Compostos Qumicos presentes nos venenos de cobras, e seu uso farmacolgico.

Jhonnata Alves Pereira

Instituto de Qumica, Universidade de Braslia. 13/0011037
Escrito em 17/03/2014.

Introduo

No mundo atual, existem cerca de 2.900 espcies de serpentes catalogadas enquanto
isso no Brasil h cerca de 320 espcies j descritas e cerca de 70 delas venenosas. A
maioria delas, cerca de 30 pertencem ao gnero Bothrops e 6 ao gnero Crotalus.As
duas so englobadas na mesma famlia Viperidae, a que apresenta maior grau de
eficcia no aparelho venenfero, que mostra assim um complexo sistema de
estocagem e produo de veneno. Veremos nesse estudos , as diversas aplicaes
farmacolgicas e tecnolgicas do uso desses venenos.

As serpentes do gnero Bothrops e Crotalus , apresentam cabea em formato
triangular coberta com pequenas escamas que so diferentes das demais que
envolvem o resto do corpo, possuem pupila vertical que se adaptou melhor para a
espcie de vida noturna. Possuem um aparelho inoculador de veneno constitudo por
dentes localizados na regio anterior da cavidade bucal. Somente o gnero Crotalus ,
apresentam no final da regio da cauda, o guizo , uma caracterstica muito
interessante e peculiar na espcie mencionada. A peonhas das serpentes so misturas
de protenas que possuem uma enorme variao de atividade biolgica , as fraes
que no so protenas so compostas por ctions metlicos , carboidratos,
nucleosdeos, aminas biognicas , em ambas espcies apresentam diferente
composio qumica , venenos de cobras em geral tm baixa imunogenicidade e alta
toxidade. Os principais componentes qumicos presentes no veneno de cobra do
gnero Bothrops (jararaca) so: (a) metaloproteinases; (b) serinoproteases; (c)
fosfolipases; (d) desintegrinas; (e) miotoxinas; e (f) neurotoxinas. E os principais
componentes qumicos presentes no veneno de cobra do gnero Crotalus (cascavel)
so: (a) crotoxina; (b) crotamina; (c) convulxina; e (d) girotoxina.

Dentre esses componentes qumicos presentes nesses venenos algumas caractersticas
se sobressaem. Tais como:

Gnero Bothrops , temos algumas caractersticas;
(a) Metaloproteinases :
As metaloproteinases so hidrolases do tipo endopeptitases que esto dependente da
ligao com um certo metal , entre o mais usado , est o zinco, em seu stio cataltico
para a atuaes das atividades enzimticas, so responsveis pela mionecrose no local
da rea atingida , hemorragias e reaes inflamatrias. Elas so classificadas em quatro
grupos conforme seus domnios estruturais: P-I, PII, PIII e P-IV. O grupo P-I possui
somente o domnio metaloprotease, com cerca de 24 KDa de massa molecular e pouca
ou nenhuma atividade hemorrgica. O grupo P-II contm, alm do domnio
metaloprotease, o domnio desintegrina. O grupo P-III considerado como o de maior
atividade hemorrgica, mostrando domnio do tipo desintegrina e um domnio rico em
cistena e finalmente, o grupo P-IV com os domnios do tipo desintegrina, que so rico
em cistena e lectina tipo-C.

(b) Serinoproteases
As serinoproteases so enzimas que tem a capacidade de hidrolisar ligaes
peptdicas, usando mecanismos covalentes de catlise, atravs de uma trade de
resduos formada por histidina, cido asprtico e serina (His, Asp e Ser). A forma
organizacional desses resduos em uma conformao espacial gera um stio cataltico
muito bem caracterizado, que define esse grupo de proteases. As serinoproteases
presentes no veneno botrpico tem caractersticas como enzimas que tem atividade
da forma trombina , e de maneira geral afetam a coagulao pela ativao dos
componentes sanguneos envolvidos na coagulao, fibrinlise e agregao
plaquetria e tambm pela degradao proteoltica das clulas, causando um perca no
equilbrio no sistema hemosttico do animal atingido. De maneira resumida, a
trombina libera os fibrinopeptdeos A e B do fibrinognio convertendo-o a fibrina.

(c) Fosfolipases
As fosfolipases (PLA2) so protenas de suma importncia em uma srie de atividades
envolvendo as clulas, pois elas hidrolisam os fosfolipdeos de membrana, gerando
precursores de mensageiros como prostaglandinas, tromboxanas, leucotrienos e
outros importantes mediadores de fenmenos fisiolgicos envolvidos, principalmente,
em processos inflamatrios. As PLA2 presentes nos venenos de serpentes apresentam
diversos efeitos fisiolgicos como neurotoxicidade, miotoxicidade, hipotenso e
hemorragia interna, atividade antiplaquetria, anticoagulante e inflamatria. . Elas
catalisam a hidrlise na ligao 2-acil ster de fosfolipdios, liberando como produtos
os lisofosfolipdios e cidos graxos livres. Esse processo resulta na liberao do cido
araquidnico, precursor de prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, iniciando
uma srie de reaes inflamatrias. As PLA2 apresentam efeito anticoagulante pela
hidrlise e destruio da superfcie de membrana necessria para a formao do
complexo de coagulao.

(d) Desintegrinas
As desintegrinas tiradas do veneno de cobra so peptdeos de baixo peso molecular,
que se ligam s integrinas, protenas de superfcie celular responsveis pela
proliferao, diferenciao e ativao celular. Nesse contexto, as desintegrinas
impedem as integrinas para se ligarem a outras clulas, podendo inibir e impedir o
principal aceptor de fibrinognio mediador da agregao plaquetria induzida por
colgeno e tambm por adenosina difosfato.

(e) Miotoxinas e Neurotoxinas
A mionecrose presente na picada de cobra pode ser causa direta da ao de PLA2
miotxicas em membranas plasmticas das clulas musculares ou causa indireta da
ao de metaloproteinases hemorrgicas que degeneram , vasos e causam isquemia.
Elas desorganizam os fosfolipdeos e induzem o influxo de Ca
2+
agindo na membrana
sarcoplasmtica. As neurotoxinas presentes no veneno da cobra so responsveis
pelos efeitos no sistema nervoso central. A principal ao das neurotoxinas a
capacidade de bloqueio da transmisso neural, pela ligao competitiva, com os
receptores ps-sinpticos das membranas do msculo esqueltico e neurnios,
impedindo a transmisso neuromuscular e causando morte por asfixia, elas
apresentam bloqueadores altamente potentes dos canais de potssio nos
neurnios.

J quanto ao Gnero Crotalus , existem algumas caractersticas que se sobressaem
alm das citadas no inicio desse estudo. Entre Elas .
(a) Crotoxina
A crotoxina corresponde a maior frao do veneno do gnero crotlico, responsvel
pela composio de 65% do total da peonha e considerado o principal componente
txico do veneno.Esta toxina formada por 2 subunidades, sendo uma bsica, a
fosfolipase A
2
, e uma cida, a crotapotina, que inibe a atividade enzimtica e
potencializa a letalidade da fosfolipase A
2
. A fosfolipase A
2
presente na crotoxina
possui ao miotxica e principalmente neurotxica, agindo na juno neuromuscular
inibindo a liberao de neurotransmissores, em menor escala, bloqueando os
receptores envolvidos na neurotransmisso Entretanto, esta atividade est presente
somente quando a fosfolipase A
2
se encontra associada crotapotina; com o
complexo dissociado ocorre a perda da atividade neurotxica pela enzima.
(b) Crotamina
A crotamina um polipeptdio de baixo peso molecular, no enzimtico e
extremamente bsica, formado por 42 aminocidos e massa molecular de 4,8 kDa e
com propriedade de resistir temperatura de 70C por at 18 horas, sem que haja
alterao na sua atividade txica. uma miotoxina que age nas membranas ,
responsvel por causar mionecrose no tecido muscular e induzir a paralisia
espasmdica em msculos esquelticos de origem perifrica atravs das fibras
musculares despolarizao do potencial de membrana das clulas musculares.
( c) Convulxina
A convulxina uma glicoprotena que representa por volta de 5% do peso seco do
veneno crotlico, ], esta neurotoxina de alto peso molecular responsvel por
apresentar um quadro clnico de perda de equilbrio, alteraes gastrintestinais,
convulses e alteraes visuais logo aps sua inoculao. Hematologicamente induz
agregao plaquetria com subsequente isquemia cerebral, podendo levar a
convulses, frequentemente seguidas de morte.(3)

Os venenos e peonhas animais apresentam uma mistura complexa de toxinas que
foram desenvolvidas evolutivamente como estratgia de defesa e/ou captura de
presas, e estas causam modificaes fisiolgicas nas presas. Com isso, as toxinas tm
grande potencial para a produo de novas drogas teraputicas. Diversas toxinas de
diferentes tipos de animais vm sendo isoladas e muitas delas so consideradas
grandes ferramentas para pesquisa bsica e alvos farmacolgicos, que podem ser
usadas no tratamento de dores, diabetes, esclerose mltipla, doenas
cardiovasculares, dentre outras (LEWIS e GARCIA, 2003).

As condies particulares do organismo das cobras no lhes permitem caar todos os
dias. Elas so animais pecilotermos (que, tal como peixes, anfbios e rpteis, possui
temperatura varivel, no muito distinta da temperatura ambiente). Faz a digesto
muito lentamente. Alm disso, uma serpente leva, em mdia, duas semanas para
produzir uma nova quantidade de veneno. Por causa disso, elas no podem se der ao
luxo de deixar uma presa escapar.

Existem vrias aes que o veneno de cobras, que no esto aprofundadas nesse
estudo, possuem. Entre elas:

Ao proteoltica
Causa decomposio das protenas, destruindo os tecidos e causando graves necroses
nos locais das picadas. As jararacas produzem veneno com ao desses.
Ao coagulante
O veneno dos gneros Bothrops, Crotalus e Lachesis transforma o fibrinogneo em
fibrina, formando microtrombos (pequenos cogulos).
Ao neurotxica
Venenos que contm neurotoxinas, como os das cascavis e corais, so os mais
perigosos, pois agem no sistema nervoso provocando parada respiratria.
Ao hemorrgica
As serpentes do gnero Brothops e Lachesis produzem venenos que tm ao
hemorrgica local ou sistmica.
Ao miotxica
O veneno das cascavis necrosa as fibras musculares, provocando a liberao de
enzimas e mioglobina na circulao. A mioglobina circulante filtrada nos rins aparece
na urina provocando modificao na sua cor; a cor escura e um dos sinais clnicos de
acidente crotlico.
Ao nefrotxica
Os venenos das serpentes dos gneros Crotalus e Bothrops causam leses nos rins por
ao direta sobre os tbulos renais e o endotrio vascular. Os acidentados apresentam
quadro de insuficincia renal aguda.

O uso farmacolgico do veneno das serpentes citadas. Segundo Hayashi e Camargo
(2005) o Captopril, um frmaco atualmente comercializado para tratamento de
hipertenso, possui o principio ativo produzido a partir da piroglutamil, retirado da
peonha da Bothrops (jararaca). A piroglutamil uma prolina rica em oligopeptdeos,
que age como potencializador de bradicinina e inibidores naturais da enzima somtica
de angiotensina.

Os antivenenos so fabricados expondo animais como ovelha ou cavalos pequenas
quantidades de um veneno especfico, vindo de uma cobra. Os anticorpos que estes
animais produzem so posteriormente retirados e usados para fabricar um soro, que
pode ser injetado em pessoas que tenham sido picadas pela cobra. Os anticorpos do
soro ligam-se de forma centrada diretamente aos componentes txicos do veneno,
desativado e impedindo mais danos ao corpo do paciente.
Mas existem enormes diferenas entre os perfis qumicos de venenos de espcies
diferentes, de tal forma que os tratamentos falhados so frequentemente atribudos
utilizao do antiveneno para a cobra errada. No entanto, a confirmao de que a
qumica do veneno de cobra varia dentro da prpria espcie sugere que esta
explicao pode nem sempre ser a correcta.

Juan Calvete, do Instituto Biomdico de Valncia, Espanha, recolheu 26 adultos e mais
de 40 juvenis de jararacas de populaes que encontram nas regies do pacfico e das
Carabas da Costa Rica. As duas regies esto divididas por montanhas e pensa-se que
as populaes de cada lado esto isoladas uma da outra h pelo menos 5 milhes de
anos.
A mordedura de jararaca de qualquer uma das populaes tem 7% de probabilidade de nos
matar, percentagem que cai para 0,5% a 3% com a ajuda de antiveneno. Esta variabilidade
sugeriu que as diferentes populaes tm uma qumica de veneno diferentes. (3)

Drogas desenvolvidas a partir de toxinas de serpentes.(2010), Outras Espcies para a
exemplificao:
Espcies Medicamento Principio Ativo
Sistrurus m. barbour Integrilin Eptifibatide
(barbourina)
Agkistrodon
rhodostoma
Viprinex Ancrod
Pseudonaja textilis Textilinina-1
Bothrops atrox Baquting Batroxobina

Referncias Bibliogrficas

http://www.cpgls.ucg.br/6mostra/artigos/SAUDE/NATIELA%20BEATRIZ%20DE%20OLI
VEIRA%20E%20OSMINDO%20RODRIGUES%20PIRES%20J%C3%9ANIOR.PDF
(Visto em 17/03/2014 s 15:30)

http://www.fira.edu.br/revista/reec_vol2_num2_pag21.pdf (2)
(Visto em 17/03/2014 s 16:10)

http://www.angelfire.com/wy/shangrila/apitoxina.html
(Visto em 17/03/2014 s 14:45)

http://ambientes.ambientebrasil.com.br/natural/abelhas/apitoxina_-
_veneno_de_abelha.html (3)
(Visto em 17/03/2014 s 14:50)

http://mail.yourwebapps.com/archive.cgi?list=65673;newsletter=1375