenas destinadas a la degradacin

tales como las Asialoglicoproteinas y Lipoprotenas, y que la Cloroquina inhibe el
procesamiento de las Asialoglicoproteinas pero no afecta el transporte de las IgA.
Los estudios realizados sobre el COMPONENTE SECRETORIO del hgado han sido
igualmente interesantes. Usando fucosa radiomarcada, MULLOCK y col. demostraron la
movilizacin del "componente secretorio" de nueva formacin (es un receptor que no es
reciclado y que debe ser formado continuamente) desde el aparato de Golgi hacia la
membrana plasmtica sinusoidal, y posteriormente al espacio biliar. MOSTOV y col.
fueron los primeros en describir el componente transmembranoso del receptor CS.
Demostraron que solo el dominio dirigido hacia el interior de la vescula receptora es la
parte secretada con la IgA, y que los dominios citoplsmicos y de la membrana no son
secretados. Se sabe ahora que esta protena de membrana se encuentra presente al
menos en dos formas moleculares, y que las dos especies de componente secretorio en
la membrana plasmtica del hepatocito de la rata son DIFERENTES de los componentes
secretorios encontrados en otros tejidos. Estos procesos secretorios parecen ser
perturbados por la edad: la magnitud de la secrecin disminuye 5 a 6 veces en la edad
avanzada.
Finalmente, una experiencia reciente de MANNING y col. (1984) aporto hechos
fundamentales. Estudiando la secrecin biliar de anticuerpos naturales para lactobacilos
y estafilococos en la bilis de las ratas, los autores descubrieron que el 25% de la IgA
especifica en la bilis, y probablemente toda la IgM e IgG ( normalmente eliminadas en
muy pequeas cantidades) eran producidas por CELULAS LINFOIDEAS que podan ser
aisladas desde el parnquima heptico. Este hecho podra significar que seria necesario
adicionar OTRO ORGANO LINFATICO al esquema ya clsico de las estructuras linfticas
del tubo digestivo. Una pregunta a responder es en que momento, luego de la
estimulacin antigenica, las clulas potenciales productoras de anticuerpos colonizan el
hgado, y una vez ocurrido esto, donde se localizan. La Fig. 4 muestra una clula
"linfoidea" en el espacio intercelular entre dos hepatocitos, pero el hallazgo de clulas
plasmticas cerca de los espacios biliares es una observacin rara en condiciones
normales.
El significado de estas observaciones en la secrecin de anticuerpos hepticos en el
humano aun no se ha establecido con claridad. Es evidente que una cantidad
significativa de IgAs se encuentra presente en la bilis humana, y que los niveles sricos
de IgAs aumentan marcadamente como resultado de las enfermedades parenquimatosas
y obstructivas del hgado. Puede afirmarse que el capitulo relacionado con el sistema
inmune intestinal recin comienza a escribirse.
INMUNOLOGIA
GASTRO-INTESTINAL
Durante toda la vida fetal e inmediatamente luego del nacimiento el tubo digestivo se
encuentra libre de grmenes y an no ha recibido antgenos externos. Esa es la razn
por la cual la histoarquitectura del epitelio y los sistemas inmunitarios tienen
caractersticas notoriamente diferentes a las de un nio en edad posterior o la de un
adulto. El ejemplo ms tpico es la histologa de las vellosidades y mucosa del intestino
delgado: vellosidades homogneas, grciles, iguales, sin infiltrados linfoplasmocitarios,
placas de Peyer no desarrolladas al igual que otras organizaciones linfticas
inmunitarias. A esta situacin se la denomina "estado axnico" y, en experimentacin,
se logran cepas de ratas sin contaminacin bacteriana ni anitignica llamada "animal
axnico". Con las primeras degluciones de aire y saliva comienza la proliferacin
bacteriana y el desarrollo de los rganos inmunolgicamente comprometidos, que se
hace evidentes al sptimo da y alcanzan su plenitud a las 3 semanas, aunque el
equilibrio final tarda meses en establecerse acorde con la maduracin de los sistemas
370
comprometidos. La histologa digestiva cambia a costa de los infiltrados

linfoplasmocitarios submucosos, los folculos infoideos, los linfocitos intraepiteliales
(LIE), las placas de Peyer, el apndice, las amgdalas y el anillo cercano, y los cambios
citolgicos tpicos normales del adulto.
Durante la evolucin se han ido desarrollando sistemas de defensa innatos y adquiridos
cada vez ms complejos que permiten la supervivencia en el medio microbiano hostil del
tracto digestivo. El sistema inmunitario del aparato digestivo debe cumplir la difcil tarea
de coexistir con una combinacin sumamente compleja de antgenos luminales tales
como componentes de la dieta parcialmente digeridos, protenas del husped y bacterias
comensales, mientras mantiene la capacidad de reconocer y eliminar con rapidez
microorganismos patgenos y clulas epiteliales transformadas.
La Homeostasis se mantiene mediante mecanismos precisos de exclusin por barrera,
fagocitosis y depuracin de bacterias y macromolculas de traslocacin. La tolerancia
inmunolgica a antgenos ubicuos y respuestas inflamatorias coordinadas y
autolimitadas permiten eliminar patgenos sin que se produzcan lesiones tisulares.
El Sistema inmunitario mucoso est bien adaptado para reconocer y eliminar
rpidamente patgenos invasores y no responder a los antgenos luminales ubicuos.
Este sistema cuidadosamente coordinado depende de vas redundantes de regulacin
"en menos" que median un estado activo de tolerancia en condiciones normales. La
tolerancia est mediada, a su vez, por clulas T reguladoras y por la deteccin temprana
de patgenos invasores por parte de clulas epiteliales que emiten seales
qumiotcticas para inducir la migracin de clulas efectoras. Estas clulas recin
reclutadas son ms eficaces para erradicar la infeccin que las clulas innatas de la
lmina propia endgenas, las que cuentan con sistemas de deteccin bacteriana
regulados "en menos" para atenuar las respuestas a bacterias ubicuas. Del mismo
modo, las vas de transduccin de seales de las clulas epiteliales intestinales se
amortiguan a fin de prevenir respuestas patolgicas a polmeros bacterianos luminales.
Sin embargo, en personas susceptibles con una funcin barrera defectuosa,
genticamente determinada, o alteraciones de la inmunoregulacin, pueden desarrollar
infecciones persistentes o respuestas inmunitarias patognicas que conducen a una
inflamacin gastrointestinal crnica.
RESPUESTASINMUNITARIAS
INMUNITARIASDE
DELA
LAMUCOSA
MUCOSA
RESPUESTAS
DEFENSAS INMUNES
INMUNES INNATAS
DEFENSAS
INNATAS
DEFENSA DE LA BARRERA LUMINAL Y EPITELIAL
La primera lnea de defensa est representada por secreciones luminales y una barrera
epitelial relativamente impermeable a los antgenos bacterianos y de la dieta ya en la luz.
Las bacterias ambientales y patgenas ingeridas son destrudas en su mayor parte, por
procesos digestivos proximales tales como: Lisozima salival (nica proteasa no
destinada a la digestin de protenas alimentarias), el pH gstrico, las enzimas
pancreticas y los efectos detergentes de los cidos biliares. Esto explica la razn por la
cual se considera que el estmago y el intestino proximal son "aspticos" ya que la
enorme cantidad de bacterias que ingresan por la boca quedan reducidas a
2
3
concentraciones de 10 a 10 colonias por ml.
En este punto es de suma importancia dejar claramente establecido que, sin embargo, la
ausencia o disminucin funcional de los mecanismos luminales mencionados no implica
sobrecrecimiento bacteriano. El factor ms importante es la motilidad digestiva:
Enfermedades o sindromes como el Sjogren, la aquilia, la insuficiencia pancretica o la
ictericia no se acompaan necesariamente de sobrecrecimiento bacteriano. Las
condiciones se mantienen en tanto y en cuanto se conserve normal la motilidad
371
digestiva alta. Y esta funcin la cumple particularmente la Fase III del CMM. Las
alteraciones de los Modelos motores de ayuno o su sustitucin por modelos patolgicos
se acompaa de sobrecrecimiento bacteriano. Cuando se busca un modelo animal de
hipersecrecin cida gstrica se procede a la ligadura del ploro; en el sindrome pilrico
la secrecin de cido se encuentra aumentada ms de 10 veces, el estmago cambia su
modelo motor de trabajo por un modelo de lucha, y termina el paciente vomitando
"materias fecales" por el sobrecrecimiento de bacterias; el fenmeno se repite en los
sindromes de ileo en general. El responsable fundamental es la Fase III del CMM. Dado
que el Ileon terminal no participa en todos los complejos motores migrantes y el colon
no lo hace en absoluto, se explica que las bacterias sobrevivientes a los efectos del
aparato digestivo superior (generalmente anaerobios facultativos) desarrollen a niveles
11
13
de 10 a 10 bacterias por ml.
Las bacterias que escapan a la primera lnea defensiva pero no se adhieren a las clulas
epiteliales ni las invaden son barridas, como se dijo, por las secreciones y la motilidad.
La abundante cantidad de bacterias anaerobias que pueblan el intestino delgado distal y
el colon consumen todos los nutrientes aprovechables y ocupan todos los nichos
ecolgicos disponibles, e inhiben la colonizacin por las especies bacterianas recin
ingeridas (resistencia a la colonizacin). La colonizacin tambin es limitada por
pptidos antibacterianos secretados por las clulas de Paneth y clulas epiteliales. La
capa de moco secretada por el epitelio protege al epitelio de las bacterias y los
antgenos luminales, en tanto que las uniones estrechas excluyen a las macromolculas.
Muchos fenmenos son explicados por recientes descubrimientos acerca de las uniones
estrechas y la barrera mucosa. Las uniones estrechas localizadas cerca de la superficie
apical de las membranas plasmticas laterales fusionan a las clulas vecinas, en
direccin circular, para interferir con el transporte paracelular de macromolculas. Las
protenas estructurales son molculas de 5 dominios transmembrana y forman dos tipos
de protenas moleculares: 1) isoformas de ocludina hiperfosforilada, y 2) la claudina.
Ambas abundan en los glicolpidos flotantes. Estas protenas anclan a las protenas de la
znula de oclusin 1 a 3 de la membrana perifrica. La ocludina se fija a la caveolina-1,
protena de soporte muy abundante en los lpidos flotantes (Diferencias estructurales
con la membrana basolateral). La apoptosis mediada por el ligando Fas incrementa
selectivamente la permeabilidad epitelial a las macromolculas pequeas, pero se
mantiene la funcin de barrera mediante el rpido reordenamiento de las uniones
estrechas y los desmosomas. Las clulas dendrticas de la mucosa pueden emitir
seudopodios a travs de las uniones estrechas intestinales con el fin de obtener
muestras de antgenos luminales, en forma directa, sin alterar la funcin de barrera.
Estas clulas dendrticas llevan a cabo esta tarea expresando ocludina, claudina-1 y
znula de oclusin-1, todas las cuales preservan la integridad de las uniones estrechas.
Las clulas caliciales intestinales y las clulas de la mucosa antral gstrica secretan de
manera selectiva glucoprotenas mucnicas y trefoil, que interactan eficazmente para
proteger a las clulas epiteliales mucosas de las condiciones luminales adversas, las
bacterias no mviles y los antgenos luminales. Las isoformas mucnicas intestinales
predominantes comprender a MUC2, secretada por las clulas caliciales, y MUC 3A y 3B,
compuestos unidos a la membrana con dos factores de Crecimiento Epidrmico (EGF).
Los pptidos trefoil interactan con dominios mucnicos, en forma sinrgica, para
proteger a las clulas epiteliales del dao provocado por lectinas, cidos biliares, cidos
grasos y toxinas de Clostridium difficile. El factor trefoil intestinal producido
selectivamente en el intestino, y el polipptido espasmoltico expresado en el estmago,
tienen propiedades protectoras similares. Adems de cumplir un papel de barrera
esttica, los pptidos trefoil poseen una gran capacidad para estimular respuestas
protectoras en las clulas epiteliales intestinales, como lo demuestran las propiedades
de promover la migracin, inhibir la apoptosis, activar el factor nuclear B (NF
B) y las
protenquinasas activadas por mitgenos (MAP) y estimular la expresin del EGF.
IMPORTANCIA CLINICA: La disminucin de la secrecin cida gstrica y interferencia
con el peristaltismo gastrointestinal pueden conducir al sobrecrecimiento bacteriano en
el estmago y en el intestino, como ya se adelantara, y que provocar una malabsorcin
372
clnicamente manifiesta y aumentar el riesgo de neumona por aspiracin. El

tratamiento con antibiticos reduce la resistencia a la colonizacin por bacterias
comensales, lo que permite el desarrollo del C. Difficile productor de toxina. Con ello
disminuye la magnitud del inculo necesario para que ciertas especies patgenas
(ejemplo, Salmonella) colonicen el intestino. Parte de los efectos deletreos ejercidos
por las toxinas del C. Difficile se deben a la desorganizacin de los microfilamentos de
actina mediante la glucosilacin de las protenas de la familia rho, lo que determina la
ruptura de las uniones estrechas epiteliales. As mismo, la Escherichia Coli
enteropatgena desfosforila a la ocludina y la disocia de las uniones estrechas
intestinales. Por el contrario, los glucocorticoides estimulan la formacin de uniones
estrechas en clulas epiteliales intestinales cultivadas. La importancia funcional de la
integridad epitelial para exclur molculas luminales est demostrada por la inflamacin
intestinal focal que se desarrolla cuando disminuye la actividad de la caderina E
epitelial. Por ltimo, el polimorfismo del gen MUC 3A puede ser un factor subyacente en
personas susceptibles a la enfermedad de Crohn. Es sumamente probable que los
trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal se asocien con otros defectos
genticos de la funcin de barrera y la depuracin bacteriana.
DEFENSAS INNATAS:
Al ser estimuladas por componentes bacterianos, un determinado grupo de celulas
contribuyen activamente a proteger a la mucosa secretando protenas antimicrobianas y
mediadores inflamatorios, o fagocitando y degradando agentes microbianos invasores o
que producen toxinas luminales. Ellas son
1)
2)
3)
4)
las clulas epiteliales,

clulas derivadas de la mdula sea,
clulas mesenquimticas,
clulas endoteliales.
1) Clulas epiteliales: La mayora de las clulas epiteliales secretan pptidos

antimicrobianos que limitan el crecimiento luminal de bacterias comensales y
patgenas. Y actan como sensores de invasin microbiana liberando molculas
quimiotcticas e inflamatorias que desencadenan respuestas inmunitarias
protectoras. Las defensinas representan una clase importante de pptidos
antimicrobianos que ejercen una actividad citotxica contra bacterias, hongos y
virus. Las defensinas fueron primitivamente descriptas en neutrfilos, son
pptidos que contienen 6 residuos de cistena que forman 3 puentes disulfuros.
Estas pequeas molculas catinicas se fijan electrostticamente a membranas
de carga negativa para formar poros responsables de la lisis de las clulas
blanco. Las clulas de Paneth secretan defensinas -defensinas que son
secuestradas en los grnulos secretorios junto con lisozima, matrilisina y
Fosfolipasa A. La lisozima cliva la columna vertebral -1,4 glucano del pptido
glucano, el principal componente estructural de las bacterias grampositivas y
gramnegativas. Las defensinas humanas 5 y 6 se expresan con su mxima
concentracin en el yeyuno y el ileon normales, son escasas en duodeno y no se
observan en estmago ni en el colon normal. Sin embargo, en pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal es posible detectar -defensinas en el colon
inflamado, junto con metaplasia de las clulas de Paneth, y se encuentran
reguladas en "ms" en la enfermedad celaca. Las -defensinas se acumulan en
forma de precursor inactivo y son activadas luego del clivaje catalizado por la
matrisilina. La secrecin de -defensina es estimulada por el lipopolisacrido
luminal (LPS) que es una endotoxina. Estos pptidos no slo destruyen bacterias
intraluminales sino que tambin estimulan la secrecin de cloruros y de agua por
parte de las clulas epiteliales, lo cual aumenta an ms la proteccin contra la
invasin microbiana. Mientras que las -defensinas se localizan en las clulas de
Paneth en las criptas intestinales, las -defensinas son producidas y secretadas
por las clulas epiteliales cilndricas de todo el tubo digestivo. Las -defensinas1
humanas se expresan en forma constitutiva, mientras que las -defensinas 2
humanas es inducida por citokinas proinflamatorias (interleukina-1 o IL-1 ) y
373
por el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), bacterias invasoras o patgenos

adherentes mediante la transcripcin regulada del NF
B.
El gen de resistencia a mltiples frmacos (mdr-1a) localizado en el cromosoma 7,
representa un mecanismo nuevo de proteccin mucosa contra productos
bacterianos. Este gen es responsable del bombeos de molculas anffilas e
hidrfobas a travs de las membranas celulares, lo que elimina productos
intracitoplasmticos txicos. Esta protena se expresa en clulas epiteliales,
linfocitos intraepiteliales y en subpoblaciones de clulas hepatopoyticas y
linfoideas. La proteccin contra le estimulacin bacteriana conferida por esta va
queda demostrada por el desarrollo acelerado de colitis en ratones con deficiencia
de mdr-1.
Adems de poseer propiedades de barrera mucosa y secretar mucinas, pptidos
trofoil y molculas antimicrobianas en la luz intestinal, las clulas epiteliales
gastrointestinales pueden secretar sustancias inmunolgicamente activas que
estimulan respuestas inflamatorias e inmunitarias protectoras de la mucosa. Cuando
son estimuladas por bacterias invasoras (ejemplo Salmonellas), parsitos (ejemplo
criptosporidium) o polmeros de pared celular bacterianas (includos LPS y
complejos pptidglucanos-polisacridos), las clulas epiteliales intestinales
expresan un perfil caracterstica de pptidos quimiotcticos, molculas de
adherencia, molculas de histocompatibilidad mayor (MHC) clase II y citoquinas
proinflamatorias. La expresin de estas molculas es regulada , en forma coordinada
y tmporoespacial, lo que conduce a la migracin inicial de neutrfilos seguida de la
migracin de monocitos y linfocitos T desde la circulacin. Por ejemplo, la IL.8, que
estimula la actividad y migracin de los neutrfilos, se expresa con mxima
intensidad 4 a 6 horas despus de la invasin de la especie Salmonella, mientras que
la expresin mxima de la protena activadora de neutrfilos epiteliales-78 (ENA -78)
tiene lugar 18 a 24 horas despus de la estimulacin de las clulas epiteliales. La
consecuencia de la migracin de clulas hacia la mucosa daada es la fagocitosis de
patgenos invasores y bacterias de translocacin luminal. La mayora de las
molculas producidas despus de epitelial estn reguladas por el factor de
transcripcin NF
B, el cual es estimulado por una diversidad de componentes
bacterianos, citoquinas proinflamatorias y metabolitos de oxgeno activado.
El receptor TLR4 (toll-like receptor), que tiene a su cargo la fijacin del LPS y del
cido lipoteicoico para desencadenar la sealizacin al NK
B, se detecta en las
clulas epiteliales colnicas, aunque los estudios con tcnicas de tincin
inmunohistoqumica no detectaron Nod-2 (factor responsable de la transduccin de
la activacin de NF
B despus de la exposicin al LPS intracelular) en las clulas
epiteliales intestinales. La estimulacin de TLR-4 por el LPS activa las vas NF
B y
AP-1 (c-Jun/c-Fos).
2) Macrfagos: Los macrfagos intestinales, que representan el 10 al 15% de las
clulas mononucleares de la lmina propia, difieren fenotpica y funcionalmente
de los monocitos circulantes. La expresin reducida de receptores de membrana,
tales como CD14 (fija al LPS), CD11b (receptores de complemento 3) y CD16
(receptores FCIII) conduce a abolir las respuestas inflamatorias a polmeros de
pared celular de bacterias traslocadas relacionadas con los monocitos
circulantes. Esta falta de respuesta relativa a los estmulos ambientales
contribuye a prevenir respuestas inflamatorias muy intensas y la secrecin de
citokinas proinflamatorias en respuesta a niveles fisiolgicos de productos
bacterianos que pueden llegar a la lmina propia intestinal en condiciones
normales. As mismo, los macrfagos intestinales poseen una capacidad
reducida de fagocitar y destrur patgenos invasores. La depuracin de
patgenos y la induccin de respuestas inflamatorias son aceleradas por el
ingreso de monocitos y neutrfilos recin reclutados que secretan gran cantidad
de citokinas y metabolitos de oxgeno reactivos. La llegada de las clulas
efectoras circulantes en un rea de inflamacin reciente est regida por
molculas quimiotcticas secretadas por clulas epiteliales, macrfagos
374
residentes y pptidos bacterianos formilados. Los macrfagos intestinales se

localizan selectivamente por debajo de la membrana basal subepitelial en un sitio
ideal para responder a los patgenos invasores y a la captacin transcelular de
macromolculas. Aunque los macrfagos pueden procesar y presentar antgenos
a los linfocitos T, las clulas dendrticas son mucho ms eficaces para cumplir
estas tareas y, probablemente, sean las responsables principales de la
presentacin de antgenos en la mucosa gastrointestinal. Los macrfagos y los
onocitos recin reclutados son las fuentes principaes de citokinas
proinflamatorias tales como la IL-1, TNF, IL-6, quimiokinas, IL-12 e IL-18 (ver
"clulas no linfoideas").
La va del NF
B representa un mecanismo central de activacin de macrfagos, en el
que participa una variedad de receptores de membrana para polmeros y mediadores
proinflamatorios bacterianos. La funcin combinada de TLR4 (fijador de LPS y cido
lipotecoico), TLR2 (fijador de complejos peptidoglucano-polisacrido), TLR9 (fijador de
DNA no metilado), IL-1RI y TNFR, activa una serie de kinasas de sealizacin y de
protenas adaptadoras individuales que convergen en una va central. La fosforilacin de
I
B
, el inhibidor primario del NF
B por el complejo IKK conduce a la ubiquinacin y la
degradacin de I
B
. La disociacin del hemodmero NF
B del complejo I
B
inhibitorio
facilita la migracin del NF
B al ncleo, donde se fija a su motivo regulador en el
promotor del gen que codifica muchas molculas proinflamatorias, lo cual desencadena
la transcripcin de una amplia gama de citokinas biolgicamente activas, molculas de
adherencia, enzimas y molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad MHC clase
II. El LPS intracelular estimula una va similar a travs de Nod-2. Una consecuencia
importante de la sealizacin mediante la va NF
B es la activacin de molculas
supresoras, como el inhibidor de B (I
B
) que disminuye an ms la actividad del
NF
B, y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) inducible, que estimula la produccin de
eicosanoides protectores como las prostaglandinas E2 (PGE2) y J2 (PGJ2). Estas
molculas inhibidoras son importantes para regular "en menos" la respuesta
inflamatoria a fin de prevenir las respuestas autoerpetuadas a las bacterias invasoras.
3) Mastocitos: Representan un 2 a 5 % de las clulas mononucleares de la lmina
propia. Se localizan preferentemente en la vecindad de las terminaciones
nerviosas, donde son activados por neuropptidos secretados, sobre todo la
sustancia P.
La activacin de los mastocitos por la sustancia P o la
Inmunoglobulina E (IgE), la cual se fija a numerosos receptores FcEgE de la
membrana de los mastocitos, induce la secrecin de mediadores inflamatorios
preformados (histamina, serotonina, proteasas), y la produccin de citokinas
proinflamatorias y metabolitos del cido araquidnico. Los mastocitos se
localizan en todas las capas del intestino y del estmago, y existen
subpoblaciones bien definidas en la mucosa humana y el tejido conectivo de las
ratas, aunque la distincin es menos evidente en los tejidos humanos. Estas
subpoblaciones poseen un precursor hematopoytico comn.
Los mastocitos se expanden durante las infecciones helmnticas, y son mediadores
importantes en las respuestas de hipersensibilidad que promueven la eliminacin de los
parsitos. Las uniones cruzadas para IgE en la superficie de los mastocitos estimula la
degranulacin con liberacin resultante de Histamina y la produccin de PGD2 y
peptidileucotrienos que promueven la secrecin de cloruro y agua por las clulas
epiteliales, la permeabilidad de la mucosa y la secrecin mucosa por parte de las clulas
caliciales y la motilidad intestinal. Los mastocitos desempean un papel importante en la
alergia alimentaria y, tal vez, en la secrecin cida gstrica. Adems de ser estimulados
por las IgE, los mastocitos responden a los fragmentos del complemento activados C3a
y C5a, y son portadores de receptores para IL-3 y factor de clulas troncales (stem cells,
c-kit). Una delecin espontnea del dominio tirosinkinasa de c-kit conduce a una
deficiencia de mastocitos en la mucosa.
4) Eosinfilos: La cantidad de eosinfilos de la mucosa aumenta en casos de
infecciones helmnticas y gastroenteritis eosinoflicas. Los eosinfilos activados
secretan prostaglandinas, leucotrienos y diversas molculas activas
375
biolgicamente preformadas, como peroxidasas, protena bsica mayor y

protena catinica eosinoflica, que son almacenadas en granulos. Los
eosinfilos expresan tambin receptores de membrana Fc para IgE y, en menor
medida, para IgA e IgG- Estas clulas migratorias son reclutadas al intestino por
la kimiokina eotaxina C-C, la cual es regulada "en ms" en las clulas epiteliales
intestinales por la IL-4, pero no por el Interfern (IFN-). Es facilitada por la IL-5,
aunque sta no es esencial para el reclutamiento de eosinfilos. El ingreso de
eosinfilos en el intestino delgado, pero no en el colon, es facilitado por la
Integrina . Los eosinfilos contribuyen a la depuracin de helmintos y participan
en la mediacin de lesiones gastrointestinales, como el dao nervioso, despus
de las reacciones de hipersensibilidad a antgenos orales mediadas por las
clulas T helper 2 (TH2)
5) Clulas Natural Killer: Son linfocitos granulares grandes que actan como
clulas citotxicas para eliminar clulas tumorales y patgenos intracelulares,
sobre todo virus. A pesar de ser morfolgicamente similares a los linfocitos,
estas clulas no expresan inmunoglobulinas ni receptores para clulas T en su
superficie, pero pueden ser reguladas por citokinas derivadas de clulas T, como
la IL-2. Estas clulas pueden expresar algunos antgenos de diferenciacin de
membrana de clulas T, como el CD2 y CD8 homodimrico , y pueden secretar
IFN-. Tambin pueden expresar antgenos de diferenciacin monomielocticos
como el CD11b y CD11c, CD14 y CD 16, el receptor para el componente Fc de las
IgG. Este ltimo antgeno es importante en una de las funciones principales de
los NK: la citotoxicidad mediada por clulas, dependiente de anticuerpos. Otra
funcin importante de los NK es la estimulacin citotxica de tumores que no
expresan molculas MHC de clase I Los NK humanos expresan receptores de
membrana que expresan inhibidos por clulas killer (KIR) los cuales, al fijarse a
las molculas A, B y C del antgeno leucocitario humano (HLA) inhiben la
citotoxicidad. No obstante, si no hay seales inhibitorias para los pptidos HLA
clase I, la citotoxicidad es mediada por receptores activados por clulas killer
(KAR). Las clulas NK envan tambin seales reguladoras que inhiben la
actividad efectora de los linfocitos T
IMPORTANCIA CLINICA: Las defensas innatas son mecanismos esenciales para
mantener respuestas rpidas a los patgenos invasores de la mucosa y, tambin
para actuar como mediadores claves de las respuestas inflamatorias deletreas a
estimulantes ubicuos en estados de inflamacin crnica del tracto gastrointestinal.
Los polimorfismos genticos que conducen a la interrupcin de bases nmeros 30
de Nod-2 y a respuestas deficientes posteriores de NF
B al LPS en la enfermedad de
Crohn demuestran, en forma inequvoca, la importancia de las vas inmunitarias
innatas en las respuestas a patgenos ambientales, y a la contencin de bacterias en
la mucosa. Es muy posible que los defectos genticos o adquiridos en la actividad
de la defensina, la sealizacin quimiotctica epitelial, la funcin de los TLR o la
regulacin de las vas de sealizacin mediadas por NF
B conduzcan tambin al
sobrecrecimiento bacteriano, la invasin microbiana o a respuestas inflamatorias
excesivamente agresivas. Los polimorfismos en mdr-1 se asocian con Colitis
Ulcerosa y Enfermedad de Crohn agresivas, y no se sabe con certeza si este
fenmeno se debe a respuestas protectoras deficientes contra las bacterias
luminales, o a la excrecin e inactivacin rpidas de
los agentes teraputicos. Como se detallar ms adelante (Ver "respuestas
inflamatorias"). El NF
B representa un blanco atractivo para la intervencin
teraputica con agentes antiinflamatorios. Por ltimo, la destruccin incompleta de
bacterias fagocitadas por los neutrfilos, secundaria a la falta de "explosin"
respiratoria, en pacientes con enfermedad granulomatosa crnica, llevan a un
cuadro de estomatitis ulcerosa, inflamacin gstrica e inflamacin colnica que se
asemeja mucho a la enfermedad de Crohn. Los beneficios clnicos observados con el
factor estimulante de las colonias de granulocitos en un estudio piloto abierto
representan evidencias indirectas de un defecto en la funcin de los neutrfilos en la
Enfermedad de Crohn.
376
DEFENSAS INMUNES ADQUIRIDAS

Entre el 60 y el 80% de las clulas secretoras de inmunoglobulinas del cuerpo
humano se hallan en la superficie de las mucosas, y la mayora se localiza en los
tejidos linfoideos asociados con el tracto gastrointestinal (GALT). La respuesta
mucosa inmunitaria posee las caractersticas singulares de secretar anticuerpos que
forman complejos con antgenos en la luz gastrointestinal sin activar el
complemento, y de inducir "linfocito T tolerognicos" que mantienen respuestas
locales controladas a bacterias comensales o a componentes de la dieta, sin que se
produzcan reacciones sistmicas (tolerancia oral). Estas seales supresoras,
mediadas por linfocitos T y B activados, ms que por delacin clonal y anergia,
previenen respuestas patolgicas a antgenos alimentarios luminales, del husped y
bacterianos complejos, y conservan simultneamente su capacidad de generar
rpidamente respuestas protectoras contra los patgenos microbianos invasores, y
detectar y eliminar clulas neoplsicas. Adems, las poblaciones linfoideas de la
mucosa estn anatmica, fenotpica y funcionalmente compartimentalizadas en
sitios inductivos (placas de Peyer y ganglios linfticos mesentricos) y sitios
efectores (lmina propia y sitios intraepiteliales). (Ver "jornada de los linfocitos")
Estos tejidos linfoideos evolucionan mediante la interaccin entre clulas linfoides,
mesenquimticas y epiteliales. Un sistema de trfico precisamente regulado
determina que las clulas linfoideas no estimuladas se dirijan desde las placas de
Peyer, donde se produce la estimulacin antignica, hasta los ganglios linfticos
mesentricos o caudales de drenaje, en donde tiene lugar una nueva exposicin al
antgeno y una nueva expansin clonal; y hacia la circulacin, donde las clulas
maduras derivadas del intestino retornan a las superficies mucosas en respuesta a
receptores endoteliales especficos para tejidos, que se fijan de manera selectiva, a
clulas linfoideas derivadas de la mucosa. Cabe sealar que los linfocitos mucosos
estimulados en una regin pueden retornar a otras superficies mucosas, y establecer
las bases para la formacin de tejido linfoideo asociado a mucosa (MALT) en el cual,
la inmunizacin en cualquier nivel (nasal, oral, rectal, va inhalatoria) puede inducir
respuestas protectoras en todas las superficies mucosas. Recordar la eliminacin de
anticuerpos por la leche materna desde linfocitos intestinales, lo que confiere parte
de la inmunidad al lactante. Los linfocitos B sensibilizados, si bien retornan
mayoritariamente a la lmina propia (polo efector del arco inmunitario) gracias a la
especificidad mencionada, pueden colonizar otros tejidos subepiteliales como el
urinario, respiratorio, ginecolgico, etc. (Parece desprenderse de lo dicho que la
diferencia entre GALT y MALT se refiere al tejido linfoideo asociado a la mucosa
digestiva en el primer caso, y al tejido linfoideo asociado a todas las mucosas,
incluyendo a la digestiva, en el caso del MALT).
COMPONENTES CELULARES
1) Linfocitos T: Son fundamentales para generar la inmunidad protectora que lleva a
la eliminacin de patgenos invasores y clulas neoplsicas, y las respuestas
reguladoras a bacterias endgenas y antgenos alimentarios. Los Linfocitos T se
originan en la mdula sea y migran hacia el Timo donde se produce la delecin
de clones autorreactivos (autoinmunes). Las clulas T no estimuladas que
expresan integrina se localizan selectivamente en las placas de Peyer del
intestino delgado, y forman agregados linfoideos organizados homlogos en el
colon (sobre todo en el apndice y el recto. Los linfocitos que expresan integrina
E 7 se localizan selectivamente en las superficies epiteliales. Algunas
evidencias sugieren que algunos linfocitos intraepiteliales (LIE) no requieren un
pasaje por el Timo, sino que migran directamente desde la mdula sea hasta el
intestino delgado (educacin extratmica).
Los Ly T pueden ser fenotpica y funcionalmente caracterizados por los
componentes de su receptor glucoproteico heterodimrico de clulas T (TCR
o
377
TCR) y por las molculas CD4-CD8 estrechamente asociadas con el complejo TCR.
El complejo CD3 de 4 subunidades unidas a la membrana est ntimamente
relacionado, en forma no covalente, con el complejo TCR. Participa en la trasduccin
de seales despus de la fijacin del TCR a un pptido presentado por una clula
presentadora de antgenos (CPA) portadora de una molcula MHC clases I o II o
clula blanco. La mayora de las clulas T humanas son TCR
, un pequeo
subgrupo de LIE contiene el fenotipo TCR . Por el contrario, al menos un 50% de
los LIE murinos contienen el fenotipo TCR. Las subunidades TCR (
,
y ) estn
compuestas por un dominio extracelular aminoterminal extendido, un segmento
transmembrana y un dominio citoplsmico corto. De alguna manera comparables a
las inmunoglobulinas, los TCR estn compuestos por regiones variables (V), de
unin ("J"), constantes y de diversidad (D, exclusiva de las cadenas y ). Cada
regin es codificada por un segmento gentico diferente en los cromosomas 7
(cadenas y ) y 14 (cadenas y ) que experimentan un proceso de recombinacin
durante el desarrollo tmico. Estas regiones caractersticas permiten investigar el
grado de diversidad o clonicidad (es decir, monoclonal, oligoclonal o policlonal) de
las respuestas inmunitarias, generalmente mediante la tipificacin de los patrones de
la regin V. Es importante sealar que los Ly T gstricos humanos son oligoclonales.
Los Ly CD4 reconocen antgenos presentados por molculas MHC clase II, mientras
que los Ly CD8 reconocen antgenos presentados por molculas MHC clase I. Los Ly
CD8 a menudo inducen respuestas citotxicas, pero tambin pueden secretar
citokinas con perfiles TH1, TH2 o regulador (ver ms adelante).
Los LIE migran a superficies epiteliales y tienen una estructura morfolgica similar a
las clulas NK. Como stas, los LIE son portadores de cadenas de recetores para
IL-2 en la membrana y expresan receptores para clulas NK. Los LIE y las placas de
Peyer virtualmente no existen en ratones con deficiencia de receptores para la
linfotoxina . Expresan casi exclusivamente CD8, poseen un fenotipo citotxico y,
despus de su activcin, generan productos citotxicos como la porforina, que
lesiona las membranas creando poros, y la granzima, una serina esterasa. Sin
embargo, en reposo, los LIE no expresan estas molculas ni el ligando. Los
mecanismos de accin y la funcin de estos linfocitos son inciertos, pero es posible
que participen en la depuracin citotxica de de clulas transformadas (neoplsicas)
o en procesos inflamatorios, o que puedan secretar IFN o factor de crecimiento
queratinoctico. Los LIE aumentan de manera muy significativa en pacientes con
colitis linfoctica, enfermedad injerto Vs husped, infecciones por protozoarios y la
enfermedad celaca. En esta afeccin presentan un fenotipo activado. Los LIE
intestinales son oligoclonales, lo que sugiere que reconocen una gama limitada de
antgenos. Es interesante sealar que se los detecta en huspedes libres de
grmenes (estriles o axnicos), lo que indica que sus blancos principales tal vez no
sean las bacterias luminales.
Las clulas NK se definen como un subgrupo de clulas T que poseen el marcador
de superficie NK 1.1, el cual podra estar relacionado con respuestas inmunitarias de
la mucosa. Estas clulas pueden desarrollarse independientemente del Timo, y se
hallan en el intestino y en el Hgado. Muchas de estas clulas T atpicas expresan un
TCR V
14 invariable que reconoce la glucoprotena -galactosil ceramida presentada
por la molcula MHC CD1d no clsica.
2) Linfocitos B: Al igual que los Ly T, los Ly B se originan a partir de clulas madres
pluripotenciales en la mdula sea, donde comienzan los primeros estados de
diferenciacin experimentando una serie de reordenamientos del locus gentico
para inmunoglobulinas que confiere una gama sumamente amplia de
reconocimiento antignico. En una etapa temprana de diferenciacin, cientos de
secuencias de regin V potencial inician un reordenamiento gentico aleatorio,
con mltiples con mltiples regiones D y J potenciales eliminando secuencias de
DNA interpuestas para formar una variable continua recombinante. Esta regin
se fusiona con una cadena pesada de IgM. Las cadenas livianas homlogas se
forman por un proceso similar; la especificidad antignica est determinada por
el segmento de la regin VDJ, y las funciones de fijacin del complemento y
378
fijacin a los receptores celulares estn determinados por la fraccin Fc. Cada
molcula de inmunoglobulina est compuesta por dos cadenas livianas
idnticas, ligadas a dos cadenas pesadas idnticas. Las clulas B inmaduras
expresan IgM unida a la membrana y, despus, maduran para expresar IgM e IgD
de membrana, que se asocia en forma no covalente, con un heterodmero
portador de uniones disulfricas compuestos por glucoprotenas transmembrana
IgA e IgB que transducen seales de activacin cuando un antgeno con alta
afinidad se fija a la IgM de membrana. Esta seal activadora secundaria a la
fijacin del antgeno estimula la expansin clonal y la diferenciacin ulterior de la
clula asociada con un reordenamiento gentico para expresar IgG, IgE e IgA
bajo la influencia de clulas T antgeno-especficas. Las clulas T inducen el
pasaje de un isotipo a otro mediante el contacto intercelular a travs del ligando
CD40-CD40 y los efectos de citokinas secretadas, tales como el TGF-
, que
inducen selectivamente IgA. Durnte el cambio de isotipo, el eptope (antgeno
reconocido) sigue siendo el mismo durante la insercin de la regin VDJ en una
regin constante de una clase de inmunoglobulina diferente.
ORGANIZACIN, DESARROLLO Y CAPTACION ANTIGENICA DE LAS PLACAS DE
PEYER.
Las placas de Peyer en el intestino delgado y los folculos linfoideos organizados
homlogos de la orofaringe (amgdalas) y el colon (sobre todo en el apndice y el
recto) son sitios de captacin controlada de antgenos, y de activacin de Ly B y T
no estimulados. Las placas de Peyer se localizan en todo el intestino delgado, pero
son ms abundantes y estn ms desarrolladas en el leon distal. Estos rganos
linfoides estn organizados anatmicamente en folculos germinales ricos en Ly B,
reas interfoliculares dependientes de Timo (con predominio de clulas T y un
epitelio especializado asociado con los folculos. El epitelio que tapiza la cpula de
los agregados linfoides se caracteriza por la ausencia de vellosidades y de criptas, y
la escasa cantidad de clulas caliciales.. Este epitelio contiene clulas con
microplegamientos o clulas "M" dispersas entre las clulas epiteliales absortivas.
Las clulas M poseen la capacidad singular de seleccionar y transportar antgenos y
microorganismos luminales mediante una va vesicular transcelular, hasta los Ly B, y
clulas dendrticas subyacentes para su procesamiento posterior. Estas clulas M
especializadas de muestreo antignico tienen microvellosidades cortas y escasos y
microplegamientos caractersticos en la membrana superficial-. Son responsables de
la pinocitosis activa de antgenos luminales, pero carecen de lisozomas. De modo
que no pueden degradar ni procesar antgenos. (De all la ntima relacin con los
Macrfagos). Si bien rara vez estas clulas fagocitan bacterias comensales intactas,
numerosos microorganismos como el virus de del HIV, reovirus, Vibrio Cholera y
especies de Shigella, se adhieren selectivamente a las clulas M, quizs mediante
mecanismos fijadores de hidratos de carbono especializados, y son transportados
sin degradacin previa. La membrana basal de las clulas M est invaginada y forma
un bolsillo que permite que las clulas dendrticas y los Ly B entren en ntimo
contacto con antgenos y microorganismos intactos extrudos.
Diversos estudios aclararon el desarrollo de las placas de Peyer y el origen de las
clulas M. Se originan de clulas madre pluripotenciales de las criptas vecinas y
migran hacia el epitelio asociado con los folculos, donde se diferencian en sus
fenotipos distintivos mediante la participacin de los receptores para la linfotoxina .
La interaccin entre los linfocitos de la placa de Peyer, sobre todo de las clulas B,
facilita la diferenciacin de las clulas M, La compatimentalizacin de las placas de
Peyer comienza el dia 18.5 de la gestacin en ratones. El desarrollo de estas placas
requiere una interaccin entre las clulas mesenquimticas que expresan VCAM-1 y
las molculas de adherencia intercelulares (ICAM-1) que secretan seales
quimiotcticas responsables del reclutamiento de clulas linfoides positivas para
receptores de IL-7, que expresan receptores y secretan linfotoxina. Todas las
observaciones apuntan a que la IL-7 induce el desarrollo de las placas de Peyer.
Reviste un inters funcional el hecho de que los ratones que carecen de Placas de
Peyer y ganglios linfticos mesentricos no tienen tolerancia oral. Todos los
379
estudios apuntan a la importancia de la IL-7, la linfotoxina, las seales quimiotcticas

para los Ly T y las interacciones entre clulas mesenquimales y clulas linfoides en
el desarrollo de las placas de Peyer.
Kelsall y col. demostraron por inmunohistoqumica diferentes localizaciones
anatmicas de las subpoblaciones de clulas dendrticas en el interior de las placas
de Peyer. Las clulas dendrticas mieloides (CD11b) se localizan preferentemente en
la regin de la cpula subepitelial, mientras que las clulas dendrticas con
caractersticas linfoides (CD8
) ocupan la zona interfolicular con abundantes clulas
T. Las clulas epiteliales asociadas con los folculos en la cpula expresan la
quimiokina, protena inflamatoria de los macrfagos (MIP)-3
y las clulas dendrticas
subepiteliales vecinas, pero no aquellas del rea interfolicular, expresan el ligando
MIP-3
, CCR6. La hiptesis que postula que la MIP-3
de la cpula epitelial es
responsable del reclutamiento de clulas dendrticas mieloides hacia la regin, se
encuentra sustentada por el hallazgo de que los ratones noqueados CCR6+ tienen
placas de Peyer subdesarrolladas y carecen de clulas dendrticas CD11b+ en la
cpula subeitelial
CELULAS PROCESADORAS DE ANTIGENOS Y PRESENTACIN DE ANTIGENOS:
Existen numerosas clulas de la mucosa gastrointestinal que pueden actuar como
CPA (clulas presentadoras de antgenos), tales como las clulas dendrticas,
macrfagos, Ly B y clulas epiteliales. Aun que las clulas dendrticas son CPA
"profesionales" con una mayor eficacia que otras subpoblaciones de CPA del tracto
gastrointestinal, estas clulas son superadas en nmero por los Ly B y las clulas
epiteliales, de modo que el grado relativo de presentacin de antgenos
correspondiente a las diversas subpoblaciones de CPA es desconocido. Adems de
su localizacin en las placas de Peyer, las clulas dendrticas son numerosas en la
lmina propia intestinal, donde insertan dendritas entre las uniones estrechas
epiteliales (como ya se ha visto), presuntamente ara seleccionar sustancias
luminales. Las clulas dendrticas cargadas de anticuerpos de la lmina propia
pueden migrar hacia los ganglios linfticos mesentricos, donde las clulas T
nativas provenientes de las placas de Peyer pueden encontrarse con los antgenos.
Las clulas dendrticas localizadas en ambos sitios expresan antgenos MHC clase II
de membrana. Es probable que la mayor parte de la captacin fisiolgica de
antgenos tenga lugar a travs de las clulas M en las placas de Peyer, pero cuando
aumenta la permeabilidad de la mucosa durante la inflamacin, es posible que una
gran parte de la presentacin del antgeno sea llevada a cabo por las clulas
dendrticas de la lmina propia e, incluso, por los macrfagos.
El procesamiento de los antgenos se produce por dos vas principales. Los
antgenos exgenos son fagocitados en fositas revestidas, procesados por la va
endoctica a pptidos pequeos y fijados en el surco fijador de antgenos de las
molculas MHC clase II. La fijacin antignica desplaza a la cadena invariable, lo que
estabiliza a la molcula MHC clase II antes de la fijacin al antgeno. Este
desplazamiento es mediado por la HLA-DM. Luego el complejo MHC-pptido es
traslocado desde el compartimiento endosmico hacia la membrana externa, donde
es reconocido por las clulas T CD4 portadoras del receptor TCR, capaces de fijar al
antgeno presentado en forma MHC-restringida. Por el contrario, los pptidos
endgenos producidos por el husped, includos autoantgenos o antgenos
viralmente codificados, son procesados a pptidos en proteosomas multifuncionales
de gran tamao (LMP) y transportados por protenas asociadas con e transporte
(TAP-1 y TAP-2) desde el citoplasma hasta el retculo endoplasmtico. All, estos
antgenos se asocian con molculas MHC clase I y a 2-microglobulina.
Posteriormente son transportados hacia las membranas de superficie. Las clulas T
CD8 reconocen preferentemente a los pptidos MHC clase I.
Como los pptidos MHC clase I se expresan constitucionalmente en todas las
clulas, virtualmente cualquier clula infectada por un virus o transformada puede
estimular las respuestas de las clulas T CD8 citolticas. Sin embargo, la expresin
380
de molculas MHC clase II es constitucionalmente baja en la mayora de las clulas,

pero est inducida por citokinas proinflamatorias, sobre todo por el IFN. Esta
escasa expresin constitutiva de molculas MHC clase II, en un medio no
inflamatorio, limita la presentacin de antgenos por parte de las clulas T CD4 a las
clulas dendrticas, los macrfagos, los Ly B y, posiblemente, a las clulas
epiteliales intestinales, que expresan constitutivamente molculas MHC clase II. La
necesidad de molculas coestimulantes tales como el CD80 y el CD86 para activar a
las clulas T limita an ms las funciones de las CPA. Las clulas epiteliales
intestinales expresan molculas clase I no clsicas alternativas como CD1d, que
representan un mecanismo alternativo para la presentacin de antgenos. Uno de los
mecanismos principales por los cuales la IL-10 inhibe la respuesta de Ly T consiste
en regular en menos la activacin de las CPA mediante la expresin de las molculas
MHC clase II y las molculas coestimulantes.
El complejo mayor de histocompatibilidad que codifica los genes humanos HLA I y II
se localiza en el cromosoma 6. Este complejo contiene ms de 200 genes, 40 de los
cuales son antgenos leucocitarios, tambin codifica protenas implicadas en el
procesamiento y la carga de antgenos endgenos (citoplasmticos), tales como
LMP, TAP-1, TAP-2 y HLA-DM, y efectores de respuestas innatas, como el TNF, las
protenas de shock trmico inducibles y componentes del sistema de complemento,
localizados en la regin HLA clase III. Estas molculas clase III no fijan antgenos ni
los presentan, y no tienen un parentesco estructural ni funcional con las molculas
clases I y II. La 2-microglobulina, que participa en la estabilizacin de las molculas
clase I, est codificada independientemente en el cromosoma 15.
La diversidad de antgenos fijados por molculas MHC clases I y II en un individuo
deriva del polimorfismo de las molculas clase I y la capacidad de muchas
combinaciones entre las unidades y de las molculas clase II. Por ejemplo, en
cada cromosoma hay 3 antgenos mayores de clase I (HLA-A, HLA-B y HLA-C). La
regin HLA-D clase II se divide en subregiones designadas HLA-DR, HLA-DQ y HLADP, y cada una codifica una cadena y una cadena . Las cadenas y de cada
regin se pueden asociar con subunidades homlogas de otros cromosomas, lo que
determinar una amplia gama de sitios potenciales de fijacin. Adems, cada
molcula HLA de clase I o II puede fijar mltiples pptidos con una afinidad
determinada por la atraccin no covalente entre los aminocidos que revisten el
surco fijador de antgeno y el pptido degradado o procesado. De esta manera, un
individuo est genticamente programado para expresar un perfil relativamente
predecible de antgenos exgenos y endgenos con el fin de activar a las clulas T.
Por ejemplo, HLA-DQ2, presente en la mayora de los pacientes con enfermedad
celaca, se fija con avidez al cido glutmico del gluten desamidado.
MIGRACION DE CELULAS LINFOIDES.
La presentacin de antgenos mucosos a los Ly T no estimulados, y la fijacin de

antgenos a clulas B maduras, pero an indiferenciadas que expresan IgM fijada a la
membrana, puede ocurrir en el interior de las placas de Peyer o de agregados
linfoides homlogos del colon y la faringe, o en los ganglios linfticos mesentricos
de drenaje. Una subpoblacin de linfocitos nativos derivados de la mdula sea son
predestinados para blancos mucosos por molculas de superficie que dirigen su
distribucin en forma sumamente selectiva. La mayora de los LY T y B no
estimulados expresan la glucoprotena heterodimrica de membrana integrina a4b7 ,
la cual se fija con avidez a su contraligando adresina mucosa, molcula de
adherencia molecular (Mad-CAM-1). Este miembro de la superfamilia de las
inmunoglobulinas se expresa selectivamente en las clulas endoteliales de las
vnulas postcapilares de las placas de Peyer y los ganglios linfticos mesentricos,
y en las clulas endoteliales normales de los vasos sanguneos dentro de la lmina
propia mucosa. La integrina a4b7 tambin se fija a la fibronectina, proceso que puede
relacionarse con la migracin hacia el estroma intestinal despus de que estas
clulas pasen a travs de los vasos sanguneos. Otro mecanismo posible de
381
traslocacin mucosa proviene de la selectina L, que contiene un dominio fijador de

lectina que se adhiere al antgeno sialilado del grupo sanguneo Lewis X, el cual
puede revestir a la MadCAM-1. La citometra de flujo demuestra que los Ly B y T no
estimulados en las placas de Peyer contienen bajos niveles de integrina 4 7 y
posibilidad para Selectina L. Despus de la estimulacin antignica estas clulas
expresan mayor cantidad de integrina a4b7 y regulan en menos la expresin de
Selectina L hasta tornarse clulas con altos niveles de integrina 4 7 y negatividad
para Selectina L. Estas clulas activadas migran hacia los ganglios linfticos
mesentricos de drenaje, donde contina la diferenciacin y se produce la expansin
clonal. Despus de circular por los linfticos de drenaje y el conducto torcico, los
linfocitos con alto nivel de integrina 4 7 se localizan en las superficies mucosas,
donde las clulas endoteliales expresan selectivamente MadCAM-1. Los linfocitos
activados son atrados tambin hacia otros sitios mucosos diferentes de la mucosa
intestinal, como las glndulas salivales, los tejidos genitales y mamarios preparados
por hormonas, y los bronquios. Este patrn comn de localizacin mucosa es el
fundamento de la administracin de vacunas dirigidas a la mucosa. Por otra parte,
los linfocitos expuestos a antgenos en sitios perifricos, tales como la piel o los
ganglios linfticos perifricos, presentan otras integrinas tales como la integrina 4 1
que se fija a la molcula VCAM-1, muy expresada, y dirige estas clulas linfoides no
mucosas activadas para que retornen a sitios perifricos. Los linfocitos de la lmina
propia intestinal e intraepiteliales expresan selectivamente un recetor acoplado a la
protena G (el GPR-9-6) el cual se expresa en un subgrupo de linfocitos CD4 y CD8 de
memoria 4 7 positivos. El GPR-9-6 se fija a la quimiokina expresada por el Timo
(TECK) que se expresa selectivamente en el Timo y el intestino delgado.
La mayora (95%) de los LIE expresa una integrina infrecuente, la E 7, que se fija con
alta afinidad a la caderina E, expresada selectivamente en la membrana epitelial
intestinal basolateral. Esta interaccin brinda un mecanismo para el anclaje de los
LIE a las superficies epiteliales.
IMPORTANCIA CLINICA: El bloqueo de la integrina a4b7, o MadCAM-1 debera inhibir
selectivamente la migracin de linfocitos T y B activados hacia el intestino. Aunque,
tericamente, este enfoque puede ser eficaz para reducir la inflamacin intestinal,
posee la desventaja de impedir el ingreso de linfocitos reguladores (protectores), lo
que podra exacerbar la enfermedad en curso o favorecer el desarrollo de
inflamacin o infeccin en huspedes normales. En la prctica, sin embargo, un
anticuerpo neutralizante integrina 4 redujo significativamente la inflamacin en una
poblacin europea con enfermedad de Crohn. Es probable que la cantidad de clulas
reguladoras que expresan esta integrina est limitada en las enfermedades
inflamatorias intestinales, de modo que la administracin de este anticuerpo podra
inhibir preferentemente las poblaciones de clulas T ms agresivas.
VIAS HUMORALES
Despus de la fijacin del antgeno a la IgM de membrana, las clulas B son
activadas por la trasduccin de seal mediada por glucoprotenas Ig-
e Ig-
trransmembrana asociadas. Las clulas B activadas pueden experimentar

alteraciones de la cadena pesada de inmunoglobulina en respuesta a diversos
perfiles de citokinas derivadas de las clulas T. El pasaje a la secrecin de IgA es
mediado por el TGF-
(factor de crecimiento tumoral ) mientras que el IFN
promueve la secrecin de IgG2 humana, mientras que la IL-4 promueve la secrecin
de IgG1. La mayora de las clulas B mucosas (74 al 90%) producen IgA. Despus de
un ordenamiento final, las clulas B activadas se diferencian en clulas plasmticas
que secretan altas concentraciones de IgA y otras isoformas de inmunoglobulinas en
la lmina propia.
Los rasgos caractersticos de la IgA mucosa son la naturaleza dimrica y la
secrecin mediada por un transportador especfico hacia la luz intestinal. A
diferencia de la IgA circulante, monomrica y derivada de la periferia, la IgA
producida en la mucosa es, sobre todo, dimrica, y la unin consiste en una cadena
382
J producida y secretada por clulas plasmticas. La IgA dimrica secretada por

clulas plasmticas de la lmina propia se une, en forma covalente, al componente
secretor (que es un receptor para inmunoglobulina polimrica, o PIgR), el cual es
sintetizado en las clulas epiteliales y se encuentra anclado a la membrana
basolateral de estas clulas. El complejo IgA dimrica-cadena J-PIgR es incorporado
en la clula epitelial como una vescula rodeada por membrana, y es secretado a la
luz intestinal despus que el clivaje de una proteasa libera el componente secretorio
extramembrana. El PIgR confiere a la IgA resistencia a la degradacin por las
proteasas digestivas y bacterianas luminales. El complejo IgA secretado se fija a los
antgenos luminales para prevenir el contacto con la mucosa y la captacin
resultante. La IgA secretada inhibe la adherencia a la mucosa de las bacterias
enteropatgenas, neutraliza virus, y aumenta la eliminacin de microorganismos
patgenos, aunque no fija el complemento ni induce efectos citotxicos. En
consecuencia, la IgA secretada participa esencialmente en la formacin de
complejos con antgenos luminales y no destruye bacterias. El PIgR fija
preferentemente molculas de Ig polimricas, y facilita la secrecin de IgM
pentamrica por un mecanismo similar. Vas secretorias anlogas del epitelio biliar
son responsables de la secrecin biliar de IgA en niveles muy significativos. Las
clulas plasmticas del intestino distal producen ms IgA2 que IgA1, en tanto que la
IgA circulante es un 85% IgA1 monomrica. La produccin de IgA por parte de la
mucosa supera los 3 gramos por da.
ACTIVACION Y DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T
La activacin y la diferenciacin de los Ly T dependen de varios procesos
simultneos, como el reconocimiento del antgeno presentado en el surco fijador de
antgeno MHC de una CPA (clula presentadora de antgeno); la fijacin de
molculas coestimulantes, que requiere un contacto ntimo con la CPA y la secrecin
de citokinas por parte de las CPA. Como se comentara anteriormente, las clulas T
CD4 reconocen preferentemente antgenos extraos unidos a las molculas MHC
clase II, mientras que los Ly CD8 se fijan a pptidos MHC clase I. Sin embargo, la
fijacin a complejos antgenos-MHC sin fijacin de molculas coestimulantes induce
anergia ms que activacin de Ly T. Los dos subgrupos principales de molculas
coestimulantes son el ligando CD40/CD40 y CD80, o CD86/CD28, o antgenos 4
asociados con Ly T citotxicos. La produccin de citokinas por las CPA y la
expresin de molculas coestimulantes son amplificadas por diversos adyuvantes,
como polmeros de pared celular bacteriana de importancia fisiolgica, como los
complejos pptidoglucano-polisacrido (el elemento activo del coadyuvante de
Freund, pero tambin presente en casi todas las bacterias) y el LPS, en bacterias
gramnegativas.
Un mecanismo alternativo de presentacin de antgenos luminales y activacin de
clulas T est representado por la clula epitelial intestinal que acta como CPA.
Varios grupos de investigadores demostraron la capacidad de las clulas
intestinales humanas de expresar molculas MHC clase II y activar Ly T, los cuales
preferentemente tienen un fenotipo supresor, en forma especfica para antgenos.
Mayer y col. demostraron que las clulas epiteliales intestinales inducen
preferentemente linfocitos CD8 mediante la unin con molculas CD1d no clsicas y
la coestimulacin de una glucoprotena de 180 kd que representa una isoforma del
antgeno carcinoembrionario (CEA). Al igual que la estimulacin con otras CPA, la
activacin de las clulas epiteliales estimuladas se produce mediante una cascada
de seales desencadenada por la fosforilacin de 1ck, por parte del segmento
citoplsmico de molculas CD3 comprometidas.
A medida que las clulas T son activadas, expresan protenas de superficie que
pueden utilizarse para la fenotipificacin del estadio de activacin. Por ejemplo, las
clulas CD4 mucosas expresan niveles relativamente elevados de integrina 4 7,
CD25 (receptor para la IL-2) y CD69.
383
Una vez interrumpida la estimulacin antignica, los clones de linfocitos T y B

persisten como clulas de memoria con especificidad antignica de vida prolongada,
capaces de expandirse rpidamente cuando se confrontan con el mismo antgeno o
con un antgeno de reaccin cruzada. Este rasgo es el fundamento de la
inmunizacin y es perpetuado indefinidamente por refuerzos peridicos (reexposicin al antgeno inicial). En comparacin con las clulas T de la sangre
perifrica, las clulas T maduras de la lmina propia no se asocian con una
respuesta proliferativa importante a la estimulacin antignica, mitognica
inespecfica o con anticuerpos anti-CD3, pero secretan activamente citokinas y
responden preferentemente a la fijacin de CD2.
Los Ly CD4 y CD8 no estimulados pueden diferenciarse en, por lo menos, 3
subgrupos funcionalmente diferentes, que afectan mucho los patrones de respuesta
inmunitaria y, por lo tanto, la homeostasis mucosa en condiciones normales frente a
la inflamacin. Estas vas estn parcialmente determinadas por las seales enviadas
por citokinas derivadas de la interaccin entre las CPA y las molculas
coestimulantes expresadas por las clulas T. Por ejemplo, la IL-12, secretada por las
CPA y la fijacin del CD28 de las clulas T por CD80 o CD86 en las CPA estimulan el
desarrollo de clulas TH1 que secretan IFNg, IL-2 y NTF. Estas citokinas estimulan
respuestas inmunitarias agresivas mediadas por clulas T y la inflamacin
granulomatosa. Alternativamente, la IL-10 producida por las CPA o la fijacin de
CTLA-4 de las clulas T por CD80 o CD86 en las clulas CPA promueve el desarrollo
de poblaciones de linfocitos T reguladores que secretan, sobre todo, TGF-
o IL-10
mediadoras de la tolerancia y reguladoras en menos de las respuestas patognicas.
CONSECUENCIAS CLINICAS: Diversos trastornos gastrointestinales inflamatorios en
humanos, como la enfermedad de Crohn, la enteropata por hiersensibilidad al
gluten, la enfermedad de injerto Vs husped y el rechazo del transplante, se asocian
con un perfil de citokinas TH1, mientras que las parasitosis, las alergias alimentarias
y la gastroenteritis eosinoflica aparentemente son mediadas por clulas TH2. El
bloqueo selectivo de citokinas claves (IL-12 para las enfermedades mediadas por TH1,
y la IL-4 para los trastornos mediados por clulas TH2), molculas coestimulantes
(CD40/CD40L y CD80, CD86/CD28 para las enfermedades mediadas por clulas TH1) y
vas de transduccin de seales (STAT-3 para los trastornos mediados por clulas
TH1) debera ser sumamente importante para tratar estos trastornos. Por el contrario,
la regulacin "en ms" de las poblaciones de clulas T reguladoras intrnsecas
debera atenuar las enfermedades mediadas por clulas TH1 o TH2 sin ninguna
toxicidad.
REGULACION DE LA TOLERANCIA
La tolerancia oral se define estrictamente como la supresin de respuestas
inmunitarias celulares o humorales a un antgeno mediante la administracin oral
previa de este mismo antgeno. Este estado de falta de respuesta puede derivar de
varios mecanismos, y depende parcialmente de la dosis de antgenos administrada.
La administracin de dosis elevadas de un antgeno, como ovoalbmina, determina
una regulacin "en menos" transitoria (3 dias) de las TCR que reconocen al antgeno,
seguida de una delacin clonal de las clulas que responden. Sin embargo, la
administracin de una dosis reducida de antgeno activa linfocitos T reguladores de
vida prolongada (clulas TH3 o TR1 secretoras de TGF-
o IL-10, respectivamente) que
suprimen activamente las clulas TH1 y TH2 y las respuestas de anticuerpos
sistmicas. La tolerancia oral a dosis bajas aparentemente se asemeja ms a las
condiciones imperantes en el intestino, donde la mucosa gastrointestinal es baada
constantemente por bacterias luminales ubicuas y antgenos alimentarios. Un
estudio que demostr la induccin de IL-12 en clulas de las placas de Peyer
humanas despus de la administracin de alimentos sugiere que los mecanismos
que generan tolerancia en seres humanos y en murinos posiblemente sean
diferentes. La presencia de una poblacin de clulas T reguladoras capaces de
suprimir las respuestas inmunitarias agresivas a bacterias entricas ubicuas qued
demostrada en estudios experimentales sobre cotransferencia de subgrupos de Ly T
384
en huspedes con deficiencia de clulas T, en los que se observ que las clulas T
con fenotipo activado suprimen la colitis inducida por clulas T CD4+ homlogas.
Estos estudios demuestran, sin lugar a dudas, que los huspedes normales
simultneamente tienen clulas capaces de inducir y prevenir la colitis y que, en
condiciones normales, predomina el fenotipo supresor. Este concepto es pertinente
para otros rganos, porque las clulas T CD4+ y CD25+ (receptores para IL-2)
(fenotipo activado) pueden suprimir e desarrollo de gastritis autoinmune.
La importancia del Timo en la seleccin negativa de linfocitos T autorreactivos se
confirma por el desarrollo de gastritis autoinmune en ratones despus de la
timectoma neonatal. En este modelo experimental, la inflamacin es mediada por
linfocitos TH1 que reaccionan ante la bomba H-K-ATPasa en las clulas parietales del
estmago, las que experimentan un proceso de apoptosis inducido por Fas.
IMPORTANCIA CLINICA: La hiptesis prevalente sobre las causas de la enfermedad
inflamatoria intestinal humana, la enf. Celaca, la gastritis autoinmune y la hepatitis
autoinmune postula la prdida de tolerancia inmunolgica a bacterias comensales,m
una protena alimentaria o autoantgenos, respectivamente. La estimulacin de
respuestas
tolerognicas
eficaces
podra
revertir
estos
trastornos
inmunoregulatorios, y este enfoque se est utilizando actualmente en ensayos
clnicos de envergadura sobre esclerosis mltiple, artritis reumatoidea y DBT tipo I.
Es probable que esta estrategia sea ms eficaz si se la combina con anticuerpos
destinados a bloquear las respuestas deletreas (por ej. anti IL-2) y citokinas que
estimulan las respuestas protectoras (por ej. IL-10, TGF-
). Por el contrario, la
tolerancia oral debe ser bloqueada transitoriamente para incrementar la accin de
los mecanismos inmunitarios mucosos. Las estrategias utilizadas son la
administracin de coadyuvantes bacterianos (toxina colrica), de microesferas
encapsuladas, la expresin en patgenos atenuados y la expresin de partculas
smil-virus en alimentos transgnicos.
RESPUESTAS INFLAMATORIAS
EN APARATO DIGESTIVO
MECANISMOS
La inflamacin aguda puede afectar a cualquier sector del tracto gastrointestinal como
consecuencia de infecciones patgenas, toxinas luminales o procesos isqumicos que
provocan diversos trastornos clnicamente significativos. Un husped normal elimina
rpidamente el patgeno invasor y cura la lesin mediante respuestas inmunitarias
controladas que regulan en "menos" en forma apropiada las reacciones potencialmente
deletreas, una vez que cesa la estimulacin antignica. La inflamacin crnica puede
instalarse en huspedes genticamente susceptibles con alteraciones de los
mecanismos de defensa o una desregulacin de las respuestas inmunolgicas que
favorezcan reacciones excesivamente agresivas a antgenos tisulares.
RESPUESTAS INMUNITARIAS QUE ELIMINAN PATOGENOS EN HUESPEDES
NORMALES.
En trminos generales, las infecciones bacterianas y micticas son eliminadas por los
neutrfilos, macrfagos, y por respuestas inmunitarias TH1. La proteccin contra las
infecciones parasitarias est mediada por eosinfilos, mastocitos y la activacin de las
clulas TH2. La proteccin contra los virus por anticuerpos neutralizantes y clulas T
citotxicas. En todas estas situaciones, las clulas epiteliales desencadenan la
respuesta inflamatoria secretando un perfil apropiado de kimiokinas, como por ejemplo,
385
la IL-8, protena quimiotctica para macrfagos-1 (MCP-1) y protena inducible-10 (IP-10)

de interfern en los casos de infeccin bacteriana, y de eotaxina despus de las
infeccines parasitarias, con retroalimentacin de perfiles de citokinas secretadas por
subgrupos de clulas T infiltrantes. La secrecin de las clases de inmunoglobulinas
apropiadas por las clulas plasmticas, es decir, IgM e IgG en las infecciones
bacterianas, mictica o viral, e IgE en las infecciones helmnticas, facilita la depuracin
de los patgenos optimizando la fagocitosis bacteriana por parte de neutrfilos y
macrfagos mediante la IgG y la IgM, activando mastocitos y eosinfilos mediante la IgE
y reduciendo al mnimo la diseminacin del proceso infeccioso al bloquear los
receptores fijadores de membrana de microorganismos patgenos con receptores para
IgA, IgG e IgM. Esta respuesta coordinada de los mecanismos efectores innatos,
ancestrales y humorales, determina la eliminacin eficaz de los patgenos invasores,
con mnimos efectos deletreos en los tejidos circundantes.
Cuando los mecanismos de depuracin son ineficientes, el intestino puede desarrollar
una infeccin crnica secundaria a infecciones prolongadas. Las respuestas mal
reguladas inducen respuestas excesivamente agresivas a autoantgenos o antgenos
luminales ubicuos.
El estudio de roedores con una deficiencia de determinadas citokinas o poblaciones
celulares permiti aclarar los mecanismos responsables de las respuestas del husped a
la infeccin parasitaria. La eliminacin de los helmintos depende de los Ly T con un
perfil de citokinas correspondiente a las clulas, includas la IL-4 y la IL-5.La IL-4 regula
"en ms" a la cimokina C-C eotaxina, la cual regula el ingreso de eosinfilos en el
intestino. La IL-5 facilita el ingreso de los eosinfilos en el intestino y contribuye, en
menor medida, a eliminar una infeccin primaria experimental por trichinella spiralis,
pero es un factor determinante importante de la proteccin contra el nuevo ingreso del
parsito. Los Ly T son esenciales para la proliferacin de los mastocitos mucosos. La
acumulacin de mastocitos despus de una infeccin por N. brasiliensis se redujo al
administrar anticuerpos neutralizantes contra la integrina 4 7, aunque esto no alter el
ingreso de eosinfilos ni los niveles sricos de IgE lo cual sugiere que la migracin de
mastocitos (o la regulacin del ingreso de estas clulas por parte de los Ly T) puede
depender de esta molcula de adherencia. Por el contrario, la acumulacin de
eosinfilos intestinales y la eliminacin del trichura muris disminuyeron
significativamente en ratones 7+. Sin embargo, en este modelo no se observ una
alteracin en la cantidad de eosinfilos del colon, lo que sugiere que el ingreso de
eosinfilos en el intestino delgado est regulado por la integrina 7. Globalmente, estos
hallazgos demuestran una importante interaccin entre eosinfilos, mastocitos, IgE,
clulas TH2, y la produccin epitelial de citokinas quimiotcticas (o quimiokinas) para
generar respuestas protectoras contra ciertas infecciones helmnticas.
Las adherencias bacterianas, micticas o parasitarias a las clulas epiteliales
intestinales o la invasin de estas clulas, desencadena una respuesta regulada por el
NF
B, que termina en la produccin de quimiokinas que reclutan neutrfilos,
macrfagos y clulas T hacia el intestino. Las clulas efectoras innatas recin reclutadas
son activadas por productos de los microorganismos invasores o por el ingreso de LPS
y pptido glucanos desde la luz, entre otros, como consecuencia de un aumento de la
permeabilidad de la mucosa asociado con la lesin inicial o de la ruptura de las uniones
estrechas epiteliales por los neutrfilos transmigratorios. La fagocitosis del patgeno
invasor o de las bacterias comensales traslocadas aumentan con la IgG o la IgM
opsonizantes, que es reconocida por receptores Fc para IgG o IgM en las membranas de
macrfagos y neutrfilos. La liberacin de IFN por parte de los linfocitos T1 especficos
para antgenos microbianos activa a los macrfagos para facilitar la eliminacin de la
infeccin.
Las respuestas inmunitarias mucosas a infecciones virales no han sido estudiadas tan
bien, pero la proteccin del husped depende, sobre todo, de las respuestas de
anticuerpos IgG o IgM neutralizantes y las clulas T citotxicas, especialmente Ly CD8,
que reconocen los antgenos intracelulares fijados a las molculas de MHC clase I.
Diversos virus entricos, includos reovirus, astrovirus y HIV se adhieren selectivamente
386
a las clulas M suprayacentes a las placas de Peyer e ingresan en ella y, as, evaden los
mecanismos sensores epiteliales normales.
Las respuestas inmunitarias deficientes del husped, por la ausencia o la deficiencia de
los mecanismos inmunes innatos o ancestrales, ya sean congnitos o adquiridos,
favorecen el desarrollo de diversas infecciones bacterianas, micticas, parasitarias y
virales, asociadas con perfiles de agentes patgenos caractersticos de los distintos
estados de inmunodeficiencia.
PROTECCION MUCOSA DEFICIENTE
La inflamacin de la mucosa o la infeccin del tracto digestivo pueden deberse a la
disregulacin de las clulas inmunitarias efectoras del husped o a la prdida de la
funcin de barrera de la mucosa y, en ambos casos, estas alteraciones pueden ser
adquiridas o estar determinadas genticamente. Los defectos de la funcin inmunitaria
conducen al desarrollo de infecciones oportunistas; la prdida de la integridad de la
barrera mucosa provoca una captacin aumentada de antgenos luminales ubicuos que
estimulan significtivamente las respuestas de la lmina propia.
Mecanismos muy diferentes de inmunodeficiencia, congnitos o adquiridos, que afectan
a las respuestas innatas y ancestrales conducen a cuadros similares de diarrea crnica,
malabsorcin, infestacin parasitaria (sobre todo por especies de Giardia), colonizacin
mictica (especialmente las especies de Cndida), persistencia de bacterias
intracelulares (especies de Mycobcterium) y sarcoma (de Kaposi, linfomas) En general,
la secrecin defectuosa de inmunoglobulinas se asocia con una infestacin parasitaria
relativamente leve (por ejemplo, Giardiasis), los defectos de las clulas T favorecen el
desarrollo de infecciones micticas y virales y de tumores, las alteraciones de los
neutrfilos llevan a infecciones bacterianas, y las deficiencias combinadas con asocian
con un espectro ms amplio de infecciones patolgicas. La inmunosupresin
iatrognica secundaria a la quimioterapia o el uso excesivo de agentes
inmunosupresores potentes es cada vez ms comn, con el resultante aumento de la
frecuencia de infecciones oportunistas y neoplasias. Por ejemplo, la administracin de
anticuerpos anti TNF quimrico (infiximab) para la enfermedad de Crohn se asoci con
reactivacin de tuberculosis, neumona Pneumocystis, aneurismas micticos, linfomas y
tumores slidos, aunque se desconoce la frecuencia de estas complicaciones y la
incidencia de neoplasia en pacientes con enfermedad de Crohn es incierta.
Los defectos congnitos o adquiridos de la funcin de barrera mucosa determinan la
captacin aumentada de antgenos luminales e invasin bacteriana secundaria. Ciertas
toxinas ambientales, como los AINEs, includos, hasta cierto punto los nuevos
inhibidores selectivos COX-2, pueden inducir la formacin de lceras en el estmago, e
intestino delgado y el colon, y bloquear la produccin de prostaglandinas protectoras
que ejercen efectos citoprotectores, adems de inmunosupresores. As mismo, las
citokinas del C. Difficile A y B, la E. Coli enteropatgena daan directamente las uniones
estrechas epiteliales, desorganizando los microfilamentos de actina y disociando la
ocludina de las uniones estrechas intestinales, respectivamente. El efecto neto de la
solucin de continuidad de la barrera mucosa es una alteracin de los componentes
bacterianos luminales flogsticos, lo que activa respuestas innatas destinadas al
reclutamiento de neutrfilos, monocitos y clulas T hacia el rea de lesin, en forma
anloga a la invasin de la mucosa por microorganismos patgenos. Al igual que en las
infecciones transitorias, el husped normal evoluciona rpidamente hacia la curacin
despus de eliminar la toxina ambiental o el antgeno microbiano.
Por el contrario, las alteraciones genticas de la barrera mucosa pueden conducir a
procesos inflamatorios ms prolongados. Estudios en modelos de roedores indican que
las anomalas de la adherencia intercelular epitelial, secundarias a la delacin de la
caderina N en el intestino delgado llevan a la inflamacin focal, y que la delacin del
factor trefoil intestinal no se acompaaba de un fenotipo, a menos que la inflamacin
colnica fuera desencadenada con dextrn-sulfato de sodio, en cuyo caso los ratones
deficitarios padecieron una enfermedad exacerbada asociada con un aumento de la tasa
387
de mortalidad. No se comunic el perfil de clulas T de estos ratones, de modo que no

se sabe con certeza si estos episodios pueden inducir respuestas TH1 o TH2 patolgicas
en ratones con una funcin inmunitaria protectora normal. No obstante, es evidente que,
incluso, una brecha transitoria de la barrera mucosa puede conducir a una inflamacin
prolongada en huspedes genticamente susceptibles. Por ejemplo, en ratas Lewis
tratadas con dos inyecciones subcutneas de indometacina se observaron lceras
crnicas del segmento intermedio del intestino delgado, que persistieron 77 das, y el
tratamiento con AINEs aceler significativamente la instalacin de colitis en ratones IL10+susceptibles.
RESPUESTAS INMUNITARIAS DESREGULADAS A ANTIGENOS UBICUOS EN
HUESPEDES SUSCETIBLES.
El desarrollo de homeostasis (tolerancia) o inflamacin crnica de la mucosa depende
del equilibrio relativo entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios., y los Ly
T reguladores. Como se coment antes, los huspedes normales muestran unas
supresin ativa delas bacterias comensales, mediada por linfocitos T, tolerancia o
anergia a los antgenos alimentarios, segn la dosis administrada, y la deleccin tmica
de las clulas T que reconocen autoantgenos. Por el contrario, los huspedes
genticamente susceptibles con defectos de regulacin de las respuestas inmunitarias
pueden generar respuestas inmunitarias patolgicas a antgenos bacterianos y
alimentarios, y a autoantgenos ubicuos. Modelos murinos de colitis experimental
ilustran claramente el concepto. Por ejemplo, la sobreexpresin de TNF promueve la
inflamacin ileal,las fstulas perianales y la artritis perifrica, y el bloqueo de las vas de
saalizacin IL-1, TNF, IL-6, IL-12 e IFN, y las molculas quimiotcticas leucotrieno B4
(LTB4) inhibe el desarrollo de inflamacin intestinal. Por el contrario, la delecin dirigida
de IL-10 o de TGF-
promueve la aparicin de colitis. El uso de antagonistas de los
receptores para IL-1 y los ratones noqueados COX-2 se asocian con respuestas
potenciadas a las lesiones inducidas por el dextrn sulfato de sodio, a pesar de un
fenotipo normal y sin agentes desencadenantes. As mismo, la inhibicin de la COX-1
interfiere con la recuperacin despus de las lesiones por radiacin. El aporte TGF-
por
el plsmido nasal, y de IL-10 por bacterias recombinantes que colonizan el intestino
revierte la colitis experimental, lo que sustenta el potencial teraputico de los nuevos
enfoques destinados a estimular las respuestas protectoras del husped. La mayora de
los modelos de inflamacin intestinal crnica se asocian con perfiles de citokinas TH1,
macrfagos y linfocitos T activados, y dependen de la estimulacin antignica crnica
de las bacterias entricas residentes. As mismo, la inflamacin gstrica e intestinal
inducida por Helicobacter pylori y la colitis inducida por Citrobacter rodentium se
asocian con perfiles de citokinas caracterstico de las clulas TH1. El papel principal de
las bacterias comensales luminales en la patogenia de la inflamacin intestinal crnica
mediada por procesos inmunitarios se demostr, en forma convincente, con la falta de
inflamacin en un medio libre de grmenes. , al menos en 13 modelos experimentales
diferentes, la induccin de inflamacin y activacin inmunitaria despus de la
estimulacin de roedores sin grmenes susceptibles, con bacterias especficas no
patgenas, la atenuacin de la enfermedad con antibiticos de amplio espectro y la
demostracin de respuestas de clulas T CD4 especficas para antgenos bacterianos
luminales en ratones con colitis.
Adems, ciertos antgenos alimentarios, tales como gliadina desaminada, pueden
estimular respuestas mucosas TH1 en huspedes susceptibles, como se demostr en
pacientes con enfermedad celaca. El polimorfismo del gen CTLA-4, una molcula
coestimulante que induce respuestas despus de la fijacin a CPA T, se asoci con
enfermedad celaca y diversos y con diversos trastornos autoinmunes. El papel clave de
los subgrupos de linfocitos T contrareguladores qued demostrado por la capacidad de
clones de clulas T secretoras de IL-10 que responden a antgenos bacterianos cecales,
de prevenir la colitis en ratones receptores inmunodeficientes con clones de clulas TH1
secretoras de IFN cotransferidos, que responden al mismo antgeno bacteriano.
Globalmente, estas observaciones avalan la hiptesis de que la inflamacin
gastrointestinal crnicas se debe a respuestas inmunitarias celulares excesivamente
agresivas a antgenos bacteriano o alimentarios luminales ubicuos, es huspedes
388
genticamente susceptibles, debido a una

mecanismos anormales de defensa del husped.
inmunoregulacin
defectuosa
VIAS EFECTORAS
Las fases agudas y crnicas de la inflamacin son mediadas por una compleja cascada
de interacciones entre clulas inmunitarias y efectoras de orgenes hematopoytico,
mesenquimtico, endotelial y epitelial, molculas inflamatorias solubles y mediadores
neuroendcrinos. La infiltracin celular depende del equilibrio relativo entre las clulas
infiltrantes neoreclutadas, el pasaje de las clulas hacia la luz intestinal y la apoptosis
celular. Aunque aparentemente caticas, cada una de estas vas interactivas tiene
mecanismos reguladores redundantes precisos, que conducen a reacciones controladas
en el husped resistente normal que regulan "en menos" las respuestas inflamatorias
fisiolgicas. No se han identificado bien los defectos de la inmunoregulacin que
provocan respuestas inmunitarias deletreas prolongadas, en personas genticamente
susceptibles, asociadas con una reaccin excesivamente agresiva a antgenos ubicuos o
una depuracin deficiente de microorganismos patgenos.
MEDIADORES SOLUBLES:
Las clulas inflamatorias activadas y las cascadas catalticas liberan importantes
mediadores inflamatorios solubles que estimulan las respuestas protectoras de la
mucosa, reclutando y activando diversas clulas efectoras, alterando la permeabilidad
vascular y epitelial, provocando el peristaltismo y estimulando la secrecin epitelial.
Estos mediadores pueden ser ampliamente clasificados como lpidos, xido ntrico,
productos del complemento y molculas del sistema calicrena-kinina.
1) MEDIADORES LIPIDICOS: Los mediadores derivados de los lpidos, como las
prostaglandinas, los leucotrienos y el factor activador de plaquetas (PAF), son
factores de respuesta inmediata liberados por casi todas las clulas del tracto
digestivo. Aunque se originan de precursores fosfolipdicos de membrana, sus
funciones son diferentes pero se superponen. La COX-1 se expresa
constitutivamente en casi todas las clulas, mientras que la expresin de la COX2 es casi indetectable en los tejidos mucosos no inflamados. La COX-2 es
regulada por mediadores proinflamatorios, sobre todo la IL-1 y el TNF, y por
polmeros bacterianos como el LPS y los complejos pptido glucanopolisacridos., por una va de activacin dependiente de NF
B. Si bien las
prostaglandinas contribuyen claramente a aumentar la permeabilidad vascular, el
edema , la hipermotilidad y la secrecin de cloruros durante la inflamacin del
tracto gastrointestinal, la capacidad para proteger contra el dao mucoso se
confirma por la induccin bien documentada de lesin gastrointestinal por
bloqueo global y selectivo de la COX-1 y la COX-2. Adems, los agonistas
estables de las prostaglandinas pueden prevenir y tratar lesiones
gastrointestinales.
El LTB, producto principal de la 5-lipooxigenasa, es un potente quimiotctico de los
neutrfilos. Esta molcula experimenta una regulacin "en ms" muy significativa
cuando hay inflamacin mucosa y deriva de neutrfilos, macrfagos y mastocitos
activados. El PAF, producido por los neutrfilos, macrfagos, mastocitos y
eosinfilos, auenta la secrecin epitelial de cloruros, la permeabilidad vascular, la
quimiotaxis para neutrfilos, la agregacin plaquetaria y la contraccin del msculo
liso. El PAF es degradado por la acetilhidrolasa, enzima secretada por las clulas
epiteliales intestinales, para formar el metabolito inactivo liso-PAF.
El paso que limita la velocidad de sntesis de estos metabolitos lipdicos es la
disponibilidad de sustrato. La activacin de la Fosfolipasa A por los fagocitos de los
macrfagos, la fijacin a los receptores para bradikinina o el LPS determinan la
liberacin de cido araquidnico, el sustrato para la sntesis de prostaglandinas y
leucotrienos (eicosanoides), y fosfatidilcolina, el precursor del PAF. El clivaje
enzimtico del cido araquidnico se completa en 1 o 2 minutos y conduce a
respuestas casi inmediatas a los estmulos desencadenantes.
389
2) OXIDO NITRICO: La xido ntrico-sintetasa (NOS) oxida a la arginina para

producir el gas voltil xido ntrico, el cual posee numerosas propiedades
biolgicas relacionadas con la inflamacin intestinal. Esta molcula, el principal
neurotransmisor o adrenrgico-no colinrgico del intestino, ejerce efectos
vasodilatadores potentes y, en el interior de las clula fagocticas, destruye las
bacterias y los parsitos ingeridos actuando sinergsticamente con los
metabolitos de oxgeno reactivos. Se describieron 3 isoformas diferentes, con
caractersticas singulares de distribucin de seales, regulacin transcripcional
y funcin. La NOS-1, detectada en los tejidos nerviosos y el msculo liso circular,
media el peristaltismo y la funcin esfinteriana. Una actividad aumentada de
NOS-1 puede provocar leo y, probablemente, megacolon txico durante la
inflamacin intestinal. La NOS-3, hallada en las clulas endoteliales vasculares,
dilata los vasos sanguneos relajando el msculo liso vascular. El bloqueo de
esta enzima en ratas tiene efectos regionales, como una disminucin del flujo
sanguneo proximal en el estmago y el pncreas, pero no se observan efectos
sobre el intestino delgado ni el colon. Las isoformas NOS-1 y NOS-3 se expresan
constitutivamente en forma independiente del calcio, mientras que la NOS-2 (o
NOS inducible) aumenta muy significativamente en respuesta al LPS, la IL-1, el
TNF, el IFN y bacterias invasoras mediante la va de trasduccin de seales
NF
B y depende del calcio como cofactor. Desde el punto de vista cuantitativo, la
NOS inducible (o iNOS) produce mucho ms xido ntrico (NO) que la NOS-1 y la
NOS-2, y sistemticamente es regulada en ms durante la inflamacin. La
isoforma iNOS o NOS-2 se expresa en las clulas epiteliales intestinales, los
macrfagos y las clulas mesenquimticas (fibroblastos y miofibroblastos). El
efecto biolgico del NO durante la inflamacin es motivo de debates, aunque la
mayora de los estudios sugiere que el efecto neto de esta molcula es protector.
3) SISTEMA CALICREINA-KININA: El sistema de contacto plasmtico, as
denominado por el papel de contacto superficial en la activacin, consiste en una
serie de pasos de corte proteoltico desencadenados por el Factor XII activado.
Diversos productos ambientales pueden activar esta va, como los polmeros del
LPS y los complejos pptidoglucano-polisacrido bacterianos. La activacin de
esta va determina el clivaje del precursor inactivo precalicrena para originar el
compuesto biolgicamente activo calicrena, el cual activa los neutrfilos y
escinde el kiningeno de alto peso molecular para formar bradikinina, que a su
vez induce la secrecin epitelial de cloruro, estimula los receptores lgicos y la
PGI2 y el NO endoteliales (lo que induce vasodilatacin) y Hka (que induce
angiognesis). La calicrena tisular tambin puede formar bradikinina. La
calicrena y la bradikinina plasmticas son activadas durante las fases agudas y
crnicas de la inflamacin en varios modelos experimentales de ratas con
ulceracin del intestino delgado y enterocolitis granulomatosa, y el papel
patognico de este compuesto est indicado por la supresin de la inflamacin
con un inhibidor especfico de la calicrena. Es interesante sealar que la
susceptibilidad gentica a la inflamacin intestinal y extraintestinal en cepas de
ratas de laboratorio se correlacion con la activacin del sistema de contacto.
4) CELULAS NO LINFOIDES: Numerosas clulas no linfoides del tracto
gastrointestinal, tales como clulas efectoras innatas (neutrfilos, macrfagos,
mastocitos
y
eosinfilos),
clulas
mesenquimticas
(fibroblastos,
miofibroblastos y miocitos), clulas endoteliales y clulas epiteliales, se asocian
con fenotipos inflamatorios y contribuyen a la respuesta inflamatoria. Estas
clulas son activadas por la exposicin a polmeros bacterianos (LPS, complejos
pptidoglucanos-polisacridos) y citokinas proinflamatorias, sobre todo IL-1 y
TNF. Sin embargo, desde un punto de vista cuantitativo, la mayor parte de las
funciones de las vas efectoras inflamatorias son mediadas por la poblacin de
clulas inmunitarias innatas derivadas de la mdula sea., la cual comprende a
los neutrfilos y los macrfagos neoreclutados. El reclutamiento de estas clulas
hacia el foco de lesin depende de la adherencia de las clulas circulantes al
endotelio vascular y la migracin hacia el rea daada despus de que se
390
establece un gradiente de factores quimiotcticos. Los pasos iniciales son

desencadenados por la liberacin de kimiokinas por parte de las clulas
epiteliales en respuesta a la invasin bacteriana y la estimulacin directa de los
macrfagos tisulares y las cllas endoteliales por el LPS, lo que provoca la
secrecin de citokinas proinflamatorias IL-1 y TNF, y de factores quimiotcticos,
tales como IL-8 y LTB4. Las citokinas proinflamatorias inducen la expresin de
selectinas (Selectina E y selectina P) y molculas de adherencia (ICAM-1 e ICAM2) en las clulas endoteliales vasculares regionales y que actan como
contraligandos para las selectinas y las integrinas 2 contitutivamente
expresadas en los neutrfilos circulantes. Despus de la firme adherencia al
endotelio activado, la diapdesis hacia el foco inflamatorio depende de la fijacin
de clulas que emigran hacia componentes de la matriz extracelular (fibronectina
y otros) y la migracin en respuesta a un gradiente de kimiokinas proveniente del
epicentro inflamatorio. Adems de las kimiokinas celulares de las familias CC y
CXC, la quimiotaxis de los neutrfilos tambin es estimulada significativamente
por oligopptidos de origen bacteriano, como el FMLP.
Las clulas endoteliales en reposo expresan constitutivamente selectina P, la cual se fija
a la selectina L (molcula de adherencia leucocitaria-1 o LAM-1) y a los oligosacridos
sialilados del grupo sanguneo Lewis X en la mayora de las clulas hematopoyticas.
Otras molculas de adherencia endotelial, includa la Selectina E (molcula de
adherencia leucocitaria endotelial-1 o ELAM-1) son reguladas en forma transcripcional
por el NF
B despues de la liberacin de IL-1, TNF e IFNg por clulas activadas en el foco
inflamatorio. Estas molculas se fijan a neutrfilos y monocitos circulantes que
expresan contitutivamente selectina L, oligosacridos sialilados del grupo Lewis X y la
Integrina 2 CD11a/CD18 que reconoce ICAM-1 e ICAM2, y CD11b/CD18 (antgeno de
macrfagos) que se fija a ICAM-1. Las selectinas son responsables de las interacciones
laxas iniciales entre leucocitos y clulas endoteliales que conducen al rolamiento y la
adherencia. La adherencia ulterior necesaria para la transmigracin entre las clulas
endoteliales es mediada por la fijacin de las integrinas leucocitarias LFA-1 y MAC1/clula endotelial ICAM-1 e ICAM-2. Este ingreso coordinado de clulas efectoras
innatas puede ser inhibido eficazmente bloqueando las molculas de adherencia
endotelial o leucocitarias.
Las molculas quimiotcticas revelan un grado considerable de redundancia, que
favorece el ingreso en un amplio espectro de tipos celulares, pero tambin dificulta la
intervencin teraputica especfica con esta clase de molculas inhibitorias. Las
citokinas quimiotcticas (quimiokinas) pueden clasificarse en forma general, por sus
ligandos receptores, los cuales fijan mltiples quimiokinas a subgrupos bien definidos
de clulas efectoras.
Aunque estos receptores son heterogneos,. Representan un blanco, de algn modo,
ms definido para la intervencin teraputica. Los receptores de quimiokinas no slo
proporcionan el mecanismo para la quimiotaxis y la activacin celular, sino que tambin
actan como adherencia para el ingreso de microorganismos como el HIV.
Los neutrfilos y macrfags migrantes son activados en el medio inflamatorio por
coponentes bacterianos (LPS, pptido glucano y FMLP), bacterias fagocitadas y y
citokinas inflamatorias (IL-1, TNF e IFN). Estos estmulos transducen las seales
activadoras mediante las vas de mediacin y transduccin de seales de la
transcripcin (STAT) de VF
B y de la kinasa de Janus (JAK) que inducen la transcripcin
de un patrn caracterstico de citokinas proinflamatorias, quimiokinas, molculas MHC
clase II, iNOS, COX-2, molculas de adherencia y factores estimulantes., los cuales
amplifican las respuestas inflamatorias por vas autcrinas, parcrinas y endcrinas. Por
ejemplo, la IL-1 y el TNF derivados de macrfagos activados estimulan las molculas
ICAM-1 e ICAM-2 cobre las clulas endoteliales vasculares, lo que promueve el ingreso
de nuevas clulas efectoras y, en las clulas TH1, la IL-12 derivada de los macrfagos
aumenta significativamente el nivel de IFNg, lo que a su vez estimula la produccin de IL12, TNF e IL-1 por los macrfagos y otras clulas. As mismo, la IL-1, el TNF y el INF
estimulan la secrecin de kimiokinas por parte de las clulas epiteliales, lo que
391
promueve el ingreso de nuevas clulas efectoras. El resultado de estas interacciones

celulares es la induccin de un fenotipo inflamatorio en casi todas las clulas
localizadas en el rea gastrointestinal inflamada, que interactan para generar una
reaccin inflamatoria masiva. La interaccin entre clulas inmunitarias y o inmunitarias
abarca el contacto intercelular, en el cual el CD40L de las clulas T se fijan a los CD40 de
los fibroblastos y las clulas epiteliales intestinales para estimular la secrecin de
kimiokinas por las clulas mesenquimticas. Este complejo proceso de amplificacin
que involucra a innumerables estirpes de clulas y receptores de membrana y
secretados explica, en cierta medida, por qu es ms fcil prevenir el comienzo de la
inflamacin intestinal experimental que revertir una inflamacin ya establecida y,
tambin, porqu el bloqueo selectivo de una kimiokina aislada puede no tener un
resultado teraputico satisfactorio.
Los macrfagos neoreclutados son los principales productores de citokinas
proinflamatorias en un foco inflamatorio, pues estas clulas responden ms al LPS que
los macrfagos de la lmina propia, los cuales poseen una menor cantidad de CD14 que
contribuye a la fijacin de LPS a la membrana. Estas citokinas proinflamatorias pueden
activar un amplio espectro de procesos inflamatorios locales y sistmicos, como la
induccin de la respuesta de fase aguda- Los neutrfilos activados son clulas con una
vida breve en un medio inflamatorio, dado que mueren o migran rpidamente a travs de
la cpa epitelial para formar abscesos de las criptas. Los neutrfilos y macrfagos
secretan mediadores inflamatorios solubles, como metabolitos de oxgeno reactivos y
metaloproteinasas que pueden inducir lesiones tisulares al daar clulas vecinas y
degradar componentes de la matriz, respectivamente.
RESPUESTAS DE T HELPER 1 Y T HELPER 2
En roedores, la inflamacin experimental crnica se caracteriza por perfiles de linfocitos
bien definidos que corresponden a los perfiles de las clulas TH1 o TH2 , los cuales son
mutuamente excluyentes. La mayora de los modelos experimentales de colitis son
mediados por TH1 con un predominio de clulas T CD4 independientemente de si si las
clulas T fueron inducidas por bacterias comensales o patgenas, como otras especies
de Helicobacter, aparte del H. Pylori o C. Rodentium. Algunas excepciones notables a
esta regla son los modelos murinos con deficiencia de TCR e inducido con oxazolona,
que son regulados por las clulas TH2. Por el contrario, la mayora de los modelos
parasitarios son dependientes de TH2 con otras influencias derivadas de los mastocitos y
los eosinfilos de la mucosa. Los perfiles de linfomas, (citokinas) observados en las
clulas TH1 son sustentados por el hallazgo de que la colitis experimental puede ser
selectivamente prevenida y revertida con la neutralizacin con anticuerpos de la IL-12
que, en algunos modelos aunque no en todos, es ms eficaz que el bloqueo del TNF
endgeno. El papel de los antgenos bacterianos luminales en la induccin de
respuestas TH1 patognicas est demostrada por la estimulacin especfica de IFN por
antgenos bacteriano cecal in vitro en clulas T CD4 de ganglios linfticos mesentricos,
y por la transferencia de colitis a huspedes con deficiencia de clulas T, mediante
clones de clulas TH1 secretoras de IFNg, expandidos por antgeno bacteriano cecal. La
induccin de colitis en este modelo de transferencia depende de interacciones
CD40/CD40L. As mismo, la gastritis murina inducida por H. Pylori se asocia con un perfil
de linfokinas asociadas con clulas TH1 , est potenciada en ratones con deficiencia de
IL-4 y no se observa en huspedes con deficiencia de clulas T o cepas murinas
resistentes, en las que se desarrollan respuestas protectoras TH2.
Otros mecanismos de respuestas inflamatorias TH1 o TH2 se relacionan con el ingreso
selectivo de subgrupos de clulas TH1 Vs TH2 secundario al reclutamiento de quimiokinas
especficas y la expresin selectiva de molculas de adherencia. Por ejemplo, el ligando
de la selectina P se expresa selectivamente en los linfocitos TH1 pero no en los TH2, y la
expresin de esta molcula de adherencia es incrementada por la IL-12. Adems, los
linfocitos TH1 expresan selectivamente ciertos receptores para quimiokinas (CCR5 y
CXCR3) que fijan el factor expresado y secretado por clulas T normales reguladas
durante la activacin RANTES), protena inflamatoria de macrfagos 1b (MIP-1b),
protena 10 inducible por IFN y monokina inducida por IFN (Mig) producido por
392
macrfagos activados y clulas epiteliales. Es interesante destacar que estas

quimiokinas son inducidas por el IFN. Las clulas TH2 son reclutadas selectivamente por
la quimiokina derivada de los macrfagos (MDC) y la quimiokina tmica regulada por la
activacin (TARC)
Aunque los linfocitos B mucosos estan expandidos y activados en la colitis
experimental, presentan un fenotipo inflamatorio con mayor produccin de las subclases
IgG en relacin con el predominio habitual de IgA mucosa, y secretan anticuerpos, entre
ellos, el anticuerpo citoplasmtico antineutrfilo perinuclear (p-ANCA), las clulas B no
son necesarias para inducir inflamacin. Por ejemplo, los ratones noqueados con
deficiencia de IL-12 e IL-10 desarrollan una colitis tan agresiva como los controles con
una poblacin completa de clulas B. En realidad se hall que los linfocitos B suprimen
la colitis en un modelo murino TCR
.
Para el ao 2000 se hizo evidente por las observaciones que, incluso en modelos
murinos, el paradigma TH1 / TH2 clsico podra ser excesivamente simplista, pues es
probable que las influencias de TH1 sean ms evidentes en las fases tempranas de un
modelo TH1 clsico (ratones IL-10+) que en las fases ms tardas, cuando el bloqueo de
IL-12 ya no es eficaz. As mismo, en ratones de una cepa de laboratorio estable, tratados
con cido trinitrobenceno sulfnico, se pudo desarrollar la colitis con perfiles de
citokinas TH1 o TH2. Como se mencion antes, EII humana es heterognea con relacin a
los perfiles de citokinas derivados de las clulas T, aunque en general, la enfermedad de
Crohn se caracteriza por un aumento de los niveles mucosos de IL-12 e IFN y un nivel
bajo de IL-4 (perfil TH1 ) y la colitis ulcerosa se asocia con un nivel alto de IL-5 en las
clulas T de la lmina propia. Sin embargo, los resultados de biopsias de lceras
asociadas con recurrencia postoperatoria temprana de enfermedad de Crohn
demostraron un perfil de linfokinas TH2. En nios con enf. De Crohn y colitis ulcerosa de
instalacin reciente, se documentaron perfiles de citokinas que se superpusieron con
los de controles infecciosos. La enfermedad injerto Vs husped, el sprue celaco y la
gastritis inducida por H. Pylori tambin tienen un perfil TH1 predominante, mientras que
la alergia alimentaria y las respuestas inmunitarias a los parsitos intestinales y
esquistosomas aparentemente estn mediados por las clulas TH2 . Como se coment
anteriormente, son necesarios los linfocitos TH2 activados para erradicar una infeccin
parasitaria.
VIAS DE SAALIZACION
La fijacin de antgenos, citokinas, factores de crecimiento, neuropptidos y polmeros
bacterianos activa kinasas caractersticas finamente reguladas, que transducen seales
y, a su vez, generan respuestas celulares. Aunque cada complejo receptor posee
caractersticas singulares, existen vas de sealizacin conservadas que conducen a
respuestas similares despus de episodios desencadenantes diferentes. El ejemplo
clsico de conservacin de transduccin de seales es la va del NF
B, en la cual la
fijacin de IL-1, TNF, Fas, DNA bacteriano, LPS, cido lipoteicoico o pptidoglucano a
sus receptores especficos activa seales que convergen sobre un mismo complejo (IkK)
que, a su vez, activa el NF
B.
La activacin del complejo IkK fosforila al inhibidor de kB (IkB
), que en las clulas en
reposo forma complejos con el NF
B citoplasmtico e impide la migracin nuclear.
Cuando IkB
fosforilado sufre poliubiquinacin y es degradado por el complejo
proteosmico multifuncional, se libera NF
B citoplasmtico para transmigrar hacia el
ncleo. La fijacin de la subunidad activa del heterodmero p65 a sitios promotores
especficos estimula la transcripcin de un amplio espectro de molculas
proinflamatorias. La regulacin de esta va depende de la transcripcin estimulada por el
NF
B de molculas inhibitorias, includo su propio inhibidor (IkB
) y la COX-2, lo que
lleva a la secrecin de prostaglandinas reguladoras "en menos". Una protena inhibitoria
descripta recientemente, la A20, expresada en los tejidos linfoides intestinales, es
estimulada por el TNF y regula en "menos" la activacin del NF
B y la apoptosis
inducidas por el TNF. El NF
B es activado en numerosos modelos de inflamacin
intestinal experimental y clnica, y la inhibicin de esta va previene y trata la colitis
393
experimental. Por ltimo, el polimorfismo del gen smil-I

B
inhibitorios se asocia con
fenotipos ms agresivos en pacientes con colitis ulcerosa. Otra va inhibitoria depende
del receptor activado por el proliferador peroxismico (PPAR), el cual se expresa con
niveles elevados en las clulas epiteliales intestinales. La unin de este receptor con
agentes clnicamente importantes, como los hipoglucemiantes orales tipo glitazona,
inhibe al NF
B y trata lesiones intestinales experimentales. Por ltimo, la IL-10 puede
inhibir la activacin del NF
B y su fijacin al DNA por diversos mecanismos, similares a
los asociados con la accin del cido 5-ASA y los glucocorticoides. Las clulas
epiteliales intestinales cuentan con una va de sealizacin de NF
B especialmente
adaptada y asociada con una degradacin incompleta y tarda de I
B
que puede
permitirles mantener un fenotipo relativamente no activado en el medio hostil del
intestino distal. Adems, estas clulas tienen menor expresin de recetores TLR4 y MD2.
Las vas de la kinasa N-terminal c-Jun (JNK), La MAP p38 y JAK/STAT representan
mecanismos alternativos para la transduccin de seales de proliferacin,
diferenciacin, transcripcin y apoptosis derivadas de factores de crecimiento y
citokinas proinflamatorias, como IFNg e IL-12. La unin de los receptores con varias
citokinas, estimuladoras de los complejos receptores de las clulas T, factores de
crecimiento y estresores celulares estimula una cascad de kinasas que culmina en la
activacin de una familia de MAPkinasas, includas p38, JNK y la kinasa relacionada con
seales extracelulares (ERK). La MAP kinasa p38 y la JNK, activadas por citokinas y
seales de stress, median la diferenciacin y la apoptosis celulares, mientras que la ERK
es preferentemente activada por factores de crecimiento y media la proliferacin celular.
La activacin de estas kinasas conduce a la traslocacin nuclear de c-myc, protena
activadora de c-jun-1 (AP-1), factor nuclear de clulas T activadas (NFAT), factor
activador de la transcripcin-2 (ATF2) y Elk-1, que desencadenan la transcripcin de
varias citokinas como el IFNg e IL-12, mediante la fijacin de las JAK a receptores. Estas
kinasas fosforilan las molculas STAT, las cuales experimentan un proceso de
dimerizacin y trasocacin nuclear, y regulan la transcripcin de numerosos productos
genticos. La activacin de STAT es regulada por la SHP, que desfosforila las JAK, y la
protena inhibidora de la STAT activada (PIAS), que bloquea la fijacin de la STAT
dimrica al DNA. Estas vas de sealizacin revisten especial importancia en la
activacin de las clulas T y la diferenciacin de los fenotipos TH1 o TH2 . La fijacin de
antgenos al TCR y la coestimulacin con IL-12 o vas independientes del TCR
representadas por estresores ambientales activan JNK2 y MAPkinasa p38 en las clulas
TH1 pero no en las clulas TH2 . Este proceso estimula una va que conduce a la migracin
nuclear de c-jun (AP-1), NFAT4 y Elk-1. Estos factores de transcripcin se fijan a sitios
promotores especficos para inducir la transcripcin de molculas reguladoras
importantes (por ej. IFNg) y estimular el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos TH1
. Alternativamente, la transcripcin de IL-4 en clulas TH2 es regulada negativamente por
JNK-1, pero estimulada por la va de sealizacin ERK. Paralelamente, la transcripcin
de IL-12 en las CPA es regulada "en ms" por la MAP kinasa p38. As mismo, el IFNg y la
IL-12 transducen seales por el sistema JAK/STAT que, tambin, estimula a la IL-18 en
las clulas epiteliales intestinales. La fijacin a los receptores activa a la JAK asociada
con la membrana, lo que determina la fosforilacin de STAT 1 (o IFN) o STAT 4 (IL-12).
Seales de signo opuesto derivan de la estimulacin de IL-19 o STAT 3 y la activacin de
STAT 6 por la IL-4 y la IL-13. La familia SOCS es responsable del importante control
inhibitorio de la va de sealizacin JAK/STAT. La activacin de esta va mejora la colitis
experimental.
Los linfocitos T utilizan una cascada de sealizacin sumamente especializada y
compleja, iniciada por la fijacin del antgeno MHC al TCR, pero mediada por el complejo
CD3 asociado. Esta va de sealizacin ha sido comentada. Representa un blanco
atractivo para la intervencin teraputica. El TGF-
es un inhibidor importante de la
activacin y proliferacin de las clulas T. Este factor transduce seales por las
isoformas SMA y protenas relacionadas con Mad (SMAD).
INFLUENCIAS NEUROENDOCRINAS
394
El tracto gastrointetinal cuenta con una red compleja de neuronas sensitivas y motoras
que interactan con clulas inmunitarias mediante la liberacin de neuropptidos
inmunolgicamente activos. Al igual que en los otros sistemas comentados, los
neuropptidos ejercen indluencias inductoras e inhibidoras complementarias sobre el
sistema inmunitario; por ejemplo, la sustancia P ejerce un efecto predominantemente
proinflamatorio, y el VIP enva seales de regulacin "en menos". La sustancia P, el VIP.
a SST y el neuropptido Y inducen degranulacin de los mastocitos del tejido
conectivo, aunque slo la sustancia P estimula los mastocitos de la mucosa. Los
mastocitos se localizan preferentemente en las terminaciones nerviosas. Otra va
reguladora interactiva es el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal. La IL-1, el TNF y los
polmeros bacterianos circulantes estimulan a la CRH, que, en ltima instancia, estimula
la secrecin suprarrenal de glucocorticoides inmunoinhibidores. Un hallazgo interesante
es la liberacin defectuosa de CRH despus de la estimulacin con productos
bacterianos de ratas Lewis, las que desarrollan una enterocolitis crnica mediada por
culas TH1 despus de la inyeccin de polmeros de pared celular bacteriana. El papel
clave de las vas neuroendcrinas en la regulacin de la respuesta inmune se refleja en
la reactivacin de la colitis crnica de ratas sometidas a estrs. Un estudio experimental
con transferencia de clulas T demostr que esta respuesta es mediada por linfocitos T.
APOPTOSIS
Las clulas mueren por dos mecanismos: la lisis (necrosis) o la apoptosis (muerte
celular programada) La apoptosis es una cascada coordinada de procesos que culmina
en la degradacin del DNA, catalizada por caspasas, en sitios especficos. La apoptosis
es inducida por varias estirpes celulares del tracto gastrointestinal por vas mediadas
por el TNF o el ligando Fas. La trasduccin de seales es mediada por diversos
"dominios de muerte" agregados, en protenas estructurales que activan una cascada de
caspasas y el NF
B. En la mayora de las clulas, el NF
B inhibe la apoptosis, y este
mecanismo prolonga la supervivencia de clulas inflamatorias activadas. Se ha
demostrado que las clulas epiteliales intestinales se tornan ms sensibles a la
apoptosis mediada por el ligando Fas a medida que se diferencian, y que la apoptosis de
las clulas epiteliales colnicas aumenta la permeabilidad epitelial. La apoptosis de las
clulas efectoras tiene profundas consecuencias en la patogenia y tratamiento de la
inflamacin intestinal. Por ejemplo, en la enf. de Crohn los anticuerpos monoclonales
anti-TNF pueden mediar sus efectos teraputicos prolongados, que en promedio duran 3
meses despus de una infusin nica, al inducir la apoptosis de los monocitos o las
clulas TH1 portadoras de TNF unido a la membrana. Este concepto es avalado por la
observacin de que la mera fijacin del TNF con receptores simulados no tiene
beneficios clnicos en pacientes con enfermedad de Crohn. Por otra parte, se observ
que los anticuerpos anti-TNF bloquean la apoptosis de las clulas epiteliales en la iletis
experimental. Desde una perspectiva patognica, la IL-6 unida a los receptores solubles
para IL-6 ede activar a los linfocitos T e impedir su apoptosis mediante una va de
sealizacin transactivadora que requiere gp130 de membrana, porque los linfocitos T
no poseen receptores de membrana para IL-6. Por ltimo, el gen Nod-2 asociado con la
enfermedad de Crohn recin descubierto, media las respuestas apoptsicas al LPS. La
fagocitosis de las clulas apoptsicas por los macrfagos estimula la produccin de
TGF-b, PGE2 y PAF, lo que inhibe la produccin de citokinas proinflamatorias. En
consecuencia, las citokinas inmunosupresoras actan sinergsticamente con la
apoptosis de las clulas efectoras para atenuar las respuestas inflamatorias
establecidas.
LESION Y CICATRIZACIN DE LOS TEJIDOS
Las citokinas, los factores de crecimiento y los mediadores solubles liberados durante la
respuesta inflamatoria median la destruccin tisular, pero, tambin, desencadenan
simultneamente procesos de cicatrizacin que, cuando estn desregulados, pueden
conducir a la fibrosis con complicaciones obstructivas resultantes. El TNF y el IFN
poseen propiedades sinrgicas para daar las clulas epiteliales, lo que determina un
aumento de la permeabilidad. Adems, como se mencion antes, el TNF puede inducir la
apoptosis en diversos tipos de clulas. Los macrfagos y los eosinfilos activados
395
secretan metabolitos de oxgeno reactivo que lesionan clulas vecinas, y los macrfagos
producen metaloproteinasas tisulares que degradan los componentes de la matriz y
daan el marco estructural de los tejidos inflamados. Las citokinas proinflamatorias,
includos los productos de las clulas TH1 actuando sinergsticamente con IL-12 regulan
en ms la transcripcin de metaloprotenas tisulares y la secrecin de colagenasa y
estromelisina-1 por parte de los macrfagos y las clulas mesenquimticas, que
provocan lesiones tisulares en modelos de inflamacin in vitro. Estos efectos son
revertidos parcialmente por la IL-10 protectora. As mismo, se comunic que la IL-10
preserva la funcin de barrera epitelial despus de la provocacin in vitro con citokinas
proinflamatorias, y se observ que ratones con deficiencia de IL-10 presentan defectos
de la barrera epitelial que se manifiestan antes de los hallazgos histolgicos de
inflamacin.
Estos estudios sugieren que las citokinas inmunosupresoras ejercen un efecto protector
directo sobre las clulas epiteliales, que pueden presevar la funcin de barrera- Esta
hiptesis es avalad por estudios que indican que la IL-11 mantiene la integridad de la
mucosa, y que el TGF-
desempea un papel principal para estimular la restitucin
epitelial, independientemete de la proliferacin celular. Se observ que el factor de
crecimiento queratinoctico estimula la restitucin epitelial, posiblemente por su
capacidad para inducir fctor trefoil intestinal. El facto de crecimiento queratinoctico
producido por los fibroblastos subepiteliales, y, probablemente, los LIE, se ha asociado
a la gnesis de hiperplasia crtptica profunda, la cual representa una manifestacin
constante de la inflamacin intestinal mediada or clulas T, en modelos animales y en la
enfermedad humana.
Adems de su funcin protectora bien documentada en el proceso de cicatrizacin
epitelial, los factores de crecimiento pueden estimular la sntesis de la matriz, que
contribuye a la curacin tisular, pero puede conducir a una fibrosis patolgica, si la
regulacin no es adecuada. Tanto el TGF-
como el factor de crecimiento smil-insulina-1
(IGF-1) pueden estimular la sntesis de colgeno por los microblastos intestinales. La
proximidad de ambos tipos celulares en las muestras tisulares teidas in situ sugiere
una interaccin entre los macrfagos secretores de citokinas proinflamatorias (por ej. IL1) y los microblastos productores de IGF-1 y TGF-
. La cantidad de colgeno que se
acumula en los tejidos depende del equilibrio entre la sntesis y la degradacin, que est
determinada por la actividad de las metaloproteinasas (includa la colagenasa) y los
inhibidores de las metloproteinasas tisulares. Este equilibrio est alterado en la colitis
colgena como consecuencia de inhibidores defectuosos de la actividad. Estos
mecanismos indican que la fibrosis tisular no es un proceso esttico y que, en ciertas
circunstancias, puede ser reversible. Por ltimo, las estenosis presentes en pacientes
con enfermedad de Crohn se asocian con un componente de hiperplasia de las clulas
musculares lisas y de miofibroblastos, adems de los depsitos de colgeno. Esta
hiperplasia, sin duda, es secundaria a factores de crecimiento liberados en respuesta a
la inflamacin.
Un rasgo esencial del proceso de cicatrizacin es la interrupcin de la cascada
inflamatoria por la induccin de respuestas protectoras de regulacin en menos. En
huspedes normales (resistentes), las citokinas proinflamatorias y las vas de
tansduccin de seales inducen numerosas citokinas protectoras, eicosanoides e
inhibidores intracelulares que, a menudo, reducen en forma selectiva el nivel de las
molculas responsables de su induccin. Por ejemplo, el antagonista de los receptores
para IL-1 (en sus isoformas secretadas e intracelular) es estimulado por IL-1
, y el I
B
es inducido por la activacin del NF

B. Reviste mucha importancia para la inflamacin
intestinal clnica que los huspedes genticamente susceptibles puedan tener
respuestas protectoras defectuosas. Por ejemplo, los pacientes con EII presentan una
alteracin en el equilibrio entre IL-1/IL-1RA, respuestas asociadas con IL-10 y
polimorfismos en los genes para IL-1RA y smil-I
B. Finalmente, la ingestin de clulas
apoptsicas agnonizantes por parte de los macrfagos estimula la produccin de
molculas inmunosupresoras, como TGF-b y PGE2.
SUSCEPTIBILIDAD GENETICA
396
La susceptibilidad gentica del husped afecta significativamente la inflamacin

intestinal mediante la regulacin de respuestas inmunitarias o la funcin de barrera
mucosa y la cicatrizacin. La regulacin genticamente programada de las respuestas
de las CPA y las clulas T puede determinar si la exposicin a bacterias comensales,
microorganismos patgenos o antgenos de la dieta conduce a homeostasis o a
respuestas patolgicas. Por ejemplo, las molculas HLA-DQ2 se detecta en el 95% de los
pacientes con enfermedad celaca. Cabe sealar que la expresin de este haplotipo
tambin est aumentada en pacientes con colitis microscpica, lo que sugieren que
existen mecanismos comunes a ambos trastornos. Scomo se coment antes, el 8% de
los pacientes con enfermedad de Crohn tiene una mutacin puntual del gen Nod-2 en el
cromosoma 16, que determina defectos de la va de sealizacin NF
B y la apoptosis en
respuesta al LPS intracelular. Asimismo, en pacientes con enfermedad de Crohn, se
describieron polimorfismos de los genes que codifican para TNF, antagonista del
receptor IL-1, Mdr-1a , TAP-2 y receptor 2 para glucocorticoides. Y la HLA-DR3-DQ2,
HLA-DR 103 y el gen smil I
B se relacionan con el grado de agresividad de la colitis
ulcerosa, Sin embargo, las tasas de concordancia de gemelos idnticos del 44% en la
enfermedad de Crohn, del 10% en la colitis ulcerosa, y del 75% en la enfermedad celaca
muestran la importancia de los factores ambientales. Se aclararon los mecanismos
moleculares de reconocimiento antignico en la enfermedad celaca. La desaminacin
del gluten por la accin de la transglutaminasa expone residuos de cido glutmico qaue
fijan selectivamente a HLA-DQ2. En modelos de inflamacin intestinal crnica en
roedores, cepas de laboratorio responden, en forma distinta, a estmulos idnticos.
Aunque investigaciones genmicas en cepas de ratones demuestran respuestas
diferentes a las colitis espontneas o inducidas en estos modelos, no se identificaron
los genes responsables de la susceptibilidad y la resistencia a la enfermedad. Las ratas
Lewis, susceptibles a varios cuadros inflamatorios crnicos mediados por clulas T,
tienen anomalas del eje HHS, del clivaje de bradikinina, y perfiles de citokinas derivados
de clulas TH1.
Por el contrario, en personas genticamente susceptibles con respuestas inmunitarias
deficientes o excesivamente agresivas, o con mecanismos de cicatrizacin tisular
ineficaces, se observan respuestas patgenas como consecuencia de infecciones
persistentes o recurrentes (en pacientes inmunosuprimidos o con una funcin de
barrera deficiente) o respuestas inmunitarias excesivamente agresivas (ante una prdida
de la tolerancia) a antgenos alimentarios (como en la enfermedad celaca) o bacterias
comensales (como en la EII) luminales. El conocimiento cabal de las vas inmunolgicas
e inflamatorias clave permite descubrir nuevos blancos para el bloqueo teraputico
selectivo y relativamente inocuo de estas reacciones inflamatorias. Por ltimo,
comprender los matices relacionados con la regulacin de las respuestas inmunitarias
mucosas posibilita la inmunizacin ptima contra patgenos entricos y sistmicos que
ingresan a travs del intestino y la restauracin de las respuestas protectoras
deficientes en pacientes que padecen trastornos inflamatorios crnicos o infecciones
recurrentes.
397
Clulas presentadoras de
antgenos
Clulas presentadoras de
antgenos
TH0
IL-12
IL-10
TH1
T
TH
3
0
TH2
TR1
TH3
TH3 / TR1
IFN
TGF
IL-2
IL-
10
TNF
IL-4
GRANULOMAS
TOLERANCIA
MEDIADOS POR
CELULAS
Normal
IL-5
IL-10
HIPERSENSIBILIDAD
Enf. De Crohn
Enf. Celaca
Alergia Alimentaria
Infeccin por helmintos
Colitis Ulcerosa?
398
HELICOBACTER
pilori
FACTORES DE VIRULENCIA
Los factores de virulencia pueden ser divididos en:
a) factores de colonizacin,
b) factores responsables de lesin tisular.
FACTORES DE COLONIZACIN:
Son los atributos del H. Pylori que permiten que se establezca su presencia en el
estmago y que persista a pesar de los intentos del individuo de deshacerse de la
infeccin. Estos factores permiten que se mantenga en un nicho en el que no puede vivir
casi ningn otro microorganismo entrico.
Motilidad mediante flagelos: El H. Pylori (Hp) posee flagelos unipolres recubiertos que,
con su forma espiralada, permiten que los microorganismos se muevan con rapidez
desde la luz del estmago, donde el pH es bajo, a travs de la capa mucosa y hasta un
rea donde es casi neutro para permitir un crecimiento ptimo. Cepas mutantes de H.
Pylori que carecen de motilidad no colonizaran en cobayos, que son modelos animales
bien descriptos para la infeccin por H. Pylori.Ureasa: Hp es un productor ms potente de ureasa que casi todas las dems especies
bacterianas. Esta enzima no es esencial para la colonizacin, ya que se ha cultivado Hp
negativo para ureasa en pacientes con enfermedad ulcerosa duodenal, y ste se emple
con xito para infectar animales de experimentacin. Hp puede sobrevivir en un medio
nutritivo cido sin urea, lo que sugiere que posee numerosos mecanismos de
supervivencia en cido, y que la produccin de amonio a travs de la ureasa slo es uno
de ellos. Otras funciones de la ureasa pueden ser aportar una fuente de nitrgeno
esencial para la sntesis de protenas de Hp (por medio de la hidrlisis de la urea). Hace
poco se descubri que la actividad de la ureasa intra bacteriana aumenta aumenta a
medida que el pH ambiental disminuye, probablemente mediante un cambio de la
permeabilidad de membrana en niveles ms bajos de pH. Se cree que el factor crtico
que subyace este fenmeno es el UREL, una protena de membrana de 21 kd que
funciona como un canal de urea con entrada para protones.
Factores de adherencia: La capacidad del Hp de unirse al epitelio de tipo gstrico en
forma especfica se denomina tropismo celular, una propiedad que evita que el
microorganismo se despegue durante el recambio celular y mucoso. La adherencia
tambin puede ser importante para dirigir toxinas y reclutar leucocitos en el epitelio del
husped. Se describi un hemaglutinina fibrilar ligadora de N-acetilneuraminillactosa
para Hp ra Hp. Cpm un receptor glicerolipoide gstrico especfico en las clulas
mucosas del estmago. La unin firme de la adhesina fibrilar sobre la bacteria al
receptor del carbohidrato en la clula mucosa desencadena la formaci`n de una lesin
adherente-destructora (pedestal de adherencia) que, en definitiva, general la
polimerizacin de la actina y es posible que la ruptura de la clula epitelial. La falla de la
adherencia genera menor lesin de la clula epitelial. Como con la mayora de los
patgenos, hay varias adhesinas, y la redundancia del sistema hace intil la estrategia
de emplear antiadhesinas para lograr un tratamiento exitoso. Se ha sugerido que las
diferencias en la disponibilidad de receptores especficos es un medio para explicar
variabilidades genticas en la susceptibilidad a la infeccin por Hp.
399
FACTORES QUE MEDIAN LA LESIN TISULAR

(Ver al principio de "Respuestas Inflamatorias")
Lipopolisacridos: Los lipopolisacridos son una familia de glucolpidos que aparecen
en la envoltura celular de las bacterias gramnegativas, inclusive el Hp. Como estn
unidos a bacterias tambin se denominan endotoxinas. Los lipopolisacridos, en mayor
medida por intermedio del componente lipdico A, estimulan la liberacin de citokinas y
poseen propiedades endotxicas. Adems, los lipopolisacridos interfieren con la
interaccin entre la clula epitelial gstrica y la laminina, que puede desencadenar la
prdida de la integridad de la mucosa; inhiben la sntesis de mucina y estimulan la
secrecin de pepsingeno. A pesar de la toxicidad general de las endotoxinas, el lpido A
del Hp es bastante menos potente que el lpido A de la E. Coli, lo que puede ser
responsable de la adaptacin del microorganismo a la residencia en el largo plazo en el
estmago.
RECLUTAMIENTO ADICIONAL DE LEUCOCITOS Y FACTORES ACTIVANTES.
Hp fabrica una cantidad de protenas superficiales solubles independientes de los
lipopolisacridos, con propiedades quimiotcticas para reclutar monocitos y neutrfilos
hacia la lmina propia y activar estas clulas inflamatorias. Estas protenas son: la
protena activadora de neutrfilos del Hp, codificada por el gen nap A y las porinas
inmunolgicas activas.
Citotoxina Vacuolante (Vac A):
Alrededor del 50% de todas las cepas de Hp producen una sustancia que induce la
formacin de vacuolas en las clulas eucariontes. La protena responsable de la
vacuolizacin (VacA) se purific y se logr clonar el gen que codifica la toxina (vacA).
Este gen codifica una protena con un peso molecular de 140.000, que se procesa ha cia
una toxina madura de 90 kd, Todas las cepas de Hp poseen el gen vacA, pero slo
alrededor del 50% expresa la toxina madura. Estudios en ratones revelaron que el
sobrenadante de las cepas de Hp que expresaban la toxina caus varias lesiones
superficiales agudas, mientras que eso no se observ en el que no evidenciaba la toxina.
An no se describi alguna correlacin clnica compatible con esta observacin.
Se describi mejor el gen vacA- Tiene dos familias de alelos en la regin media (m1 y
m2) y por lo menos tres familias de alelos de secuencia de seal (s1a, s1b, s2). Las
cepas con genotipos s2m2 producen toxina escasa o nula. El genotipo vacA s1 se
asocia con firmeza, aunque no en forma exclusiva, con la presencia de cagA. En
trminos globales, los estudios en ms de 1500 cepas no apoyaron que tenga
importancia la obtencin del genotipo vacA en relacin con la actividad citotxica, la
virulencia, los hallazgos histolgicos o el riesgo de una enfermedad por Hp en particular.
Antgenos asociado con la citotoxina (CagA):
El CagA, una protena muy antignica con u peso molecular entre 120 y 140 kd, es
codificada por el gen cagA, que es parte del locus de patogenicidad cag . En los pases
occidentales, entre el 60 y el 80% de Hp posee un locus de patogenicidad intacto,
mientras que en Asia ms del 90% de los aislados expresa el CagA. La presencia de la
isla de patogenicidad cag se asocia con una respuesta inflamatoria tisular ms
prominente que la observada con cepas que carecen de este factor virulento. El aumento
de la inflamacin se relaciona con mayor riesgo de manifestaciones sintomticas de la
infeccin, como enfermedad ulcerosa pptica y adenocarcinoma. Sin embargo, se aisl
Hp sin la isla de patogenicidad cag en pacientes con lcera pptica y cncer de
estmago, lo que demuestra que el incremento del riesgo sera capaz de predecir la
evolucin. Por ejemplo, en Japn, alrededor del 95% de las cepas expresa CagA ms all
de si la presentacin es una gastritis asintomtica o una de las enfermedades
sintomticas asociadas con Hp. Ahora se sabe que la isla de patogenicidad cag es una
especie de aparato secretor tipo IV que, en realidad, inyecta CagA en las clulas de
mamferos. El CagA sufre fosforilacin y es responsable de los cambios en la
400
polimerizacin de la actina observada en la clula infectada. La alteracin del CagA

impide los cambios citoesquelticos, pero no el aumento de la respuesta inflamatoria
mediada por el NF
B- Se necesita la adherencia para que Hp positivo para la isla de
patogenicidad cag desencadene una respuesta de IL-8 en lneas celulares in vitro.
Protena inflamatoria de la membrana externa (OipA):
La OipA es una protena de la membrana externa de 34 kd que, junto con el locus de
patogenicidad cag, se asocia con incremento de la respuesta inflamatoria en la mucosa.
La presencia de la isla de patogenicidad cag y de la OipA conduce a una respuesta
inflamatoria ms notable que cualquiera de ellas en forma aislada. El mecanismo
molecular de esta interaccin an se desconoce. En Japn, la OipA est presente en
forma casi universal en las cepas con la isla de patogenicidad cag, mientras que en las
cepas occidentales, en especial las de pacientes en estado latente y con gastritis
asintomtica, est presente en menos de la mitad de los casos.
Protenas de shock trmico:
El Hp expresa dos protenas de shock trmico (HspA y HspB) que son muy antignicas,
aunque su funcin en la patogenia de la infeccin an se desconoce. El HspA liga iones
de nquel y es un acompaante.
En resumen: la inflamacin gstrica se desencadena siempre que haya Hp. No se
demostraron factores virulentos que tengan asociacin del tipo todo o nada o, al menos,
estrecha, con alguna de las diferentes enfermedades relacionadas en forma etiolgica
con la infeccin. Hasta el presente se describieron diferencias graduales. El hecho de
que en las poblaciones haya declinado la prevalencia de las evoluciones sintomticas,
como el cncer gstrico, mientras que no fue as con la prevalencia de la isla de
patogenicidad cag sugiere que el husped, el medio ambiente y la bacteria interactan
para producir la enfermedad clnica. La investigacin sobre Hp an se encuentra en la
fase de obtencin de informacin y de generacin de hiptesis. Aunque no se
evidenciaron avances claros, se reconoce que la cura de la infeccin logra la resolucin
de la gastritis y de la enfermedad ulcerosa pptica.
ENFERMEDAD CELIACA
El proceso patognico fundamental en personas susceptibles al sprue implica la

interaccin de la fraccin proteica insoluble en agua (gluten) de ciertos cereales en
granos con la mucosa del intestino delgado. Aunque el mecanismo molecular preciso
responsable de la lesin mucosa inducida por el gluten no se identific, recientemente
se adquirieron conocimientos nuevos acerca de la patogenia de la enf. celaca. En la
actualidad se considera que es un trastorno inmune desencadenado por un agente
ambiental (gliadina) en personas predispuestas genticamente. El amplio espectro de
manifestaciones clnicas es consecuencia de una interaccin compleja de factores
ambientales, genticos e inmunes variables.
1) FACTORES AMBIENTALES: Se sabe que el componente del trigo causante de la
enfermedad es la fraccin proteica, dado que la gliadina sometida a un
procesamiento qumico para eliminar la grasa sigue induciendo la enfermedad.
La protena del trigo se encuentra presente en diversas formas de
almacenamiento que pueden clasificarse en cuatro grupos segn las
propiedades de solubilidad: prolaminas (solubles en etanol), gluteninas
(parcialmente solubles en soluciones diludas de cidos o lcalis), globulinas
401
(solubles en cloruro de sodio al 10%) y albminas menores (solubles en agua). El

trmino gluten comprende a las prolaminas y gluteninas. Aunque la mayora de
los estudios de toxicidad se llev a cabo con prolaminas, datos obtenidos hace
poco sugieren que las gluteninas tambin pueden daar la mucosa intestinal
celaca. Las prolaminas del trigo se conocen como gliadinas. Las prolaminas
presentes en otros cereales tambin se incluyen en la categora gluten, y se
denominan de acuerdo a su origen (secalinas en el caso del centeno, hordenas
en la cebada, aveninas en la avena, y zenas en el maz no txico celaco). Las
relaciones taxonmicas entre los principales cereales en grano permiten predecir
su toxicidad en pacientes con enf. celaca. El trigo, el centeno y la cebada
pertenecen a un grupo conocido como Triticeae, mientras que la avena forma
parte de una familia denominada Aveneae. La semejanza gentica entre la
avenina y la gliadina es menor entre la gliadina y la secalina o la hordena.. Sin
embargo, a pesar de estas diferencias genticas, las prolaminas derivadas de la
avena, la cebada, el trigo y el centeno muestran inmunoreactividad cruzada
debido a la presencia de un ancestro comn. Los cereales en granos que no
causan celiaqua (arroz, maz, sorgo y mijo) se diferencian an ms del trigo,
centeno o la cebada enlo que concierne al origen primigenio de estas plantas.
La gliadina puede separarse por medios cromatogrficos en cuatro fracciones
principales con un peso molecular que vara entre 25 y 75 kd, y que se encuentran en
forma de cadenas polipeptdicas. Estas fracciones se designaron gliadinas , , y
, y todas ellas parecen ser txicas para los pacientes con celiaqua. En la
actualidad se conoce la secuencia completa de los aminocidos que componen
varias de estas gliadinas y las prolaminas emparentadas presentes en otros granos.
Se identific una variedad de pptidos de gliadina como posibles eptopos para
clones de clulas T especficos para gliadina, y estos pptidos se implicaron en la
patogenia de la enf. celaca por la bioactividad demostrada en estudios
experimentales con administracin de estos compuestos o en ensayos ex vivo de
provocacin de muestras de biopsia intestinal obtenidas en pacientes con enf.
celaca. Hace poco, Anderson y col. identificaron un pptido parcialmente
desaminado compuesto por los aminocidos 56 a 75 de la gliadina como eptopo
dominante responsable de la respuesta de las clulas T en pacientes con enf.
celaca.
Es posible que semejanzas inmunes entre motivos proteicos de la gliadina y ciertos
patgenos entricos desempeen un papel en la patogenia de una respuesta inmune
a los antgenos del gluten. Esta hiptesis se sustent en un estudio en el que el
anlisis de la gliadina mostr la presencia de una regin de aminocidos homloga
a la protena E1b de 54 kd que forma la cubierta del adenovirus 12, lo que sugiere
que en una persona susceptible, la exposicin a este virus podra desempear un
papel en la patogenia de la enf. celaca. Adems, los pacientes con enf. celaca
presentaron una prevalencia significativamente mayor de infeccin previa de
adenovirus 12 que los controles, hallazgo que avala la hiptesis que postula que la
similitud molecular podra estar involucrada en la patogenia de la enfermedad.
Los pacientes con enf. Celaca pueden tolerar la avena y esto no es fcil de explicar,
dado que la fraccin prolamina de la avena contiene las mismas secuencias de
aminocidos que se demostr que son txicas en la gliadina del trigo. Es posible que
la avena contenga una proporcin relativamente menor de esta fraccin prolamina
txica que otros cereales que contienen gluten. Mientras que las prolaminas del
trigo, el centeno y la cebada poseen un alto contenido de glutamina (> 30%) y prolina
(> 15%), las prolaminas de la avena poseen cantidades intermedias de estos
aminocidos, y las prolaminas atxicas del arroz, el maz y el mijo presentan un
contenido an menor. En estudios de provocacin con avena en pacientes con enf.
celaca se sugiri que la tolerancia a este cereal depende, por lo menos en parte, de
la cantidad total ingerida. Los pacientes con enf. celaca en remisin parecen tolerar
sin mayores inconvenientes menos de 40/60 grs. por da de avena, mientras que el
consumo de una cantidad diaria mayor puede desencadenar una recidiva. Las
observaciones relacionadas con la ingesta de avena tambin resaltan la correlacin
402
importante entre la cantidad de gluten ingerida y la severidad de la enfermedad.

Desde hace tiempo se menciona la incidencia 5 a 10 veces mayor de enf. celaca
clnicamente manifiesta en nios suecos en comparacin con los dinamarqueses
(dos poblaciones con una base gentica similar) como evidencia de la importancia
de los factores ambientales en la patogenia de la enfermedad. En estudios
posteriores se observ que las frmulas infantiles utilizadas en Suecia tenan una
concentracin de gliadina hasta 40 veces mayor que la de las frmulas alimentarias
dinamarquesas. Esta observacin sugiere que la exposicin temprana de un sistema
inmune inmaduro a una cantidad importante de gliadina podra ser un factor
determinante para el desarrollo de la enf. celaca, quizs debido a un desplazamiento
de la respuesta inmune a la gliadina hacia una proliferacin predominante de las
clulas T helper 1.
2) FACTORES GENETICOS: Los estudios familiares indicaron la importancia de los
factores genticos en la patogenia de la enf. celaca. La tasa de concordancia en
los familiares de primer grado de las personas afectadas vara entre un 8 y 18%, y
llega hasta el 70% en el caso de los gemelos homocigotas. El reconocimiento de
esta predisposicin gentica comenz con los estudios realizados por Howell y
col., quienes comunicaron la asociacin de enf. celaca y haplotipos HLA-DQ
clase II especficos. Las molculas HLA clase II son heterodmeros (cadenas y
de membrana glucosilados, organizados en tres subregiones relacionadas que
se designan DQ, DR y DP, y codificados dentro de la regin HLA clase II del
complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6p. El heterodmero
HLA-DQ2 se encuentra presente en un 95% de los pacientes, y el heterodmero
relacionado HLA-DQ8 est presente en la mayora de los otros pacientes. Un
hallazgo importante que refleja la relacin con la predisposicin gentica fue el
asilamiento de clones de clulas T asociadas con esclusividad con HLA-DQ2
especficos para la gliadina enla mucosa intestinal de pacientes con enf. celaca.
Otro hallazgo significativo es que el heterodmero HLA-DQ2 se codifica en las
posiciones cis o trans en relacin con las molculas HLA-DR3 y HLA-DR5/7,
respectivamente. En la actualidad se sabe que despus de la absorcin del
gluten, clulas presentadoreas de antgenos de la lmina propia (quizs clulas
dendrticas) que expresan las molculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 presentan
pptidos gliadina localizados en los surcos presentadores de antgenos del
heterodimero a linfocitos T sensibilizados que expresan receptores . Luego,
estos linfocitos activan a linfocitos B para que produzcan inmunoglobulinas y a
otros linfocitos T para que produzcan citokinas tales como IFN y, en menor
medida, interleukinas como por ejemplo IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10, TNF
y factor de
crecimiento transformador . Estas citokinas no slo provocan lesiones en los
enterocitos, sino que tambin inducen la expresin de antgenos de superficie
HLA clase II aberrantes en la superficie luminal de los enterocitos, lo que es
posible que facilite la presentacin antignica directa por parte de estas clulas a
los linfocitos sensibilizados.
La enf. celaca afecta solo a un pequeo porcentaje de personas que expresan DQ2. En
realidad, el haplotipo DQ2 es frecuente en las personas de origen europeo y puede
detectarse en un 25 a 30% de la poblacin general normal. En consecuencia, se estima
que la contribucion del HLA al desarrollo de sprue entre hermanos es de slo un 36%.
Por lo tanto, es razonable suponer que hay otros genes en un locus no ligado al HLA que
promueve la susceptibilidad a la enfermedad, y que probablemente sean ms
importantes que el locus HLA. En personas de origen irlands con enf. celaca se
demostr la contribucin adicional de genes para el TNF independientemente de la
presencia del DQ2 mediante un polimorfismo microsatlite localizado cerca de los genes
para el TNF. Adems, se demostr el polimorfismo del promotor del gen para el TNF
como componente del haplotipo DR3-DQ2. Si bien los resultados de un estudio realizado
en Finlandia no confirmaron el hallazgo de una asociacin independiente de DQ2 para
los microsatlites TNF, es posible que esta discrepancia se deba a diferencias
poblacionales. Se comunicaron otras asociaciones con el cromosoma 15q26, que
contiene un locus para la susceptibilidad a la diabetes Tipo I, el cromosoma 5q y, tal vez,
el 11q. El locus no HLA se transmite como rasgo autosmico recesivo. Tambin se
403
identific un sitio importante en el cromosoma 6p, aunque en este caso no se logr

identificar el gen.
3) FACTORES INMUNES: Se cuentan con evidencias firmes que implican las
respuestas inmunes humorales y celulares a la gliadina y las prolaminas
relacionadas en la patogenia de la enf. celaca. Los pacientes no tratados
presentan u aumento 2 a 6 veces de la cantidad de clulas B productoras de
inmunoglobulinas en la lmina propia del intestino delgado. Adems, se
demostr la presencia de IgA e IgG contra gliadina purificada y todas las
fracciones principales de la gliadina en el suero de la mayora de los pacientes
no tratados, algunos con sprue celaco tratados y otros con enfermedad
subclnica. No obstante, los AGA no son esenciales en la patogenia de la
enfermedad, y es posible que la presencia de estos anticuerpos solo represente
una respuesta inespecfica al pasaje de protenas antignicas del gluten
digeridas en forma incompleta a travs de un epitelio intestinal muy permeable.
Por otra parte, muchas personas normales presentan un nivel srico aumentado
de IgA o IgG antigliadina. Muchas personas con enf. celaca presentan niveles
sricos aumentados de anticuerpos contra otras protenas alimentarias, como lactoglobulina, casena y ovoalbmina. No se sabe con certeza si la presencia de
estos anticuerpos refleja una respuesta inmune aberrante generalizada a los
antgenos alimentarios en los pacientes celacos o un aumento de la exposicin
sistmica a estas protenas debido a un aumento de la permeabilidad del
intestino delgado.
La identificacin reciente de respuestas de autoanticuerpos ms especficas modific el
enfoque de la patogenia de la enf. celaca. La presencia de anticuerpos IgA contra el
endomisio, una estructura del tejido conjuntivo que rodea al msculo liso, es
virtualmente patognomnico de la enfermedad, y rara vez se observa en ausencia de
esta enfermedad. Finalmente, se sabe que el autoantgeno blanco contaminado con el
endomisio es la enzima transglutaminasa tisular (tTG). La gliadina es un sustrato
preferencial para esta enzima intracelular dependiente del calcio, y se ha demostrado
que la tTG desamida residuos de glutamina neutros esenciales de la gliadina y los
convierte en residuos de cido glutmico de carga negativa, que ocupan
preferencialmente las posiciones 4, 6 y 7 del surco fijador de antgenos nonapeptdicos
del heterodmero HLA-DQ2. As, la modificacin de la gliadina mediada por la tTG
desempea un papel central en la induccin de una respuesta proliferativa ms intensa
por parte de clones de clulas T especficos para la gliadina. Dicho de otro modo, la tTG
determina que "la gliadina sea ms apetecible para las clulas T". Si la gliadina acta
coo donante de glutamina, la tTG tambin puede generar otros eptopos antignicos
mediante uniones cruzadas de molculas de la matriz extracelular con la gliadina o con
complejos tTG-gliadina. Un hallazgo reciente que refleja el papel esencial desempeado
por la tTG en la patogenia de la enfermedad es la presencia de un residuo de glutamina
desamidada (Q65E) de gliadina en el eptopo dominante responsable de la respuesta
de las clulas T. Tambin se observ que la presencia de tTG es necesaria para la
bioactivacin del factor de crecimiento transformador necesario para la diferenciacin
epitelial, y que en un sistema de cultivo de clulas epiteliales de criptas T-84, los
anticuerpos contra tTG bloquean bloquean la diferenciacin de los enterocitos mediada
por el factor de crecimiento transformador-
. Estos hallazgos no slo sugieren que la
liberacin de tTG desde las clulas durante el proceso inflamatorio podra potenciar la
presentacin de la gliadina por parte de HLA-DQ2 y DQ8 como se mencion, sino
tambin la produccin local de autoanticuerpos contra tTG podra contribur con la
ausencia de diferenciacin epitelial asociada con la lesin celaca activa.
Las respuestas inmunes mediadas por clulas tambin parecen importantes en la
patogenia de la enfermedad. En la enfermedad no tratada, muchas de las clulas
presentes en la mucosa del intestino delgado son activadas y liberan mediadores
proinflamatorios potentes, como IFN y TNF-
. En la lmina propia del intestino delgado
puede detectarse cantidad abundante de linfocitos T activados, la mayora de ellos
CD4+. Por el contrario, los LIE, presentes en cantidad importante en pacientes con
celiaqua son clulas T CD8+. La expresin aumentada de CD45RO en la superficie de las
404
clulas T presentes en la mucosa intestinal en enfermos no tratados condujo a pensar

que existira un influjo mayor de clulas de memoria cebadas ("primed"). Mientras que
en las personas normales ms del 90% de los LIE expresan el receptor de clulas T /
,
en los pacientes con enf. celaca no tratada se observa un aumento de hasta 6 veces
(hasta un 35%) de la expresin del receptor de clulas T /
, y este hallazgo se considera
un rasgo distintivo de la enfermedad. Estos linfocitos primitivos reconocen antgenos no
peptdicos bacterianos y protenas relacionadas con el estrs no procesadas. Estas
clulas desempearan la funcin de guardianes de la mucosa y protegeran a la mucosa
intestinal de la exposicin crnica al gluten de la dieta en personas que toleran el gluten
mediante la secrecin de IL-4, que inhibe la reactividad de las clulas T helper 1 a favor a
favor de la reactividad de las clulas T helper 2. La presencia persistente en pacientes
que ingieren una dieta libre de gluten podra ser un signo de ingesta inadvertida de
gluten. Aunque los pacientes con sprue refractario tambin presentan LIE aberrantes
con reordenamientos genticos restringidos para el receptor de clulas T /
, el papel
patognico desempeado por estos linfocitos en comparacin con los de la lmina
propia no se conoce con certeza.
ENFERMEDAD DE CROHN
FACTORES DESENCADENANTES:
Sobre la base de los hallazgos histopatolgicos asociados con la enf. de Crohn y la
colitis ulcerosa, desde hace mucho se sabe que la EII representa un estado de respuesta
inune persistente. An no se conoce si esta respuesta representa una reaccin
apropiada a un agente patgeno no identificado o una respuesta inapropiada a un
estmulo inocuo. En el transcurso del tiempo se han propuesto numerosos agentes
infeciosos como presuntas causas de la enfermedad. La lista de posibles candidatos
implica clamidias, Lysteria monosytogenes, especies de pseudomonas con deficiencias
de la pared bacteriana, reovirus y muchos otros microorganismos. Los paramixovirus
(virus del sarampin) tambin se implicaron en la enfermedad de Crohn como causa de
vasculitis granulomatosa y microinfartos intestinales. Sin embargo, se rechaz sin lugar
a dudas una supuesta asociacin entre vacunacion antisaramionosa temprana y
desarrollo ulterior de la enfermedad. Tambin se sugiri que si bien la flora de los
pacientes con EII presenta composicin normal, se asocia con ciertos factores de
virulencia menos evidentes (por ejemplo, enteroadherencia) que causaran EII o
contribuiran a su patogenia.
Una de las hiptesis de ms larga data postula que el agente causal sera Mycobacterium
paratuberculosis. Este concepto es consecuencia de la observacin que realiz Dalzei
en 1913. Este investigador observ que la enterocolitis granulomatosa idioptica
humana es similar a la enfermedad de Johne, una infeccin intestinal granulomatosa de
los rumiantes causada por el M. Partuberculosis. Este microorganismo es muy difcil de
cultivar, y algunos defensores de esta hiptesis piensan que la presencia del M.
Paratuberculosis como un esferoplasto podra obstaculizar los trabajos destinados a
confirmar esta teora. Los esfuerzos para comprobar esta hiptesis comprendieron
intentos de cultivar en forma directa al microorganismo, la demostracin indirecta del
patgeno mediante tcnicas inmunoqumicas, de hibridacin in situ y reaccin en
cadena de la polimerasa y el tratamiento emprico con antibiticos antimicobacterianos.
La mayora de los estudios realizados no fueron concluyentes, y las evidencias
recolectadas son insuficientes para corroborar o rechazar esta teora.
En ensayos experimentales en modelos animales de EII se sugiri con firmeza que en
un husped genticamente susceptible no es imprescindible la presencia de un
microorganismo patgeno clsico que cause EII, sino que la flora entrica comensal
405
normalmente inocua podra inducir una respuesta inflamatoria crnica. En diversos

modelos, animales criados en condiciones libres de microorganismos se asocian con
una expresin reducida o retardada del fenotipo de la EII, pero la introduccin de una
flora bacteriana definida se asocia con la expresin clnica del fenotipo de inflamacin
intestinal.
Si se considera la cantidad de sustancias y bacterias presentes en la luz intestinal, es
sorprendente que el tracto gastrointestinal no se encuentre inflamado de manera
continua. La presencia de una inflamacin fisiolgica de bajo grado en una mucosa
intestinal sana representa un estado de preparacin para combatir agentes que pueden
ser nocivos, pero una respuesta ms enrgica sera inapropiada si se dirige contra la
flora comensal del tracto gastrointestinal. La inflamacin se controla mediante un
proceso activo denominado tolerancia inmune. A la tolerancia la median en parte
subgrupos de clulas T helper CD 4+ generadas en la mucosa intestinal y caracterizadas
por la secrecin de citokinas reguladoras en menos de factor de crecimiento
transformador-
e IL-10. Hay dos poblaciones de clulas T reguladoras: las T helper
reguladoras 1 y las T helper reguladoras 3 (Th3) que desempean una funcin similar en
el mantenimiento de la tolerancia de la mucosa intestinal. Al igual que lo observado en
los modelos animales, las evidencias recolectadas en el ser humano sugieren que en la
EII tiene lugar una respuesta exagerada de las clulas T mucosas a la flora bacteriana
entrica normal.
En presencia de una provocacin antignica, o ante una disminucin de la tolerancia, es
posible que la respuesta inmune se incline referentemente hacia la inmunidad mediada
por clulas o la inmunidad humoral, y la produccin de un perfil de citokinas
caracterstico por parte de los linfocitos T CD4 +. Las clulas T helper 1 (Th1) se
caracterizan por la produccin de citokinas IL-2 e IFN. Las respuestas de la poblacin
Th1 sustentan la inmunidad celular y una respuesta de hipersensibilidad retardada. Por
el contrario, las clulas T helper 2 (Th2) evocan respuestas inmunes humorales y la
produccin de anticuerpos, y elaboran IL-4, IL-5 e IL-10 y otras citokinas. En el husped
normal, el tipo de respuesta (Th1 o Th2) depende de las caractersticas del agente
patgeno y de la clula presentadora de antgenos, adems de las caractersticas
intrnsecas del husped. Sin embargo, la respuesta inmune desregulada asociada con la
EII es continua y persistente. La mayora de los modelos animales de EII son modelos
Th1. En el Crohn las clulas T CD4 + se asocian con un perfil de citokinas caracterstico
de las clulas Th1, mientras que en la colitis ulcerosa el perfil de citokinas se asemeja al
asociado con una respuesta Th2, aunque sin la expresin de IL-4.
En los estudios en modelos experimentales se demostr que un espectro amplio de
alteraciones genticas puede conducir a las respuestas enterotpicas observadas en EII
smil Th1 o smil Th2. En estos modelos, el carcter persistente de la inflamacin es
consecuencia de alteraciones de la funcin de barrera intestinal. Es probable que este
mismo fenmeno sea vlido para la EII del ser humano; o sea, que distintas alteraciones
genticas determinen dos fenotipos patolgicos principales caracterizados como enf. de
Crohn y colitis ulcerosa. Adems, los estudios en modelos animales indican que las
interacciones entre diversos genes podran ser importantes para la expresin de la
enfermedad dado que la expresin del fenotipo de EII es especfica para la cepa de
animal en la que se indujo la variante gentica. Una observacin interesante efectuada
en el ser humano es que el transplante de mdula sea puede curar la enf. de Crohn,
mientras que el de intestino delgado puede no hacerlo. Esta observacin sugiere que los
factores determinantes principales podran ser defectos inmunitarios en lugar de
defectos intrnsecos del intestino.
La persistencia de la respuesta inmune en la EII podra obedecer a varias causas. Las
deficiencias de la barrera intestinal podran permitir una exposicin continua de los
linfocitos de la lmina propia a los antgenos luminales. Es probable que las deficiencias
de la funcin de barrera contribuyan con la instalacin de la enfermedad de Crohn, dado
que antes de la recidiva clnica de la enfermedad se document un aumento indudable
de la permeabilidad intestinal. El incremento anormal de la permeabilidad intestinal
tambin se observa en un subgrupo de miembros familiares que parecen sanos, lo que
406
sugiere una posible susceptibilidad gentica. Por otra parte, la reaccin inflamatoria
exagerada persistente podra ser consecuencia de una respuesta inmune ineficiente a un
estmulo presente en forma constante, como se observa en una diversidad de trastornos
del ser humano asociados con un defecto inmune. Por ejemplo, los pacientes con
enfermedad granulomatosa crnica presentan un defecto del metabolismo oxidativo de
los granulocitos que determina una respuesta intestinal similar a la asociada con la enf.
de Crohn. Por ltimo, tambin es posible que la persistencia de la inflamacin sea
consecuencia de un estado programado de respuesta excesiva a un estmulo sostenido.
Esta teora est avalada por la observacin de un proceso de apoptosis defectuosa en
las clulas T mucosas de pacientes con Crohn. Este hallazgo podra explicar el carcter
persistente de la iflamacin, dado que la muerte celular programada de los linfocitos
representa un mecanismo normal de atenuacin de la respuesta inmune. En estudios
preliminares se sugiri que la IL-6 podra ser un factor determinante principal de este
defecto de la apoptosis. Es posible que un aumento de la sealizacin trans por parte del
receptor para IL-6 soluble unido a la IL-6 contribuya con la falla apoptsica, dado que los
anticuerpos contra el receptor para IL-6 soluble normaliza la apoptosis y permite tratar
con eficiencia la enfermedad en modelos animales Th1 de EII.
La interaccin entre las clulas T y los macrfagos tambin es un factor central en la
patogenia de la enf. de Crohn. En una fase temprana de la afeccin se observa
coexistencia de ambos tipos de clulas. Ms all de su naturaleza, el antgeno que
provoca la respuesta inmune es captado por los macrfagos. La degradacin del
antgeno en los proteosomas de los macrfagos determina la presentacin del eptopo
en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad clase II. La interaccin entre
las molculas MHC clase II y los receptores para clulas T (CD3) determina una
interaccin especfica para el antgeno entre el macrfago y las clulas T CD4+. Este
proceso es necesario pero no suficiente para la activacin de las clulas T. Tambin se
requiere una segunda seal coestimuladora, dado que la fijacin de CD3 a las molculas
MHC clase II sin esta segunda seal podra conducir a anergia o apoptosis. Las seales
coestimulatorias principales comprenden la fijacin del factor de necrosis tumoral (TNF)
al receptor para el TNF, la fijacin de CD40 al ligando CD40 y la fijacin de B7 a CD28. La
activacin de las clulas T determina la produccin de IL-2. un factor de crecimiento
importante para las clulas T. El tipo de seal coestimulatoria tambin determina la
diferenciacin de las clulas T en clulas Th1, Th2 o Th3.
AMPLIFICACION Y REACCION TISULAR:
Una vez activados, los macrfagos organizan y amplifican la respuesta inmune mediante
la produccin de IL-2 y las citokinas proinflamatorias IL-1 y TNF. Es probable que la IL-12
sea la citokina de mayor importancia en la respuesta Th1, y es posible que en el futuro
este compuesto sea un blanco adecuado de distintas modalidades teraputicas. El factor
de transcripcin clave en el interior de las clulas mononucleares es NF-
B, que regula
la transcripcin de IL-1, IL-6, IL-8, TNF y otros pptidos fundamentales para la respuesta
inflamatoria. NF-
B se regula en el interior de las clulas. En el estado inactivo, el NF-
B
se localiza en el citoplasma unido a B
inhibitoria. Durante la activacin celular,
despus de la fijacin a su receptor, B
inhibidora es fosforilada por diversas kinasas,
lo que conduce a su degradacin. Este proceso determina la liberacin de NF-
B que
entonces puede dirigirse al nclelo celular, donde se fija a las regiones promotoras de
numerosos genes que sustentan la respuesta inflamatoria. Este grupo de genes
comprende los que codifican citokinas proinflamatorias, como TNF, las molculas de
adherencia y las kimiokinas. Adems de ser esencial para la formacin de granulomas, el
TNF induce la activacin de los neutrfilos y, junto con el IFN, induce la expresin de
molculas MHC clase II en las clulas epiteliales intestinales. Por ltimo, el TNF y otras
citokinas proinflamatorias contribuyen con la expresin de molculas de adherencia en
la superficie de las clulas endoteliales de los vasos sanguneos intestinales.
El ltimo paso es esencial para la amplificacin de la respuesta inmune, dado que la
poblacin residente de granulocitos y clulas mononucleares no es suficiente para
montar la reaccin inflamatoria enrgica asociada con la EII. Las molculas de
adherencia presentes en la superficie de los leucocitos y sus ligandos en las vnulas en
mayor medida endoteliales interactan en un proceso coordinado compuesto por varias
407
etapas que permite la llegada de clulas inflamatorias a la mucosa. En primer lugar, una
interaccin dbil entre las selectinas de la superficie leucocitaria y las clulas
endoteliales determina el enrolamiento de los leucocitos a lo largo del endotelio. En
segundo trmino, en presencia de ciertas kimiokinas (por ej. IL-8) se produce la
activacin y la expresin de integrinas sobre la superficie de los leucocitos. En tercer
lugar, interacciones entre integrinas leucocitarias y molculas de adherencia similares a
inmunoglobulina presentes en la superficie de las clulas endoteliales determinan la
expansin de las clulas y la diapdesis celular. La especificidad es conferida por la
presencia de molculas de adherencia celulares especficas para distintos tejidos. Las
integrinas 4
7 y E
7 revisten importancia especial en la EII, dado que sus ligando
correspondientes, o sea, la molcula de adherencia celular adresina y la Cadherina E son
especficos para el intestino. La molcula de adherencia celular adresina se expresa en
trminos constitutivos en las vnulas en mayor medida endoteliales de la lmina propia,
mientras que la fijacin de E
7 de los linfocitos intestinales a la cadherina E de las
clulas epiteliales intestinales permite que los linfocitos ingresen en las clulas
epiteliales. Los anticuerpos contra la subunidad 4 de la integrina, contra E
7 ejercen
un efecto teraputico en modelos animales de EII.
Una vez reclutados en la lmina propia, las clulas mononucleares y los granulocitos
producen una diversidad de sustancias nocivas y proinflamatorias que en ltima
instancia provocan la destruccin de los tejidos. Estas sustancias son prostaglandinas,
metabolitos oxigenados reactivos, xido ntrico, leucotrienos y proteasas. La colagenasa
y las metaloproteinasas de la matriz desempean un papel central en la destruccin
tisular asociada con EII. La accin de estas sustancias destructivas se contrarresta por
otros compuestos que promueven la restauracin y la reparacin de los tejidos, como el
epidrmico y el queratinoctico.
FACTORES GENETICOS:
La presuncin de una predisposicin gentica de la EII comenz con la observacin de
que los parientes de los pacientes afectados corran un riesgo muy aumentado de
presentar el trastorno. El riesgo relativo entre los parientes de primer grado es de 14 a 15
veces mayor que el de la poblacin general. Aproximadamente 1 de cada 5 pacientes con
enf. de Crohn manifiesta la presencia de por lo menos otro miembro de la familia
afectado. En muchas familias hay ms de dos persona afectadas, y si bien en general las
familias asociadas con EII presentan solo enf. De Crohn o colitis ulcerosa, tambin se
observaron casos de ambas afecciones en una sola familia, lo que sugiere la presencia
de algunos rasgos genticos comunes subyacentes a ambos trastornos. El origen tnico
tambin reviste importancia. Entre los judos es 2 a 4 veces ms frecuente el Crohn. La
composicin gentica es un factor determinante de mayor peso en la enfermedad de
Crohn que en la colitis ulcerosa. Algunos autores observaron una edad ms temprana de
la enf. de Crohn en cada generacin sucesiva en la familia. Este fenmenos se conoce
como anticipacin gentica y se considera consecuencia de la expansin de
repeticiones de trinucletidos en el genoma con cada generacin sucesiva. Por ltimo,
algunos marcadores subclnicos de enfermedad de Crohn como los anticuerpos contra
Sacharomyces cerevisae y los anticuerpos pancreticos, son ms frecuentes en
miembros familiares en apariencia sanos de pacientes con Crohn que en la poblacin
general..
Aunque es evidente que los factores genticos es mayor en la enf. de Crohn que en la
CU, ninguno de los trastornos se hereda como un rasgo mendeliano simple, sino que
ambos son trastornos genticos complejos.
La secuenciacin de la totalidad del genoma humano y los progresos notables de los
rastreos de toda la amplitud del genoma para detectar regiones de ligamiento EII
permitieron identificar genes especficos. En estudios repetidos se confirm la
existencia de un locus en el cromosoma 16 (llamado IBD1) ligado a la enf. de Crohn que
seala la presencia de un gen para este trastorno en esta regin. Se identific como el
NOD2. Este media la respuesta inmune innata a los patgenos microbianos que
conduce a la activacin del NF
B. Las personas con variantes allicas en ambos
cromosomas corren un riesgo relativo de enf. de Crohn 40 veces mayor que los que no
408
presentan variantes genticas NOD2. adems del locus ibd1, se document la presencia
menos sistemtica de unlocus en el cromosoma 12 (IBD2) en miembros de familias con
enf. de Crohn o CU. Otros locus que es posible que estn ligados con la EII comprenden
regiones en los cromosomas 1p, 1q, 3p, 6p y 7. Aunque la regin 6p no se asocia con
tanta firmeza como el IBD1 o IBD2 a la EII, reviste inters en la medida en que es el sitio
de localizacin de los genes para el antgeno leucocitario humano (HLA) y el TNF. La enf.
de Crohn se asoci con una diversidad de genes HLA clase II, aunque estas
asociaciones son inconstantes.
FACTORES AMBIENTALES:
Si bien el riesgo relativo mximo de enfermedad se encuentra entre los parientes de
primer grado de una persona afectada, sobre todo los hermanos, es indudable que los
factores ambientales tambin desempean un papel en esta enfermedad. La incidencia
creciente de enf. de Crohn en el curso de varias dcadas sugiere con firmeza la
participacin de un factor ambiental en la expresin de la enfermedad. En la mayora de
los estudios se observ que la leche materna protege contra la EII, presuntamente al
contribur con la programacin temprana de las respuestas inmunes en el tracto
gastrointestinal en vas de desarrollo. Las profesiones asociadas con el trabajo fsico al
aire libre estn relativamente subrepresentadas en pacientes con enf. de Crohn, y esta
enfermedad se asoci con un nivel socioeconmico elevado, presuntamente debido a
una exposicin insuficiente a distintos antgenos ambientales durante la infancia. Los
AINEs no slo se implicaron en exacerbaciones de la EII, sino tambin como posibles
desencadenantes de casos nuevos, tal vez mediante un incremento de la permeabilidad
intestinal. La enfermedad se asoci tambin con una ingesta importante de azcares
refinados y una dieta escasa en frutas y vegetales.
Uno de los factores ambientales ms importantes en la EII es el tabaquismo. La colitis
ulcerosa es en esencia una enfermedad de ex fumadores y no fumadores, mientras que
la enf. de Crohn est asociada con el tabaquismo. Prevalece entre los fumadores, y los
fumadores con enf. se asocian con mayor riesgo de intervencin quirrgica por la
enfermedad y recidiva despus de la reseccin intestinal. No se sabe con certeza por
qu el tabaquismo se asocia con la enf. de Crohn y no con la CU, epro es posible que
este fenmeno se deba a efectos sobre la permeabilidad intestinal, la produccin de
citokinas y la formacin de cogulos en la macrocirculacin sangunea.
Muchos pacientes manifiestan una correlacin entre la exacerbacin de la enfermedad y
el estrs. Aunque la depresin y la ansiedad representan reacciones usuales a la
presencia de la enfermedad, es indudable que la enfermedad de Crohn no es causada
por estrs ni se asocia con una personalidad ansiosa. El vnculo psicosomtico entre los
estados emocionales o el estrs y la inflamacin intestinal en la EII recin comienza a
estudiarse.
COLITIS ULCEROSA
INMUNOPATOGENIA
Se relaciona con mecanismos inmunitarios que abarcan respuestas humorales y
celulares. La dificultad principal es saber si estas respuestas son apropiadas a un
aumento de la provocacin antignica secundaria a una respuesta inflamatoria, si
representan una respuesta a un agente etiolgico especfico, o si indican un defecto
subyacente de la inmunoregulacin mucosa. Estos mecanismos propuestos no explican
en forma apropiada el carcter en mayor medida izquierdo de la enfermedad en la CU.
409
Sin embargo, el colon izquierdo se diferencia del derecho en muchos aspectos (es decir,
transporte inico, permeabilidad, composicin de la mucosa y eptopos inmunitarios),
algunos de los cuales pueden influr en la distribucin de la enfermedad.
RESPUESTAS HUMORALES:
El examen histolgico del colon inflamado indica un incremento marcado de la cantidad
de plasmocitos, y los estudios inmunohistoqumicos cuantitativos mostraron que el
mayor aumento proporcional tiene lugar en clulas productoras de IgG. Una gran parte
de la sntesis de IgG es consecuencia de un aumento de las subclases IgG1 e IgG3 ,
mientras que en la enf. de Crohn se observa un incremento ms pronunciado de la
sntesis de IgG2 . Una respuesta IgG1/IgG3 sugiere que los factores desencadenantes
principales de la CU podran ser los antgenos proteicos. Estas subclases de IgG son en
particular eficaces para fijar el complemento, y hay evidencias convincentes de fijacin
del complemento en la CU activa como consecuencia de la formacin de complejos
antgeno-anticuerpo.
Una gran parte del aumento de la sintesis de IgG puede representar una estimulacin
policlonal. Sin embargo, los pacientes con CU a menudo presentan anticuerpos
circulantes contra antgenos dietticos, bacterianos y autoantgenos, que en general
pertenecen al isotipo IgG y a la subclase IgG1 . Se considera que la presencia de muchos
de estos anticuerpos representan un epifenmeno, dado que la magnitud del ttulo de
anticuerpos no se correlaciona con ningn parmetro clnico. No obstante, la consabida
reaccin cruzada entre los antgenos enterobacterianos y los eptopos epiteliales
colnicos podra ser un factor desencadenante importante, an cuando el ttulo de
anticuerpos contra antgenos colnicos o bacterianos no sea importante en una fase
ms tarda de la enfermedad.
La CU se consider una enfermedad autoinmune. Hay una asociacin aumentada con
otros trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad tiroidea, DBT, anemia
perniciosa), y, adems de los anticuerpos contra el epitelio colnico, es posible que los
pacientes presenten autoanticuerpos contra linfocitos y cido ribonucleico, as como
ttulos reducidos de anticuerpos contra clulas musculares lisas, clulas parietales
gstricas y tiroideas. Se describieron anticuerpos contra componentes asociados con
las clulas epiteliales (ECAC) adems de anticuerpos contra un antgeno epitelial de 40
kd. Este ltimo antgeno se encuentra presente en las clulas epiteliales colnicas
normales, y se diferencia del lipopolisacrido de las clulas caliciales, que reaccionan en
forma cruzada con antgenos enterobacterianos y reacciona con el anticuerpo
anticolnico clsico. Das y col. comunicaron que los anticuerpos contra esta molcula
de 40 kd puede extraerse de la mucosa colnica inflamada de pacientes con CU, y que
un radioinmunoensayo permite detectar el anticuerpo circulante. La respuesta de
anticuerpos a la rotena de 40 kd es caracterstica de la CU y no se observa en la enf. de
Crohn ni en otras afecciones inflamatorias. La especificidad de esta respuesta es
interesante, al igual que el hecho de que el antgeno se encuentra presente con
exclusividad en el colon, la piel y en los conductos biliares, dado que estos dos ltimos
sitios a menudo son afectados por las manifestaciones extraintestinales de la CU. No se
conocen con certeza los motivos de la tolerancia inmune especfica para este
autoantgeno, pero la identificacin de los mecanismos subyacentes podra esclarecer la
patogenia dela inflamacin.
El p-ANCA es otro anticuerpo que se observa en un 60 a 85% de los pacientes. Se
sintetiza en la lmina propia y pertenece a la subclase IgG1 . El ttulo de p-ANCA no se
afecta por a actividad de la enfermedad pero puede declinar en pacientes con una
remisin de larga data o en los que fueron tratados con una colectoma por lo menos 10
aos antes. De todos modos, estos hallazgos son controversiales.
Los antgenos contra los que se dirigen los anticuerpos p-ANCA an no se conocen cn
certeza. Se propuso una diversidad de antgenos, includas protenas nucleares histona
y no histona. Las evidencias ms recientes sugieren que el antgeno es una protena de
cubierta nuclear de 50 kd especfica para las clulas mieloides.
410
RESPUESTAS CELULARES
1) CELULAS T:
Estudios relacionados con las clulas T arrojaron numerosos resultados
discrepantes y generaron un grado considerable de confusin, sobre todo en
trminos de funcin de clulas T. La mayora de los investigadores observ que la
distribucin de los distintos subgrupos de clulas T (CD4+, CD8+) en pacientes con
CU o enfer. de Crohn es similar a la de controles normales. Este hallazgo es en
particular vlido en el caso de la sangre perifrica, aunque estudios acerca de
clulas aisladas de la lmina propia sugieren que existira un incremento de las
clulas T CD8+ (citotxicas supresoras) en pacientes con enf. de Crohn. La funcin
de las clulas T se evalu en trminos de citotoxicidad, ayuda y supresin. An no
se demostr citotoxicidad de las clulas T limitadas al complejo mayor de
histocompatibilidad en ala sangre perifrica ni en la lmina propia. Se observ que la
linfocitosis en ambos compartimientos se asocia con citotoxicidad para las clulas
epiteliales colnicas autlogas, pero los mecanismos precisos subyacentes son
dudosos, y los resultados no se confirmaron. Es improbable que este fenmeno sea
mediado por las clulas T, an cuando se produzca in vivo. La funcin helper se
relacion en primer trmino con el efecto de las clulas T sobre la produccin de
inmunoglobulinas por parte de las clulas B. Los resultados fueron diversos y no
aportan evidencias convincentes de la presencia de una alteracin inmune
subyacente a la CU. La funcin supresora de las clulas T recibi una mayor
atencin, sobre todo porque se postula que muchas de las respuestas inmunes
dirigidas hacia antgenos especficos de la CU podran ser consecuencia de la
imposibilidad de controlar o suprimir el sistema inmune. En muchos estudios,
aunque no en todos, se observ una disminucin de la actividad supresora con
exclusividad durante la actividad de la enfermedad, lo que sugiere que el efecto es
secundario a la inflamacin. Estos estudios se relacionaron con la supresin
inespecfica en la que se utiliz la estimulacin con mitgenos inespecficos para
generar supresin. En un ensayo de supresin impulsada por antgenos se demostr
que los pacientes con CU o enf. de Crohn presentan defectos supresores para un
espectro de antgenos micobacterianos y enterobacterianos. Estos defectos se
observaron durante la remisin y se correlacionaron con una respuesta escasa a las
pruebas cutneas con derivado proteico purificado. Adems, este fenmeno es
mediado en mayor medida por clulas CD8+. Este hallazgo podra explicar una gran
parte de la actividad inmune documentada en estos pacientes, pero parece limitarse
al sistema inmune. Los linfocitos de la lmina propia no se asociaron con un efecto
similar de la supresin impulsada por antgenos.
Ms all del estado funcional, tanto las clulas T de la sangre perifrica como de la
mucosa presentan evidencias fenotpicas de activacin. La expresin de los
marcadores de activacin temprana (4F2, OKT9) est aumentada, aunque el
incremento de los marcadores de actividad tardos (IL-2R, HLA-DR) es pequeo. Los
estudios de los receptores de las clulas T muestran un uso restringido de V
, pero
el patrn no difiere del observado en clulas T derivadas de la lmina propia normal.
2) LINFOCITOS INTRAEPITELIALES:
La mayora (> 90%) de los linfocitos intraepiteliales (LIE) del intestino del ser humano
son clulas T (CD3+), y la mayora (>80%) de estas ltimas clulas son CD8+. En el
intestino inflamado de los pacientes con CU la cantidad absoluta de LIE es normal o est
reducida, y la relacin CD4+/CD8+ se mantiene inalterada. No obstante, el porcentaje de
clulas que utilizan el receptor de clulas T puede aumentar. Esta poblacin de
clulas es del 5% o menos en los controles normales, pero puede aumentar hasta un 3040% en pacientes con CU. No obstante, la funcin y la importancia de las clulas T
positivas se desconocen. La funcin de los LIE tambin es dudosa, aunque estas clulas
pueden activarse por clulas epiteliales colnicas portadoras de molculas HLA-DR y
comportarse como clulas supresoras.
411
3) MONOCITOS Y MACROFAGOS:
En pacientes con enfermedad activa se observa una monocitosis circulante y las clulas
se encuentran estimuladas, como lo demuestra el aumento de la quimiotaxia, la
fagocitosis y la actividad de estallido respiratorio celular. Estas consideraciones tambin
son vlidas para los macrfagos de la mucosa, que tambin parecen contribur con la
sntesis de inmunoglobulinas por las clulas B. Los macrfagos mucosos presentan un
patrn fenotpico especfico. Al igual que en la enfermedad de Crohn, en los pacientes
con CU hay una poblacin de clulas con escasa afinidad por el receptor FcR y una
poblacin de clulas que expresa RFD9, un marcador de clulas epitelioides. Aunque los
macrfagos 3G8+ se observan en las infecciones intestinales, la presencia de
poblaciones 3G8+ y RFD9+ parece ser especfica para la CU y la enf. de Crohn. Los
macrfagos 3G8+ son exisitamente sensibles al lipopoliscrido, y este hallazgo podra
ser muy importante enla patogenia de estas enfermedades. Las clulas RFD9+ se
agrupan en racimos en la profundidad de la lmina propia, pero la funcin y el origen de
estas clulas se desconocen. RFD9 no es slo un marcador de activacin, y estas
clulas aparentemente se generan en respuesta a un estmulo local especfico.
CONSECUENCIA DE LA ACTIVACION DE LAS CELULAS T Y LOS MACROFAGOS:
La activacin de las clulas inmunes conduce a la liberacin de una cantidad importante
de citokinas y mediadores inflamatorios que median las lesiones tisulares, amplifican la
respuesta inmune y promueven la inflamacin ulterior. Los macrfagos en el colon
inflamado de pacientes con CU activa sintetizan IL-1
, TNF e IL-6, citokinas que
producen fiebre y estimulan una respuesta de fase aguda. Hay algunas discusiones
acerca de la capacidad de las clulas de la lmina propia de producir IL-2 e IFN, pero en
el colon inflamado las clulas epiteliales expresan una cantidad abundante de molculas
de clase II, hallazgo que sugiere el IFN podra estar presente en el nivel local.
Datos derivados de estudios in vitro sugieren que las clulas epiteliales portadoras de
antgenos clase II podran presentar antgenos a los linfocitos. Clulas epiteliales
aisladas de la mucosa normal presentan antgenos a las clulas CD8+ y, en
consecuencia, inician una seal reguladora en menos. Sin embargo, las clulas
epiteliales derivadas de un colon inflamado presentan antgenos a las clulas CD4+, y
ello podra conducir a la regulacin en ms de la respuesta inmune mucosa. No se sabe
con certeza si este fenmeno tiene lugar in vivo, y es posible que ciertas molculas no
HLA, como CD1d tambin estn implicadas en la presentacin de antgenos por parte de
las clulas epiteliales.
Otras caractersticas de la CU tambin podran explicarse por la liberacin de citokinas.
La permeabilidad de las clulas epiteliales es alterada por el IFN, la sntesis de colgeno
se estimula por el factor de crecimiento transformador-
(TGF), IL-1 e IL-6 y el endotelio
se altera por la accin de numerosas citokinas, includas IL-1, TNF, IL-6 e IFN. Este
ultimo fenmeno puede conducir a una isquemia local en e intestino y explicar las
alteraciones vasculares documentadas. El aumento de la concentracin de citokinas en
la mucosa tambin conduce a la liberacin de metaloprotenas desde los fibroblastos, lo
que provoca una degradacin de la matriz.
Adems de la liberacin de citokinas, las clulas mucosas activadas, sobre todo los
neutrfilos y los macrfagos, liberan tromboxano, leucotrienos (LT), factor activador de
plaquetas, xido ntrico y metabolitos oxigenados reactivos. El aumento de la
concentracin mucosa de estos mediadores se asoci con una mayor actividad de la
enfermedad. Estos mediadores no solo contribuyen con las lesiones y la inflamacin
tisulares (por ejemplo, el LTB4 es un quimiotctico potente para los neutrfilos) sino que
tambin afectan en grado significativo la permeabilidad de las clulas epiteliales y el
transporte de iones a travs de estas clulas. A su vez, estos efectos contribuyen con el
desarrollo de diarrea. La diarrea tambin es consecuencia de la liberacin de kininas y
otros mediadores inflamatorios secundaria a la degranulacin de los mastocitos y
eosinfilos, y de la activacin del complemento por complejos antgeno-anticuerpo.
LA CELULA EPITELIAL:
412
El ndice de recambio de las clulas epiteliales del colon aumenta en el momento de

actividad de la CU, pero la proliferacin epitelial an es mayor que la normal incluso
durante los perodos de remisin histolgica de la CU. No se sabe a ciencia cierta si el
aumento de la proliferacin epitelial es consecuencia del proceso patolgico o de una
alteracin subyacente del epitelio. Otras lneas de evidencia tambin demuestran que la
biologa del epitelio puede estar alterada en pacientes con CU an cuando no aumente la
magnitud del infiltrado inflamatorio. As, las clulas epiteliales de pacientes se asocian
con una disminucin del metabolismo de cidos grasos de cadena corta, sobre todo
butirato, y sus membranas son anormalmente permeables al cromo marcado. Adems, la
produccin de moco por parte del epitelio es diferente en pacientes con CU y en
controles, y es posible que este factor est determinado por va gentica.
La hiptesis que postula que la alteracin bsica que aumenta la susceptibilidad a la
colitis ulcerosa radica en el interior de las clulas epiteliales es atractiva. En la
actualidad, las evidencias que avalan este concepto son escasas pero revisten inters
suficiente para justificar nuevos estudios.
Slesinger y Fordtram. Enfermedades Digestivas y Hepticas. Edit. Elesvier. 8 Edicin.
413
CAPITULO 24
NAUSEAS Y VOMITOS
El vmito, tambin llamado emesis, es la expulsin violenta y espasmdica del
contenido del estmago (y con frecuencia primeras asas yeyunales) a travs de la boca.
Aunque posiblemente se desarrollara evolutivamente como un mecanismo para expulsar
del cuerpo venenos ingeridos, puede aparecer como sntoma de muchas enfermedades
no relacionadas con stos, desde gastritis a tumores cerebrales. La sensacin que
alguien tiene justo antes de vomitar se llama nusea (pueden estar ausentes) en
ocasiones tambin llamada angustia, aunque es ms correcto el primer trmino. Puede
preceder al vmito o tambin puede aparecer aislada como manifestacin nica.
El vmito debe diferenciarse de la regurgitacin (aunque ambos trminos suelen
utilizarse indistintamente). La regurgitacin es el retorno de alimentos desde el esfago
a la boca sin el esfuerzo y las molestias que acompaan al vmito. Las regurgitaciones
pueden ser de lquido gstrico, puro o bilioso, como ocurre con cierta frecuencia en el
reflujo gastroesofgico. En los nios menores de 1 ao es frecuente la regurgitacin,
generalmente dentro de los 10 minutos hasta 1 hora de terminada la ingesta de leche, y
los contenidos provienen del estmago. Puede ser de tipo proyectivo (en chorro y con
gran fuerza). No molesta mayormente al nio, pero se corre el riesgo de la
broncoaspiracin cuando se encuentra en posicin horizontal.Las nuseas y los vmitos
son de gran importancia clnica por dos razones:
1) Pueden ser la manifestacin de una amplia variedad de condiciones que
incluyen: embarazo, vrtigo por movimiento, vrtigo por radiaciones,
toxicidad por drogas, obstruccin gastrointestinal, hepatitis, infarto de
miocardio, insuficiencia renal, hipertensin endocraneana, asma, Sindrome
de Zollinger-Ellison, Diabetes mellitus, tirotoxicosis, epilepsia, gastritis
aguda, anorexia nerviosa (espontneos o provocados), etc.
2) Los vmitos pueden conducir a varias consecuencias severas incluyendo:
aspiracin bronquial, neumona por aspiracin, Sindrome de Mallory-Weiss
(lcera longitudinal de la unin gastroesofgica), ruptura de esfago
(Sindrome de Boerhaave), deplecin de agua y electrolitos, disbalance cidobase, malnutricin, etc.
414
Existen tres situaciones asociadas que son consideradas como componentes del
vmito:
1) Nuseas,
2) Arcadas (o Vmitos secos),
3) Emesis o Vmito propiamente dicho.
Las nuseas se pueden producir en ausencia de arcadas y vmitos, y las arcadas sin
vmitos.
Se han reconocidos cambios caractersticos, pero no invariables, en el tracto
gastrointestinal para cada uno de los 3 estados.
Definamos los trminos:
Nuseas: es un malestar muy displacentero, difcil de definir, y que puede
preceder al vmito. Muchos estmulos pueden producir nuseas. Por ejemplo,
estimulacin laberntica, dolor visceral, recuerdos desagradables. Las vas
neurales que mediatizan a las nuseas no se conocen, pero las evidencias
sugieren que seran las mismas vas que mediatizan el vmito. Es posible que la
activacin leve de estas vas conduzca a las nuseas, mientras que la activacin
intensa condicionara a las arcadas y/ los vmitos.
Durante las nuseas disminuye el tono gstrico en la zona fndica. La motilidad
peristltica distal antral disminuye o desaparece. Al mismo tiempo, el tono en el
duodeno y en el yeyuno proximal tiende a aumentar. Estas condiciones hacen
que el reflujo duodeno-gstrico sea un fenmeno comn. Est comprobado que
las nuseas no se producen por un aumento en el tono del duodeno y yeyuno,
dado que tales anormalidad con frecuencia se encuentran ausentes.
Arcadas: Consisten en movimientos respiratorios espasmdicos y abortivos con
la glotis cerrada, durante lo cual los movimientos respiratorios de la pared
torcica y del diafragma estn en oposicin con movimientos espiratorios y
contracciones de la pared abdominal. Durante las arcadas, el antro gstrico se
contrae, en tanto que el fundus y el cardias se relajan. Aunque no constante, la
boca suele permanecer cerrada.
Vmitos: se producen cuando los contenidos gstricos son forzados hacia arriba
en el tubo y expulsados por la boca, la que se abre inmediatamente antes de la
evacuacin del estmago. Este fenmeno se produce en virtud de una fuerza por
contracciones sostenidas de los msculos abdominales y del diafragma, al
mismo tiempo que la zona del cardias (unin gastroesofgica) se eleva y se abre,
y la zona pilrica se contrae. La elevacin del cardias sirve a los propsitos de
eliminar la porcin intra-abdominal del esfago, la que, de encontrarse presente
tendera a oponerse a las altas presiones intragstricas que fuerzan la salida de
los contenidos hacia el esfago. Todava no resulta claro el mecanismo que
conduce a la apertura del cardias.
FENOMENOS ASOCIADOS:
La puesta en marcha del programa Vmito moviliza numerosos fenmenos sensoriales
(viscerales y somticos), motores (viscerales y somticos) y autonmicos. Los ms
importantes son:
415
1) Hipersalivacin: probablemente es la consecuencia de la proximidad

anatmica en el bulbo de los centros del vmitos y los centros
salivales. Los ampliaremos ms adelante.
2) Disturbios del ritmo cardaco: las nuseas se acompaan
generalmente de taquicardia, mientras que las arcadas lo hacen con
bradicardia. Con cierta frecuencia se producen arritmias cardacas en
los animales en los que se inducen vmitos. Este fenmeno puede ser
prevenido con atropina. En el hombre, las arcadas y los vmitos se
han asociado con el inicio de fibrilacin auricular y con la terminacin
de taquiarritmias ventriculares.
3) Defecacin: puede acompaar a los vmitos. Se ha sugerido que las
vas de los vmitos y de la defecacin se encuentran muy cerca en el
rea postrema del bulbo, y que son activados por el mismo tipo de
estmulos. Personalmente creemos que las hiptesis explicativa
podra ser muy diferente.
VIAS NERVIOSAS Y FISIOPATOLOGIA DEL VOMITO

Los mecanismos del vmito en el gato han sido extensamente estudiados por Borison y
col. Pero se debe ser cauto al extrapolar estos datos al hombre. Los experimentos nunca
se pueden repetir en el humano, y es poco lo que se conoce acerca de la fisiopatologa
del vmitos en los sujetos humanos.
Las vas nerviosas propuestas estn basadas en las siguientes observaciones
experimentales:
1) El vmito involucra un conjunto complejo y reproducible de
actividades que sugieren algn control neural central por un probable
centro del vmito.
2) Los estudios en animales realizados por Borison y col. sugieren que
el centro del vmito se encuentra localizado en la porcin dorsal del
bulbo, y que el vmito puede ser inducido por la estimulacin
elctrica de ese rea. Sin embargo, estudios ms recientes han
fracasado en la demostracin de la existencia de un rea delimitada
anatmica que pueda ser considerada como centro del vmito. Por
lo tanto,.....
....el punto de vista actual es que el centro del vmito puede ser
considerado mejor como una entidad farmacolgica ms que una
zona anatmica.
Este centro del vmito se encuentra probablemente unido a otros centros

bulbares que controlan a la salivacin y a la respiracin. La integracin de
las actvidades mediadas por todos estos centros se encuentran
involucrados en el vmito.
3) Los inputs neurales aferentes a los centros del vmito son
transmitidos por va del Vago y de los nervios simpticos.
4) Los estudios experimentales sugieren la existencia de una zona
gatillo quimioreceptor en el rea postrema del bulbo, en el piso del
cuarto ventrculo. Varios estmulos emticos pueden inducir vmitos
de manera indirecta estimulando la zona gatillo quimioreceptora, la
que luego estimula de manera indirecta al centro del vmito. A
diferencia del centro del vmito, la zona gatillo no responde a la
estimulacin elctrica. En cambio, la zona gatillo responde a los
estmulos qumicos mediatizados por la circulacin. La barrera
hemato-enceflica prcticamente no existe en la regin de la zona
416
gatillo. Por lo tanto, la zona gatillo quimioreceptora puede ser

considerada como un quimioreceptor emtico.
Los estmulos emticos generalmente producen vmitos por uno de dos mecanismos:
1) Los estmulos emticos pueden provocar vmitos mediante la activacin de
vas neurales vagales o simpticas aferentes en el tracto gastrointestinal, los
que actan de manera directa sobre el centro del vmito. Por ejemplo, la
administracin oral de sulfato de cobre produce vmitos por este
mecanismo. En los animales de experimentacin, la seccin de las vas
vagales o simpticas, as como la destruccin de la formacin reticular,
previenen el vmito inducido por la administracin oral de sulfato de cobre.
Aunque la estimulacin elctrica del centro del vmito produce vmitos en
los animales de experimentacin, no existe ninguna evidencia que sostenga
que algn emtico acta directamente sobre este centro produciendo el
vmito. Adems de los estmulos provenientes del tracto gastrointestinal, el
centro del vmito puede ser activado por impulsos aferentes provenientes de
la faringe, del sistema vestibular, corazn, peritoneo y centros altos del
sistema nervioso central tales como el tlamo, hipotlamo y la corteza
cerebral.
2) Otros estmulos emticos pueden inducir vmitos de manera indirecta,
estimulando la zona gatillo quimioreceptora. Por este camino, la
administracin intravenosa de apomorfina induce vmitos. La aplicacin
directa de apomorfina en el rea postrema produce vmitos en los animales
de experimentacin (actuando sobre receptores opiceos de los subtipos
delta o kappa). La ablacin del rea postrema o del centro del vmito
previene esta accin.
Los estmulos emticos y las condiciones que actan sobre la zona gatillo
quimioreceptora incluye drogas (por ejemplo, opiceos, digital, derivados de
ergotamina, agentes quimioterpicos, emetina, salicilatos, nicotina,
ipecacuana, sulfato de cobre intravenoso, agonistas dopamnicos), uremia,
hipoxia, cetoacidosis diabtica, enterotoxinas derivadas de bacterias gram
positivas, mareos por radiacin, y mareos por movimientos.
Aunque no son bien conocidos los neurotransmisores que son liberados en la zona
gatillo y en el centro del vmito, existen fuertes evidencias que sostienen que la
dopamina, actuando sobre receptores D2 de dopamina, juegan un papel en la
mediatizacin del vmito. Por lo tanto, agonistas de los receptores D2, tales como la
apomorfina, levodopa y bromocriptina producen vmitos de manera habitual, mientras
que los antagonistas de los receptores D2, tales como la metoclopramida, domperidona
y haloperidol resultan ser antiemticos efectivos.
Adems de la dopamina, las investigaciones han identificado numerosos
neurotransmisores, neuropptidos y receptores para esos ligandos en la zona gatillo de
los mamferos.
En los animales de experimentacin la serotonina, norepinefrina, glutamina e histamina
producen vmitos cuando se los aplica ionoforticamente en la zona gatillo, mientras
que la acetilcolina no tiene efectos.
El descubrimiento de serotonina (o 5HT) y de sus receptores (especficamente los
receptores 5HT3) en la zona gatillo y en el rea postrema, as como en el tracto
gastrointestinal, ha conducido al desarrollo de antagonistas de receptores 5HT3 para
administracin oral, tales como el ondansetrn y el granisetrn, sustancias que resultan
muy efectivas en la prevencin de las nuseas y los vmitos inducidos por los agentes
quimioterpicos, especialmente cuando se los utiliza en combinacin con la
dexametasona.
417
La Angiotensina II, neurotensina, Factor liberador de tirotrofina (TRH), VIP, gastrina,

sustancia P, Vasopresina y Leu-enkefalina tambin inducen vmitos. La Somatostatina y
la CCK, por el contrario, no tienen estos efectos.
La capacidad de un neurotransmisor de inducir vmito se correlaciona con su capacidad
de inducir un aumento en los niveles intracelulares de AMPc en la zona gatillo
quimioreceptora. Estos hallazgos sugieren que las neuronas que se encuentran en dicha
zona gatillo contienen una amplia variedad de receptores capaces de responder ante
varios estmulos qumicos, neurotransmisores endgenos y neuropptidos.
Sin tener en cuenta el tipo de estmulo o el mecanismo por el cual es activado el centro
del vmito, el acto de vomitar es iniciado desde el centro del vmito, y las vas eferentes
son principalmente somticas, involucrando al Vago, los nervios frnicos y los nervios
espinales que inervan a la musculatura abdominal. Los vmitos pueden ser inducidos en
animales descerebrados, lo que indica que el reflejo del vmito existe en ausencia de
influencias corticales superiores.
EN RESUMEN: El vmito puede ser inducido de manera directa desde un
hipottico centro del vmito ubicado en el bulbo, o de manera indirecta desde la zona
gatillo quimioreceptora que, posteriormente, acta sobre dicho centro del vmito. Los
neurotransmisores involucrados ms importantes son la dopamina y la 5HT actuando
sobre receptores D2 y 5HT3, respectivamente.
En todo caso, puede considerarse un signo de alarma, como lo es el dolor.
BIBLIOGRAFIA PARCIAL RECOMENDADA
Lee Makau, Feldman M. Nausea and Vomiting. En Gastrointestinal and liver disease. Edit.
Sleisenger & Fordtrans. Editorial Saunders Co. Philadelphia. 1998. Cap. 9, pg. 117.
Ferguson, Alastair V., Ted D. Hoyda, and Christopher J. Price. The Area Postrema: A
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2007, Brain Research 1165 : 50-59.
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2002, Behavioral Neuroscience 116.2: 256-66.
Tri Wahyu Pangestiningsih, Anita Hendrickson, Koeswinarning Sigit, Dondin Sajuthi,
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immunohistochemical study in the macaque.
2009, Brain Research, Volume 1280, 14 July 2009, Pages 23-32,
418
CAPITULO 25
STRESS
EVOLUCION HISTORICA CONCEPTUAL DE LA RESPUESTA STRESS
El trmino stress, como sinnimo de infortunio o adversidad pero con un sentido

diferente al moderno, ya era conocido en el Siglo XIV. Pero es recin en el Siglo XVII en
que un biofsico (Robert Hooke) comienza a utilizar el trmino en un contexto ms
estricto. Hooke se dedic a investigar de qu manera ciertas estructuras diseadas por
el hombre, como los puentes, deban ser construdas para resistir el peso y las fuerzas
naturales, como los vientos. Distingua 3 trminos:
1) carga (load en ingls): se refera al peso que acta sobre la estructura,
2) estrs (stress) : era el rea sobre la cual se aplicaba la fuerza,
3) deformacin (strain) : indicaba la deformacin de la estructura condicionada
por la interaccin entre la carga y el estrs.
Estas concepciones influyeron fuertemente en los primeros modelos de stress
concebidos en el Siglo XX, tanto en la fisiologa como en la psicologa y la sociologa.
Precisamente, una de las nociones que persisten actualmente es la del stress como
carga externa o demanda sobre un sistema biolgico, psicolgico o social. Pero
veremos que el concepto actual, volviendo a los orgenes etimolgicos, identifica al
stress como respuesta (strain), al tiempo que resulta mucho ms abarcativo y complejo.
En 1859 Claude Bernard establece el principio de la fijeza del medio interno como una
tendencia a mantener estables las variables biolgicas (presin arterial, temperatura,
glucemia, etc).
En 1889 ya Fredericq comienza a proponer los mecanismos de acciones y reacciones
orgnicas.
El gran paso lo da Cannon en 1929 al desarrollar la doctrina de la homeostasis, y
comienza a utilizar el trmino homeostasis en su sentido ms actual. A partir de este
investigador se inicia la etapa clsica de los estudios sobre el tema, que con justicia ha
sido denominada etapa homeosttica o cannnica. El rasgo fundamental y distintivo
de este concepto de stress es que la homeostasis se basa en conductas reactivas
(conocida actualmente como homeostasis reactiva o a lazo cerrado y basadas en la
retroalimentacin de los sistemas o feedback). Las afirmaciones de Cannon cristalizaban
las experiencias de muchas dcadas de investigacin fisiolgica. Esta tradicin
experimental se afirmaba en las tcnicas de aislamiento de variables en experimentos
agudos con animales anestesiados y se constituy en la teora fisiolgica del steady
state o estado estacionario, basada en el dogma de la retroalimentacin negativa y
generalizada luego a todas las regulaciones orgnicas. Es una teora bsicamente
reactiva de la fisiologa de las regulaciones. El efector central era el Sistema Nervioso
Autnomo. (1, 2)
En 1936 se hace pblico el trabajo fundacional de H. Selye, quien reconoce que el stress
es un fenmeno universal que afecta a todos los organismos, desde animales inferiores
a los superiores, a vegetales, y an a colonias de clulas aisladas y cultivos de tejidos.
Selye seala al stress como la sal de la vida, e identifica su ausencia con la muerte. La
concepcin de Selye estuvo muy influda por la teora conductista (psicolgica) de
Skinner y Watson, para la cual existe una relacin lineal entre el estmulo y la respuesta,
y su consecuencia es el comportamiento. Se sostena que los organismos tienden a
absorber las variaciones del ambiente (estmulos) mediante fenmenos de movimientos
419
con sus accesorios vasculares y glandulares. Por ello es que Selye define siempre al
stress como un conjunto de respuestas consecutivas a estmulos que entraan riesgos
para el organismo. Cabe destacar que si bien H. Selye tuvo una visin abarcativa e
integradora del tema, trabaj principalmente con estmulos nocivos, conduciendo a lo
que hoy llamaramos stress mrbido ( es decir, de intensidad y/o duracin tal que
puede producir enfermedad. Morbus=enfermedad). Se lo conoce como Sindrome
general de adaptacin. El efector central era el Sistema Endcrino, particularmente la
liberacin de ACTH, glndula suprarrenal y la liberacin de cortisol.
Hans Selye merece la mayor parte del crdito por la introduccin del trmino "Stress" y
por haber popularizado el concepto de Stress en la literatura mdica y cientfica del Siglo
XX. Escribi en su libro "Stress of life" : "La falta de distincin entre causa y efecto fue,
yo supongo, respaldada por el hecho de que cuando introduje la palabra Stress en la
medicina en su actual significado, mi Ingls no era lo suficientemente bueno como para
distinguir entre el significado de las palabras stress y strain. No fue sino hasta varios
aos despus que el British Medical Journal me llam la atencin sobre este hecho,
remarcando que de acuerdo con Selye, Stress es su propia causa. Actualmente yo
debera llamar "strain reaction" al fenmeno descripto por mi, y "Stress" a lo que lo
produce, lo que sera equivalente al uso de los trminos que se hace en Fsica. (Nota del
traductor: nuevo error en el uso de los trminos, ya que "stress" es el rea sobre la cual
acta una carga o "load") Sin embargo, para el momento en que esto llam mi atencin,
el Stress biolgico en el sentido de las palabras que utilic se encontraba tan
generalmente aceptado en varios idiomas que ya no poda redefinirlo. Por lo tanto me v
forzado a crear un neologismo e introducir a la palabra "stressor" (estresor) para
identificar al agente causal dentro de la lengua inglesa, reteniendo el trmino "Stress"
para la condicin resultante".
La confusin an persiste cuando uno cree definir y desarrollar Stress. A pesar del
centenar de trabajos de investigacin escritos acerca del Stress y de las enfermedades
relacionadas, hasta el momento no existe una definicin aceptada de Stress. Esto
conduce al punto de vista de que el Stress puede ser prcticamente cualquier cosa que
contribuya virtualmente a cualquier enfermedad en el hombre. Pero Stress tambin
implica el despertarse por la maana o el escuchar una conferencia. El punto de vista de
la mayora de los cientficos es que Stress puede ser considerado como cualquier
situacin en la que se encuentre activado el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal (HPA),
hecho manifestado principalmente por la elevacin de los niveles de ACTH. Algunos
autores sugieren que la activacin de otros sistemas, con o sin elevacin del ACTH
pueden reflejar la existencia de una homeostasis alterada inducida por el Stress. (por
ejemplo, la adaptacin al fro) Numerosas Reviews y captulos de libros han resumido
los datos provenientes de centenares de estudios concernientes al Stress, y han sacado
conclusiones relacionando diferentes aspectos de la respuesta de Stress.
Cannon fue el primero en introducir el trmino "homeostasis" para describir a "los
procesos fisiolgicos coordinados que mantienen un estado estacionario en el
organismo ("steaty state") ". Este investigador dirigi su atencin hacia el Sistema
Nervioso Simptico como el principal sistema homeosttico que era capaz de restaurar a
la homeostasis alterada por el Stress (como respuesta adaptativa ante un estmulo) y
propender a la supervivencia del organismo. Cannon fue tambin el primero en abordar
el tema de la especificidad de las respuestas de Stress ya que demostr, por ejemplo,
que la estabilizacin especfica o reaccin homeosttica durante la falta de oxgeno era
bastante diferente de aquella por la cual el organismo responde a la exposicin al fro.
Esta, a su vez, es virtualmente la respuesta inversa requerida para resistir el calor. Sin
embargo, Cannon nunca utiliz el trmino Stress.
Selye introdujo y populariz el concepto de Stress como una idea mdica y cientfica. El
punto de partida para esta elaboracin dogmtica de la teora del Stress fue su trabajo,
publicado como carta a Nature en 1936, en la que describa una trada patolgica
(agrandamiento suprarrenal, ulceracin gastrointestinal e involucin timolinftica)
desencadenada por cualquiera de los estresores. A partir de esta trada desarroll la
teora del Stress que alcanz una amplia popularidad y despert inters intenso en la
420
investigacin, aunque tambin dio lugar a controversias, situacin que persiste hasta el
presente.
Defini al Stress como "la respuesta no especfica del organismo (revelada luego de la
sustraccin de los componentes especficos del total de la respuesta), ante cualquier
demanda", refirmando que la misma trada patolgica (el "sndrome Stress") poda
resultar como consecuencia de la exposicin a cualquier estresor. De acuerdo con
Selye, estas demandas sobre el organismo incluan a la infeccin bacteriana, toxinas,
irradiacin con Rayos X y a varios estmulos fsicos tales como la ciruga y el ejercicio
muscular. La teora del Stress de Selye no negaba la existencia de modelos de respuesta
estresor-especficos. Sin embargo, sostena que tales respuestas no constituan Stress
sino el componente no especfico de la respuesta.
Selye centr su atencin en el eje HPA (Hipotlamo-Hipfiso-Adrenal) como la llave
efectora de la respuesta Stress. Consider que la corteza adrenal era "el rgano de
integracin que participaba en la fisiologa normal y anormal de virtualmente todos los
tejidos del organismo" en virtud de su funcin endcrina. Indudablemente, la
administracin de ACTH poda reproducir los 3 componentes de la trada patolgica. Sin
embargo, Selye no entrevi que la activacin del eje HPA en respuesta al Stress reflejaba
la patologa del rgano en la trada patolgica. Selye sostuvo lo contrario.
Selye introdujo tambin el trmino "Sindrome General de Adaptacin" con sus 3 fases
sucesivas:
a) estado de alarma,
b) resistencia,
c) y extenuacin.
Escribi que, durante los estados del "sndrome general de adaptacin", la intensidad
de la respuesta Stress poda variar. Sin embargo, los modelos neurales y endcrinos que
caracterizaban al perodo de "alarma" podan ser los mismos que caracterizaban a los
otros estados. El y otros autores propusieron una inmensa lista de enfermedades de
adaptacin incluyendo condiciones hiperfuncionales o disfuncionales tales como la
enfermedad de Cushing, hipertensin arterial, tumores adrenales y otras. Los estados
hipofuncionales incluan a la enfermedad de Addison y al cncer. Posteriormente Selye
propuso que la mayora de los estmulos estresantes inducan dos tipos de respuestas:
1) una respuesta general de Stress, comn a todos los estresores y que
involucran la liberacin de ACTH y cortisona adrenal, y
2) respuestas individuales de Stress mediada por "factores condicionantes"
tales como las predisposiciones genticamente determinadas. (3, 4, 5)
En contraste con Selye, Cannon reconoci la importancia de las respuestas psicolgicas
como contrapuestas a las respuestas fsicas durante el Stress. Desde una perspectiva
evolucionista cuestion sobre el hecho de si un modelo de respuesta estereotipada
poda ser adaptativa, planteando la hiptesis de que una respuesta no especfica de
Stress podra no haber proporcionado una ventaja en la seleccin natural y, por lo tanto,
no haber evolucionado.
Estas concepciones constituyeron el ncleo fundamental de la fisiologa del Siglo XX. La

teora de la homeostasis (reactiva) en su forma original implicaba una fisiologa del
estado estacionario o de la estabilidad asegurada por el error (una variable de
salida no es adecuada para enfrentar un cambio ante el estmulo). Numerosas
experiencias demostraron que las conductas reactivas basadas en el feedback negativo
eran tiles en las regulaciones a corto plazo, pero que no se podan aplicar en los
mecanismos de control a mediano y largo plazo.
En los aos 60 comienzan a afianzarse con fuerza la importancia del ecosistema, la
existencia de inventarios de conductas genticamente predeterminadas, la
421
incorporacin de los relojes biolgicos (cronoritmos) y la teora del control (ingeniera)

aplicada a los sistemas biolgicos. Se incorporan, entonces, los conceptos de
homeostasis predictiva y de controles de adaptacin. Con los aportes de otras
disciplinas (entre ellas, la etologa: rama de la Zoologa que estudia la conducta de los
animales en su hbitat natural) se llega a la propuesta moderna sobre el significado del
stress: mecanismos adaptativos muy bien diseados y de amplia repercusin en el
organismo, ya que involucran prcticamente a todas las funciones, que actan de
manera integral y programada. Esta es la gran diferencia con el concepto de stress como
homeostasis reactiva. Pasa a constitur una conducta programada genticamente,
fundamental para el control de variables, integridad del individuo y an ms: de la
evolucin de las especies. Como se puede observar, se ha pasado del concepto de
stress como estmulo (de ahora en ms, stressor o estresor) al de stress como
respuesta global programada.
Existen muchos puntos de vista actuales en relacin con el significado de Stress y cmo
definirlo y sostener su existencia, pero ninguno ha sido aceptado con amplitud.
Partiendo de una variable interviniente como una estructura terica fisiolgica que una
a un estmulo con una respuesta conductal, Goldstein (4) introdujo recientemente una
nueva definicin de Stress. Lo defini como una
"condicin en la que las espectativas, ya fueran genticamente programadas,

establecidas por un aprendizaje previo o deducidas de las circunstancias, no estn de
acuerdo con las percepciones habituales o anticipadas de un medioambiente interno o
externo; y sta discrepancia entre lo que se observa o es sentido y lo que es esperado o
programado pone en marcha respuestas modelatorias compensatorias".
En la dcada de los 90, basado especialmente en un estudio cohorte, McEwen introdujo
el trmino "allostasis" en la investigacin del Stress. Allostasis, que puede ser definida
como la capacidad de mantener la estabilidad del medio interno a travs del cambio, fue
propuesta originariamente por Sterling y Eyer. Tal como ha sido analizada recientemente
en detalle por McEwen, la allostasis se refiere a un proceso activo de adaptacin
mediante la produccin de varios mediadores tales como los esteroides adrenales, las
catecolaminas, citokinas, mediadores tisulares y genes tempranos inmediatos. Bajo la
exposicin a una situacin crnica de Stress se inician respuestas psicolgicas,
situacin que conduce a respuestas alostticas (adaptativas). Estas respuestas
involucran a sistemas mayores, similares a los sistemas efectores que han sido
descriptos previamente. Si las respuestas alostticas son eficientes, se produce la
adaptacin y el organismo es protegido del dao. En situaciones en las que las
respuestas alostticas son prolongadas, inadecuadas, sobremantenidas por la
repeticin de los estmulos provenientes de mltiples estresores, o si falta la adaptacin,
la carga alosttica conduce a una mala adaptacin y al dao de diversos rganos. En
contraste con el mecanismo homoeosttico, las regulaciones alostticas son ms
amplias y no dependen de mecanismos de seteado (set-point), las seales no son
constantes, y la necesidad de anticipacin resulta ser un importante elemento. Otro
aspecto de esta teora es que la carga alosttica refleja tambin aspectos del estilo de
vida (por ejemplo la ingesta de una dieta con alto contenido en grasas, falta de ejercicio
fsico, etc) y disturbios de los ritmos diurnos (por ejemplo privacin del sueo), lo que es
consecuencia de la sobre expresin de varios tejidos a los mediadores del Stress. La
teora alosttica contina tambin el concepto de Selye de "factores condicionantes"
para explicar las diferencias individuales en las respuestas de Stress. (6)
Las experiencias estresantes incluyen a los eventos vivenciales mayores, traumas y
abusos, y con frecuencia se encuentran relacionados al medioambiente del hogar, del
lugar de trabajo o de las vecindades. El Stress agudo (en el sentido de "luchar o luchar"
o los eventos vivenciales mayores) y el Stress crnico (la carga acumulativa de stress
menores que se produce en el "da a da") pueden tener consecuencias a largo plazo.
Los efectos del Stress crnico pueden ser exacerbados por una dieta rica y por el abuso
del alcohol y el tabaco, mientras que se pueden reducir con el ejercicio moderado.
422
Los factores genticos no explican todas las variabilidades individuales en la

sensibilidad al Stress tal como queda evidenciado por la falta de concordancia entre
gemelos idnticos en muchos desrdenes. Adems, los factores genticos no pueden
explicar los gradientes de salud a travs de los niveles socioeconmicos en las
sociedades occidentales.
Dos factores determinan ampliamente las respuestas individuales a las situaciones
potencialmente estresantes:
1) la manera en que una persona percibe una situacin, y
2) el estado general de salud fsica de una persona, lo que est determinado en
ambos casos no solamente por factores genticos sino tambin por las
elecciones conductales y de estilos de vida. Si un individuo percibe una situacin
como peligrosa, ya sea fsica o psicolgica, es un hecho crucial en la
determinacin de las respuestas conductales (huda, lucha o acobardamiento por
el miedo) y en las respuestas fisiolgicas (tranquilidad o palpitaciones cardacas
con elevados niveles de cortisol)
La capacidad para ajustarse o habituarse a los stress repetidos se encuentra
determinada tambin, como se ha dicho, por la manera en que se percibe una situacin.
Por ejemplo, la mayora de las personas reaccionan inicialmente a los cambios en las
disertaciones ante pblico con la activacin del eje HPA. Luego de repetidas
presentaciones en pblico, sin embargo, una proporcin importante se encuentra
habituada, y su secrecin de cortisol no aumenta ms con los cambios. Pero
aproximadamente el 10% de los sujetos contina encontrando el enfrentamiento con el
pblico como estresante y su secrecin de cortisol aumenta cada vez que debe hablar
en pblico. Otros individuos son propensos a una respuesta de Stress cardiovascular,
tal como se ha podido comprobar en un estudio reciente sobre las respuestas
cardiovasculares a los tests aritmticos estresantes. Las respuestas de presin
sangunea a este Stress experimental permiti predecir las elevaciones de las presiones
sanguneas ambulatorias durante los perodos de stress percibido en la vida diaria. Los
factores genticos pueden tambin jugar un rol en la susceptibilidad al stress
cardiovascular; muchas personas cuya presin sangunea permanece elevada durante
varias horas luego de un stress ante un test aritmtico tienen uno de los padres con
hipertensin.
Las condiciones fsicas personales tienen obvias implicancias en la capacidad personal
para fijar la cuanta de una respuesta fisiolgica adecuada al estmulo estresante,
situacin en la que puede existir tambin un componente gentico. En ratas BB, modelo
animal de diabetes insulino-dependiente, expuestas a stress repetidos, aumentan la
incidencia de diabetes insulino-dependiente. En los nios la inestabilidad familiar
aumenta la incidencia y la severidad de la diabetes insulino-dependiente. El Stress
Crnico, definido como sentimiento de fatiga, falta de energas, irritabilidad,
desmoralizacin y hostilidad, ha sido asociado con el desarrollo de diabetes con
resistencia a la insulina, considerada como un factor de riesgo en el desarrollo de la
diabetes no-insulino dependiente o Tipo II. El depsito de grasa abdominal, factor de
riesgo para la enfermedad coronaria y la diabetes, se encuentra aumentado por el stress
psicosocial en situaciones de reorganizacin de grupos de colonias en primates no
humanos, y puede observarse aumentada tambin en los humanos por el stress.
Homeostasis Vs Alostasis
En contraste con los sistemas homeostticos tales como el oxgeno sanguneo, el pH
sanguneo y la temperatura corporal, que deben ser mantenidos dentro de un rango muy
estrecho, los sistemas adaptativos alostticos se mueven dentro de bandas muchos ms
amplias. Los sistemas alostticos permiten responder a los estados fsicos (por ejemplo,
despertar, vigilia, posicin supina, posicin erecta, ejercicios) y adoptar conductas de
423
enfrentamiento ("cope") frente a los rudos, gritos, aislamiento, hambre, temperaturas

extremas, peligro e infecciones microbianas o parasitarias.
El centro de una respuesta corporal a un estmulo (sea una situacin de peligro, una
infeccin, el vivir en un ambiente ruidoso o vecindario displacentero, y una prueba de
oratoria pblica) es doble: 1) la puesta en marcha de una respuesta alosttica que inicia
vas adaptativas complejas y 2) una posterior supresin de esta respuesta cuando el
peligro ha pasado. La respuesta alosttica ms fecuente involucra al Sistema Nervioso
simptico y al eje HPA. Por estos sistemas se liberan catecolaminas desde los nervios y
desde la mdula adrenal, al tiempo que produce una liberacin de corticotrofina (ACTH)
desde la hipfisis. La corticotrofina, a su vez, mediatiza la liberacin de cortisol desde la
corteza adrenal. La inactivacin retorna a los sistemas a la situacin basal en cuanto a la
secrecin de cortisol y catecolaminas, lo que ocurre normalmente cuando el peligro ha
pasado, la infeccin ha sido contenida, ha mejorado el entorno vivencial medioambiental
o ha terminado la conferencia. Sin embargo, si la inactivacin es ineficiente existe una
sobreexpresin de las hormonas del Stress. A lo largo de semanas, meses o aos, la
exposicin a un permanente incremento en la secrecin de hormonas de Stress pueden
conducir a una carga alosttica y a sus consecuencias fisiopatolgicas.
4 situaciones se encuentran asociadas con la carga alosttica
1) la primera y ms obvia es la relacionada con el Stress frecuente. Por ejemplo,
las elevaciones en la presin sangunea puede gatillar el infarto de miocardio en
personas susceptibles. En primates, las elevaciones repetidas en la presin
sangunea a lo largo de perodos de semanas o meses acelera la ateroesclerosis,
aumentando por lo tanto el riesgo de infarto de miocardio.
2) En el segundo tipo de carga alosttica, est ausente la adaptacin a repetidos
stressors del mismo tipo, lo que conduce a una exposicin prolongada a las
hormonas de Stress, tal como se ha demostrado en el caso de algunas
personas sujetas al estmulo repetido de oratoria pblica.
3) En el tercer tipo de carga alosttica existe una incapacidad de suprimir las
respuestas alostticas luego que un stress ha terminado. Como ya se ha
mencionado, en algunos sujetos fracasa el retorno de los valores de presin
arterial luego del stress agudo de un test aritmtico. La hipertensin acelera
la presentacin de ateroesclerosis. Las mujeres con historia de enfermedad
depresiva tienen una densidad sea mineral disminuda debido a que la carga
alosttica de los niveles moderadamente aumentados de cortisol, mantenidos
crnicamente, inhiben la formacin de hueso. El entrenamiento atltico
intenso induce tambin una carga alosttica en forma de una elevada
actividad simptica y del eje HPA, situacin que conduce a prdida de peso,
amenorrea y a condiciones a menudo relacionadas con la anorexia nerviosa.
El fracaso en la supresin de la actividad del eje HPA y de la actividad
simptica de manera eficiente luego de un stress es un rasgo de la
declinacin funcional relacionada con la edad en los animales de laboratorio.
Esta observacin es muy limitada en los seres humanos por falta de
evidencias. La secrecin de cortisol y catecolaminas inducidas por el Stress
retorna a los niveles basales ms lentamente en algunos animales aosos,
junto con otros signos de envejecimiento acelerado. Los efectos feedback
negativos de cortisol se encuentran disminudos en los humanos aosos.
Otro signo de alteracin relacionada con la edad en ratas es que el
hipocampo fracasa en la supresin de la liberacin de aminocidos
excitatorios (glutamato) luego del Stress, y este hecho puede acelerar el dao
estructural progresivo y alteraciones funcionales.
Se ha especulado sobre si esa carga alosttica a lo largo del tiempo puede
hacer que los sistemas alostticos se anulen o queden exhaustos. Un sitio de
enlace vulnerable en la regulacin del eje HPA y la cognicin es la regin del
hipocampo. De acuerdo con la "hiptesis de la cascada glucocorticoidea", el
deterioro de esta zona del cerebro conduce a una disregulacin del eje HPA
y a alteraciones cognitivas. Es evidente que algunas pero no todas las ratas
424
aosas presentan alteraciones en la memoria episdica, declarativa y

espacial e hiperactividad del eje HPA, todo lo cual podra ser atribudo al
dao del hipocampo. Datos recientes sugieren que hechos similares pueden
ocurrir en humanos.
4) En el cuarto tipo de carga alosttica, las respuestas inadecuadas de algunos
sistemas alostticos gatillan aumentos compensatorios en otros. Cuando un
sistema no responde adecuadamente a los estmulos estresantes, aumenta la
actividad de otros sistemas debido a que el sistema hipoactivo no se
encuentra proporcionando la contraregulacin habitual. Por ejemplo, si la
secrecin de cortisol no aumenta en respuesta al stress, aumenta la
secrecin de citokinas inflamatorias (que son contrareguladas por el cortisol)
Las consecuencias negativas de una respuesta inflamatoria aumentada se
observan, por ejemplo, en las ratas Lewis. Estos animales son muy
susceptibles a los disturbios autoinmunes e inflamatorios debido a una
hiporespuesta genticamente determinada del eje HPA. En otro modelo, las
ratas que son expuestas a una situacin vivencial psicosocial llamada
"sistema visible de encierro" ("visible-burrow system") tienen un estado de
hiporespuesta del eje HPA inducido por el Stress. En estas ratas la respuesta
al stressor aplicado por el experimentador es muy limitada, y
las
concentraciones de RNAm para la CRH se encuentran anormalmente bajas en
el hipotlamo. La contraparte humana con hiporespuesta del eje HPA incluye
a los adultos con fibromialgia y sindrome de "Fatiga Crnica", mientras que
en los nios se lo encuentra en casos de dermatitis atpica. En los casos de
Stress post-traumtico, la actividad basal del eje HPA es baja tambin aunque
puede que la reactividad al Stress no se encuentre entorpecida.
Los sentimientos de anticipacin y de inquietud o zozobra pueden contribur tambin a
la carga alosttica. La anticipacin participa en los reflejos que previenen las conductas
de enfrentamiento no convenientes cuando se sale de la cama en la maana, y es
tambin parte de la zozobra, ansiedad y preparacin cognitiva para enfrentar una
amenaza. La ansiedad anticipatoria puede producir la secrecin de mediadores tales
como la corticotropina, cortisol y epinefrina, y por tal razn es probable que las
conductas anticipatorias y la ansiedad prolongadas puedan conducir a la produccin de
una carga alosttica. Por ejemplo, las concentraciones de cortisol salival aumentan en
los 30 minutos posteriores al despertar en las personas que se encuentran bajo stress
psicolgico considerable debido al trabajo o situaciones familiares. De una manera
relacionada, la memoria intrusiva de eventos traumticos (como ocurre en el stress
postraumtico) puede producir una forma de stress crnico y puede acompaarse de
respuestas psicolgicas. (6,7)
Resaltemos los conceptos ms sobresalientes expresados hasta aqu:
1) La "fijeza del medio interno" en cuanto al estado de las variables, expresada
por Claude Bernard, signific un gran avance intelectual y cientfico, pero
inadecuado para explicar la adaptabilidad a los continuos cambios internos y
medioambientales, y para el concepto de evolucin de los individuos y las
especies,
2) Cannon introduce el concepto de homeostasis y respuestas reactivas
mediadas por el Sistema Nervioso Autnomo, adecuado para las respuestas
a corto plazo pero no para la adaptacin a estmulos intensos o prolongados,
3) H. Selye, basado en las teoras de Cannon y respetando sus principios,
establece que las respuestas estn centradas en la activacin del eje HPA y
mediadas por los glucocorticoides,
4) la introduccin de los conceptos de cronoritmos (relojes biolgicos),
"inventarios de conductas genticas" y de los mecanismos de regulacin a
"lazo abierto" y a "lazo cerrado" tomados de la ingeniera fijan la distincin
entre "respuestas reactivas" (adecuacin funcional para alcanzar un colectivo
o a cambios de temperatura) y "respuestas predictivas" (conductas
anticipatorias como los ritmos biolgicos: ritmos circadianos de secrecin
425
hormonal, secrecin hormonal en pulsos, sueo, alimentacin, maduracin

sexual, etc),
5) Cannon acepta la existencia y concede importancia a los factores
psicolgicos como causales o parte de las respuestas, situacin que
subestima Selye 30 aos despus,
6) Cannon reconoce que existiran modelos particulares de respuesta segn la
naturaleza y duracin de los estmulos. Selye afirma que existe un
componente comn de respuesta (componente no especfico) y que las
diferencias observables en casos particulares son parte de un componente
especfico, no significativo en el concepto bsico general de respuesta
Stress,
7) se demuestra clnica y experimentalmente que existen dos tipos de respuesta
general segn la variable en cuestin; las homeostticas propiamente dicho
para variables crticas como el pH, la PO2, la temperatura, y las alostticas
para el enfrentamiento de cambios que aceptan variaciones relativamente
amplias en el valor de las variables. Las diferencias esenciales entre
homeostasis y alostasis son las siguientes:
Homeostasis:
1) limitado nmero de sistemas, como el pH, osmolaridad, temperatura,
tensin de O2.
2) Componente de una red interna esencial para la vida.
3) Rango estrecho de variabilidad, crtico para la supervivencia.
4) Utilizan mecanismos de "feedback". "Set points" fijos.
5) Pocos efectores.
Alostasis:
1) Nivel de actividad requerido para mantener la estabilidad en
ambientes constantemente cambiantes.
2) Mantener la estabilidad a travs de cambios.
3) Proceso activo para mantener la homeostasis.
4) Mltiples efectores. "Set points" variables.
5) Los efectores alostticos mantienen a los efectores homeostticos.
6) No necesitan estar "constantes".
7) Rango amplio. No son crticos para la supervivencia.
8) Procesos que conducen a la adaptacin o a la patologa.
8) las consecuencias de los estmulos sobre un individuo dependen en parte de
la carga gentica, pero fundamentalmente de la capacidad de enfrentamiento
basada en factores histricos, de personalidad, de estado de salud, de
hbitos particulares, etc, adems de la intensidad, naturaleza y duracin del
estmulo (por ejemplo, desde la ansiedad generada al despertar como
anticipacin a las vivencias del da, hasta la participacin de hechos de
guerra, por dar un ejemplo),
9) el enfrentamiento a un mismo estmulo puede generar indiferencia en algunos
individuos o una conducta de enfrentamiento adecuada (euestrs), o bien
generar alteraciones intensas o sostenidas autonmicas, neuroendcrinas,
conductales o cognitivas cuyas consecuencias fisiolgicas se acumulan en el
tiempo generando una "carga alosttica" y enfermedades consecuentes
(disestrs). Las caractersticas ms importantes de la carga alosttica son:
Carga alosttica
1) "Precio que paga el organismo" por estar forzado a adaptarse a
situaciones psicosociales o fsicas adversas. "Costo" de la
acomodacin.
426
2) Desgaste acumulativo que resulta de la hiperactividad crnica para

adaptarse a las demandas constantes.
3) "Mucha alostasis o ineficiente alostasis"
4) Estado alosttico: Actividad elevada o desregulada de mediadores de
la alostasis que causan la carga alosttica.
10) En una respuesta adecuada (euestrs) se activan los sistemas de
enfrentamiento, los que son desactivados cuando cesa de actuar el estmulo.
Si esto no ocurre pueden producirse, al menos, cuatro respuestas
disfuncionales o inadecuadas: falta de adaptacin a un estmulo repetido,
falta de adaptacin a estmulos diferentes repetidos, falta de desactivacin de
la respuesta luego que ha dejado de actuar el estmulo, o respuesta
inadecuada en menos de los sistemas normales de enfrentamiento
permitiendo la sobreactivacin de otros sistemas implcitamente dainos (por
ejemplo, inmunidad alterada)
Clasificacin de los estmulos estresores:

Existen muchas clasificaciones, pero la siguiente podra ser abarcativa.
Un estresor puede ser considerado como un estmulo que altera la homeostasis. En
general los estresores pueden ser divididos en 4 categoras principales:
1) estresores fsicos, que pueden tener un componente fisiolgicos negativo o,
en algunos casos, un componente fisiolgicos positivo.
2) estresores psicolgicos, que reflejan una respuesta aprendida ante
condiciones adversas experimentadas previamente.
3) estresores sociales, que reflejan interacciones alteradas entre los individuos.
4) estresores que enfrentan a la homeostasis cardiovascular o metablica.
Los estresores fsicos incluyen al fro, calor, radiacin intensa, rudos, vibraciones y
muchos otros.
Los estresores qumicos incluyen a todos los venenos.
El Stress por el dolor puede ser disparado por agentes muy diferentes, tanto fsicos
como qumicos.
Los estresores psicolgicos afectan profundamente a los procesos afectivos
emocionales, y pueden producir cambios conductales tales como la ansiedad, el miedo o
la frustracin.
Los estresores sociales incluyen al equivalente de la ubicacin de un animal dentro del
territorio de otro animal dominante y, en el hombre, el desempleo y las separaciones
conyugales, entre otros.
Los estresores que alteran la homeostasis cardiovascular o metablica incluyen al
ejercicio, ortostasis, ascensos, exposicin al calor, hipoglucemia y hemorragias.
Muchos de los estresores descriptos antes y utilizados en la investigacin animal, sin
embargo, resultan ser mixtos y actan en conjunto, tal como ocurre durante el Stress de
inmovilizacin, manipuleo, anticipacin de un estmulo doloroso y la hemorragia
hipotensora.
En trminos de duracin los estresores pueden ser divididos en dos categoras
principales:
1) estresores agudos (nico, intermitente y exposicin limitada en el tiempo, en
contraposicin con la exposicin continua), y
2) estresores crnicos (exposicin intermitente o prolongada en contraposicin
con la exposicin continua). Debera tenerse en cuenta, adems, que muchos
estresores difieren en su intensidad.
Los mecanismos adaptativas que se ponen en marcha en respuesta a un estresor agudo
incluyen a los procesos fisiolgicos y conductales que son esenciales para restablecer
427
el balance homeosttico. Durante una respuesta de Stress agudo, los procesos

fisiolgicos son importantes para re-direccionar la utilizacin de la energa entre los
diferentes rganos, e inhibir o estimular selectivamente a varios sistemas orgnicos o
sus componentes con el fin de movilizar las reservas de energa y estar preparado para
una exposicin a estmulos adicionales e impredecibles. Por lo tanto, bajo la exposicin
a estresores metablicos, ciertos tejidos tienden a reducir su consumo de energa
mientras que otros, especialmente aquellos que son importantes para la actividad
locomotora, reciben nutrientes suficientes para un funcionamiento adecuado. El SNC
tambin tiene prioridad durante la respuesta al Stress metablico, y recibe con
preferencia una cantidad suficiente de nutrientes desde la circulacin. Este suplemento
aumentado de energa hacia rganos "cruciales" se logra preferencialmente por la
liberacin de catecolaminas y glucocorticoides que, en general, aumentan la
gluconeognesis y la glicogenlisis, inhiben la captacin de glucosa y aumentan la
protelisis y la liplisis. El sistema inmune es otro componente esencial de estas
respuestas fisiolgicamente adaptativas del Stress. (3)
Cuadro terico referencial sobre la respuesta Stress

Las ciencias fisiolgicas, el stress y la homeostasis predictiva.
Aunque Selye adhiri siempre a la visin cannnica de la homeostasis y estudi al
stress como una de las formas extremas en los lmites de lo premrbido y la patologa,
conmovi las races mismas de las ciencias fisiolgicas. No obstante, recordemos que
para Selye la respuesta Stress inclua mayoritariamente a los pequeos cambios
adaptativos de todo momento, como el simple hecho de caminar. De all su frase "el
Stress es la sal de la vida". Slo est ausente en la muerte. Sus observaciones crearon
un nuevo marco para la interpretacin de las funciones orgnicas al jerarquizar la
inestabilidad y la fluctuacin como un estado permanente, por encima de la estabilidad
pregonada desde Bernard a Cannon. Por lo tanto, la idea de la estabilidad homeosttica
de Cannon en las funciones es suplantada por la idea del cambio y la fluctuacin como
fundamento de la Fisiologa.
La consecuencia de las hiptesis actuales es la bsqueda de nuevos enfoques para los
mismos problemas. Equivale a desarrollar una Fisiologa que, junto al estudio de los
estados estacionarios rgidamente definidos en las experiencias de laboratorio, se
encuentre en condiciones de plantearse el anlisis de los fenmenos reales que tienen
lugar en condiciones espontneas, naturales. Los sistemas de regulacin reactivos (a
lazo cerrado o por retroalimentacin), no predecibles, son complementados por los
sistemas de regulacin a lazo abierto o predictivos. Estos ltimos permiten superar una
gran limitacin impuesta por los sistemas reactivos: la posibilidad de una adaptacin
eficiente en el tiempo frente a las grandes o reiteradas perturbaciones del ambiente que
afectan a los organismos, y que constituyen en la actualidad el tema central de los
estudios sobre el stress. Puede establecerse, por lo tanto, que en los mecanismos de
control predictivos o anticipatorios, adptativos y todas sus variantes, entre los cuales el
stress es considerado un ejemplo conspicuo, se integra una red muy compleja de
fenmenos de control, en los que la retroalimentacin negativa (o a lazo cerrado, o
reactiva) es un componente importante pero no obligado. En muchas formas de
regulacin estas conductas reactivas actan dentro de los programas predictivos con el
fin de aumentar la eficiencia en el logro de los objetivos. Existen, pues, patrones fijos de
accin o mecanismos de conducta centralmente programados, que una vez disparados
se tienden a cumplir en forma completa y predecible. Existen corrientes de pensamiento
que consideran al stress como un estereotipo conductal desencadenado por estmulos
adecuados, y que sigue un patrn fijo de comportamiento genticamente estabilizado. El
reconocimiento de un sustrato anatmico y funcional especfico, con circuitos neuroendcrinos (e inmunitarios) especficos, que imponen una secuencia de fenmenos
macro y microfisiolgicos fijos, justificaran esta manera de considerar al stress. La
perspectiva evolutiva permite incorporar rasgos tales como: a) especificidad en las
especies; b) especificidad entre individuos; c) especificidad por uno o ms rganos, en
un individuo, en una especie. De esta manera se concibe al stress no como una
428
respuesta, sino escencialmente como una secuencia de comportamientos programados

y modulados centralmente, puestos en marcha por perturbaciones de origen central,
perifrico, internas o externas. Es importante no perder de vista las diferencias
establecidas actuales acerca de especificidad, homeostasis y alostasis ya mencionadas.
en resumen: puede establecerse que existen 2 modelos fundamentales de regulacin:
1) Conductas reactivas (basadas en la retroalimentacin).
2) Conductas predictivas (basadas en los cronorritmos o relojes biolgicos, con
sus ritmos ultradianos, circadianos, circanuales, etc). Incluye en principio a
los inventarios de conducta (o etogramas), tambin predictivos, puestos en
marcha por perturbaciones internas o externas, entre los que podemos
mencionar como ejemplos, la conducta de apareamiento(o conducta sexual),
la caza de la presa (conducta nutritiva o apetitiva), las conductas de lucha o
de huda (conductas defensivas), conducta termoregulatoria, taxias, marcha,
y el stress.
Dos son, en principio, los elementos fundamentales: el estmulo y la respuesta
conductal.
El estmulo puede ser interno o medioambiental. La caracterstica bsica es que debe ser
percibido como desequilibrante, peligroso o nocivo para el individuo (de manera
conciente o inconciente: por ejemplo, una amenaza fsica externa o una enfermedad
orgnica). El peligro puede ser real o subjetivo, de corta, mediana o larga duracin. Uno
de los ms importantes son los medioambientales. En los animales en general, son las
variaciones en el ecosistema. En el caso del hombre, son las interrelaciones con el
ambiente social.
La respuesta es una conducta bastante homognea que comprende elementos
autonmicos, neuroendcrinos, cognitivos, emocionales, inmunitarias y rganofuncionales.
Pero entre ambos extremos existe una compleja situacin que pasa, en la mayora de los
casos, por la evaluacin que se hace del estmulo, su riesgo y la capacidad personal de
enfrentamiento ante el peligro (coping). Estos principios son slo parcialmente
aplicables a las respuestas homeostticas, a diferencia de las alostticas
Por lo tanto, es posible identificar cuatro componentes en el stress:
1) el agente o agentes causales, internos o externos (stressor o estresor),
2) la evaluacin por la mente y/o un sistema fisiolgico, que establece las
distinciones entre lo amenazante o nocivo, y lo que es benigno, favorable o
indiferente,
3) procesos de afrontamiento que utiliza la mente y/o el cuerpo para resolver las
demandas del estresor. Por lo tanto es posible distinguir dos tipos de
afrontamiento:
a) psicolgico;
b) fisiolgico
(respuesta
autonmica,
neuro-endcrina,
inmunitaria),
4) un patrn complejo de conducta, con efectos sobre la mente y las estructuras
somticas (cognitivas, emocionales y rgano-estructurales) conocida en
general como reaccin de stress.
Cannon estableci las bases del enfrentamiento fisiolgico al demostrar la participacin
de las catecolaminas suprarrenales en el stress. Selye desplaz el concepto hacia los
corticoides de la misma glndula cuando describi el Sindrome General de Adaptacin.
Pero pocos aos despus se comenzaron a plantear interrogantes acerca del stress
humano, y fuera de las rgidas condiciones experimentales en animales de laboratorio.
Probablemente uno de los ms importantes era que los efectos de las condiciones
estresantes sobre los seres humanos no son siempre predecibles: para algunos sujetos,
429
el stress provocado por una situacin determinada puede ser importante, mientras que
en otros, el mismo stressor que en un sujeto disminuye la eficiencia de manera
significativa, en otros favorece el rendimiento, en tanto que en un tercer grupo el
estmulo carece de efectos. Las variables cognitivas y motivacionales (personalidad,
historia, etc) condicionan no slo la reaccin de enfrentamiento psicolgica sino
tambin la fisiolgica. De all la importancia de tener en cuenta las grandes variaciones
entre los individuos (lo que no es habitual en los animales de laboratorio) para
comprender las posibilidades de respuesta frente a un estmulo.
Veamos cmo se desarrollan los mecanismos que ponen en marcha determinadas
conductas frente a un estmulo. El esquema operativo est basado en la Teora del
control de sistemas.
1) Es necesario tener una base de datos: Los patrones de conducta bsicos existen
ya en el momento del nacimiento, pues estn "impresos" genticamente. A ellos se
agregarn los aprendidos. Desde el nacimiento (y probablemente antes) los
estmulos externos comienzan a ser registrados y archivados por sus caractersticas
esenciales, principalmente en la corteza del hipocampo. Previamente pasan por la
amgdala, con lo cual el sistema lmbico aporta el componente emocional al registro
archivado. Este servir, ante cada nuevo estmulo, como patrn de comparacin. De
all que las experiencias tempranas tengan tanta importancia, particularmente porque
en el momento de la estructuracin de los engramas de memoria no ha madurado
totalmente la corteza de asociacin frontal (a diferencia de la amgdala, ya madura
antes del nacimiento), responsable como veremos de la ponderacin y planeamiento
adecuado de la respuesta. Puede ocurrir, tambin, que la situacin sea nueva y no se
encuentre almacenada en la base de datos. En este caso el individuo busca
rpidamente una nueva estrategia.
2) Un sistema de alarma: este rol lo cumple la amgdala. Los estmulos percibidos
llegan milsimas de segundos antes a ste rgano que a la corteza, sin pasar por el
tlamo a travs de la corteza entorrinal. La amgdala pide informacin a la base de
datos con fines de identificacin y comparacin con experiencias previas similares
y aporta (desde el sistema lmbico, del cual forma parte) el contenido emocional y
motivacional condicionadas por la informacin archivada.
3) Un sistema de modulacin de la interpretacin final del estmulo. Esta funcin la
lleva a cabo principalmente la corteza de asociacin frontal (junto a otros que
controlan la reactividad de la amgdala y del eje HPA). Las principales funciones de
esta corteza se relacionan con la conducta cognitiva, la planificacin motora, y los
hechos relacionados con la ponderacin de las consecuencias de acciones futuras y
su planificacin adecuada. Los engramas fijados en el hipocampo, cuando este
sistema ya est maduro, contendrn menor colorido afectivo y sern, en general,
mejor controlables.
4) Programas reactivos de respuesta para estmulos fcilmente controlables o no
nocivos. Se ubican especialmente en niveles tronco-medulares y el efector es el
sistema nervioso autnomo.
5) Programas predictivos (inventario de conductas genticamente fijadas o
etogramas), relacionados especialmente con mecanismos de conservacin (como se
adelantara, conductas, sexuales, apetitivas, de ataque-defensa, termoregulatorias,
etc). Se ubican en hipotlamo y el efector principal es, tambin, el sistema nervioso
autnomo por su rama simptica, y el eje hipotlamo-hipofisario. Si se acepta al
stress como la respuesta prefijada ante un estmulo que implica un riesgo y obliga a
un cambio en las variables de salida y a un cambio en la estrategia de
enfrentamiento, existe un amplio rango de posibilidades que oscilan desde las
situaciones controlables con simples conductas reactivas, pasando por el xito,
hasta el fracaso con consecuencias que oscilan, tambin, entre la reaccin de huda,
parlisis, y la enfermedad (como se dijo, stress mrbido). Los sentimientos
bsicos, como veremos, son la ansiedad anticipatoria y el miedo (subyacente o
manifiesto). Los perfiles de reaccin neuro-endcrinas varan notoriamente.
430
Como se ha dicho, los factores estresantes son aquellos estmulos cuya percepcin por
el sistema nervioso:
a) no coincide con la representacin de experiencias previas,
b) el registro previo (hipocampo, corteza temporal), con alta carga emocional,
implica un riesgo similar al de la primera experiencia cuando sta fue
desagradable.
En todo caso representa:
a) un peligro real o potencial,
b) obliga a un cambio de estrategia de enfrentamiento,
c) la nueva estrategia puede ser fija, o alternarse diferentes estategias sobre la
base de prueba y error, en particular cuando la experiencia es nueva o tiene
variantes no esperadas.
El estresor puede originarse:
a) en el propio organismo (operacin, dolor agudo o crnico, enfermedad),
b) en el medio ambiente.
De acuerdo a su intensidad absoluta puede ser leve, mediano o intenso, pero casi
siempre es percibido como importante por el sujeto.
Segn su duracin puede tratarse de stresantes de corto, mediano o largo plazo. Las
estrategias varan en cada caso y segn el individuo.
La respuesta fisiolgica ante el estresor comprende una serie de ajustes a corto y largo
plazo que involucra a, prcticamente, todo el organismo:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
sistema cardiovascular,
metabolismo,
sistema inmune,
sistema endcrino,
sistema somato-sensorial,
aparato respiratorio, aparato digestivo, etc. etc.
En todos los casos, el componente crtico en la respuesta stress es la activacin

coincidente de dos ejes funcionales:
1) eje hipotlamo-hipfiso- adrenal
2) el Sistema nervioso autnomo central y perifrico, y el eje simptico-adrenal
(formado por los ganglios simpticos y la mdula adrenal).
El sistema simptico-adrenal produce catecolaminas y varios otros pptidos, todos los
cuales se encuentran involucrados en los mecanismos de homeostasis que controlan la
adaptacin al stressor. Pero es necesario recalcar que existe una importante
heterogeneidad aparente en las seales inducidas por el stress, como as tambin en las
vas regulatorias.
Respuesta inmediata y/o a corto plazo:

Est mediada por el Sistema Nervioso Autnomo. Se caracteriza por un incremento
significativo de la actividad simptica, al tiempo que se inhiben las actividades
parasimpticas. Los procesos fisiolgicos que no significan beneficios a corto plazo se
inhiben. Es lo que ocurre, por ejemplo, con la respuesta inflamatoria, ciertas funciones
digetivas, la reproduccin y el crecimiento.Toda la actividad cortical est desviada hacia
el foco de la situacin estresante. Estos fenmenos de focalizacin se producen tambin
431
en otras conductas predictivas tales como la caza de la presa, la conducta de defensa o

de huda, etc.
En general aumentan el estado de alerta y, como se adelantara, los efectos catablicos
del simptico: aumento de la frecuencia cardaca, de la presin arterial, del flujo
sanguneo en los msculos esquelticos con sangre derivada de los lechos esplcnicos,
vasoconstriccin cutnea, piloereccin, dilatacin pupilar, broncodilatacin, aumento de
la capacidad respiratoria, y aumento del nmero de eritrocitos circulantes. De esta
manera se asegura la perfusin sangunea y el rendimiento funcional de rganos vitales
como el corazn, el cerebro, los pulmones y los msculos esquelticos. Aumenta la
glucemia y se producen cambios en la funcin de varias glndulas endcrinas y del
sistema inmune (por aumento del tono simptico, que inhibe las respuestas inmunitarias
a diferentes niveles). La reaccin es principalmente de tipo defensivo. Si el factor
desestabilizante es evaluado como posible de controlar, las respuestas neurohormonales se caracterizan por:
a)
b)
c)
d)
e)
aumento de la noradrenalina por activacin del eje simptico-adreno-medular,

el cortisol permanece estable en general,
aumentan las gonadotrofinas,
aumenta la testoesterona,
aumenta la ocitocina.
Si se debe establecer lucha por el control, la activacin del mismo sistema produce:
a) aumento en la adrenalina,
b) aumento de la prolactina,
c) aumento en la sntesis de beta-endorfinas (control del dolor entre otras
funciones),
d) aumento en la liberacin de renina, (y por ende, de Angiotensina II)
e) aumento en la liberacin a la circulacin de cidos grasos, (desde depsitos
centrales.)
f) incremento de la glicogenolisis.
Respuesta a largo plazo por persistencia del estmulo.
Si el estmulo es lo suficientemente intenso y persistente (de manera absoluta o relativa)
o fracasan las estrategias de enfrentamiento, se ponen en marcha los mecanismos
neuro-endcrino-inmunitarios de mayor persistencia (respuesta de stress en sentido
clsico). Se trata de programas centrales y de programas segmentarios autonmicos en
niveles inferiores (tronco cerebral y mdula espinal). El efecto ms destacable de la
activacin de estos circuitos preprogramados es la activacin del eje hipotlamohipfiso-suprarrenal, que conduce a un aumento en la secrecin de glucocorticoides
(Cortisol). Estos refuerzan las acciones del sistema simptico central y perifrico a nivel
del sistema circulatorio, y contribuyen a mantener los niveles de glucosa en sangre con
lo cual se incrementa la eficiencia ante la situacin de emergencia. Esta reaccin
suprarrenal es excluyente para la respuesta, ya que en los animales adrenalectomizados
no se presenta la respuesta y mueren en hipotensin e hipoglucemia.
Las caractersticas de la reaccin, como se dijo, tienen grandes variaciones individuales,
y dependen en gran medida de la carga gentica, las experiencias tempranas, la historia
personal y la reaccin de enfrentamiento emocional.
En general esta situacin implica una prdida del control del estresor. La inhibicin
conductal puede ser ms importante, y las caractersticas neuro-hormonales ms
destacables son:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
aumento en la secrecin de CRH (Corticotrophin Releasing Hormone),

consecuente aumento de la liberacin de ACTH,
aumento del cortisol plasmtico y salival,
disminucin en la liberacin de gonadotrofinas,
disminucin en la liberacin de testoesterona,
las catecolaminas pueden estar aumentadas, normales o disminudas.
432
Tiende a reafirmarse la hiptesis, coherente con lo que se ha dicho hasta aqu, que es la
evaluacin subjetiva de la situacin la principal determinante de la respuesta neuroendcrina, y no la caracterstica objetiva de un estresor determinado. Esta afirmacin no
resta importancia a los factores biolgicos, pero plantea que no es posible establecer
una dicotoma entre los procesos psicolgicos y los biolgicos. Por el contrario, existira
una interaccin circular.
Consecuencias del mantenimiento del estimulo a largo plazo. (Carga Alosttica)

Enfermedades funcionales. (es decir, sin lesin aparente de los rganos)
Hipertensin arterial, ateroesclerosis, enfermedades del corazn, infarto de miocardio,
lesiones cerebrales (hemorragias cerebrales), enfermedades de la piel, enfermedades
renales, hipotiroidismo, hipertiroidismo, trastornos menstruales, trastornos del
embarazo, infecciones a repeticin, cncer, lcera gastroduodenal, etc, etc.
Se ha visto en Regulacin del apetito y la saciedad que existen dos tipo de grasas en
el organismo segn su distribucin corporal y las propiedades funcionales: la grasa
central o abdominal, y la grasa perifrica o subcutnea. Durante la respuesta de stress
agudo aumenta la liberacin de catecolaminas, y con ello la liberacin de cidos grasos
desde la grasa central, mucho ms sensible a esta accin que la perifrica. Esto aumenta
la disponibilidad energtica al permitir el aumento de la gluconeognesis y el consumo
directo por accin de la Acetil Co-A. Cuando la respuesta es a largo plazo, el cortisol
aumenta la liberacin de cidos grasos desde la grasa central. Este aumento interfiere
con el metabolismo de la glucosa (dificultad de ingreso a las clulas), con aumento de la
resistencia a la insulina y consecuente hiperinsulinismo compensatorio, aumento de los
triglicridos circulantes y hepatocitarios. Esto significa la produccin de hiperglucemia,
hiperinsulinismo y dislipidemia. La consecuencia es una disfuncin del endotelio
vascular: aumento del depsito de lpidos en la pared arterial, disminucin en la
liberacin de ON y bradicininas (vasodilatadores) y la produccin de arterioesclerosis
con enfermedades vasculares principalmente a nivel coronario y nervioso central por
acumulacin de lpidos en las paredes arteriales. Por otro lado, la resistencia a la
insulina y la hiperglucemia condicionan la aparicin de Diabetes de tipo II (se llama as a
la que en principio no necesita del reemplazo de Insulina y puede ser tratada por otros
frmacos, y que cursa durante mucho tiempo con hiperinsulinemia). La misma situacin
de stress puede llevar a un aumento en la absorcin de triglicridos (por accin del
cortisol), aumento de la obesidad central con el consiguiente agregado de otro factor de
riesgo: la obesidad. Llamativamente, la obesidad de tipo central hace que los pacientes
tengan un aspecto fsico similar al Sindrome de Cushing. Estas alteraciones predominan
ampliamente en los sujetos que presentan alteraciones de los ritmos circadianos, con
picos durante el da.
En otras circunstancias, por el contrario, el stress prolongado produce una disminucin
de la ingesta alimentaria y prdida de peso. Este fenmeno ha sido claramente
demostrado en las ratas de laboratorio, y se atribuye a una funcin aumentada del CRF
en el sistema nervioso central (efecto anorexgeno). Estas ratas muestran, a la inversa de
lo visto en el prrafo anterior, una disminucin en los niveles de insulina en sangre y de
las leptinas.
Se ha mencionado que junto a las catecolaminas y al CRF se liberan otro pptidos,
responsables de muchas de las respuestas de stress. Entre ellas indicaremos:
a) El CRF, ya mencionado, tiene profundas acciones sobre las reas cognitivas,
emocionales, neuroendcrinas (ncleo arcuato) y catecolamnicas. En este ltimo
aspecto, se ha demostrado que el locus coeruleus posee receptores para CRF, y que
podra ser un neurotransmisor en dicho centro, con lo cual media la activacin de
locus frente a ciertos estresors. En ciertos individuos, como se dijo, aumenta la
grasa central. Altera tanto las conductas sociales como no sociales, convirtindose
en un regulador de las mismas.
433
b) CCK B, con un efecto estimulatorio del eje hipotlamo-hipofisario, lo que aumenta la

liberacin de ACTH y cortisol. La CCK se encuentra involucrada en la produccin de
ansiedad.
c) Vasopresina, estimulada por el CGRP (pptido relacionado con el gen de la
Calcitonina), produce una disminucin en la circulacin cardaca,
d) Sustancia P (SP), de la familia de las taquininas, produce una inhibicin en la
produccin de NO en los macrfagos (depresin de la inmunidad celular),
e) La ansiedad es uno de los componentes del stress, y est condicionada por la
liberacin de varias sustancias tales como la CRH, CCK, NPY, Taquininas (como SP,
neurokinina A, neurokinina B, ciertos pptidos natriurticos, beta-endorfinas y
V.I.P.), Angiotensina II, etc.
f)
Angiotensina II: es una de las hormonas del Stress e interviene tanto en la respuesta
simptica como neuroendcrina. La consecuencia es la produccin de hipertensin,
taquicardia e hipertermia. Existen receptores de Angiotensina II (AGII) en numerosas
regiones del cerebro. En el Stress aumenta la AG II tanto en el plasma como en el
cerebro, y es responsable de muchas de las respuestas de Stress. (8, 9, 10)
Algunas de las enfermedades mencionadas en relacin con el Stress sostenido son

consecuencia de las alteraciones que se producen sobre la inmunidad.
Es de suma importancia tener en cuenta estos factores si se considera que las
enfermedades ms frecuentes y crticas que sufre la sociedad occidental son las
arteriales, las metablicas, la obesidad, el cncer (inmunidad alterada) y otras
enfermedades de origen inmunolgico. La expresin final depender, por lo tanto, de las
posibilidades de expresin gentica sumada a los factores de riesgo mencionados.
ORGANIZACIN GENERAL DE LOS CIRCUITOS QUE PARTICIPAN EN LA RESPUESTA

STRESS
La gran mayora de los estmulos estresantes tienen la potencialidad de producir una
respuesta integrada autonmica, neuroendcrina, emocional, conductal e inmunolgica.
Las respuestas homeostticas pueden tener componentes de respuesta ms acotados y
simples, situacin que veremos ms adelante. Un estmulo agudo y/o de corta duracin
en general produce escasa respuesta neuroendcrina por el simple hecho de que la
respuesta autonmica es suficiente para el control y el sistema se desactiva antes de la
puesta en evidencia de la respuesta endcrina.
La lectura de trabajos referidos al tema pueden llevar a cierta confusin si se tiene en
cuenta que algunos se refieren a situaciones puramente experimentales, otros ponen
ms nfasis en los tipos psico-sociales, y algunos, siendo ms abarcativos y por
razones ticas, generalizan sobre la base de observaciones y experimentaciones en
animales. Las experiencias en humanos estn muy limitadas, pero la tecnologa y la
validacin de ciertos mtodos estn permitiendo conocer el rea, como ocurre con la
fMRI, PET, Magnetoencefalografa, registros electrofisiolgicos, dosaje de sustancias y
validacin de tests psicolgicos.
Existen dos principios fundamentales con los cuales debemos enfrentar el estudio de la
respuesta Stress:
1) Toda vez que acta un estmulo que despierta una respuesta, siempre se
activa e interactan los sistemas autonmicos, neuroendcrinos,
emocionales, inmunitarios y hay cambios en las conductas,
434
2) Con algunas variaciones dependientes del tipo de estmulo y de las vas

aferenciales, se respeta el procesamiento jerrquico en la organizacin y
puesta en marcha de la respuesta.
Veremos a continuacin un esquema tpico de las respuestas en, por ejemplo, un
estmulo somtico, e iremos insertando algunas variantes adecuadas al estresor y la
intensidad de la respuesta.
Supongamos una situacin en la cual un estmulo es visto, odo y sentido a nivel de piel
y msculos.
1) Propioceptivas.
2) Espino-talmico
3) Espino-retculo-lmbico.
4) Espino-mesenceflico (periacueductal-diencfalo)
BIBLIOGRAFIA PARCIAL:
1) Lazarus RS. From psychological stress to the emotions: A history of changing
outlook.
1994, Am Rev Psychol 41:1-21.
2) Segura ET. et al. Aspectos evolutivos y ecoetolgicos del estrs. El estrs de la
naturaleza y la naturaleza del estrs.
1994, en Estrs-Vida y padecimiento humano Edit. El graduado. Tucumn. Argentina.
3) Pack Karel, Palkovits M. Estresor specificity of central neuroendocrine responses:
Implications of Stress-related disorders.
2001, Endocrine Reviews 22 (4):502-48. (REVIEW)
4) Selye H. A syndrome produced by diverse noccius agents.
1936, Nature 138:32.
5) Selye H. Fourty years of stress concept: principal remaining problems and
misconceptions.
1976, Cand Med Asoc J 115:53-56.
6) McEwen BS. Protective and damaging effects of Stress mediators.
1998, N E J Med 338:171-79 (REVIEW)
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cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001 April 10; 98 (8): 47704775
8) Drossman DA. Psychosocial factors in gastrointestinal disorders.
2004. En Gastrointestinal and Liver diseases. Edit. Feldman M. 7. Edicin. Editorial
Saunders. Philadelphia.
435
9) Cardinali D. Manual de Neurofisiologa. 8. Edicin. Buenos Aires. Argenttina.

10) Moguilevsky JA. Manual de Fisiologa Endcrina y de la Reproduccin. 5. Edicin.
Buenos Aires. Argentina.
436
CAPITULO 26
FACTORES
HEMATOPOYETICOS
INTRODUCCION.
Son necesarios una gran cantidad de elementos para la eritropoyesis. Ninguno de ellos
es nico, sino que tambin lo son para otros sistemas del organismo. Aqu
describiremos slo aquellos cuyo aporte es de importancia crucial y cuya deficiencia
ocasiona cambios importantes en la sangre, tales como el hierro, el cido flico y la
vitamina B12, ntimamente ligados con las funciones del tubo digestivo
HIERRO
El hierro es un elemento esencial para todas las clulas vivas, y participa en numerosas
vas metablicas. El hierro en los tejidos no existe como catin libre sino que se
encuentra unido o incorporado a diversas protenas.
El mundo desarrollado ingiere alrededor de 20 a 30 mg de hierro por da, principalmente
en forma de mioglobina o hemoglobina. Los vegetarianos y los pases menos
desarrollados obtienen el hierro a partir de vegetales como verduras y trigo, pero es
importante tener en cuenta que este hierro se encuentra mucho menos disponible para
su absorcin, hecho que pone por tierra el mito popular del suplemento a travs de
espinacas, lentejas y otros vegetales. En los individuos adultos se mantiene en general
un cuidadoso equilibrio entre la absorcin y la prdida, que es de alrededor de 1 mg por
da. Los nios en desarrollo y los adolescentes necesitan un suplemento adicional de 0.5
mg por da, suficientes para la acumulacin tpica del adulto. Las reservas de hierro
varan segn el sexo, y de manera notoria; el hombre adulto posee reservas por 4000
mg, (50 mg/Kg de peso corporal) mientras que la mujer adulta, an en edad gestante (es
decir, an con menstruaciones) las reservas oscilan entre 500 y 1000 mg, (35 mg/Kg de
peso corporal). Esto explica la razn por la cual la anemia ferropnica por prdidas
crnicas es mucho ms frecuente y rpida en la mujer. Del total, slo el 0.1% se
encuentra en el plasma El hierro est presente en la leche materna en forma de
lactoferrina, para lo cual se ha demostrado un receptor especial en el borde en cepillo
del duodeno del nio. Durante la vida reproductiva las mujeres necesitan un suplemento
de 5 a 50 mg por da para compensar las prdidas menstruales, y unos 500 por embarazo
y parto. En condiciones normales se absorbe aproximadamente el 10% del hierro
ingerido. En el suero, el in frrico se mantiene soluble unindose a la transferrina,
protena que sirve de mediador entre el metabolismo sistmico y celular del hierro. El
receptor de la transferrina (protena de membrana especfica) funciona como la puerta de
entrada a la clula. Una vez dentro de la clula el hierro se disocia de la transferrina (la
cual abandona la clula y es reciclada en la funcin transportadora) y es distribudo a las
protenas celulares que contienen hierro, o bien es almacenado en una forma no txica
en la ferritina o en la hemosiderina. Cinticamente, la transferrina constituye el
compartimiento ms activo, ya que su hierro es normalmente reemplazado o recambiado
al menos 120 veces cada 24 horas. La mayora del hierro del organismo se encuentra en
forma de compuestos hemnicos, especialmente hemoglobina y mioglobina. (El resto
como Citocromo C, Catalasa, Citocromo A, A2 y B, y Peroxidasas) Las formas de
437
almacenamiento de hierro, ferritina y hemosiderina, constituyen aproximadamente el

30% del hierro total (cerca de 1 gramo en el varn).
RECEPTOR SOLUBLE DE LA TRANSFERRINA.
Uno de los avances ms valiosos en la evaluacin clnica de la eritropoyesis fue la
deteccin del receptor soluble de la transferrina en el plasma. Se ha demostrado que su
concentracin est estrechamente relacionada con el nmero de precursores de la serie
roja en la mdula sea, de tal forma que constituye una indicacin del grado de
eritropoyesis.
En condiciones normales, el contenido total de hierro en el organismo tiende a
permanecer dentro de lmites relativamente estrechos. Esto se logra mediante el control
de la absorcin intestinal ms que de la eliminacin del metal.
Tal como se adelantara, slo una pequea proporcin del hierro ingerido es absorbido.
Por lo tanto, no todo el hierro absorbible realmente se absorbe, y ello est condicionado
por las necesidades del organismo. Como se ver ms adelante, existen factores
eritropoyticos y no eritropoyticos que regulan esta proporcin de absorcin. La mayor
parte se absorbe en el duodeno y primera asa yeyunal. La forma ferrosa se absorbe
mejor que la forma frrica, que resulta insoluble con pH mayores de 3. El cido gstrico
y algunos azcares y aminocidos aumentan su capacidad de absorcin. La presencia
de bilis aumenta su absorcin por un mecanismo no conocido.
Siendo la forma frrica insoluble, debe transformarse en ferroso para su absorcin,
sobre la membrana apical y antes de unirse a la protena transportadora. Para ello existe
una enzima reductora en el ribete en cepillo, la ferritasa (ferrireductasa). Su capacidad
aumenta en situaciones de anemia y de hipoxia (en las que, adems, aumenta la
proporcin de hierro absorbido).
El pasaje transcelular intestinal se realiza atravesando dos membranas. Existen 3
mecanismos.
1) Hierro no hemnico. (inico) Tiene que ser reducido a su forma ferrosa para
poder ser absorbido. Los dos principales favorecedores de la absorcin de
hierro no hemnico son la Vit. C (ascorbato) y la carne. Esta reduccin la
realiza una enzima de membrana, la frrico reductasa. La secuencia sera: El
hierro ferroso es captado por un transportador de metales divalentes 1 (DMT
1). En orden de preferencia, este transportador puede transportar hierro, Zinc,
Manganeso, Cobalto, Cadmio, Cobre, Niquel y Fsforo. La ingesta simultnea
de estos metales divalentes junto con el hierro, disminuye la absorcin del
mismo. DMT 1 se encuentra slo en la superficie luminal, por lo que otros
factores deben contribur al pasaje transepitelial.
El hierro captado puede almacenarse en el enterocito en forma de ferritina (y
excretarse cuando el enterocito viejo se desprende) o bien se transfiere a
travs de la membrana basolateral hacia el plasma por accin del
transportador ferropontina 1. Pero en este proceso es necesaria la oxidacin
del hierro a frrico, reaccin que lleva a cabo una molcula conocida como
hephaestina o hefaestina (ver ms adelante)
Existe un gen regulador de la absorcin llamado HFE, responsable, adems,
de la enfermedad Hemocromatosis Hereditaria (HH). En el epitelio intestinal
se asocia con la -microglobulina y con el receptor de transferrina.
2) El hierro puede tambin absorberse en forma de hemo (hemoglobina y
mioglobina), que tiene facilidad de atravesar la membrana luminal con su
estructura intacta. Se utiliza un transportador an no identificado. Una vez dentro
de la clula, la hemooxigenasa rompe el hemo y libera al hierro. El hierro hemo
deriva de la hemoglobina, la mioglobina y de otras protenas hem presentes en
los alimentos de origen animal. El cido y las proteasas del jugo gstrico liberan
al hem de su apoprotena, y el hierro es oxidado a su forma frrica formando
hemina. Esta molcula entra intacta a la clula intestinal, donde es degradada a
hierro libre por la hem oxigenasa. Un dato interesante es que el hierro hem
modula la absorcin intestinal del hierro no hemnico.
438
3) Otra va de absorcin sera la va paracelular, por difusin simple. Se postula

una cuarta va a travs de mucinas intestinales, por una protena de 56 kDa
llamada mobilferrina (integrina y frrico-reductasa), dependiente de energa, y
favorecida por los cidos grasos no esenciales (cadena larga poliinsaturados).
Unido a la mobilferrina atraviesa la clula intestinal hacia la red vascular, donde
se oxida y se une a la transferrina.
Dentro de la clula intestinal, una o ms protenas ligadoras de hierro (llamadas Fe-BP)

captan el hierro y lo transfieren a la membrana basolateral para su pasaje a travs de la
membrana y posterior unin a la transferrina.
En el transporte de hierro a travs de la membrana basolateral intervienen, al menos, dos
protenas:
a) un transportador de hierro llamado ferropontina 1 (o protena regulada por el
hierro 1 o protena de transporte de metales), y
b) una ferroxidasa denominada hefaestina.
Estas protenas pueden actuar estrechamente asociadas: la ferropontina 1 extrayendo el
hierro ferroso de la clula, y la hefaestina oxidando al hierro ferroso a in frrico, que se
une con avidez a la transferrina circulante.
Al menos dos factores se encuentran involucrados en los niveles de absorcin intestinal
de hierro: la cantidad de hierro de reserva (cuando las reservas disminuyen hay una
mayor absorcin, y viceversa), y la magnitud de la eritropoyesis ( cuando la produccin
de glbulos rojos disminuye aumenta la absorcin, y viceversa). La teora del bloqueo
de la mucosa que se describir ms adelante permite explicar la forma en que estos
dos factores controlan la absorcin de hierro.
La absorcin intestinal de hierro est regulada, al menos, por 3 mecanismos:
a) bloqueo de la mucosa: se basa en la observacin de que, luego de la
ingesta de una gran dosis oral de hierro, los enterocitos dejan de absorber
hierro adicional durante varios das. El hierro endgeno, tambin llamado
hierro mensajero, se incorpora a las clulas intestinales mucosas cuando
stas se forman en el estrato proliferativo de las criptas. Estas clulas
incorporan mayor cantidad de hierro cuando las reservas son excesivas o
cuando la eritropoyesis se encuentra disminuda, e incorporan cantidades
pequeas durante la deficiencia de hierro o durante la eritropoyesis
acelerada. Se piensa que la absorcin de hierro por las clulas de la mucosa
intestinal se encuentra regulada por ese hierro mensajero. Se ha propuesto
a la mobilferrina como blanco de este hierro mensajero. Dependiendo de este
mensaje, el hierro tomado del intestino puede pasar al plasma, o incorporarse
a la ferritina para ser deshechado al descamarse la clula una vez cumplido
su ciclo vital.
b) regulador de los depsitos: acta sobre una va que facilita una
acumulacin lenta del hierro de la dieta que no proviene del hemo. La funcin
del regulador de los depsitos tiene una gran importancia fisiolgica porque
evita una sobrecarga de hierro tras asegurarse que se cubren las
necesidades de hierro. El mecanismo molecular exacto de esta regulacin
an no se ha establecido. Se ha propuesto que guarda relacin con factores
insolubles como el hierro unido a la transferrina, la ferritina srica, la
transferrina srica y la hepcidina.
c) regulador eritropoytico es un tercer mecanismo regulador que ajusta la
absorcin intestinal a las demandas de la eritropoyesis, de manera
independiente de los depsitos corporales de hierro. Este regulador debe
comunicar directamente a la mdula sea eritropoytica con el duodeno.
Aunque se ha propuesto que el regulador eritropoytico es un componente
soluble del plasma, es diferente del regulador de los depsitos, como puede
verse en las personas anmicas, que es mucho mayor (20 a 40 mg por da) de
439
lo que podra provocar el regulador de los depsitos por s solo. (hierro

mensajero). Figura 26-1
FIGURA 26-1: Protenas fijadoras de hierro.

transcelular durante la absorcin (de Fordtram)
Pasaje
Los reguladores de los depsitos y los reguladores eritropoyticos son factores

circulantes que mantienen la homeostasis del hierro en todo el organismo. Dentro de
cada clula, las protenas reguladoras de hierro (IRP) IRP-1 y IRP-2 controlan la
disponibilidad de hierro mediante un control a nivel de traduccin de la sntesis de
protenas como la transferrina y la ferritina. Las IRP son protenas citoplsmicas de
unin al ARN que actan sobre el ARNm que contiene IRE (Distribudas entre
numerosas sustancias y clulas). Las IRP conectan la disponibilidad intracelular de
hierro con su utilizacin celular, y la funcin de las IRP puede alterarse mediante la
inflamacin y el stress oxidativo.
La captacin basolateral de hierro desde el plasma por los enterocitos de las criptas
desempea una funcin importante en la percepcin de los depsitos corporales de
hierro. De hecho, pruebas experimentales considerables indican que la concentracin de
hierro dentro del entericito de las criptas es un determinante importante en el proceso de
absorcin del hierro. El mecanismo por el cual la concentracin intracelular de hierro
puede responder a las necesidades corporales es un hecho poco conocido. Lo que est
claro es que las clulas de las criptas de Lieberkuhn tambin expresan transferrina, y
que el mecanismo endoctico aporta informacin sobre los almacenes corporales de
hierro en funcin de la saturacin plasmoctica de transferrina. Tambin se sabe con
certeza que los cambios agudos de hierro corporal, ya sea por sobrecarga o por dficit,
no se reflejan en un cambio en la absorcin de hierro durante un perodo de 2 a 3 das.
Este retraso en la respuesta se correlaciona probablemente con el tiempo de migracin
de las clulas en proliferacin de las criptas para migrar y diferenciarse en enterocitos
maduros y funcionales de las vellosidades. De este modo, las clulas epiteliales de la luz
pueden programarse en las criptas en funcin de las necesidades corporales de hierro.
Esta programacin previa inicia a su vez la sntesis de protenas de transporte del hierro
que son necesarias para la captacin del hierro de la dieta a travs de las membranas del
enterocito de la vellosidad. (Figura 26-2)
Se ha comenzado a comprender a los componentes moleculares del regulador de los
depsitos. Uno de ellos es un pptido pequeo llamado hepcidina, producido en el
hgado y secretado en el plasma. La hepcidina acta como un regulador negativo de la
absorcin de hierro de la dieta, y su expresin en el hgado es inversamente
proporcional a los depsitos de hierro en dicho rgano. Hay datos que sostienen que en
la HH, donde se encuentra muy aumentada la absorcin intestinal de hierro, el factor
controlador alterado es la hepcidina, como consecuencia del defecto en la protena HFE
440
FIGURA 26-2: Absorcin y eliminacin de hierro a travs de la mucosa

intestinal. (de Tresguerres)
CIRCUITO DEL HIERRO.

La sntesis de hemoglobina constituye el eje central en el metabolismo del hierro. En
este proceso, el hierro se utiliza una y otra vez, constituyendo as un circuito en donde el
hierro unido a la transferrina del plasma se encuentra en el centro. El hierro se mueve
del plasma a las clulas que sintetizan hemoglobina. Los glbulos rojos maduros salen a
la circulacin, y luego de aproximadamente 120 das son fagocitados principalmente por
los macrfagos del Bazo (sistema mononuclear fagoctico). El hierro se libera de la
hemoglobina y puede permanecer almacenado como ferritina o hemosiderina, pero la
mayora sale nuevamente al plasma para unirse a la transferrina, completando el circuito.
Una pequea cantidad de hierro (menos de 2 mg.) abandona el plasma diariamente para
entrar en las clulas del parnquima heptico, donde puede ser almacenado o bien
empleado para la sntesis de protenas hemnicas.
HIERRO DE RESERVA.
Los dos compuestos que almacenan hierro son la ferritina y la hemosiderina. La ferritina
es soluble en agua y est constituda por hidrxido frrico y por la protena apoferritina.
La apoferritina forma una especie de cscara que consta de 24 subunidades en cuyo
interior se pueden almacenar hasta 4300 molculas de hidrxido frrico. La
hemosiderina no constituye una unidad qumica definible. Parece derivar de la
polimerizacin de la ferritina y es insoluble en agua. Desde el punto de vista fisiolgico,
el hierro almacenado en la hemosiderina representa una forma ms estable y menos
disponible que el hierro almacenado en la ferritina.
GEN HFE: Fisiologa y enfermedad.
Los estudios sobre la estructura y la funcin de la protena HFE fueron una
consecuencia directa de la clonacin del gen HFE. Este gen codifica una protena de 343
aminocidos formada por un pptido seal de 22 AA, un gran dominio extracelular, un
dominio transmembranoso nico, y una corta cola citoplasmtica (Figura 26-3). El
dominio extracelular de la HFE est formado por 3 asas (1, 2 y 3) con enlaces
disulfuro intramoleculares en la segunda y tercera asas. La estructura de la protena HFE
es similar a la de otras protenas de clase I del CMH, pero existen datos que indican que
que no participa en la presentacin de antgenos. Sin embargo, igual que las molculas
de clase I del CMH, la protena HFE se asocia fsicamente con la 2-microglobulina. En la
enfermedad conocida como Hemocromatosis Hereditaria (HH) la mutacin ms
importante consiste en la sustitucin de una tirosina por una cistena en el AA 282 del
asa 3 (fenotipo C282Y), lo que elimina el enlace disulfuro en este dominio
441
FIGURA 26-3: Modelo esquemtico de la protena HFE asociada a la 2microglobulina en la superficie celular. (de Fordtran)
La prdida de este enlace disulfuro anula la interaccin entre la protena HFE y la 2microglobulina, por lo que la protena C282Y mutada se encuentra en menor cantidad en
la superficie celular, queda retenida en mayor cantidad en el retculo endoplasmtico y
se degrada a mayor velocidad. Una segunda posibilidad de mutacin es el fenotipo
H63D. (el impacto biolgico de esta mutacin es menor que la C282Y). Es indudable que
esta protena, (cuyo gen se encuentra en el cromosoma 6) interviene en varios aspectos
del metabolismo del hierro, principalmente en la absorcin intestinal. En los pacientes
con Hemocromatosis Hereditaria, al igual que los ratones con defectos en la HFE
muestran mayores concentraciones de hierro heptico, elevacin de la saturacin de la
transferrina, aumento de la absorcin intestinal de hierro y una limitacin relativa de la
sobrecarga de hierro en las clulas retculoendoteliales.
La asociacin fsica de la protena HFE y el metabolismo celular del hierro se confirm
por la observacin de que esta protena forma un complejo con el receptor de
transferrina (TfR1), Esta asociacin se encontr en los enterocitos de las clulas de las
criptas duodenales, lugar donde se regula la absorcin del hierro de la dieta. Esto ha
impulsado investigaciones sobre la manera en que la protena influye sobre la captacin
de hierro mediada por TfR1 y el estado del hierro en la clula. Los resultados han sido
contradictorios.
En la HH la absorcin duodenal de hierro, tanto en su forma inica como de hemo, se
encuentra aumentada, y este incremento se asocia con la protena HFE.
ACIDO FOLICO
El cido flico (cido pteroilglutmico) est compuesto por un derivado de la pteridina,
por un derivado del cido paraaminobenzoico y por un residuo del cido L-glutmico.
Se encuentra en la naturaleza en forma de conjugados, en los que mltiples cidos
glutmicos se unen mediante enlaces peptdicos. Para formar el compuesto funcional,
los folatos se deben reducir a tetrahidrofolatos (FH4) por accin de la enzima
dihidrofolato reductasa. En la forma reducida puede captar fragmentos de un carbono
tales como metil, formil, metilen y metenil.
Los folatos son sintetizados por plantas superiores y por microorganismos, por lo que
estn ampliamente distribudos en muy diversos alimentos. Las fuentes vegetales ms
442
ricas son: brcoli, esprragos, espinacas, lechuga, pltanos, limones y meln. Los
alimentos animales con mayor contenido de folatos son el hgado y el rin. La dieta
promedio diaria contiene 400 a 600 g de folatos. La coccin prolongada de alimentos
puede disminur de manera importante el contenido de folatos.
En el adulto normal los requerimientos diarios son del orden de 50 g. Se cree que el
organismo humano contiene alrededor de 5 mg de folato de reservas. Cuando la
ingestin de folatos se reduce a 5 g por da se desarrolla una anemia megaloblstica en
aproximadamente 4 meses. Las necesidades aumentan en las anemias hemolticas,
durante el crecimiento, en el embarazo y en la lactancia.
El yeyuno proximal es el principal sitio de absorcin de los folatos. Los
pteroilglutamatos (principal forma de los folatos en los alimentos) se deben convertir a
monoglutamatos por accin de una folato hidrolasa (conjugasa). Los monoglutamatos
se absorben rpidamente por difusin simple en el caso del metil-FH4, y por un proceso
de transporte activo en el caso de otros monoglutamatos.
Los folatos en el suero se encuentran principalmente como metil-FH4 monglutamato, y la
mayora circula en forma libre. Slo una pequea cantidad se encuentra unida a
protenas transportadoras de alta afinidad. Dentro de las clulas los folatos son
convertidos a poliglutamatos, un proceso esencial para su retencin dentro de las
mismas, as como para su actividad ptima como coenzimas.
Las coenzimas activas de los folatos son derivados del FH4, y son necesarias para las
reacciones de transferencia de fragmentos de un carbono de una molcula a otra. La
reaccin de mayor importancia en la produccin de glbulos rojos es la conversin de
desoxiuridilato a timidilato. Esta reaccin requiere metilen-FH4, y parece ser grado
limitante en la sntesis de ADN. Los folatos tambin son necesarios en la sntesis de
novo de las purinas, as como en la degradacin de la histidina.
VITAMINA B12
La vitamina B12 o cobalamina est constituda por dos porciones; una se asemeja a las
porfirinas y se denomina corrin; y la otra es un nucletido. La molcula corrinoide
contiene 4 anillos pirrlicos reducidos, que se unen a un tomo central de cobalto. En el
metabolismo celular hay cuatro cobalaminas de importancia: cianocobalamina,
hidroxicobalamina, adenosil cobalamina y metilcobalamina.
Los alimentos que contienen cobalamina son los de origen animal: carne, hgado,
pescados y mariscos. No se han encontrado cobalaminas en los vegetales.
La dieta promedio diaria contiene 5 a 30 g de cobalamina, de los cuales se absorben 1 a
5 g. El contenido total de cobalamina en el adulto normal es de 2 a 5 mg. Las
necesidades diarias para adultos son de 5 g por da, mientras que para los nios es de
1 a 2 g por da. En relacin con las necesidades, las reservas de cobalamina son
mayores que las de los folatos.
Todas las clulas en reproduccin necesitan de B12, tanto ms cuanto ms rpida es su
velocidad de replicacin. De all que las bacterias son grandes consumidores y compiten
en nuestro organismo por su consumo. La Vit. B 12 de los alimentos vienen protegidas
de este consumo bacteriano por protenas propias de las mismas.
El primer contacto con una sustancia protectora autctona lo tiene en la boca, con la
protena R sintetizada y secretada por las glndulas salivales. No obstante, no es all
donde se producir la unin, ya que la misma necesita de pH cido. Por esa razn la B 12
unida todava con las protenas alimentarias viaja con la protena R hasta el estmago,
donde en presencia de pH adecuado se produce el desplazamiento de la primitiva
protena y la unin de la vitamina con la protena salival, formndose el complejo B12-R.
Es inusual que las patologas de las glndulas salivales se acompaen de una
deficiencia suficiente de protena R como para alterar su absorcin final (Como en el
sindrome de Sjogren). Simultneamente y en el estmago, las clulas parietales
producen una sustancia hematopoytica, el Factor Intrnseco de Castle (FI). Pero la
unin con la B12 no se realiza en el estmago porque: a) es necesario que una enzima
proteoltica destruya a la protena R; b) la unin necesita de un pH alcalino. Esas
condiciones las encuentra en el duodeno, gracias a la accin de la Tripsina que degrada
443
a la protena R, y al pH adecuado que condiciona la elevada secrecin de bicarbonatos

creando pH por encima de 6.5. Cuando se dan estas condiciones, la protena R es
separada y degradada y permite la unin con el Factor Intrnseco (B12+FI). Por lo tanto,
toda situacin que implique una destruccin de las clulas parietales (gastritis crnica
atrfica, constitucional o adquirida) o los procesos autoinumnes que forman anticuerpos
anticlulas parietales, o que impiden la accin o unin del FI con la B12 tendr como
consecuencia un dficit en la vitamina B12 con su correspondiente anemia
megaloblstica.
El complejo B12+FI viaja por yeyuno sin inconvenientes (zona estril) hasta el leon
donde ya se encuentra una flora en cantidad respetable (del orden de ms de 100.00
colonias por ml hasta un milln) suficiente para consumo significativo de B12. Esta
situacin es evitada por la unin al FI. Pero en situaciones anormales como el leo o el
sindrome de sobrecrecimiento bacteriano la colonizacin del yeyuno-leon sobrepasa las
propiedades protectoras del FI y se produce un consumo excesivo de B12 por parte de
las bacterias. En condiciones normales, no obstante, el complejo B12+FI alcanza el leon
terminal. Sitio especfico en el que la vitamina ser absorbida. Recordar siempre que el
leon terminal es sitio especfico de absorcin solamente de dos sustancias relacionadas
con la alimentacin: las sales biliares y la Vitamina B12. Existen patologas que se
caracterizan por afectar exclusiva o preferentemente esa zona intestinal, como la
enfermedad de Crohn o la reseccin intestinal.
En el leon terminal existe una protena intrnseca de membrana luminal que acta como
molcula de reconocimiento y fijacin del complejo. La unin del complejo B12+FI con el
receptor determina que parte del mismo se desprenda y se una al complejo permitiendo
de esta forma que la vitamina B12 atraviese la membrana luminal (absorcin). Con este
acompaamiento la vitamina atraviesa el citosol y abandona al enterocito, generalmente
por su cara basolateral, penetrando en el espacio intercelular-extracelular. De esta
manera, el complejo receptor-B12-FI penetra en la microcirculacin donde se une a la
Transcobalamina a travs de la cual es transportada hasta los rganos blanco o el
rgano de depsito por excelencia, el Hgado. No olvidar nunca que los depsitos son de
tal magnitud que pueden durar entre 3 y 5 aos. De all que jams debe medicarse
farmacolgicamente una anemia hasta tanto no se haya tipificado adecuadamente, ya
que una sola inyeccin de complejo B contiene B12 entre 5000 y 10000 unidades,
suficientes para 3 aos, y con lo cual se podra retrasar el diagnstico durante ese lapso.
Con lo antedicho que en claro que ante una anemia megaloblstica en primer lugar se
debe identificar si se trata de una deficiencia de folatos o de B12, En cualquiera de los
casos es evidente que el aparato digestivo ser siempre el primer sitio en el cual
deberemos investigar acerca de los posibles causales.
444

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MANUAL FISIOLOGIA DIGESTIVA LOPEZ GASTON LOPEZ DE LUISE

Dr. LOPEZ GASTON, Alberto R.

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Co-AUTOR: Dr. LOPEZ DE LUISE, Gustavo A.

BUENOS AIRES - ARGENTINA

Registro Propiedad Intelectual 823.486

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MANUAL DE FISIOLOGIA DIGETIVA

Buenos Aires, 2007.

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PROLOGO A LA SEGUNDA EDICION.

Buenos Aires, 2010.

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PROLOGO A LA TERCERA EDICION.

Buenos Aires, 2011.

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2010, J Am Diet Assoc. 2010 Apr;110(4):571-84.

mucosal defense mechanisms via multiple glutamate receptors in rats.

Stearns AT, Balakrishnan A, Tavakkolizadeh A. Impact of Roux-en-Y gastric bypass

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FIGURA 1: Corte medular mostrando el asta intermediolateral

FIGURA 4-2: variaciones de los segmentos medulares a diferentes niveles.

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FIGURA 4-3: Organizacin

Asta Posterior: Sus neuronas se encuentran relacionadas con la funcin sensorial.

FIGURA 4-4: Estructura clsica de un corte medular. Asta Intermediolateral.

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FIGURA 4-5: Formacin, trayecto y terminacin del haz Espino-talmico lateral.

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