Distribuio de frmacos o processo pelo qual um frmaco abandona o leito
vascular e entra no interstcio (lquido extracelular) ou nas clulas dos tecidos. A passagem do frmaco do plasma ao interstcio depende principalmente do fluxo sanguneo, da permeabilidade capilar e do grau de ligao do frmaco s protenas plasmticas. 1.2 FLUXO SANGUNEO A velocidade do fluxo sanguneo nos tecidos capilares varia bastante como o resultado de uma distribuio desigual do dbito cardaco aos vrios rgos. O fluxo sanguneo para o crebro, para o fgado e para os rins maior do que para os msculos esquelticos, sendo que o tecido adiposo recebe fluxo ainda menor. O elevado fluxo sanguneo, juntamente com a elevada lipossolubilidade do tiopental (anestsico) permite a esse frmaco mover-se de modo rpido para o sistema nervoso central e produzir anestesia. 1.3 PERMEABILIDADE CAPILAR Capilar constitudo por uma nica camada de clulas endoteliais apoiadas sobre a membrana basal. A permeabilidade capilar determinada pela estrutura capilar e pela natureza qumica do frmaco. A estrutura capilar varia bastante em termos de frao da membrana basal (membrana sobre a qual fica assentado todo tipo de epitlio), que exposta pelas junes com frestas entre as clulas endoteliais. No crebro a estrutura capilar contnua e no existem junes com frestas. Isso contrasta com o fgado e o bao, onde uma grande parte da membrana basal exposta a capilares descontnuos e grandes, atravs dos quais podem passar grandes protenas plasmticas. 1.4 BARREIRA HEMATOENCEFLICA (sangue-crebro) Para entrar no crebro o frmaco precisa passar atravs das clulas endoteliais dos capilares do sistema nervoso central ou ser transportado ativamente. Por exemplo, o transportador especfico de aminocidos neutros transporta levodopa (trata o Parkinson) para o interior do crebro. Em contraste, frmacos lipossolveis entram facilmente no sistema nervoso central, pois podem se dissolver na membrana das clulas endoteliais. Frmacos ionizados ou polares em geral fracassam em entrar no crebro, pois so incapazes de atravessar as clulas endoteliais do sistema nervoso central, que no apresentam junes com frestas. Essas clulas firmemente justapostas formam junes estreitadas que constituem a barreira hematoenceflica. 1.5 ESTRUTURA DO FRMACO A natureza qumica do frmaco influencia fortemente sua habilidade de atravessar membranas celulares. Frmacos hidrofbicos, que tem distribuio uniforme de eltrons e nenhuma carga eltrica, movem-se facilmente atravs da maioria das membranas biolgicas. Esses frmacos podem dissolver-se na membrana lipdica e permear toda a superfcie da clula. O principal fator que influencia a distribuio dos frmacos hidrofbicos o fluxo sanguneo para a rea considerada. J os frmacos hidroflicos que podem apresentar distribuio no uniforme de eltrons ou uma carga positiva ou negativa, no penetram facilmente as membranas celulares, portanto precisam passar atravs das junes com frestas. 1.6 LIGAO DE FRMACOS A PROTENAS PLASMTICAS A ligao reversvel s protenas plasmticas sequestra os frmacos de forma no difusvel e retarda sua transferncia para fora do compartimento vascular. A ligao relativamente no seletiva com a estrutura qumica e acontece em locais da protena onde em geral se ligam compostos endgenos como a bilirrubina. A albumina plasmtica a principal protena ligadora e pode atuar como uma reserva de frmaco, isto , medida que a concentrao do frmaco livre diminui, devido eliminao por biotransformao ou excreo, o frmaco ligado se dissocia da protena. Isso mantm a concentrao de frmaco livre como uma frao constante do frmaco total no plasma. Os frmacos ligados a protena so farmacologicamente inativos, somente o frmaco livre no ligado pode atuar no alvo, nos tecidos. 2 BIOTRANSFORMAO DE FRMACOS Os frmacos so eliminados com mais frequncia por biotransformao ou excreo na urina ou na bile. A biotransformao transforma os frmacos lipoflicos em produtos polares mais facilmente excretados. O fgado o principal local de biotransformao, mas ela pode ocorrer, para certos frmacos em outros tecidos, como os rins e o intestino. Alguns frmacos so administrados como compostos inativos (pr-frmacos) e devem devem ser biotransformados nas suas formas ativas. 2.1 CINTICA DA BIOTRANSFORMAO Cintica de primeira ordem Na cintica de primeira ordem a transformao metablica dos frmacos catalisada por enzimas. Cintica de Michaelis Menten V = velocidade de biotransformao do frmaco = Vmx [C] Km [C] = concentrao do frmaco
Km = constante de Michaelis
A velocidade de biotransformao diretamente proporcional concentrao do frmaco livre na cintica de primeira ordem.
Cintica de ordem zero
Cintica de ordem zero as doses so muito grandes. A enzima saturada pela concentrao elevada do frmaco livre, e a velocidade da biotransformao permanece constante no tempo. Exemplos de frmacos de ordem zero: cido acetilsaliclico, etanol e a fenitona (antiepilptico). Na cintica de ordem zero uma quantidade constante do frmaco biotransformada por unidade de tempo.
V = velocidade de biotransformao do frmaco = V mx [C] = V mx [C]
50 100 0 0 V
m
x
Dose do frmaco Doses elevadas, cintica de ordem zero. A biotransformao do frmaco constante e independe da dose do remdio. Em baixas doses a biotransformao do frmaco proporcional a dose do remdio. Cintica de primeira ordem.