Anda di halaman 1dari 16

JOURNAL READING

Disusun untuk Memenuhi Sebagian Syarat Mengikuti


Program Pendidikan Profesi Kedokteran Di Bagian Ilmu Obstetri dan
Ginekologi Rumah Sakit Umum Daerah dr Soehadi Prijonegoro Sragen
Disusun Oleh :
WAHYU JULIANDA 09711068
Doke! "e#$i#$in% &linik :
'!( "u)i H*sui + ,-(OG+ .(&es
/A&UL0A, &EDO&0ERAN
UNI1ER,I0A, I,LA. INDONE,IA
YOGYA&AR0A
2013
"e#*k*i*n As-i!in "lus He-*!in '*n As-i!in ,*)* -*'* W*ni* 'en%*n
&e%u%u!*n Reku!en
A4,0RA&
L**! 4el*k*n%
Aspirin dan heparin dengan berat molekul rendah diresepkan bagi wanita dengan
keguguran rekuren yang tidak jelas, tujuannya untuk meningkatkan angka kelahiran hidup,
tetapi masih sedikit data dari percobaan berkontrol yang tersedia untuk mendukung
pemakaian obat ini.
.eo'e
Dalam percobaan acak ini, kami mengikutsertakan 364 wanita berusia antara 184!
tahun yang memiliki riwayat keguguran rekuren tidak jelas dan mencoba untuk hamil atau
sedang hamil selama kurang dari 6 minggu. "ami secara acak membagi mereka ke dalam
kelompok yang menerima 8# mg aspirin plus nadroparin subkutan oen!label $pada dosis
!8%# &', dimulai sesegera kehamilan (iabel dapat dibuktikan), 8# mg aspirin saja atau
plasebo. Out"ome primernya adalah angka kelahiran hidup. Out"ome sekundernya termasuk
angka keguguran, komplikasi obstetris dan kejadian gawat maternal dan *etal.
H*sil
Angka kelahiran hidup tidak ada perbedaan secara bermakna di antara ketiga
kelompok perlakuan. +roporsi wanita yang melahirkan bayi hidup sebesar %4,%, pada
kelompok yang menerima aspirin plus nadroparin $kelompok terapi kombinasi), %#,8, pada
kelompok aspirin saja dan %-,#, pada kelompok plasebo $perbedaan absolut dalam angka
kelahiran hidup. terapi kombinasi (s. plasebo, !,6 poin persentase/ 0%, "onfiden"e inter#al
12&3, 41%,# hingga 0,0/ aspirin saja (s. plasebo, 46.! poin persentase/ 0%, 2&, 418,8 hingga
6.4). Di antara !00 wanita yang menjadi hamil, angka kelahiran hidup adalah 60,1, pada
kelompok terapi kombinasi, 61,6, dalam kelompok aspirin saja, dan 6-,#, pada kelompok
plasebo $perbedaan absolut dalam angka kelahiran hidup. terapi kombinasi (s. plasebo, !.1
poin percentase/ 0%, 2&, 41#,8 hingga 1%,#/ aspirin saja (s. plasebo %.4 poin persentase/
0%, 2&, 18,6 hingga -,8). 5erdapat kecenderungan untuk timbul memar dan pembengkakan
atau gatal pada lokasi injeksi secara bermakna lebih sering pada kelompok terapi kombinasi
daripada kedua kelompok perlakuan lainnya.
&esi#-ul*n
6aik aspirin yang dikombinasikan dengan nadroparin atau aspirin saja memperbaiki
angka kelahiran hidup, sebagaimana dibandingkan dengan plasebo, di antara wanita dengan
keguguran rekuren yang tidak jelas $$urrent $ontrolled %rials number, &78259%8406168.).
7ekitar 1, dari seluruh wanita yang mencoba untuk hamil mengalami keguguran
rekuren $dide*inisikan sebagai riwayat keguguran tiga kali)/ ketika de*inisi diubah menjadi
dua kali, proporsinya meningkat hingga %,.
1
+ada separuh pasien ini, tidak ada penyebab
mendasar yang dapat diidenti*ikasi. :eskipun berbagai inter(ensi diajukan untuk
meningkatkan angka kelahiran hidup pada kasus tersebut, belum ada penanganan e*ekti* yang
teridenti*ikasi.
Diduga bahwa pada wanita dengan keguguran rekuren dan diagnosis sindrom
anti*os*olipid, penanganan dengan aspirin dan heparin mungkin meningkatkan out"ome
kehamilan, meskipun temuan dari percobaan acak yang tersedia masih inkonsisten.
6erdasarkan adanya dugaan keserupaan patogenensis antara keguguran berulang yang
dikaitkan dengan sindrom anti*os*olipid dan keguguran rekuren yang tidak jelas, aspirin dan
heparin dengan berat molekul rendah seringkali diresepkan pada wanita dengan keguguran
rekuren yang tidak jelas atau mereka dengan keguguran rekuren dan trombo*ilia bawaan.
5etapi, data yang ada dari percobaa berkontrol acak untuk mendukung pendekatan ini masih
terbatas. +ada percobaan kontrolplasebo, acak dan multisenter yang disebut sebagai
penelitian &nti"oagulants for 'i#ing (etuses $A;&<=), kami menyelidiki apakah aspirin
dikombinasikan dengan heparin dengan berat molekul rendah atau aspirin saja dibandingkan
dengan plasebo, akan memperbaiki angka kelahiran hidup di antara wanita dengan keguguran
rekuren yang tidak jelas.
.E0ODE
"o-ul*si "enelii*n
Dari <ebruari !##4 hingga >anuari !##8, kami menge(aluasi pasien di tiga rumah
sakit uni(ersitas dan lima rumah sakit pendidikan di 6elanda. ?anita berusia antara 184!
tahun layak untuk ikut serta jika mereka mengidap keguguran rekuren yang tidak jelas dan
mencoba untuk hamil atau sedang hamil, dengan usia kandungan kurang dari 6 minggu.
"eguguran sebelumnya dide*inisikan sebagai kehamilan yang hilang pada usia kandungan
kurang dari atau sama dengan !# minggu. De*inisi keguguran ini termasuk dokumentasi
kehamilan oleh tes kehamilan yang positi* dan mani*estasi klinis dari keguguran $nyeri
abdomen, kram, perdarahan (agina)/ tidak termasuk hilangnya kehamilan biokimiawi.
"eguguran rekuren dide*inisikan oleh setidaknya dua keguguran. "eguguran rekuren yang
tidak jelas didiagnosis pada kasus dimana kariotip kedua orang tua normal, tidak adanya
penyakit uterin lewat ultrasonogra*i pel(is, tidak adanya sindrom anti*os*olipid $berdasarkan
tes antikoagulan lupus dan antibodi &g@ dan &g: antikardiolipin), serta kadar homosistein
puasa normal $A16 Bmol per liter). ?anita dengan riwayat tromboembolisme (enosa atau
arterial sebelumnya, suatu indikasi untuk penanganan antikoagulan selama kehamilan, atau
kelainan endokrin $diabetes melitus atau dis*ungsi tiroid yang tidak ditangani) dieksklusikan
dari penelitian.
?anita yang berpartisipasi diuji sekali untuk mutasi *aktor C ;eiden dan protrombin
@!#!1#A serta tingkat akti(itas plasma protein 2, protein 7 dan antitrombin. De*isiensi
dide*inisikan sebagai akti(itas protein 2 kurang dari -#, normal, akti(itas total protein 7
kurang dari 6%, normal, dan akti(itas antitrombin kurang dari 8#, normal.
+rotokol penelitian disetujui oleh dewan peninjau institusional pada masingmasing
pusat. 7eluruh pasien mendapatkan informed "onsent tertulis.
R*n5*n%*n "enelii*n '*n Re%i#en "en%o$**n
7ubyek secara acak dibagi ke dalam kelompok yang menerima aspirin
dikombinasikan dengan heparin berat molekul rendah $kelompok terapi kombinasi), aspirin
saja, atau plasebo baik sebelum konsepsi atau saat usia kandungan kurang dari 6 minggu.
+engacakan dilakukan di pusat oleh program komputer dengan minimisasi usia maternal $A36
atau D36 tahun) dan jumlah keguguran $! atau D3), distrati*ikasi menurut pusat penelitian.
Aspirin dalam bentuk karbasalat kalsium $Ascal, :eda +harma) diberikan dalam dosis harian
1## mg, yang setara dengan asam asetilsalisilat 8# mg. Aspirin atau plasebo dimulai pada saat
pengacakan dan dilanjutkan hingga usia kandungan 36 minggu atau dihentikan pada saat
keguguran, diagnosis kehamilan ektopik, atau persalinan prematur. Aspirin dan plasebo
dibungkus dalam sachet dengan penampilan indentik/ pasien, dokter dan perawat dalam
penelitian tidak mengetahui pembagian kelompok perlakuan.
Eeparin berat molekul rendah oen!label dalam bentuk nadroparin $<raFiparine,
@laFo7mith "line) diberikan per subkutan pada dosis harian !8%# &' dan dimulai ketika
kehamilan intrauterin (iabel dapat dikon*irmasi lewat ultrasonogra*i, dimulai pada minggu
keenam kehamilan, dan dilanjutkan selama kehamilan, subyek diinstruksikan untuk
menghentikan medikasi ketika persalinan dimulai. 7ubyek ditarik dari penelitian jika mereka
tidak hamil dalam ! tahun setelah pengacakan atau jika mereka tidak lagi ingin hamil/ tetapi,
subyek tersebut diikutsertakan dalam analisis intention!to!treat analysis.
7eluruh subyek disarankan untuk mengonsumsi asam *olat $4## Bg per hari), dimulai
sebelum konsepsi dan dilanjutkan hingga kehamilan 1# minggu, sebagai pro*ilaksis untuk
neural!tube defe"ts. 7ubyek menerima perawatan standar yang disediakan oleh dokter
kandungan mereka selama kehamilan, termasuk ultrasonogra*i *etal struktural pada usia
kehamilan 18!! minggu. 7elain itu, hitung platelet dilakukan pada usia kehamilan 1! dan 3#
minggu. 7ubyek dihubungi lewat telepon oleh perawat penelitian setiap 3 bulan selama
penelitian/ kepatuhan dan e*ek samping die(aluasi selama panggilan menggunakan *ormulir
terstruktur.
Outcome
Out"ome primernya adalah angka kelahiran primer. Out"ome sekundernya termasuk
angka keguguran, intrauterine fetal death $kematian *etus setelah usia kandungan !# minggu)
dan komplikasi obstetris. "omplikasi tersebut termasuk preeklamsia, sindrom E=;;+
$hemolisis, peningkatan enGim hati, dan hitung platelet rendah), ukuran yang kecil untuk usia
kandungan $berat lahir di bawah persentil ke1# untuk usia kandungan dan jenis kelamin),
abrupsi plasenta dan persalinan prematur. +ersalinan prematur digolongkan a priori pada tiga
subkelompok menurut usia kandungan dalam minggu $!4 hingga A!8, !8 hingga A3!, dan 3!
hingga A3-).
Angka trombositopenia maternal $dide*inisikan sebagai hitung platelet
A1%#,###Hmm
3
), episode perdarahan $i.e., perdarahan gusi atau hidung dan jumlah darah yang
hilang per (agina saat persalinan), dan reaksi kulit dinilai lewat telepon dalam inter(al 3
bulan oleh perawat penelitian dan di(eri*ikasi pada laporan medis obstetri. 7eluruh janin
diperiksa oleh seorang dokter obstetri. +ada kasus dimana diduga terdapat abnormalitas
neonatal atau kongenital, seorang ahli neonatalogi menegakkan diagnosis akhir.
"en%*6*s*n "enelii*n
+enelitian ini didukung oleh )etherlands Organi*ation for +ealth Resear"h and
De#elo!ment. Aspirin dan plasebo dibungkus dan disediakan oleh :eda +harma. 9adroparin
dibeli oleh subyek dari apotek lokal. :anu*aktur obat, @laFo7mith"line, menyediakan hibah
tak terbatas pada peneliti. 5idak satupun dari sponsor yang terlibat dalam preparasi protokol
penelitian, manajemen percobaan, analisis data, atau preparasi manuskrip. 7eluruh peneliti
telah disumpah untuk akurasi dan kelengkapan data yang dilaporkan.
An*lisis ,*isik
"ami menduga bahwa subyek yang menerima aspirin saja atau plasebo akan memiliki
kesempatan angka kelahiran hidup sebesar -%,. 'ntuk mendeteksi peningkatan absolut 1%
poin persentase pada angka kelahiran hidup dengan penggunaan terapi kombinasi, kami perlu
mengikutsertakan 3#0 wanita dengan kekuatan 8#, pada tingkat signi*ikansi #,#%. "ami
bertujuan untuk mengikutsertakan 36# wanita, karena tidak semua wanita yang ikut menjadi
hamil selama percobaan.
Out"ome primer dinilai pada seluruh wanita, menurut prinsip intention!to!treat,
sebagaimana subkelompok subyek yang hamil. &nsidensi preeklamsia, sindrom E=;;+,
abrupsi plasenta, persalinan preterm, ukuran kecil untuk usia kandungan dan abnormalitas
kongenital atau neonatal, termasuk perkiraan jumlah hilangnya darah per (agina saat
persalinan, dikalkulasi pada wanita yang sedang hamil dengan usia kandungan lebih dari 1!
minggu. +eristiwa gawat die(aluasi pada seluruh subyek.
+erbedaan dalam out"omes dikotomi di antara ketiga kelompok penelitian dianalisis
dengan penggunaan uji chi kuadrat atau uji eksak <isher ketika *rekuensi sel e,e"ted jatuh di
bawah lima. +erbedaan dalam angka kelahiran hidup diekspresikan sebagai perbedaan
absolut dan risiko relati*, dikaitkan dengan 0%, "onfiden"e inter#al, dimana kelompok
plasebo sebagai rujukan. 7tatistik one!-ay analysis!of!#arian"e $one -ay A9ICA)
dikalkulasi untuk membandingkan patokan out"ome kontinyu.
Analisis yang disiapkan sebelumnya termasuk penilaian interaksi di antara pembagian
kelompok perlakuan dan subkelompok berdasarkan potensi atau determinan prognostik yang
telah ditegakkan berikut ini. ada atau tidaknya trombo*ilia bawaan, ada atau tidaknya angka
persalinan hidup sebelumnya, usia $A36 tahun atau D36 tahun), dan jumlah keguguran $! atau
D3). +erbedaan absolut dalam angka kelahiran hidup dan risiko relati* kelahiran hidup yang
dikaitkan dengan inter(ensi dikalkulasi dalam subkelompok terpisah dengan kelompok
plasebo sebagai re*erensi. 'ntuk menilai apakah risiko relati* berbeda secara bermakna di
antara subkelompok, kami mengkalkulasi perbedaan di antara log relati#e risk dan standard
error serta menggunakan ketiga nilai ini untuk menguji interaksi. 9ilai + kurang dari #,#%
dianggap bermakna secara statistik.
Dewan pengawas data dan keamanan, yang anggotanya tidak mengetahui mengenai
pembagian perlakuan, melakukan dua analisis interim. Analisis interim dilakukan setelah
pengacakan 18# subyek, dan analisis interim kedua dilakukan 18 bulan setelah perekrutan
penelitian dihentikan, termasuk data dari !81 subyek dimana out"ome primer $kelahiran
hidup) telah terjadi atau dimana keguguran telah terjadi sampai 1 >uli !##0. 6erdasarkan
analisis kedua, dewan menyarankan untuk menghentikan penelitian karena tidak lagi
diperlukan. +ada waktu penghentian, !! subyek masih difollo-!u dan medikasinya
dihentikan. 5idak ada penyesuaian yang dikerjakan untuk analisis interim atas data.
HA,IL
"o-ul*si "enelii*n
5otal sebanyak 364 subyek diikutsertakan, dimana 1!3 masuk dalam kelompok terapi
kombinasi, 1!# ke dalam kelompok aspirin saja, dan 1!1 ke dalam kelompok plasebo $@br.
1).
Dari jumlah ini, 1#3 $83,-,) dalam kelompok terapi kombinasi, 1#4 $86,-,) dalam
kelompok aspirin saja, dan 1#3 $8%,1,) dalam kelompok plasebo menerima inter(ensi yang
telah dibagi. 7ubyek yang tidak menerima inter(ensi tidak diberitahu mengenai pembagian
kelompok perlakuan dan menerima follo-!u standar. Alasan pelaporan untuk tidak memulai
pembagian inter(ensi penelitian adalah adanya e*ek samping.
@ambar 1. +erekrutan dan Out"omes
5abel 1 meringkas karakteristik dasar dari populasi penelitian. 'sia ratarata subyek
saat pengacakan adalah 34 tahun, dan angka median dari keguguran sebelumnya adalah tiga.
"arakteristik dasar adalah serupa di antara kelompok perlakuan, kecuali penggunaan alkohol
pada saat ikut dalam penelitian lebih umum terjadi pada kelompok plasebo daripada
kelompok terapi kombinasi atau aspirin saja.
5abel 1. "arakteristik Dasar +asienJ
As-i!in -lus
N*'!o-*!in
7N 8 129:
As-i!in ,*)*
7N 8 120:
"l*se$o
7N 8 121:
'sia
8erata K tahun 34L% 33L% 34L%
D36 tahun K jumlah $,) 4- $38,!) 41 $34,!) 44 $36,4)
&ndeks massa tubuhM !%,4L4,0 !%,#L4,8 !4,6L4,1
:erokok harian, D1 batang K jumlah $,) !3 $18,-) !# $16,-) !# $16,%)
"onsumsi alkohol harian, D8 gK jumlah
$,)N
3 $!,4) 4 $3,3) 0 $-,4)
"ebangsaan 6elanda K jumlah $,) 1#! $8!,0) 1#! $8%,#) 1#! $84,3)
Eamil saat pengacakan K jumlah $,) !8 $!!,8) 33 $!-,%) 33 $!-,3)
"eguguran
:edian $kisaran) K jumlah 3 $!1%) 3 $!0) 3 $!1!)
D 3 keguguran K jumlah $,) -3 $%0,3) -1 $%0,!) -4 $61,!)
D1 keguguran lanjut K jumlah $,) 4# $3!,%) 38 $31,-) 3% $!8,0)
"elahiran hidup sebelumnya K jumlah $,) %3 $43,1) 4% $3-,%) 46 $38,#)
5rombo*ilia bawaan K jumlah $,)
>umlah pasien 1#% 00 08
7atu atau lebih de*ek 13 $1!,4) 1- $1-,!) 1- $1-,3)
:utasi *aktor C ;eiden % $4,8) - $-,1) 0 $0,!)
:utasi protrombin @!#!1#A 1 $1,#) 3 $3,#) #
De*isiensi protein 2 ! $1,0) 1 $1,#) ! $!,#)
De*isiensi protein 7 4 $3,8) % $%,1) - $-,1)
De*isiensi antitrombin ! $1,0) 3 $3,#) #
7indrom o(ari polikistik K jumlah $,) 4 $3,3) 3 $!,%) 6 $%,#)
J9ilai plusminus merupakan rerata L7D
M&ndeks massa tubuh ditimbang dalam kilogram dibagi oleh kuadrat tinggi dalam meter
N+ O #,#3 untuk seluruh perbandingan
Di antara pasien yang die(aluasi untuk trombo*ilia bawaan, de*isiensi dide*inisikan sebagai
akti(itas protein 2 kurang dari -#, normal, akti(itas protein 7 kurang dari 6%, normal,
dan antitrombin kurang dari 8#, normal.
Outcome
Dari 364 subyek yang menjalani pengacakan, !00 $8!,1,) menjadi hamil dan, 10-
$%4,1, keseluruhan dan 6%,0, dari mereka yang hamil) mengalami kelahiran hidup. Angka
kelahiran hidup tidak berbeda secara bermakna di antara ketiga kelompok perlakuan. +roporsi
wanita yang melahirkan bayi hidup adalah %4,%, dalam kelompok terapi kombinasi, %#,8,
pada kelompok aspirin saja, dan %-,#, kelompok plasebo $perbedaan absolut dalam angka
kelahiran hidup. terapi kombinasi (s. plasebo !,6 poin persentase/ 0%, "onfiden"e inter#al
12&3, 1%,# hingga 0,0/ aspirin saja (s. plasebo, 6,! poin persentase/ 0%, 2&, 18,8 hingga
6,4) $5abel !).
5abel !. Angka "elahiran Eidup $Out"ome +rimer).J
1*!i*$el
As-i!in -lus
N*'!o-*!in
As-i!in
,*)*
"l*se$o Nil*i "
+opulasi intention!to!treat
>umlah pasien 1!3 1!# 1!1
"elahiran hidup K jumlah $,) 6- $%4,%) 61 $%#,8) 60 $%-,#) #,63
8isiko relati* $0%, 2&) K jumlah
$,)
#,06 $#,-6
1,10)
#,80 $#,-1
1,13)
1,##
+erbedaan absolut dalam angka
kelahiran hidup $0%, 2&)
!,6 $1%,#0,0) 6,! $18,8
6,4)

?anita yang hamil


>umlah pasien 0- 00 1#3
"elahiran hidup K jumlah $,) 6- $60,1) 61 $61,6) 60 $6-,#) #,%!
8isiko relati* $0%, 2&) 1,#3 $#,8%
1,!%)
#,0! $#,-%
1,13)
1,##
+erbedaan absolut dalam angka
kelahiran hidup $0%, 2&) K
jumlah $,)
!,1 $1#,8
1%,#)
%,4 $18,6
-,8)

J+erbedaan absolut dan risiko relati* dikalkulasi untuk perbandingan di antara kelompok
yang menerima aspirin plus nadroparin $kelompok terapi kombinasi) dan kelompok plasebo
serta antara kelompok aspirin saja dan kelompok plasebo. 9ilai + adalah untuk seluruh
perbandingan. 2& singkatan dari "onfiden"e inter#al.
Dalam analisis yang melibatkan wanita yang menjadi hamil, angka kelahiran hidup
juga tidak berbeda secara bermakna di antara ketiga kelompok, sebesar 60,1, pada
kelompok terapi kombinasi, 61,6, pada kelompok aspirin saja, dan 6-,#, pada kelompok
plasebo $perbedaan absolut dalam angka kelahiran hidup. terapi kombinasi (s. plasebo, !,1
poin persentase/ 0%, 2&, 1#,8 hingga 1%,#/ aspirin saja (s. plasebo, %,4 poin persentase/
0%, 2&, 18.6 hingga -,8). Dalam analisis er!roto"ol post hoc yang mempertimbangkan
kepatuhan mengonsumsi obat yang dibagi, angka kelahiran hidup sangat serupa dengan hasil
analisis intention!to!treat $untuk rinciannya, lihat tabel dalam Apendiks 7uplementer, tersedia
di 9=>:.org).
5idak terdapat perbedaan yang bermakna dalam out"ome sekunder yang diamati di
antara ketiga kelompok, kecuali pada subyek dalam kelompok terapi kombinasi yang
melahirkan kirakira 1 minggu lebih awal daripada subyek dalam kelompok plasebo $5abel
3). 5erdapat peningkatan tendensi untuk mengalami memar dan bengkak atau gatal pada
lokasi injeksi yang secara bermakna lebih sering pada subyek dalam kelompok terapi
kombinasi daripada subyek dalam kelompok plasebo. 5idak terdapat kejadian gawat serius
maternal yang dilaporkan.
5abel 3. Out"ome 7ekunder.J
Outcome
As-i!in -lus
N*'!o-*!in
As-i!in
,*)*
"l*se$o
Nil*i
";
"e!$e'**n Risiko
A$solu 79<= >I:
0e!*-i
&o#$in*si
?s( "l*se$o
As-i!in
,*)* ?s(
"l*se$o
&o#-lik*si
&eh*#il*n Dini
Ju#l*h -*sien 1!3 1!# 1!1
&e%u%u!*n @ no(
7=:
!- $!!,#) 3-
$3#,8)
31
$!%,6)
#,!0 43,- $414,3
hingga -,#)
%,! $46,1
hingga
16,6)
&eh*#il*n
eko-ik @ no( 7=:
# 1 $#,8) 1 $#,8) #,%% #,8 $4!,4
hingga #,8)
#,# $4!,3
hingga
!,3)
0e!#in*si
keh*#il*n @ no(
7=:
1 $#,8) # 1 $#,8) 1,## #
$4!,3
hingga !,3)
#,8 $4!,4
hingga
#,8)
Usi* k*n'un%*n
s** ke%u%u!*n @
#in%%u
8,-L!,3 0,#L!,0 0,1L!,0 #,81 #,4 $41,1
hingga #,3)
4#,1
$4#,8
hingga
#,6)
Outcome
&eh*#il*n
Ju#l*h -*sien 60 61 -#
"!eAekl*#si* @
no( 7=:
! $!,0) 1 $1,6) 1 $1,4) #,84 1,% $43,4
hingga 6,3)
#,! $44,#
hingga
4,4)
,in'!o# HELL"
@ no( 7=:
# 1 $1,6) # #,31 1,6 $41,6
hingga
4,8)
A$!u-si -l*sen*
@ no( 7=:
# # #
IU/D @ no( 7=: 1 $1,4) # 1 $1,4) 1,## # $43,0
hingga 4,#)
1,4 $44,!
hingga
1,4)
&ehil*n%*n '*!*h
s** -e!s*lin*n
7kis*!*n: @ no(
7=:
3-% $6%
1%##)
3%#
$1##
18##)
4## $%#
!3##)
#,-1
Uku!*n ke5il 6 $8,-) - $11,%) % $-,1) #,60 1,6 $4-,4 4,3 $4%,-
unuk usi*
k*n'un%*n 7B
-e!senil keA10: @
no( 7=:
hingga
1#,%)
hingga
14,4)
Usi* k*n'un%*n
s** -e!s*lin*n @
#in%%u
38,3L3,6 30,%L1,3 30,6L1,6 #,#3 41,3 $4!,!
hingga
4#,4)
4#,1
$4#,6
hingga
#,4)
"e!s*lin*n
-!e#*u! @ no(
7=:
&*-*n-un - $1#,1) 1 $1,6) 3 $4,3) #,11 %,0 $4!,-
hingga
14,4)
4!,-
$48,4
hingga
3,1)
C27 hin%%* B28
#in%%u
1 $1,4) # #
C28 hin%%* B92
#in%%u
# # #
C92 hin%%* B97
#in%%u
6 $8,-) 1 $1,6) 3 $4,3)
&eh*#il*n
#uli-el @ no(
7=:
! $!,0) # 4 $%,-) #,38 4!,8 $40,%
hingga 3,0)
4%,-
$411,!
hingga
4#,3)
&e)*'i*n %*6*
#*e!n*l
Ju#l*h -*sien 1!3 1!# 1!1
0!o#$osio-eni*
@ no( 7=:D
4 $3,3) # ! $1,-) #,1- 1,6 $4!,3
hingga %,%)
41,-
$43,0
hingga
#,6)
"e#$en%k*k*n
**u %**l 'i lok*si
in)eksi @ no( 7=:
40 $30,8) # 1 $#,8) A#,##1 30,# $3#,!
hingga
4-,8)
#,8 $4!,4
hingga
#,8)
&e$uuh*n
#en%%*ni
Eo!#ul*si he-*!in
@ no( 7=:
# # #
.i#is*n @ no(
7=:
13 $1#,6) 1# $8,3) 11 $0,1) #,83 1,% $46,#
hingga 0,#)
#,8
$4-,0
hingga
6,4)
.e#*! @ no( 7=: 61 $40,6) !3
$10,!)
14
$11,6)
A#,##1 38,# $!-,%
hingga
-,6 $41,%
hingga
48,%) 16,-)
.*s*l*h
%*s!oinesin*l @
no( 7=:
11 $8,0) 8 $6,-) 11 $0,1) #,-% 4#,1 $4-,3
hingga -,#)
4!,4
$40,!
hingga
4,4)
He#*u!i* @ no(
7=:
1 $#,8) 1 $#,8) # #,-8 #,8 $4#,8
hingga !,4)
#,8 $4#,8
hingga
!,%)
"e!'*!*h*n %usi
@ no( 7=:
!# $16,3) 1%
$1!.%)
!3
$10,#)
#,38 4!,8 $41!,3
hingga 6,8)
46,%
$41%,-
hingga
!,-)
&e)*'i*n neon**l
Ju#l*h -*sien 60 61 -#
A$no!#*li*s
kon%eni*l **u
neon**l @ no(
7=:F
3 $4,3) % $8,!) ! $!,0) #,30 1,% $44,-
hingga -,-)
%,3 $4!,6
hingga
13,3)
5idak terdapat interaksi signi*ikan antara pembagian kelompok perlakuan dan
keberadaan trombo*ilia bawaan, keberadaan kelahiran hidup sebelumnya, usia dan jumlah
keguguran sebelumnya $5abel 4).
5abel 4. Angka "elahiran Eidup pada 7ubkelompok yang Dispesi*ikasi 7ebelumnya.J
,u$kelo
#-ok
"*sien
-e!
,u$kelo
#-ok
As-i!in -lus
N*'!o-*!in
Nil*i
"
unuk
Ine!
*ksi
"*sien
-e!
,u$kelo
#-ok
As-i!in ,*)*
Nil*i
"
unuk
Ine!
*ksi
"l*se$o
+erbe
daan
Absol
ut
dalam
Angka
"elahi
ran
Eidup
8isi
ko
8el
ati*
$0%
,
2&)
+erbe
daan
Absol
ut
dalam
Angka
"elahi
ran
Eidup
8isi
ko
8el
ati*
$0%
,
2&)
+asien
per
7ubkelo
mpok
no.Htotal
no.
no.Htotal
no.
no.Htotal
no.
0!o#$oEili* 'i'*-*;
Y* 0H13 16,3 $
18,!
hingga
%#,8)
1,31
$#,-
4
hing
ga
!,33
)
#,18 11H1- 11,8
$4!1,1
hingga
44,6)
1,!!
$#,6
0
hing
ga
!,16
)
#,3! 0H1-
0i'*k 4%H0! 0,1 $
!3,0
#,84
$#,6
4!H8! 46,8
$4!!,1
#,88
$#,6
4-H81
hingga
%,-)
4
hing
ga
1,11
)
hingga
8,4)
-
hing
ga
1,1-
)
&el*hi!*n hi'u-
se$elu#nG*
Y* !-H%3 -,8 $
!-,3
hingga
11,8)
#,8-
$#,6
1
hing
ga
1,!4
)
#,40 !3H4% 4-,6
$4!8,#
hingga
1!,8)
#,8-
$#,6
#
hing
ga
1,!-
)
#,80 !-H46
0i'*k 4#H-# 1,1 $
1%,#
hingga
1-,3)
1,#!
$#,-
-
hing
ga
1,36
)
38H-% 4%,3
$4!1,3
hingga
1#,6)
#,01
$#,6
-
hing
ga
1,!!
)
4!H-%
Usi*
B96
*hun
4%H-6 3,1 $
18,6
hingga
1!,3)
#,0%
$#,-
4
hing
ga
1,!3
)
#,0# 41H-0 41#,4
$4!%,0
hingga
%,#)
#,83
$#,6
3
hing
ga
1,1#
)
#,44 48H--
C96
*hun
!!H4- #,0 $
!1,4
hingga
10,6)
#,08
$#,6
4
hing
ga
1,%1
)
!#H41 1,1
$4!#,!
hingga
!!,3)
1,#!
$#,6
6
hing
ga
1,%0
)
!1H44
Ju#l*h ke%u%u!*n
C9 3%H-3 ,3,4
$10,6
hingga
1!,8)
#,03
$#,6
-
hing
ga
1,!0
)
#,8% 3!H-1 46,3
$4!!,%
hingga
1#,#
#,88
$#,6
3
hing
ga
1,!3
)
#,0! 38H-4
2 3!H%# !,# $ #,0- !0H40 46,8 #,0# 31H4-
!#,0
hingga
1-,#)
$#,-
!
hing
ga
1,3#
)
$4!6,1
hingga
1!,%)
$#,6
6
hing
ga
1,!!
)
J+erbedaan absolut dari angka kelahiran hidup dan risiko relati* dikalkulasi untuk
perbandingan di antara pasien yang menerima aspirin plus nadroparin $kelompk terapi
kombinasi) dan kelompok plasebo dan di antara kelompok aspirin saja dan kelompok
plasebo.
MEinggatal sebanyak 3#! dari 364 $83,#,) menjalani e(aluasi penuh untuk trombo*ilia
bawaan.
"E.4AHA,AN
Dalam percobaan ini, kami menemukan bahwa baik aspirin yang dikombinasikan
dengan nadroparin atau aspirin saja tidak memperbaiki kemungkinan kelahiran hidup pada
wanita dengan riwayat keguguran rekuren yang tidak jelas. Angka kelahiran hidup sebesar
%4,%, pada kelompok terapi kombinasi, %#,8, pada kelompok aspirin saja, dan %-,#, pada
kelompok plasebo. Di antara wanita yang menjadi hamil, angka ini berturutturut sebesar
60,1,, 61,6,, dan 6-,#,. =*ek samping, paling menonjol yaitu peningkatan tendensi untuk
mengalami memar dan pembengkakan atau gatal pada lokasi injeksi, terjadi pada hampir
separuh dari subyek dalam kelompok terapi kombinasi.
Eipotesis bahwa wanita dengan keguguran rekuren yang tidak jelas mungkin
mendapat man*aat dari aspirin, heparin, atau keduanya didasarkan atas dugaan bahwa kondisi
ini mungkin disebabkan oleh trombosis pada pembuluh darah desidu. Dalam satu penelitian,
kadar mikropartikel prokoagulan yang bersirkulasi lebih tinggi pada wanita dengan
keguguran rekuren daripada subyek kontrol. 5etapi, konsep bahwa keguguran rekuren dapat
diatributkan secara rutin karena trombosis mungkin adalah penyederhanaan yang berlebihan.
:isalnya, meskipun *aktor koagulasi yang terakti(asi menginduksi kematian sel dan
menghambat pertumbuhan sel tro*oblas pada tikus de*isien tromboembolin, aspirin atau
heparin tidak membalikkan di*erensiasi tro*oblas de*ekti* atau de*ek pertumbuhan embrionik.
+ada jaringan (illi plasenta yang dikultur, didapat dari subyek, baik aspirin dan heparin
dilaporkan meredakan apoptosis tro*oblas.
7ejumlah keterbatasan dalam penelitian ini memerlukan pertimbangan. "alkulasi
ukuran sampel awal kami menduga bahwa 3#0 wanita akan hamil dan difollo-!u untuk
kelahiran hidup. "ami menghentikan percobaan ketika !! wanita masih difollo-!u,
berdasarkan pertimbangan dari dewan pengawas data dan keamanan bahwa kontinuasi
penelitian lebih jauh adalah siasia/ sehingga, kami tidak memiliki data follo-!u penuh dari
seluruh wanita yang ikut serta. 5etapi, bahkan pada kasus yang paling ekstrim, dimana
seluruh wanita dari kelompok terapi kombinasi akan mengalami kelahiran hidup dan seluruh
wanita dalam kelompok kontrol akan mengalami keguguran, angka kelahiran hidup absolut
tetap tidak akan berbeda secara bermakna di antara kelompok. Angka kepatuhan terhadap
penelitian hanya sebesar 8%,, suatu *aktor yang dapat meningkatkan ketidakpastian statistik
atas tidak adanya e*ek yang diamati. :eskipun estimasi poin untuk perbedaan risiko absolut
menduga bahwa tidak terdapat man*aat dari kombinasi aspirin dengan heparin berat molekul
rendah atau aspirin saja pada seluruh wanita atau pada subkelompok yang menjadi hamil,
0%, "onfiden"e inter#al untuk perbedaan absolut pada angka kelahiran hidup pada kelompok
terakhir menunjukkan bahwa hasilnya kompatibel dengan perbaikan angka kelahiran hidup
sebesar 1%, pada kombinasi aspirin dengan heparin berat molekul rendah, sebagaimana
dibandingkan dengan plasebo. Analisis er!roto"ol post hoc yang terbatas pada wanita yang
menjadi hamil saja menunjukkan bahwa terdapat estimasi poin dan "onfiden"e inter#al yang
setara.
7elain itu, penggunaan nadroparin tidak dalam kondisi blinded. "ami menduga bahwa
tidak mungkin untuk memberikan injeksi plasebo subkutan dalam periode 8 bulan dan
penilaian out"ome primer $i.e., kelahiran hidup) tampaknya tidak terpengaruh oleh rancangan
oen!label ini.
"ami menggunakan de*inisi yang luas atas keguguran rekuren $i.e., dua atau lebih
keguguran), menurut de*inisi yang digunakan oleh American 2ollege o* Ibstetrics and
@ynecology. :eskipun penggunaan de*inisi ini dapat mengencerkan hasilnya $sebagaimana
dibandingkan dengan penggunaan de*inisi tiga atau lebih keguguran), karakteristik pasien
penelitian kami, termasuk angka kelahiran hidup yang diamati di antara wanita dalam
kelompok plasebo, konsisten dengan penelitian kohort besar lainnya dimana tidak ada
inter(ensi yang diberikan. "ami juga tidak menemukan adanya man*aat yang bermakna dari
terapi kombinasi atau aspirin saja dalam analisis subkelompok yang distrati*ikasi menurut
jumlah keguguran.
5erlebih lagi, kami tidak menemukan adanya man*aat yang bermakna dalam
subkelompok lain, termasuk wanita dengan trombo*ilia bawaan $yang seharusnya paling
mendapatkan man*aat dari pengobatan dengan heparin atau aspirin), meskipun penelitian
kami tidak diperkuat untuk menilai e*ek subkelompok. "emungkinan bahwa salah satu atau
kedua inter(ensi tersebut mungkin berman*aat pada wanita tersebut memerlukan penelitian
lebih jauh pada percobaan terkontrol dan diperkuat untuk itu. +re(alensi trombo*ilia di antara
wanita dalam penelitian kami adalah sebesar 16,, yang membuat kami yakin bahwa tidak
terdapat perujukan selekti* dari wanita tanpa trombo*ilia.
6arubaru ini, dalam dua percobaan acak, peneliti menilai man*aat heparin berat
molekul rendah pada wanita dengan keguguran rekuren. Dalam satu penelitian yang
melibatkan 1-# wanita dengan keguguran rekuren yang tidak jelas, angka kelahiran hidup
secara bermakna lebih tinggi di antara wanita yang tidak menerima enoFaprin daripada
mereka yang dirancang untuk menerima plasebo $81, (s. 48,). Dalam penelitian lain,
melibatkan 34# wanita yang menerima enoFaprin atau tanpa perlakuan, angka keguguran
yang dilaporkan berturutturut adalah sebesar %, dan 11,. 5etapi, keterbatasan metodologi
$i.e., tidak adanya pengkondisian blinding atau prosedur blinding yang tidak pasti, angka
gagal *ollowup yang tinggi, dan tidak adanya registrasi percobaan prospekti*) dan perbedaan
dalam karakteristik populasi penelitian $usia serta jumlah keguguran sebelumnya) dan
inter(ensi spesi*ik menyebabkan perbandingan hasil kedua temuan percobaan tersebut
menjadi sukar.
"esimpulannya, temuan kami tidak mendukung hipotesis bahwa baik terapi
kombinasi dengan aspirin dan nadroparin atau aspirin saja tidak memperbaiki kesempatan
angka kelahiran hidup pada wanita dengan keguguran rekuren yang tidak jelas.