40 Febrero 2004 AULAdelafarmacia

: Medicamentos y servicios profesionales

L
as consecuencias de una inter-
accin pueden ser varias: in-
crementar la toxicidad del fr-
maco, alterar su eficacia, etc.
Unas interacciones deben ser evita-
das y otras son beneficiosas, ya que
incrementan el efecto teraputico y,
por lo tanto, su eficacia clnica (por
ejemplo, antihipertensivos utilizados
conjuntamente). Es fundamental co-
nocer la importancia clnica de la
interaccin y la gravedad del efecto
de la interaccin, particularmente en
aquellas interacciones con riesgo
potencial para la vida del paciente,
como son gran parte de las interac-
ciones que afectan a los frmacos
anticoagulantes o a los hipogluce-
miantes.
La administracin de dos o ms
frmacos es frecuente, y la probabi-
lidad de interacciones farmacolgi-
cas se incrementa con el nmero
de frmacos que est tomando el
paciente. Los mismos principios
farmacocinticos y farmacodinmi-
cos que determinan el mecanismo
de accin de los frmacos, se pue-
den aplicar a las interacciones. De
manera que podemos hablar de in-
teracciones:
s Farmacocinticas: modificaciones
producidas en la liberacin, absor-
cin, distribucin, metabolismo y
excrecin de los frmacos.
s Farmacodinmicas: por mecanis-
mo de accin sobre los recepto-
res farmacolgicos (antagonis-
Sara Fras Snchez
Jefe de Servicio del Centro de
Informacin del Medicamento del
Colegio de Farmacuticos de Madrid.
Interacciones
farmacolgicas
A
l
c
o
h
o
l
A
l
c
o
h
o
l
Qu es una interaccin farmacolgica? Son numerosas las defi-
niciones de interacciones que se han publicado, una de las ms sencillas
y exactas es: Se considera que existe una interaccin cuando los efectos
de un frmaco son modificados por la presencia de otro frmaco o por ali-
mentos, bebida o agentes del medio ambiente
1
.
AULAdelafarmacia Febrero 2004 41
Formacin continuada
mo, agonismo parcial, hipersen-
sibilidad, desensibilizacin); en
los procesos subsiguientes a la
activacin de los receptores; y en
sistemas fisiolgicos distintos
que se contrarrestan entre s.
Los frmacos que con ms fre-
cuencia sufren interacciones son
aquellos con ndice teraputico pe-
queo (cambios pequeos de con-
centracin producen reacciones ad-
versas), los que dependen para su
eliminacin de vas metablicas au-
toinducibles o saturables y aquellos
con una curva dosis-efecto de gran
pendiente, de forma que cambios
pequeos en la dosis producen gran-
des cambios en el efecto. En estos
casos se encuentran los frmacos
hipoglucemiantes, anticoagulantes
orales, antiepilpticos, antiarrtmi-
cos, glucsidos cardiotnicos, anti-
conceptivos orales, aminoglucsi-
dos, antineoplsicos, inmunodepre-
sores y diversos frmacos que
actan en el sistema nervioso cen-
tral (SNC).
Muchas interacciones son dosis
dependientes y ajustando las dosis
podemos controlar los efectos adver-
sos.
El tiempo que tarda en manifes-
tarse una interaccin vara conside-
rablemente, algunas ocurren en se-
gundos o minutos, mientras que
otras tardan semanas en manifes-
tarse. Esto condicionar la monitori-
zacin que habr que realizar al pa-
ciente. Por ejemplo, los antiinflama-
torios no esteroideos (AINEs) redu-
cen gradualmente el efecto de los
antihipertensivos durante 1 a 2 se-
manas, pero en una dosis nica
para un dolor agudo, no es previsible
que afecten la presin arterial. Otro
ejemplo seran los inductores en-
zimticos (ej. rifampicina) que en
una dosis de 2 das (ej. prevencin
de meningitis meningoccica) no lle-
gan a estimular el metabolismo de
otros frmacos, ya que la induccin
enzimtica es un proceso gradual
que tarda varios das o semanas en
manifestarse (ej. tratamiento de tu-
berculosis).
Hay una gran controversia en la
incidencia real de las interacciones,
muchas pueden ser triviales o teri-
cas y hay que valorar cul puede ge-
nerar problemas clnicos. Algunos
pacientes experimentan reacciones
adversas serias mientras que otros
no se ven afectados en absoluto
1
. La
incidencia de problemas puede ser
mayor en pacientes geritricos, ya
que suelen estar polimedicados y su
funcin renal y heptica pueden
estar afectadas, dificultando la me-
tabolizacin y eliminacin de los fr-
macos. Tambin son ms frecuentes
en pacientes hospitalizados, con in-
suficiencia renal o heptica y con hi-
poalbuminemia. Hay que tener en
cuenta el consumo de alcohol (el al-
coholismo crnico afecta el metabo-
lismo por induccin enzimtica),
fumar (incrementa la actividad de
enzimas hepticos), la dieta puede
alterar la absorcin de frmacos
(leche y tetraciclinas), la accin (tira-
mina y los IMAOs) y la eliminacin
(protenas de la dieta y pH urinario).
Tambin algunos factores del medio
ambiente como los pesticidas pue-
den alterar el metabolismo heptico.
Interacciones
farmacocinticas
L
as interacciones farmacocinti-
cas afectan los procesos en
que el frmaco es liberado, ab-
sorbido, distribuido, metaboli-
zado y excretado (LADME).
s Liberacin: el frmaco debe ser
liberado de la forma farmacuti-
ca para ejercer su accin.
s Absorcin: cantidad absorbida y
velocidad de absorcin.
s Distribucin: movimiento del fr-
maco activo al lugar de accin, a
otros tejidos o permanencia en
sangre en forma latente (unido a
protenas plasmticas).
s Eliminacin: desaparicin paula-
tina del frmaco. El organismo
utiliza dos tipos genricos de m-
todos:
1. Fsicos: excrecin conjuntamen-
te con los productos de excre-
cin del organismo (orina,
heces, sudor, etc.).
2. Qumicos: transformacin del fr-
maco mediante reacciones qu-
micas, realizadas en rganos y
tejidos especializados (hgado,
intestino, etc.).
Interacciones
en la absorcin
M
uchos frmacos son admi-
nistrados va oral y deben
ser absorbidos a travs de
las membranas mucosas
del tracto gastrointestinal. Puede
haber interferencias tanto en la rapi-
dez de absorcin como en la canti-
dad total de frmaco absorbido.
Cuando administramos un com-
primido por va oral, ste debe de-
sintegrarse en partculas de menor
tamao que puedan atravesar el epi-
telio intestinal y llegar al torrente
sanguneo. El intestino delgado es el
principal sitio de absorcin de fr-
macos, tiene un rea de absorcin
200 veces mayor que el estmago,
es muy permeable a los frmacos y
est muy irrigado. El estmago se
considera que acta como reservo-
rio de frmacos que los va liberando
al intestino.
El paso de los frmacos a travs
de las membranas mucosas es por
difusin pasiva y depende de la can-
tidad de frmaco en forma no ioni-
zada (liposoluble), por lo tanto va a
depender del pKa del frmaco, de su
liposolubilidad, del pH del medio
42 Febrero 2004 AULAdelafarmacia
: Medicamentos y servicios profesionales
(gstrico o intestinal) y de su forma
farmacutica (Figura 1).
Hay varios mecanismos propues-
tos de las interacciones de frmacos
en la absorcin gastrointestinal:
s Frmacos que forman complejos
o quelatos.
s Alteraciones en la motilidad gas-
trointestinal.
s Alteraciones en el pH gstrico.
s Alteraciones en la flora intestinal.
s Alteraciones en el metabolismo
en la pared intestinal.
No obstante, el mecanismo exac-
to de muchas de las interacciones
en la absorcin gastrointestinal no
es conocido.
Los frmacos que actan como
agentes absorbentes (carbn activo)
forman quelatos y se utilizan cuando
hay intoxicaciones, pero pueden
afectar la absorcin de otros frma-
cos. Los anticidos pueden tambin
formar compuestos muy insolubles
con determinados frmacos (por
ejemplo, tetraciclinas, fluorquinolo-
nas, etc.). De igual manera, las resi-
nas de intercambio inico (colestira-
mina, etc.) pueden ligarse en la luz
intestinal a diversos frmacos, como
la digoxina, limitando la absorcin
digestiva de esta ltima. Normal-
mente, separando la administracin
de estos frmacos entre 2 a 3 horas,
se reduce el riesgo de estas interac-
ciones.
Los frmacos que afectan la mo-
tilidad gastrointestinal como los anti-
colinrgicos: antiespasmdicos, an-
tihistamnicos, antidepresivos tric-
clicos, antiarrtmicos, etc., influyen
en la velocidad del vaciamiento gs-
trico, aumentando o disminuyendo
la biodisponibilidad de otros frma-
cos.
En la tabla 1 aparecen las interac-
ciones en la absorcin de frmacos
ms frecuentes y sus consecuencias
clnicas.
Cuando un paciente debe tomar
dos frmacos que potencialmente
pueden interaccionar en el tracto
gastrointestinal, deben tomarse las
siguientes precauciones:
Formacin de complejos o que-
latos: se puede evitar administrando
el frmaco 2 horas antes que el que-
lante. No obstante, puede haber
interaccin si se absorbe lentamen-
te o entra en circulacin enterohep-
tica.
Interacciones en la motilidad:
en general, separando las dosis, se
puede evitar.
Alteraciones del pH: Hay que
ajustar las dosis de los frmacos y
espaciarlas.
Efectos en la flora intestinal: los
efectos sobre la flora tienen lugar
gradualmente y desaparecen tam-
bin de forma gradual. Ajustar las
dosis no modifica el riesgo de estas
interacciones.
Frmacos que se metabolizan
en la pared intestinal: parece que
separar las dosis no es muy efectivo,
sin embargo, si es por inhibicin del
metabolismo, administrarlos simult-
neamente puede generar una inter-
accin ms importante.
Figura 1
Interacciones en la absorcin digestiva
Tiempo de
desintegracin
Velocidad de
disolucin
Superficie de
contacto
Vaciamiento
gstrico
pH del contenido
intestinal
Periodo de trnsito intestinal
Transporte a travs de las
clulas columnares
Metabolismo
Flujo sanguneo
mesentrico
La administracin
de dos o ms
frmacos es
frecuente, y la
probabilidad de
interacciones
farmacolgicas se
incrementa con el
nmero de
frmacos que est
tomando el
paciente
AULAdelafarmacia Febrero 2004 43
Interacciones
en la distribucin
L
a distribucin de los frmacos
en el organismo depende bsi-
camente de cuatro factores:
s Afinidad relativa del frmaco hacia
los tejidos y la sangre.
sFlujo sanguneo en cada punto del
organismo.
s Grado de unin del frmaco a las
protenas presentes en el plasma
sanguneo.
s Existencia de procesos especfi-
cos de transporte activo.
De todos ellos, el implicado con
ms frecuencia en los mecanismos
de interaccin farmacolgica es el
relativo a la unin de los frmacos
con protenas plasmticas, especial-
mente albmina (Figura 2).
Formacin continuada
Tabla 1
Interacciones en la absorcin de frmacos
Disminuye la absorcin y
biodisponibilidad.
Disminucin de la
biodisponibilidad.
Disminucin de la
biodisponibilidad.
Aumenta la
biodisponibilidad.
Disminucin de la
biodisponibilidad.
Disminucin de la
biodisponibilidad.
Disminucin de la
biodisponibilidad.
Disolucin prematura de
la cubierta entrica.
Aumenta efecto digoxina.
Disminuye la eficacia del
anticonceptivo.
Aumento de la presin
arterial.
Absorcin
Complejos o quelatos
Resinas secuestrantes
Disminucin motilidad
gastrointestinal
Aumento de la motilidad
gastrointestinal
Aumento del pH
Disminucin de la flora
intestinal
Inhibicin metabolismo
en la pared intestinal
Anticidos, Carbn
activo, caolin-peptina
Hierro, anticidos
Colestiramina, colestipol
Anticolinrgicos,
opiceos, hidrxido de
aluminio
Metoclopramida,
laxantes
Anti-H
2
, anticidos,
inhibidores de la bomba
de protones
Antibiticos
IMAOs
Numerosos frmacos,
digoxina, lincomicina
Tetraciclinas, metildopa,
levodopa, quinolonas
Tiroxina, warfarina,
Diurticos tiazdicos
Nitrofurantoina,
digoxina
Levodopa,
clorpromazina
Digoxina, nitrofurantoina
Ketoconazol
Frmacos de cubierta
entrica
Digoxina
Anticonceptivos orales
(estrgeno)
Tiramina, fenilefrina
Mecanismo Frmaco interacciona Frmaco afectado Efecto de la interaccin
Despus de la absorcin, los fr-
macos se distribuyen por el cuerpo a
travs de la circulacin sangunea.
Algunos frmacos estn totalmente
disueltos en el agua plasmtica,
pero la mayora se transportan uni-
dos a protenas plasmticas, en par-
ticular a albmina. La unin a prote-
nas plasmticas es reversible y llega
a un equilibrio donde las molculas
libres son farmacolgica y toxicolgi-
44 Febrero 2004 AULAdelafarmacia
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Las interacciones
farmacocinticas
afectan los
procesos en que
el frmaco es
liberado,
absorbido,
distribuido,
metabolizado y
excretado
camente activas, mientras que las
molculas unidas a protenas per-
manecen como reservorios inactivos
en el espacio vascular y no son me-
tabolizadas ni excretadas. Solamen-
te el frmaco libre es capaz de atra-
vesar las membranas tisulares para
unirse a receptores extravasculares.
El volumen de distribucin es bajo
en frmacos altamente unidos a pro-
tenas plasmticas (ej. Warfarina 0.1
L/Kg), mientras que en frmacos
como la digoxina que se une a pro-
tenas plasmticas entre un 20 a
30% su volumen de distribucin es
de 6 a 7 L/Kg. En general, un incre-
mento en la fraccin libre de frma-
co en plasma, resultar en un in-
cremento en su volumen de distri-
bucin.
Dentro de las protenas plasmti-
cas que transportan frmacos estn:
La albmina, su concentracin
puede verse alterada en algunas en-
fermedades como cirrosis, fallo
renal, sndrome nefrtico y quema-
duras.
La glicoprotena alfa1, que
transporta propranolol, amitriptilina,
disopiramina y lidocana, se incre-
menta en ciertas circustancias como
en quemaduras, traumatismos, en-
fermedad inflamatoria e infarto de
miocardio.
Lipoprotenas, que se unen a fr-
macos lipoflicos como ciclosporina.
La transcortina, que se une a
corticoides.
Un frmaco que se una en un
alto porcentaje a protenas plasmti-
cas (por encima del 90%) y su volu-
men de distribucin sea pequeo,
puede ser desplazado por otro con
mayor afinidad, aumentando de
forma importante la fraccin libre
farmacolgicamente activa. Por
ejemplo, un frmaco que tenga un
grado de unin a protenas plasmti-
cas del 95%, un desplazamiento del
5% de la fraccin unida a la albmi-
na supone un incremento del 100%
(se pasa del 5 al 10%) en los niveles
plasmticos del frmaco libre. Entre
los frmacos susceptibles de esta
interaccin estn: sulfonilureas (tol-
butamida, unin a protenas del
96%), anticoagulantes orales (warfa-
rina, unin a protenas del 99%), fe-
nitona (unin a protenas del 90%).
Otros frmacos susceptibles son:
diazxido, cido etacrnico, metotre-
xato, cido nalidxico, fenilbutazona
y sulfonamidas.
Interacciones
en el metabolismo
L
as interacciones por alteracio-
nes del metabolismo son las
que con ms frecuencia tienen
repercusin clnica. Aunque al-
gunos frmacos se eliminan del or-
ganismo por excrecin urinaria inal-
terados, la mayora se metabolizan a
compuestos ms hidrosolubles, faci-
litando su excrecin por va urinaria.
Algunos frmacos son metaboliza-
dos en el tracto gastrointestinal, en
el pulmn, en la sangre, en los rio-
nes, en la piel, etc., pero la mayor
Figura 2
Desplazamiento de frmacos de las protenas plasmticas
rgano efector
reas de
unin a
los
frmacos
Frmaco libre
Receptores
Fluido extracelular
Albmina
Frmaco unido
2
Entrada del primer
frmaco en el sistema
1 3
Entrada del segundo
frmaco en el sistema
AULAdelafarmacia Febrero 2004 45
Formacin continuada
proporcin se realiza en las enzimas
o sistemas enzimticos que estn
en las membranas del retculo en-
doplsmico de las clulas hepticas.
Los frmacos se metabolizan en dos
tipos de reaccin:
1. Fase I: oxidacin, reduccin e
hidrlisis para generar compuestos
ms polares. Se realiza en el siste-
ma heptico del citocromo P450.
2. Fase II: formacin de comple-
jos con otras sustancias (ej. cido
glucurnico, sulfato, glicina) para ge-
nerar sustancias inactivas.
Las enzimas microsomales hep-
ticas oxidasas son un grupo de enzi-
mas estructuralmente relacionadas
y que reciben la denominacin de
isoenzimas del citocromo P450
(CYP). Se clasifican en:
s Familias: se especifican por un n-
mero (CYP2).
s Subfamilias: se indican por una
letra (CYP2D).
s Genotipos: se marcan con un n-
mero (CYP2D6).
De las isoenzimas CYP se han
identificado unas 30 en tejido hep-
tico humano, algunas de ellas son
responsables del 90% del metabolis-
mo de los frmacos ms usados,
entre estas estn: CYP1A2, CYP2C9
y 19, CYP2D6 y CYP3A3 y 4.
Inductores enzimticos
La induccin enzimtica se pro-
duce cuando ciertos frmacos incre-
mentan la actividad de los enzimas
microsomales hepticos aumentan-
do el metabolismo y la excrecin de
otros frmacos, que se metabolizan
por el mismo tipo de isoenzimas,
disminuyendo su concentracin y su
eficacia teraputica. La induccin
enzimtica depende de la dosis del
frmaco y requiere das o incluso de
2 a 3 semanas para desarrollarse en
su totalidad. Asimismo, persiste su
efecto inductor un tiempo similar
cuando es retirado. La magnitud de
la alteracin de la respuesta del fr-
maco objeto de la induccin enzim-
tica depende de varios factores
como la edad (menor grado en pa-
cientes mayores), genticos (meta-
bolizadores rpidos y lentos), varia-
bilidad interindividual, metabolito
activo o inactivo y la presencia de
otros frmacos inductores o inhibi-
dores enzimticos.
Dentro de los frmacos inducto-
res enzimticos estn:
s Barbitricos: pueden producir in-
duccin enzimtica del CYP2C9 y
CYP3A4. Se incluyen el fenobar-
bital, pentobarbital, secobarbital,
amobarbital, butabarbital y hep-
tabarbital.
s Carbamazepina: induce su pro-
pio metabolismo y el de otros fr-
macos. Induce CYP2C9 y CYP3A.
s Glutetimida y aminiglutetimida:
aumentan el metabolismo de
otros frmacos (warfarina).
s Fenitona: es uno de los inducto-
res enzimticos ms referencia-
dos. Induce CYP3A.
s Primidona: es parcialmente me-
tabolizada a fenobarbital que
acta como inductor enzimtico.
s Rifampicina: es un potente induc-
tor enzimtico de numerosos fr-
macos. Induce CYP1A2, CYP3A,
CYP2C9 y CYP2C19. Es el nico
antimicrobiano inductor enzim-
tico, con la posible excepcin de
la griseofulvina.
s Hypericum perforatum (Hierba
de San Juan): induce CYP1A2,
CYP2C9 y CYP3A4.
La induccin enzimtica tambin
la producen insecticidas (lindano y
disofano), fumar tabaco y el alcoho-
lismo crnico.
Si un frmaco reduce los efectos
de otro por induccin enzimtica, es
posible evitarlo aumentando la dosis
del frmaco afectado, pero requiere
monitorizacin y recordar reducir la
dosis cuando el frmaco inductor se
retire (Tabla 2).
Inhibidores enzimticos
Hay frmacos que actan como in-
hibidores enzimticos, reduciendo el
metabolismo de otros frmacos admi-
nistrados al mismo tiempo, aumentan-
do su concentracin plasmtica y su
toxicidad. La inhibicin enzimtica
puede ocurrir en uno, dos o tres das.
Puede ser por inhibicin competitiva o
no competitiva. Algunos inhibidores
enzimticos inhiben su propio metabo-
lismo (verapamilo). Parece que la inhi-
bicin es dosis dependiente.
Hay factores que pueden condi-
cionar la respuesta a la inhibicin
enzimtica como: las dosis de los
frmacos, diferencias genticas, la
edad (mayor riesgo en pacientes ma-
yores), el uso conjunto con un induc-
46 Febrero 2004 AULAdelafarmacia
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Tabla 2
Interacciones por induccin enzimtica
Anticoagulantes orales
Anticonceptivos orales
Bloqueantes b-
adrenrgicos
Cloramfenicol
Corticoides
Ciclosporina
Digitoxina y Digoxina
Doxiciclina
Fenitona
Metadona
Mexiletina
Neurolpticos
Quinidina
Teofilina
Antidepresivos tricclicos
Verapamilo
Barbitricos, carbamazepina,
glutetimida,fenazona, rifampicina
Barbitricos, carbamazepina,
fenitona, primidona, rifampicina
Barbitricos, rifampicina
Barbitricos, fenitona, rifampicina
Aminoglutetimida, barbitricos,
carbamazepina, fenitona,
primidona, rifampicina
Barbitricos, carbamazepina,
fenitona, rifampicina
Barbitricos, fenitona, rifampicina
Carbamazepina, fenitona,
rifampicina
Rifampicina
Carbamazepina, fenitona,
rifampicina
Fenitona, rifampicina
Fenitona, rifampicina
Fenitona, rifampicina
Barbitricos, rifampicina, fumar
Carbamazepina, fenitona
Barbitricos, rifampicina
Reduccin efecto anticoagulante.
Riesgo de tromboembolismo.
Incremento riesgo de embarazo no
deseado.
Disminucin del efecto del b-
bloqueante.
Disminucin efecto cloramfenicol.
Disminucin metabolismo
fenitona y barbitricos.
Disminucin de la respuesta al
corticoide. Cuidado en
enfermedades crnicas.
Disminucin efecto ciclosporina.
Riesgo de rechazo del trasplante.
Disminucin efecto digitoxina. La
digoxina no interacciona con los
barbitricos.
Disminucin doxiciclina, prdida
efecto antimicrobiano.
Reduccin efecto fenitona
Riesgo de convulsiones.
Disminucin metadona. Riesgo de
sndrome abstinencia.
Disminucin mexiletina.
Disminucin neurolptico. Posible
prdida de la respuesta.
Disminucin quinidina. Aumentar
dosis o frmaco alternativo.
Reduce efectos teofilina. Prdida
de respuesta.
Prdida de efecto. Aumentar dosis
del antidepresivo.
Disminucin verapamilo.
Interaccin mnima va IV.
Frmaco afectado Frmaco inductor enzimtico Efecto de la interaccin
AULAdelafarmacia Febrero 2004 47
Formacin continuada
tor o inhibidor enzimtico y la pre-
sencia de enfermedad heptica.
Hay muchos frmacos inhibido-
res enzimticos y frmacos suscepti-
bles de ser inhibidos y, por lo tanto,
incrementan sus concentraciones
plasmticas y su toxicidad. En la
tabla 3 se incluyen los isoenzimas
implicados. Dentro de los frmacos
inhibidores enzimticos con interac-
ciones clnicas ms importantes
estn: cimetidina, eritromicina, iso-
niazida, verapamilo, cloranfenicol,
Tabla 3
Frmacos metabolizados por los isoenzimas hepticos e inhibidores de los mismos
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C9/10
CYP2C19
CYP2D6
CYP2E1
CYP3A3/4
Cafena, clozapina, imipramina, tacrina,
teofilina, lidocana, R-warfarina
Cocana, ifosfamida, ciclosporina
Barbitricos, diclofenac, ibuprofeno,
piroxicam, fenitona, tolbutamida, S-
warfarina, Zafirlukast
Diazepam, imipramina, omeprazol,
propranolol, mefenitona
Amfetamina, captopril, codena, haloperidol,
dextrometorfano, antidepresivos tricclicos,
fluoxetina, fenotiazinas, metoprolol,
propranolol, risperidona, paroxetina,
sertralina, venlafaxina
Paracetamol, etanol, dapsona, halotano,
tamoxifeno, teofilina
Amiodarona, amitriptilina, astemizol,
carbamazepina, ciclosporina, cisaprida,
diazepam, eritromicina, hidrocortisona,
indinavir, nifedipina, simvastatina,
tamoxifeno, terfenadina, testosterona,
triazolam, verapamil
Cimetidina, ciprofloxacino,
eritromicina, tacrina, zumo de pomelo.
Cloramfenicol.
Amiodarona, cloramfenicol, cimetidina,
fluconazol, lovastatina, fluoxetina,
sulfonamidas, ritomavir.
Fluvoxamina, fluoxetina, omeprazol,
felbamato, ritonavir, troglitazona.
Fluoxetina, paroxetina, quinidina,
sertralina, amiodarona, propoxifeno,
ritonavir.
Disulfiram, ritonavir.
Cimetidina, claritromicina,
ciprofloxacino, fluvoxamina,
fluoxetina, itraconazol, ketoconazol,
miconazol, metronidazol, omeprazol
nefazodona, nelfinavir, indinavir,
ritonavir, zumo de pomelo.
Isoenzima Frmaco metabolizado Frmaco inhibidor enzimtico
Esta lista no es exhaustiva y est obtenida de diferentes fuentes bibliogrficas con distintos frmacos referenciados.
ketoconazol, alopurinol, amiodaro-
na, disulfiram y los inhidores de la
monoamino oxidasa (IMAOs).
Interacciones
en la excrecin
L
os frmacos se eliminan gene-
ralmente por los riones, y la
mayora de las interacciones
que se producen en la excre-
cin de frmacos ocurren a nivel
renal. Los riones excretan los fr-
macos y sus metabolitos por tres
mtodos:
1. Filtracin glomerular.
2. Secrecin activa tubular.
3. Reabsorcin pasiva tubular.
(Figura 3).
Filtracin glomerular. Los glom-
rulos son unas membranas semiper-
meables que filtran del plasma usan-
do la presin hidrosttica de la san-
gre. Las molculas pequeas pasan
a travs de la membrana pero los l-
48 Febrero 2004 AULAdelafarmacia
: Medicamentos y servicios profesionales
pidos, protenas y sustancias ligadas
a protenas quedan retenidas en
sangre. Slo los frmacos no unidos
a protenas y sus metabolitos son fil-
trados al fluido tubular. Tambin hay
que tener en cuenta que una reduc-
cin del flujo sanguneo renal puede
disminuir la excrecin de frmacos.
No obstante, la interaccin observa-
da con ms frecuencia en la filtra-
cin glomerular es la combinacin
con un frmaco nefrotxico.
Secreccin tubular. Muchos fr-
macos se eliminan por secrecin tu-
bular; la inhibicin de la secrecin tu-
bular resulta en la acumulacin del
frmaco en el suero. La secrecin de
los cidos y bases requiere un trans-
portador de la membrana celular, que
son unas protenas que tienen afini-
dad por un anin o catin. Los frma-
cos que se eliminan por el mismo sis-
tema pueden interaccionar por una in-
hibicin competitiva del sistema de
transporte (Tabla 4).
De estas interacciones, una de
las ms significativas es entre el pro-
benecid y las penicilinas. El probe-
necid compite por la penicilina y re-
duce su secrecin tubular y excre-
cin renal, incrementando y prolon-
gando su concentracin plasmtica.
Tambin inhibe la excrecin de cefa-
losporinas y del metotrexato incre-
mentado su toxicidad.
Reabsorcin tubular. La excre-
cin y reabsorcin de muchos frma-
cos en los tbulos renales es por di-
fusin pasiva. Las molculas sin ioni-
zar son reabsorbidas. El pH urinario y
el pKa del frmaco condicionar la
proporcin entre frmaco sin ionizar
y ionizado. Con una orina cida, los
frmacos cidos tienden a ser reab-
sorbidos mientras que los bsicos se
excretan en orina. Con una orina b-
sica, los frmacos cidos se excretan
y los bsicos se reabsorben.
Entre estas interacciones hay fr-
macos bsicos como la quinidina
Tabla 4
Frmacos secretados por tbulos renales
Amiodarona
Cimetidina
Diltiazem
Digoxina
Procainamida
Quinidina
Quinina
Ranitidina
Trimetoprim
Triamtereno
Verapamilo
Aspirina
Cefalosporinas
Clorpropamida
Clofibrato
Indometacina
Metotrexato
Penicilinas
Probenecid
cido saliclico
Sulfinpirazona
Diurticos tiazdicos
Frmaco Catinico (Bsico) Frmaco Aninico (cido)
Figura 3
Mecanismo de excrecin urinaria de frmacos
Filtracin
glomerular
Filtracin
molecular
Competitividad
para unin a
protenas
Secrecin
tubular
Proceso activo
Competitividad
para transporte
activo
Reabsorcin
tubular
Difusin
pasiva
Alteracin
del pH
urinario
Procesos
Mecanismos
Interacciones
S
a
n
g
r
e
O
r
i
n
a
A
u
AULAdelafarmacia Febrero 2004 49
Formacin continuada
Tabla 5
Interacciones por efecto aditivo
Anticolinrgicos: antiparkinsonia-
nos, butirofenonas, fenotiazinas,
antidepresivos tricclicos, etc.
Antihipertensivos + hipotensores:
antianginosos, vasodilatores, feno-
tiazinas, etc.
Depresores del SNC: antihistam-
nicos, sedantes, hipnticos, tran-
quilizantes, alcohol, etc.
Prolongacin del intervalo QT:
amiodarona, disopiramida
Metotrexato + cotrimoxazol
Frmacos nefrotxicos: gentamici-
na, tobramicina, cefalotina
Bloqueantes neuromusculares +
frmacos con efecto bloqueante
neuromuscular: aminoglucsidos
Suplementos de potasio + diur-
ticos ahorradores de potasio
Incremento del efecto anticolinr-
gico: leo adinmico, psicosis
txica, riesgo infarto cerebral.
Incremento del efecto antihiper-
tensivo. Hipotensin ortosttica.
Sedacin, estupor, prdida de
reflejos, depresin respiratoria,
coma y muerte.
Riesgo aumentado de arritmias
cardacas (torsade de pointes).
Megaloblastosis de mdula sea
por antagonismo con el cido flico.
Incremento de su nefrotoxicidad.
Incremento del bloqueo neuro-
muscular; recuperacin retrasa-
da, apnea prolongada.
Riesgo de hiperkalemia.
Frmaco Resultado de la interaccin
que pueden reducir su excrecin uri-
naria en un 90% cuando el pH urina-
rio se incrementa de 6 a 7,5. Los sa-
licilatos incrementan su excrecin
urinaria al utilizar anticidos, dismi-
nuyendo su concentracin plasmti-
ca de un 70 a un 30%. Tambin es
til acidificar o alcalinizar la orina
cuando interesa incrementar la ex-
crecin urinaria de frmacos, en el
caso de una intoxicacin (barbitri-
cos y salicilatos).
Interacciones
farmacodinmicas
S
e producen interacciones far-
macodinmicas cuando el
efecto de un frmaco es mo-
dificado por la presencia de
otro frmaco en su sitio de accin.
En ocasiones compiten por el mismo
receptor (ej. b-agonistas y b-antago-
nistas) y en otras ocasiones interfie-
ren en el mecanismo fisiolgico.
Efecto aditivo o sinrgico. Hay
frmacos con la misma actividad
teraputica y al administrarlos
Tabla 6
Interacciones por antagonismo
Anticoagulantes
Carbenoxolona
Agentes hipoglucemiantes
Frmacos hipnticos
Levodopa
Clonidina
Digitlicos
Litio
Vitamina K
Espironolactona
Glucocorticoides
Cafena
Antipsicticos que producen
parkinsonismo
Antidepresivos tricclicos
Diurticos que deplecionan sodio
Diurticos tiazdicos
Prdida del efecto anticoagulante.
Prdida del efecto de curacin de lceras.
Prdida del efecto hipoglucemiante.
Prdida del efecto hipntico.
Prdida del efecto antiparkinsoniano.
Efectos antihipertensivos opuestos.
Toxicidad por digitlicos por cambio de
balance inico en miocardio.
Aumento de litio srico con riesgo de
intoxicacin.
Frmaco afectado Frmaco que interacciona Resultado de la interaccin
50 Febrero 2004 AULAdelafarmacia
: Medicamentos y servicios profesionales
Conclusiones
E
s imposible recordar todas las interacciones clnica-
mente importantes descritas hasta la fecha. Es funda-
mental utilizar fuentes bibliogrficas actualizadas, fia-
bles y accesibles, para poder resolver las interacciones
que se produzcan en la prctica clnica. No obstante, es til
recordar unos principios bsicos:
1. Hay que estar alerta con frmacos con un margen te-
raputico estrecho o que sea necesario mantener un
nivel plasmtico estable como: anticoagulantes, anticon-
vulsivantes, antibiticos, citotxicos, glucsidos cardiot-
nicos, hipoglucemientes orales, inmunosupresores, etc.
2. Recordar los frmacos que son inductores enzimticos
como: fenitona, barbitricos, rifampicina o inhibidores
enzimticos como: cimetidina, eritromicina, etc.
3. Pensar en el mecanismo bsico de accin de los frma-
cos para evitar problemas obvios (ej. depresores del
SNC), y tratar de pensar qu puede suceder si dos fr-
macos que actan sobre el mismo receptor son usados
conjuntamente.
4. Considerar que los pacientes geritricos son los de ms
riesgo de interacciones farmacolgicas, debido a que
tanto su funcin heptica como renal suelen estar dismi-
nuidas y pueden estar polimedicados.
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ficadores de la respuesta). Funda-
cin SB. Madrid 1998.
conjuntamente sus efectos son
aditivos, pueden ser beneficiosos
(antihipertensivos) o sumar efec-
tos adversos (sedantes del SNC,
anticolinrgicos, ototoxicidad, ne-
frotoxicidad, prolongacin del in-
tervalo QT, etc.). Se incluyen ejem-
plos de este tipo de interaccin en
la tabla 5.
Efectos antagnicos. En ocasio-
nes, la actividad de un frmaco se
opone a la del otro. Puede ser por an-
tagonismo competitivo por un mismo Af
receptor biolgico (agonismo-antago-
nismo); por un antagonismo no com-
petitivo alterando el funcionamiento
de un receptor (diurticos que deple-
cionan sodio y los glucsidos cardiot-
nicos); alteracin de la respuesta de
un receptor por bloqueo o induccin
enzimtica en el lugar de accin (coli-
nesterasa, IMAOs, etc.) y en sistemas
fisiolgicos distintos que se contra-
rrestan entre s. En la tabla 6 se in-
cluyen algunos ejemplos de este tipo
de interaccin.
AULAdelafarmacia Febrero 2004 51
Formacin continuada
CUESTIONARIO DE AUTOEVALUACIN*
1. Las interacciones
farmacolgicas se producen
cuando:
a) Un frmaco altera la
farmacocintica del otro
b) Dos frmacos tienen efectos
antagnicos
c) En ambos casos
2. Las interacciones
farmacocinticas afectan:
a) La liberacin, absorcin,
distribucin, metabolismo y
excrecin de los frmacos
b) El mecanismo de accin de
los frmacos
c) La unin a receptores
3. Qu factores pueden producir
interacciones?
a) Fumar, beber alcohol y la
dieta
b) Factores del medio ambiente
c) Todos los anteriores
4. Qu mecanismos estn
propuestos en las interacciones en
la absorcin gastrointestinal de los
frmacos?
a) Alteraciones en el
metabolismo heptico
b) Alteraciones en la motilidad
gastrointestinal
c) Alteraciones en el pH
urinario
5. Qu medida habra que tomar
para evitar una interaccin en la
absorcin por va oral?
a) Separar la administracin de
ambos frmacos entre 2 y 3
horas
b) Reponer la flora intestinal
c) Administrar ambos frmacos
al mismo tiempo
11. Cul de los siguientes
frmacos es un inhibidor
enzimtico?
a) Eritromicina
b) Fenitona
c) Omeprazol
12. Las interacciones en la
excrecin de frmacos se produce
fundamentalmente a nivel:
a) Heptico
b) Renal
c) Pulmonar
13. Los frmacos sufren filtracin
glomerular cuando:
a) Estn unidos a protenas
plasmticas
b) No estn unidos a protenas
plasmticas
c) Se administran con un
frmaco nefrotxico
14. Las interacciones
farmacodinmicas se producen
cuando:
a) Dos frmacos se metabolizan
en el mismo isoenzima
heptico
b) El efecto de un frmaco es
modificado por la presencia de
otro frmaco en su mismo sitio
de accin
c) Se excretan ambos por va
renal
15. Las interacciones
farmacodinmicas se producen
por:
a) Efecto sinrgico
b) Efecto antagnico
c) Por ambos
6. Cundo se considera que un
frmaco es activo
farmacolgicamente?
a) Cuando se encuentra unido a
protenas plasmticas
b) Cuando se encuentra como
frmaco libre
c) En ninguno de estos casos
7. Qu frmaco es susceptible de
producir interaccin por
desplazamiento de unin a
protenas plasmticas?
a) Un frmaco con un alto
grado de unin a protenas
plasmticas
b) Un frmaco con un pequeo
grado de unin a protenas
plasmticas
c) Un frmaco con un volumen
de distribucin muy amplio
8. Los frmacos se metabolizan
fundamentalmente por:
a) Sistemas enzimticos
presentes en las clulas
hepticas
b) Por excrecin urinaria
c) A travs de la piel
9. Qu factores no influyen en la
respuesta del frmaco objeto de
una induccin enzimtica?
a) La edad
b) Factores genticos
c) Insuficiencia renal
10. Cul de los siguientes
frmacos es un inductor
enzimtico?
a) Cimetidina
b) Rifampicina
c) Verapamilo
* Las soluciones a este cuestionario pueden encontrarlas en la pgina 95.