Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Ano lectivo 2006/07

Imunopatologia das doenas infecciosas I 07/12/2006

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Vamos ento continuar com o nosso programa.
Este bloco final que temos agora antes das frias de Natal (frias entre aspas, que no
costumam ser muito boas) dedicado Imunidade e infeco. Vamos fazer um bocadinho
uma transio entre a imunologia bsica que estivemos a falar agora e alguns aspectos da
imunopatologia e da imunologia clnica que abordaremos sobretudo no segundo semestre e,
portanto, vamos ter aqui um grupo de aulas essencialmente dedicado resposta imunitria em
relao infeco e dentro da temtica da interaco parasita-hospedeiro que est mais ou
menos a par do que vocs falam agora na microbiologia.
Esta aula uma aula mais de overview de coisas que vocs j conhecem muito bem,
mas que vamos integrar a sua importncia na relao da defesa em relao aos
microrganismos. Na prxima semana, teremos uma aula que um olhar sobre como que o
sistema imune pode ser a causa de leso em doenas infecciosas: por vezes, as doenas
infecciosas causam problemas num indivduo no tanto pelo passado de agresso dos prprios
microrganismos, mas sim pela prpria resposta imune que exagerada ou desviada em
relao quele agente em estudo, causando assim doena. Desta forma, falaremos daquilo a
que se chama imunopatologia das doenas infecciosas e, depois, teremos um bloquinho de
duas aulas, na outra semana a seguir, que provavelmente sero agregadas na sexta-feira com o
seminrio de Microbiologia. Nessa aula iremos falar dos mecanismos de escape imunolgico,
isto , vamos olhar pelo lado do microrganismo, como que o microrganismo consegue
escapar resposta imune. Esta , alis, uma estratgia, como vocs calculam, muito mais
frequente do que a gente pensa, j que todas as doenas infecciosas, partida, pressupem
que o microrganismo escapou resposta imune, seno o indivduo no adoecia com a doena
infecciosa. E temos aqui no Hospital todo um servio onde esto indivduos que foram
vitimas desse escape imunolgico dos microrganismos. Portanto, uma rea de grande
AULA DESGRAVADA IMUNOLOGIA
2006/2007

Imunidade e infeco.
Imunopatologia das doenas infecciosas I

Aula dada por: Prof. Lus Delgado 07/12/2006
Aula desgravada por: Sofia Castro e Rui Reis Turma 10
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desenvolvimento e a teremos um imunologista e um microbiologista a falarem das duas
verses. E assim fecharemos este ciclo de imunidade e infeco que faz uma transio entre a
imunologia bsica e a imunopatologia que comearemos neste segundo semestre.

Esta a aula mais simples, penso eu
Em termos de interaces da imunidade com os microrganismos, ns vamos abordar,
ou, pelo menos, fazer uma pequena reviso dos mecanismos especficos e inespecficos que
so importantes no contexto da resposta aos microrganismos (quer os que existem solveis
quer os que dependem de mecanismos celulares) e, depois, falaremos, na segunda parte da
aula, das principais caractersticas da resposta imunolgica aos agentes infecciosos aos
vrus, s bactrias, aos parasitas que o que damos normalmente de uma maneira mais
didctica.

Mecanismos de defesa inespecficos

Quanto aos mecanismos de defesa inespecfica vocs j os conhecem muito bem j
falamos de alguns destes mecanismos.
Como sabem, por vezes, dividimo-los, por uma questo de organizao, em:
Anatmicas (que tem a haver com as barreiras),
Fisiolgicas (que tem a haver com o funcionamento dessas barreiras),
Mecanismos que so dependentes de endocitose, fagocitose, por clulas
com actividade fagoctica/endoctica,
Por fim, uma barreira inflamatria, que faz parte de uma barreira de
defesa inespecfica, mas que, muitas vezes, montada em relao s infeces, que
vocs sabem. Todo aquele processo de inflamao aguda e crnica que andaram a
falar muitas vezes inserido num contexto de uma resposta inicial a um agente
infeccioso e, alias, por esta resposta inflamatria que o indivduo descobre que se
trata de uma doena infecciosa, manifestando febre, mal estar geral, inflamao. Tudo
isto depende desta resposta inflamatria que , digamos assim, a barreira limite desta
resposta inespecfica. Os componentes vocs tambm j os conhecem muito bem

Barreiras anatmicas
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As barreiras anatmicas tm o tal papel importante de barreira quer da pele como das
mucosas, da a importncia da assepsia (como sabem, aqui no Hospital, a principal luta da
Comisso de Infeco do Hospital convencer as pessoas a lavar as mos; vocs viram isso
por a espalhado, parece uma coisa um bocado ridcula, mas realmente importante diminuir
a populao microbiana que est na pele e nas mucosas com uma assepsia cuidada e com a
manuteno da integridade das barreiras mucoso-cutneas, que primordial para impedir a
entrada de microrganismos, por isso que as pessoas andam de luvas.
Da este aspecto de barreira se mostrar to importante.
Aqui tambm h alguns aspectos que so hoje muito importantes em termos de
controlo da infeco que aquela linhinha que estava ali e que a forma normal (?) compete
com os micrbios para os mesmos nutrientes e para a ligao s clulas das barreiras. E isto
hoje absolutamente crtico, no s na populao em geral (todos sabem que andam a comer
iogurtes com bactrias que so boas e isso at vende a imunologia tambm d para vender
iogurtes e ns sabemos, realmente, que algumas bactrias tm efeitos extraordinrios na
modulao da prpria resposta e, portanto, nem todos os microrganismos so maus, alguns
esto l exactamente para estimular o sistema imunolgico), mas tambm sabemos que, por
exemplo, no contexto da infeco hospitalar muito importante esta competio microbiana
porque, por vezes, temos infeces que no so s infeces hospitalares, mas que so
provocadas pelo nosso uso intempestivo de antibiticos. Tambm sabem que outra guerra da
Comisso da Infeco e do Ministrio da Sade usar os antibiticos de uma maneira
profissional, no s porque so caros, mas tambm por causa do problema de criarem
resistncias para algumas infeces que surgem atravs desta janela de oportunidade da
utilizao de um antibitico de largo espectro diminuir a forma comensal. Isto normal
acontecer no caso de algumas situaes de gastroenterite graves (provocadas pelo clostridium
difficile), o qual produz uma toxina para os entercitos e que s cresce quando diminui a
competitividade para os nutrientes que esto presentes ao nvel do tubo digestivo quando ns
utilizamos antibiticos de largo espectro. H uma colite grave que aparece na consequncia de
tratamentos com antibiticos de largo espectro e que se deve exactamente a esta diminuio
da forma comensal que, de alguma forma, est l a competir com os nutrientes, a impedir,
portanto, que bactrias mais agressivas possam proliferar. Isto um aspecto que, em termos
clnicos, bastante importante.

Barreiras fisiolgicas
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As barreiras fisiolgicas vocs tambm j conhecem muito bem. Tm sobretudo a
haver com as caractersticas fisiolgicas da pele e das mucosas, a temperatura, o pH do tubo
digestivo. Esto tambm relacionadas com alguns mediadores qumicos que esto presentes
nestas barreiras anatmicas e que so particularmente importantes para a resposta inicial de
perigo, o tal esboo de reconhecimento prprio que ns hoje reconhecemos que muito mais
importante do que inicialmente ns pensvamos. Isto , quando ns pomos no prato da
balana a resposta especfica e noutro a inespecfica, dizemos que a especfica muito boa
porque tem padres de reconhecimento muito especficos, tem memria e por a fora, mas
hoje sabemos que h uma srie de molculas solveis e outras celulares que participam na
sinalizao de um primeiro contacto com os microrganismos. Funciona, portanto, como ns
lhe chamaramos, como um sistema imunolgico mais rudimentar: no so bem anticorpos,
mas so determinadas molculas solveis ou molculas celulares, que tambm podem existir
na forma solvel ou ligados a clulas, que no reconhecem um antignio to definidamente
como no reconhecimento anticorpo-antignio, mas que reconhecem alguns padres que
disparam sinais de alarme num hospedeiro. Entre estas esto, por exemplo, molculas que
vocs j ouviram falar do sistema de complemento e dos toll-like receptor que ns temos
agora metidos nestes dois diapositivos.
O sistema complemento, como sabem, um sistema pr-inflamatrio que sinaliza
perigo. E sinaliza perigo como? Essencialmente, na dependncia de alguns constituintes das
paredes microbianas, como so o caso dos lipopolissacridos para a via alterna e algumas
lectinas na via das lectinas. E depois o que vai resultar uma articulao com a resposta
inflamatria. O outro grupo de molculas de sinalizao importantes, estas j no sob a forma
solvel, mas sob a forma celular, so os tal toll-like receptors, que tambm j ouviram falar
em mais do que uma destas aulas que ns fomos dando ao longo deste perodo e que so
importantes para a sinalizao celular de determinados microrganismos que podem interactuar
com algumas destas molculas que vocs vm aqui. Alguns dos exemplos que podem ser
mais importantes so: os glicopolissacridos, as flagelinas, alguns constituintes vricos que
vo sinalizar a sua presena exactamente atravs da sua interaco com estes receptores que
so razoavelmente ubiquitrios(?) e que esto presentes muitas vezes quer nas clulas
auxiliares da resposta imune quer nas prprias clulas estruturais com que estes
microrganismos vo contactar. o caso, por exemplo, da interaco dos lipopolissacridos
das clulas de comunicao com o sistema imune. Quer as clulas dendrticas, quer as clulas
macrofgicas so particularmente importantes para a activao destas clulas. Por exemplo,
vejamos o caso dos macrfagos. A activao dos macrfagos e da sua comunicao quer com
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a resposta inflamatria quer com a resposta imune devida interaco entre estes dois
receptores e os lipopolissacridos. Basicamente, os lipopolissacridos ligados a uma protena
solvel vo interactuar inicialmente com o CD14. Esta uma molcula que um receptor que
no o PS (?) e que nos serve at para caracterizar as linhagens monocticas macrofgicas;
ns muitas vezes quando na circulao queremos identificar os moncitos, fazemo-lo atravs
da expresso do CD14, j que esta uma molcula que tem uma expresso elevada nestas
clulas. Depois desta interaco com o CD14, h interaco com o toll-like receptor 4, sendo
isto que depois vai fornecer sinalizao intracelular aos macrfagos, o que resulta na
produo de numerosas citocinas e de numerosas molculas de superfcie que vo transformar
este macrfago que se encontrava em repouso num macrfago activo capaz de ser titular de
uma srie de mecanismos de amplificao. So importantes os sinais mediadores qumicos e
celulares que esto envolvidos nestas barreiras fisiolgicas e que so, sobretudo, de
sinalizao de qualquer coisa que l est e que no pertence ao organismo ou perigoso para
o organismo. Muitos destes sistemas so mais antigos que a prpria produo dos anticorpos,
j existem na evoluo das espcies muito antes do que os anticorpos. o caso do
complemento e destes toll-like receptores. Portanto, podemos dizer que so sistemas
primitivos de reconhecimento, com os quais, depois, se vai articular necessariamente uma
resposta de anticorpos.

Barreiras fagocticas
E depois temos tambm as barreiras fagocticas. Vocs tambm j conhecem estas
clulas muito bem, quer de Biologia Celular, quer de voltarmos a falar delas agora nesta parte
do programa. So sobretudo as caractersticas funcionais destas clulas que so, muitas vezes,
por si s suficientes para controlar o processo infeccioso. Nem sequer necessrio estar a
pedir a colaborao de anticorpos, nem de clulas T porque muitas delas, nomeadamente as
clulas da linhagem macrofgica, tm uma srie de mecanismos intracelulares que podem
permitir o controlo da infeco, designadamente em relao a determinados microrganismos,
estando aqui sumariados alguns: a prpria acidificao, a produo de metabolitos reactivos,
quer do oxignio (o anio superxido, por a fora, a famlia de radicais de oxignio), quer os
radicais de xido ntrico (que tm tambm grande importncia na inflamao), quer a
presena de algumas enzimas que podem directamente lesar a parede de algumas bactrias e
algumas protenas catinicas, as defensinas, que hoje tm assumido muito interesse porque
tm uma actividade directa de lise sobre alguns microrganismos que podem parar por a por
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aco destas defensinas e, em alguns aspectos, podem tambm ser importantes, como a
prpria competio: reparem que podem haver factores importantes para o crescimento de
alguns microrganismos. A lactoferrina pode captar o ferro e diminuir a densidade de ferro que
necessrio para o metabolismo de algumas bactrias, podendo acontecer o mesmo com a
vitamina B12. H muitos mecanismos destas clulas fagocticas que podem ser suficientes
para controlar a infeco e no ser necessrio recrutar a prpria resposta imunolgica
especfica.

Resposta inflamatria
Claro que quando isto no acontece, quando isto no controlado por esta situao,
ento temos toda a panplia de resposta, que muitas vezes a resposta clinicamente aparente.
Isto , eu diria que at aqui tudo isto actua silenciosamente, sem ns mdicos vermos o doente
porque ele controlou a situao e nem sequer aparece. Sentiu-se um bocado mal disposto, mas
a coisa passou! Quando estas barreiras no chegam para controlar a infeco, ento ns temos
a tal amplificao inflamatria, que quando o doente nos chega, quando comea a ter uma
resposta biolgica de tal maneira intensa que diz Que diabo, estou aqui cheio de dores, estou
cheio de diarreia, estou cheio de febre Se calhar o melhor ir ao mdico para ver como
que isto est. Ora, nestes casos, todos estes mecanismos iniciais, que so fundamentais,
foram claramente ultrapassados.
E esta resposta inflamatria vocs tambm j a conhecem muito bem. J sabem que
ela articula uma srie de mecanismos e mediadores que fomos falando ao longo deste
primeiro semestre, desde factores solveis, a tal formao do complemento, a activao de
clulas pr-inflamatrias, as clulas de barreira, os tais mastcitos que causam vasodilatao,
a produo de citocinas, a libertao de peptdeos que so pr-inflamatrios. Tudo isto vai dar
aqueles sinais extraordinrios a clulas que vocs conhecem muito bem e isso sinal que
realmente estamos a transitar de uma resposta inespecfica para a resposta especfica porque
toda esta inflamao est depois articulada para permitir a chegada de clulas e de anticorpos
que depois podem, digamos assim, montar uma resposta mais sofisticada para o
microrganismo que est em causa.
Portanto, conceptualmente o que que ns temos? Vamos ver esta sequncia numa
outra representao. Se tudo estiver bem numa barreira claro que a flora normal, os
mediadores produzidos localmente podem atenuar a entrada de microrganismos e, portanto,
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isto no progride. o exemplo de alguns fagcitos que esto na superfcie, os macrfagos
alveolares, que naturalmente existem na superfcie das mucosas.
Claro que se houver uma penetrao de um microrganismo por estas barreiras ento o
que que ns temos? C temos os componentes celulares (os fagcitos), o complemento, para
tentar controlar esta fase. Quando ns estamos nesta fase, reparem que tambm h alguma
importncia das clulas T (normalmente aparecem um pouco mais tarde, mas tambm
sabemos que algumas clulas T podem ser importantes nesta fase inicial de resposta porque
respondem a sinalizao muito genrica, como o caso das clulas T na mucosa intestinal,
que podem responder a protenas de choque trmico, que so protenas de stress celular).
Logicamente, quando temos esta proliferao para baixo do epitlio, vamos mobilizar as
clulas que so, potencialmente, apresentadoras de antignio imunidade especfica.
Portanto, a partir daqui, ns passamos a ter no s inflamao, mas tambm comunicao
com a resposta especfica. Essa comunicao clinicamente traduz-se, por exemplo, no caso de
uma ferida de continuidade, com o aparecimento de um gnglio satlite. Ns ao vermos um
gnglio satlite seguramente a resposta extravasou o tecido de entrada do microrganismo e
ps em marcha o mecanismo de resposta especfica. a funo destas clulas Elas vo
passar para o gnglio linftico e aqui que ser o palco de recrutamento de toda a outra
resposta: a produo de anticorpos e a activao de clulas T que depois viro
necessariamente tentar controlar a infeco no local. Porqu? Porque as clulas depois
produzem mediadores e deslocam-se para o local da infeco e. estando isto estabelecido,
depois o segundo contacto com este microrganismo vai ser muito mais complicado (o
professor disse assim, mas ns pensamos que seja mais faciltado) porque o sistema
imunolgico ficou com a memria deste contacto, a no ser que o microrganismo tenha a
capacidade de, da prxima vez, aparecer com outra capa, que muitas vezes o que ele faz. Se
ele ultrapassou e acabou por comunicar com o sistema imune, a prxima vez que ele entrar
em contacto, se no se disfarou de outra coisa qualquer, no tem hiptese de sobrevivncia.
H uma coisa que aparentemente um pouco estranha e que ns dizemos, que que a
memoria imunolgica uma vantagem da resposta especfica, mas esta acaba muitas vezes
por funcionar como uma presso de seleco dos microrganismos, isto , quanto mais
resistente for uma populao em relao a um microrganismo, este ter pouca hiptese de
sobreviver. Ento, para sobreviver, tem que encontrar um mecanismo qualquer de escape.
Portanto, o escape imunolgico, que ns sabemos que hoje uma rea muito importante,
acaba por ser o condicionalismo de sobrevivncia dos microrganismos em relao resposta
imunolgica. Se no houvesse resposta imunolgica, os microrganismos no precisavam de
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evoluir nada. E esta presso de evoluo provavelmente imposta pela memria colectiva da
populao. Vocs sabem que isto de tal maneira importante biologicamente que ns, ao
longo da evoluo humana, fomos assistindo a epidemias desastrosas (agora estamos todos
com medo da gripe das aves, mas no sculo passado tivemos a tuberculose, temos a SIDA,
que no sabemos muito bem quando que a vamos conseguir parar, a praga, na idade
mdia). Portanto, esto a ver como ao longo da evoluo da espcie humana vamos
assistindo a surtos de microrganismo que escaparam memria imunolgica colectiva da
populao.
Isto foi para fazer uma introduo resposta especfica que ns vamos ver agora nesta
parte final da aula. Portanto, isto um bocado como aquele esquema representando a iseno
resposta inespecfica. Portanto, podemos ter um acontecimento que muito rpido, isto ,
ocorre durante as primeiras 4 horas, que a eliminao por mecanismos no especficos. Se
estes mecanismos no so capazes de reconhecer e eliminar este microrganismo, ocorre o tal
reconhecimento de sinais de perigo. Os toll-like receptors e o complemento so, muitas vezes,
os sinalizadores de uma resposta inflamatria. Esta resposta inflamatria pode ser suficiente
para remover o microrganismo e, muitas vezes, assim acontece. Se isto no acontece, ao fim
dos primeiros dois dias o que que vai acontecer? Esta resposta inflamatria vai permitir a
comunicao com as clulas T e B naives, a expanso e depois, finalmente, a remoo pelo
sistema imunolgico, se bem que, por vezes, ns temos que intervir. O sistema imunolgico
importante, mas ns no vamos ficar espera que o corpo produza os anticorpos. Assim,
damos um antibitico, um anti fngico ou um antivrico quando encontramos uma carga
suficientemente agressiva para o indivduo ter uma perturbao do estado importante e seja
internado no hospital. Muitas vezes, no esperamos que a resposta imune actue porque esta
competio realmente muito feroz.


Mecanismos de defesa especficos

Ora bem, vamos ento agora ver o que se passa em relao s reaces especficas.
Estas no tm nada que saber pois vocs j as conhecem muito bem. So essencialmente
mecanismos humorais que esto dependentes de anticorpos e estes actuam de vrias maneiras,
as quais so variveis consoante o microrganismo. Por vezes a actividade de neutralizao
importante, outras vezes, a actividade mais importante pode ser a tal actividade ADCC, que
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a Citotoxicidade Orientada pelos Anticorpos, a activao do complemento. Depende ento do
microrganismo que est em causa. Depois temos mecanismos celulares que esto sobretudo
dependentes da clula T e macrfagos.
Claro que a importncia de um mecanismo ser celular ou humoral varia um bocado
com o microrganismo e at com o prprio ciclo do microrganismo. Vocs calculam se o
microrganismo est na circulao, por exemplo, ser importante o mecanismo solvel, mas se
o microrganismo caminha para dentro da clula o mecanismo solvel pode j no ter
importncia nenhuma para controlar a infeco. Da mesma maneira, se estes microrganismos
aderem a uma clula que vo infectar, tudo que impedir esta aderncia pode ser um
mecanismo primordial na fase inicial da infeco. Quando ele entra para dentro da clula j
no interessa nada o mecanismo que est envolvido na inibio da adeso. Portanto, o peso
relativo de uma resposta humoral e de uma resposta celular pode ser varivel para diferentes
microrganismos e mesmo em alguns microrganismos, consoante o seu ciclo, eles so
diferentes (na Microbiologia vamos ver que muitos destes microrganismos tm ciclos
diferentes, vo-se adaptar a meios diferentes, e nos parasitas isso ento uma dor de cabea)
cada vez que um parasita tem um ciclo diferente, a resposta imune tem que se adaptar a
esse ciclo e esta pode ser completamente diferente.
Agora vamos ento classificar esta resposta imune em relao aos vrios
microrganismos e quais so os mecanismos mais importantes para cada tipo de
microrganismo.

Mecanismos de defesa contra infeces vricas

Em relao Clotild(?) essencialmente, ns vamos ter 2 grupos de resposta:
no captulo da resposta inespecfica, so sobretudo os interferes e as clulas natural
killers (que so as mais importantes para a resposta em relao as infeces vricas);
no campo da imunidade especfica, so sobretudo os Anticorpos e tambm as clulas
T citotxicas e as clulas Th1 essencialmente produtoras de interfero (o interfero
imune que importante).
De interferes, que j ouviram falar, passa a resposta vrica, temos essencialmente 2
tipos:
IFN tipo 1 ( e ) produzidos por clulas estruturais, essencialmente por vrios
leuccitos.
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IFN tipo 2 () produzido pelas clulas T
.

Todos eles tm este aspecto: interferem com a proliferao vrica, isto , vo dar
resistncia nas clulas vizinhas infeco vrica (portanto vo proteger as clulas vizinhas da
infeco vrica). Estes INF tambm tm alguns aspectos anti-proliferativos que so
importantes, porque para alguns vrus se replicarem a clula tem de proliferar (tem de ter os
seus mecanismos de replicao normais activos) e portanto, ao bloquearem essa capacidade
de proliferao nas clulas tambm bloqueiam a proliferao vrica.
C est, estes IFN no s aumentam a resistncia das clulas vizinhas, mas tambm
tm um aspecto importante que poderem potenciar os mecanismos celulares de controlo de
infeco vrica por 2 vias:
os IFN so activadores das clulas NK (podem activar a sua funo)
os IFN aumentam a expresso de molculas de MHC (Tipo I Classe I, nos tipo II
Classe I e II) nas clulas infectadas, e isto pode, de algum modo, potenciar a
apresentao antignica.
Portanto, se uma estratgia dos vrus entrar dentro da clula para estarem livres da
comunicao com o sistema imune, claro que se se produzir IFN e potenciar a produo de
MHC Classe I, est aberta a porta de pequenos componentes da sntese do vrus aparecerem
na membrana celular (processo importante para contrariar o aspecto de escape que todos os
vrus tm).
Temos aqui um slide que sumariza os vrios mecanismos, reparem que eles podem ser
importantes em fases diferentes.
Os anticorpos podem ter um papel essencialmente nas fases extra-celulares, quando
estes vrus caminham na circulao e nos fluidos extra-celulares para infectarem outras
clulas. Os anticorpos tem, portanto, um papel de neutralizao vrica (impedirem a sua
interaco com outras clulas) e isto, passa-se, por exemplo, relativamente resposta IgA
(nalguns vrus importante para inibir a sua reaco com clulas epiteliais). Depois, temos
tambm a possibilidade destes anticorpos colaborarem com a actividade das clulas NK.
Como sabem, as clulas NK podem ter uma actividade citotxica que est relacionada
com a diminuio da expresso das molculas da classe I mas, por outro lado, podem ser
activadas de uma maneira mais especifica atravs do tal mecanismo ADCC, isto , tem
receptores FC que ao contactar com anticorpos elas vo funcionar como clulas citotxicas
especficas: eram NK mas passaram a ser especficas porque tm este anticorpo que lhe vai
conceder uma ligao. Portanto as clulas NK podem ter actividade tipo ADCC. Sabe-se
tambm que em relao a esta clula infecta a produo de citocinas por clulas Th1
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particularmente importante e a citotoxicidade um mal menor, isto , se esta clula for
reconhecida como tendo uma partcula vrica numa molcula de MHC classe I ela destruda
(claro que o hospedeiro fica com menos uma clula mas isso faz com que a cadeia de
replicao vrica se v limitar). Portanto a actividade citotxica importante para quebrar esta
cadeia infecciosa.
Isto no aparece tudo ao mesmo tempo, tem tambm uma sequncia, e o que est aqui
representado, em termos de uma infeco vrica, como que geralmente estes vrios
mecanismos se articulam. Reparem, na fase inicial, aquilo que aparece primeiro uma
produo de tais citocinas e do IFN (a produo de IFN mais precoce) a seguir, o
mecanismo de defesa est sobretudo dependente da activao das clulas NK (primeiros dias
aps infeco). Vamos ter tambm a subida de anticorpos (se for uma resposta primria; se
for uma resposta secundria pode ser um pouco mais precoce). Na passagem do vrus de uma
clula para a outra, estes anticorpos podem ter um papel importante de neutralizao (vo
coadjuvar a resposta). No final, se isto no funcionar, ainda temos a possibilidade de as
clulas T especificas para o vrus que demoram o seu tempo a responder pelo mecanismo de
apresentao antignica. Como esto a ver, h uma cadeia de sequncia, que para situaes
diferentes, em locais diferentes do organismo e em ciclos diferentes do vrus, estes
mecanismos podem ter uma importncia diferente.


Mecanismos de defesa contra infeces bacterianas

Em relao s bactrias, fcil de perceber quais so os mecanismos de defesa. Ns
temos sobretudo bactrias extra-celulares, cuja resposta vai ser sobretudo dependente dos
anticorpos; j para as bactrias intracelulares, os anticorpos so pouco relevantes, porque para
a maior parte delas (a no ser em determinadas circunstancias) desenvolve-se, sobretudo, uma
resposta celular, normalmente pelas Th1, macrfagos e as clulas T citotxicas.
A nvel do tubo digestivo o anticorpo mais relevante a IgA, que tem um aspecto de
no inflamao (todas as mucosas de uma maneira geral no gostam de inflamao) e a IgA
impede a adeso agregando os microrganismos e impedindo a sua interaco com as clulas
(aspecto muito caracterstico da IgA produzida localmente).
Claro que outros anticorpos so mais inflamatrios, mas serem inflamatrios por
vezes condio sine qua non para destrurem o microrganismo.
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Alguns microrganismos so directamente sensveis ao complemento, por exemplo, o
grupo das Neisserias muito susceptvel lise por complemento. No entanto, para a maior
parte das bactrias, para haver agresso do complemento necessrio haver anticorpos. Os
anticorpos vo actuar sobre estas bactrias, particularmente os anticorpos IgG em 2 vias:
Activao de complemento;
Neutralizao de toxinas (os anticorpos so neutralizantes).

A activao do complemento tem duas facetas:
uma delas destruir o microrganismo, formando os tais poros (que ns vemos muitas
vezes no to critica como isso)
a mais importante funcionarem como opsinas especficas, isto , permitirem ser uma
ponte (no h o toll-like receptor) passa a ser um ponto especfico de
reconhecimento do microrganismo para uma clula fagoctica.

Bactrias Intracelulares
A histria outra! Se as bactrias tm capacidade de serem captadas pelo fagcito,
agora vo ter que se haver com todos aqueles mecanismos de destruio do fagcito.
Contudo, h algumas bactrias com membranas duras de roer, isto , no primeira que
se consegue destruir aquela membrana, aquela capa que envolve o microrganismo. Isto
acontece em algumas bactrias que so extremamente resistentes capacidade ltica das
clulas fagocticas e sobrevivem dentro da clula (as micobactrias por exemplo). A
expresso do MHC classe II e classe I tambm vo sinalizar as clulas T de que qualquer
coisa est errada. Ento, vamos ter activao inicial macrofgica que vai depender do IFN- e
esta clula comea a ter os seus mecanismos de activao celular mais respondedores, e
poder assim controlar um pouco melhor esta infeco. Portanto, esta interaco uma
maneira de activar o macrfago e conseguir controlar um pouco melhor esta infeco.
Portanto, esta interaco uma maneira de activar o macrfago e conseguir controlar um
pouco a infeco. claro que isto muitas vezes no possvel, ento h uma resposta
intermdia, isto , no caso das bactrias intracelulares (que esto dentro dos macrfagos),
apesar da activao macrofgica no foi susceptvel de contrariar esta infeco, h um mal
menor que a resposta inflamatria granulomatosa. A formao de um granuloma uma
adaptao desta resposta imunolgica aos microrganismos intracelulares (no possvel
elimin-lo, vamos ento torn-lo quiescente dentro destas clulas). Cada vez vai haver mais
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microrganismos dentro destas clulas, mas elas vo formar um aglomerado que dificulta as
condies metablicas para a proliferao dos microrganismos. Muitas vezes este aglomerado
vai estar rodeado por uma capa de clulas imunocompetentes que esto ali a activar aqueles
macrfagos, mantendo os microrganismos quiescentes. claro que isto depois de fibrosar
ainda melhor (a quantidade de O
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e nutrientes naquele local menor, tornando quiescente a
infeco).
s vezes estes granulomas esto em locais que no do jeito nenhum como o caso
da tuberculose. Se ocupam o vrtice do pulmo, vo ocupar uma rea que importante para a
oxigenao e o indivduo, no tem a doena activa, mas tem uma sequela importante. Como
esto a ver, uma adaptao desta resposta especfica aos microrganismos intracelulares.

Mecanismos de defesa contra infeces por parasitas
Finalmente, em relao aos parasitas (os parasitas so um mundo de respostas
complexas). Os parasitas, na populao mundial, so provavelmente os microrganismos que
causam as infeces mais importantes, apesar de serem doenas que provavelmente vemos
menos por causa da nossa localizao no globo e das condies sanitrias privilegiadas. Mas,
a nvel mundial, so provavelmente as causas de infeces que tem maior morbilidade e
mortalidade, o que se deve grande plasticidade destes agentes microbianos.
Ento, o que que ns vamos ter? Vamos ter uma resposta que diferente em relao
aos protozorios e aos helmintas. Estes ltimos so maiores e os protozorios so
normalmente mais pequenos.
Para os parasitas ns vamos ter uma dualidade da resposta imunolgica, um bocado
como acontecia com as bactrias, isto , quando eles passam estdios extracelulares,
sobretudo a resposta humoral (do complemento) e quando eles passam por estdios
intracelulares os anticorpos deixam de ser importantes e temos sobretudo uma resposta T,
principalmente Th1.
No caso dos helmintas, como so geralmente microrganismos muito maiores, no
cabem dentro de uma clula, contudo, preciso activar clulas para eliminar esses grandes
para eliminar esses parasitas. A resposta que activada uma resposta de tipo ADCC ou uma
resposta mediada por clulas Th2 com produo de anticorpos de IgE que tentam inflamar os
pontos de entrada onde estes nemtodes podem entrar.
Em relao aos parasitas temos algum papel de anticorpos. Alguns exemplos: em
relao ao agente da malria (o plasmodium) ns podemos ter em fases diferentes uma
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participao (digamos assim) de anticorpos com funes claramente diferentes. Reparem que
ns podemos ter anticorpos que actuam essencialmente com activao do complemento e
leso directa da parede celular do plasmodium, mas depois, numa fase do ciclo deste parasita
em que ele adquire outra forma e entra nas hemcias, esta actividade de activao do
complemento j no muito importante ( sobretudo importante no aspecto de neutralizao).
Ento temos anticorpos neutralizantes ou anticorpos activadores do complemento, que podem
ter importncia diferente conforme a fase e o estdio do parasita. Os mecanismos de tipo
ADCC tambm podem ter alguma relevncia: podem ser importantes para lesar o parasita em
algumas fases do seu ciclo de vida. Portanto, os anticorpos podem actuar de forma diferente
conforme o ciclo de vida destes parasitas.
O mesmo acontece, no s com o plasmodium (como viram aqui, que quando ele
passa pelo fgado pelas clulas hepticas os anticorpos j no tm interesse nenhum). O
que ns vamos ter sobretudo uma importncia de algumas citocinas e activao local para
contrariar a sobrevivncia do parasita.
Para muitos outros, tripanossomas, leishmania, encontramos algum papel dos
anticorpos, sobretudo quando estes parasitas podem passar de clula para clula (para
diminuir a extenso da doena a outras clulas) e limitar a disseminao do parasita no
hospedeiro. Mas em muitas fases sobretudo a resposta celular que vai ser importante para o
controlo das fases crnicas destas doenas a eliminao/erradicao vai estar sobretudo
dependente de mecanismos dependentes das clulas T (Th1 e Tcitotxicas) e tambm da
activao dos macrfagos.
Em contraste, os nemtodes so parasitas muito grandes, no tm hiptese de entrar
numa clula, mas podem ocupar volumes muito grandes e perturbar o estado nutricional do
indivduo (no caso dos parasitas intestinais). Ento, uma maneira de conseguir tentar controlar
estes microrganismos multicelulares induzir uma resposta imunolgica que dificulte a sua
penetrao no prprio hospedeiro. E o que acontece, por exemplo, com os Ascaris, que
activar uma resposta articulada com a produo de IgE, portanto uma resposta essencialmente
humoral dependente do controlo de clulas Th2 com produo de IgE e recrutamento de
eosinfilos (clulas de amplificao inflamatria, atravs da produo de IL-5). Ora bem, esta
IgE o que que pode fazer? Liga-se a mastcitos das barreiras (nomeadamente as barreiras
digestivas) e vai fazer com que haja inflamao no ponto de entrada do parasita. Quando este
parasita tentar entrar por via intestinal, a inflamao vai ser desencadeada pelo facto da IgE
reconhecer antignios do parasita e vai levar desgranulao dos mastcitos a nvel intestinal.
Ns vamos assistir hiperproduo de muco e a um aumento contractilidade do tubo
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digestivo (o que pode dar clicas ao indivduo) que dificulta a penetrao do microrganismo
no hospedeiro. A resposta IgE e Th2 particularmente importante.
Os mecanismos de defesa no s dependem, a nvel local, de dificultar a penetrao
por este mecanismo inflamatrio agudo, mas a articulao com as clulas de amplificao da
resposta Th2 (os eosinfilos) tambm pode ser importante. Isto , se o microrganismo mesmo
assim conseguir entrar, vamos assistir a mecanismos que so dependentes de clulas
eosinoflicas e anticorpos mecanismos j no de activao de mastcitos, mas sim de
activao ADCC de eosinfilos os eosinfilos so clulas que tm grnulos txicos que
conseguem criar poros nas membranas e so txicos para as clulas. O anticorpo IgE tambm
se pode ligar aos eosinfilos, que entretanto foram recrutados durante a activao
mastocitria, e so estes eosinfilos que depois vo reconhecer o parasita atravs de um
mecanismo ADCC e libertar as suas protenas catinicas e bsicas, que depois vo lesar a
parede do parasita. Anticorpos IgG podem tambm ser importantes para este mecanismo
ADCC.
Portanto, ao fim e ao cabo a resposta humoral mas cuja articulao essencialmente
com clulas de resposta inflamatria e por isso falamos e mecanismos ADCC.



Caros colegas,
A aula est desgravada textualmente, salvo algumas partes em que as frases do
professor no tinham qualquer sentido. H tambm algumas palavras que ns no percebemos
e tm (?) frente das mesmas.
Caso encontrem algum erro avisem que ns faremos por alterar.
Bom estudo!
Sofia Castro e Rui Reis