Piel.

2008;23(4):159-61
EDITORIAL
Dermatitis atpica y
alteracin de protenas
estructurales
Agustn Alomar
Servicio de Dermatologa. Hospital de Sant Pau. Barcelona. Espaa.
La dermatitis atpica (DA) es actualmente la dermato-
sis crnica cutnea infantil de tipo inflamatorio ms fre-
cuente en los pases industrializados. En recientes estu-
dios sobre la prevalencia en la poblacin peditrica
espaola se estima que un 8,6% de los nios entre 0 y 14
aos la padecen y es ms prevalente en los primeros 10
aos
1
.
La DA debe ser considerada como un fenmeno multi-
dimensional cuyas definicin e incidencia continan
siendo un punto de discusin evolutivo que se modifica
con el avance de nuevos conocimientos.
La patogenia es multifactorial y los mecanismos que
contribuyen son complejos y se interrelacionan tanto
los genes como los factores desencadenantes ambienta-
les, los alrgenos, las alteraciones de la respuesta inmu-
nitaria local y sistmica y las alteraciones en la barrera
cutnea. Esta relacin entre defecto de barrera y altera-
cin de la respuesta inmunitaria combina la compren-
sin de diversas teoras etiopatgnicas de la DA.
La posibilidad de reconocer la DA a travs de nuevos
agentes causales no implica que los criterios de diagns-
tico clsicos estn equivocados u obsoletos, sino que
abren un fantstico camino hacia el estmulo de la in-
vestigacin.
Una de las funciones ms importantes de la piel es
proteger al organismo del entorno, es decir, tiene fun-
cin de barrera.
Para garantizar una correcta funcin de barrera sern
necesarias una baja permeabilidad (la disposicin espa-
cial y estructural de los elementos integrantes de la epi-
dermis explican su escasa permeabilidad) y un conteni-
do hdrico y la correcta distribucin del agua en estas
estructuras.
El estrato crneo est compuesto por clulas anuclea-
das cornificadas (corneocitos) unidos entre s por cor-
neodesmosomas y embebidos en una sustancia interce-
lular hidrfuga compuesta mayoritariamente por lpidos
epidrmicos.
Existen numerosos estudios sobre el papel de los lpi-
dos cutneos en la funcin de barrera. En el estrato cr-
neo encontramos lpidos hidrfugos con fracciones po-
lares, como ceramidas, cidos grasos de cadena larga y
colesterol, que ordenados en sistemas supramoleculares
regulan el mecanismo de control de la funcin de barre-
ra
2
.
Mediante difraccin electrnica, se ha demostrado la
presencia de estructuras lquidas muy permeables (liquid
cristalline state), estructuras hexagonales (gel crystalli-
ne state) de permeabilidad media y estructuras ortorrm-
bicas (solid crystalline state) poco permeables. El mode-
lo sandwich indica el importante papel de la fase LPP
(long periodicity phase) en la funcin de barrera, donde
el predominio del empaquetamiento ortorrmbico es im-
prescindible para su buen funcionamiento
3,4
.
En estados patolgicos como la DA, se ha verificado
la alteracin de la composicin lipdica y de su conse-
cuente ordenamiento espacial, que contribuyen a la des-
truccin de la funcin de barrera.
En la DA hay una reduccin o deficiencia de ceramidas
totales por la deficiente actividad de esfingomielinasas y
actividad aumentada de la esfingomielindesaciclasa, junto
con un dficit de cidos grasos esenciales (predominante-
mente cido linoleico)
5,6
. Las ceramidas son molculas b-
sicas para la correcta funcin estructural.
Adems, en la DA encontramos una escasez cutnea
de steres de colesterol y esfingomielina conjuntamente
con un aumento de fosfolpidos, cidos grasos libres y
esteroles, que en conjunto suman una composicin lip-
dica que conlleva un aumento de la prdida de agua por
va transepidrmica
7,8
.
Esta composicin anormal conlleva una organizacin
espacial aberrante de los lpidos, en la que predomina
la empaquetacin hexagonal sobre la ortorrmbica y,
por consiguiente, se presenta un estrato crneo ms
permeable
9-11
.
Se acepta de forma general que la funcin de barrera es
asumida por el estrato crneo compacto y concretamente
por el balance lipdico, mientras que a los corneocitos y
corneosomas se les atribuye la funcin principal de adhe-
sin, pero su accin sobre la funcin barrera no debe
despreciarse. Los corneocitos tienen un papel fundamen-
tal para conferir resistencia y elasticidad al estrato cr-
neo. Aunque estn integrados por materia queratnica
muy hidrfuga, poseen metabolitos hidrfilos que consi-
guen mantener en equilibrio la cantidad de agua del estra-
to crneo que proporciona la plasticidad y la flexibilidad
necesarias para mantener la funcin de barrera.
La correcta formacin de las estructuras protenicas
del corneocito aseguran la integridad de la barrera, pues
permiten obtener corneocitos de calidad con resisten-
cia e impermeabilidad mximas.
En las capas ms profundas (stratum compactum) es
donde realmente se realiza la funcin barrera, porque es
all donde la cohesin corneocitaria es mxima.
159
Correspondencia: Dr. A. Alomar.
Servicio de Dermatologa. Hospital de Sant Pau.
Avda. Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona. Espaa.
Correo electrnico: aalomar@santpau.es
245.108
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El grado de estabilidad de la envoltura corneocitaria
est relacionado con los enlaces de las protenas pre-
sentes en la envoltura del corneocito: la involucrina y la
loricrina, que a su vez por su cara interna se fijan cova-
lentemente a protenas internas estructurales como la fi-
lagrina.
Estos componentes de naturaleza protenica forman
una estructura qumicamente muy resistente que supera
ampliamente a una membrana biolgica.
Se ha demostrado que de algunas protenas estructu-
rales como la involucrina y la propia filagrina, que son
bsicas para el buen desarrollo de la envoltura corneoci-
taria y protegen la epidermis del medio ambiente, son
deficitarias en la DA
12-14
.
La barrera cutnea se estructura de forma muy carac-
terstica; se consideran espacio intercelular (entre los
corneocitos) donde se encuentran los lpidos epidrmi-
cos; espacio crneo intracelular, donde se forman unas
tramas protenicas que los anglosajones denominan ke-
ratin pattern, en las que se hallan como componentes
mayoritarios las fibras de queratina (K1 y K10) y filagri-
na (protena no queratnica amorfa de carcter bsico),
y la membrana de los corneocitos, recubiertos por una
envoltura protenica (principalmente involucrina) densa
y gruesa, unida covalentemente a una ordenada empa-
lizada lipdica de acilceramidas (en especial ceramida
1, rica en cido linoleico).
La reduccin en el contenido de ceramidas favorece
la colonizacin de la piel por Staphylococcus aureus, ya
que en circunstancias normales la esfingosina ejerce un
importante papel antimicrobiano. Adems, los cambios
en el pH del estrato crneo modifica el metabolismo de
los lpidos en la piel.
El aumento en la susceptibilidad de los pacientes con
DA a los agentes irritantes se explicara por un defecto
primario en la diferenciacin epidrmica.
En este sentido y como veremos a continuacin, la fi-
lagrina es una protena fundamental que facilita la dife-
renciacin terminal de la epidermis, es bsica para la
formacin de la barrera cutnea y es un precursor del
factor natural de hidratacin.
La molcula de los grnulos de queratohialina de la
capa granulosa es la profilagrina. Despus de la diferen-
ciacin terminal de los queratinocitos en la capa crnea,
la profilagrina se desfosforila y es proteolticamente es-
cindida en 10-12 copias de la protena filagrina. La fila-
grina tiene una funcin estructural muy destacable, ya
que interacta y alinea los filamentos de citoqueratina
en macrofibrillas provenientes de la formacin de puen-
tes disulfuros. Estos filamentos densamente empacados
y la filagrina forman la matriz intracelular (keratin pat-
tern) del epitelio cornificado, que proporciona rigidez y
consistencia a los corneocitos. Por otra parte, la filagri-
na forma una densa matriz de protenas y lpidos que
crean enlaces cruzados por las transglutaminasas para
construir la cubierta celular cornificada.
De esta manera, esta estructura evita la prdida de
agua por la epidermis y tambin impide la entrada de
alrgenos, sustancias qumicas txicas y grmenes.
Adems, la filagrina acta como precursora del factor
natural de hidratacin.
Cuando los corneocitos profundos ascienden para po-
der realizar el recambio celular epidrmico, numerosos
residuos de cido asprtico se convierten (por la activi-
dad enzimtica) en residuos de citrulina. Este cambio
causa la liberacin de una parte importante de la filagri-
na, lo que reduce notablemente la densidad de la trama
protenica que llena los corneocitos. En estas condicio-
nes, diversas enzimas hidrolizan las molculas de filagri-
na recin liberadas, creando un pool de aminocidos
que en parte es metabolizado para formar molculas
muy higroscpicas (absorben el agua atmosfrica), en-
tre las que destaca la presencia de cido pirrolidincarbo-
xlico, cido urocnico, urea, lactatos, etctera.
Todas estas molculas forman parte del denominado
factor natural de hidratacin: ayuda a mantener una pre-
sin osmtica alta, suficiente para dar flexibilidad a los
corneocitos superficiales y mantener en una ordenacin
espacial til a las estructuras lipdicas lamelares que se
han identificado como cementantes de las clulas cr-
neas. Adems, contribuye a la absorcin de la luz ultra-
violeta.
Los posibles fallos en la sntesis de estas molculas hi-
groscpicas afectan a la flexibilidad de la superficie cu-
tnea e incluso pueden alterar la descamacin de los
corneocitos ms superficiales.
Pero la aspereza y la sequedad cutneas son, sobre
todo, una consecuencia de alteraciones metablicas de
las clulas granulosas, y pueden detectarse mediante
una anmala descamacin perceptible en los corneoci-
tos ms superficiales, e incluso a travs de un incremen-
to de la prdida de agua por va transepidrmica.
Estudios de gemelos y de familias han mostrado que
la predisposicin a la enfermedad atpica tiene una ele-
vada heredabilidad. Aunque la mayora de los estudios
genticos se han centrado en mecanismos inmunitarios,
recientemente se ha demostrado un defecto primario de
la barrera epitelial.
Se ha demostrado que la DA muestra una relacin ge-
ntica con el cromosoma 1q21, que contiene el complejo
de diferenciacin epidrmica (CDE). El CDE est inte-
grado por los genes que forman los componentes esen-
ciales de la barrera cutnea, entre los cuales se incluye
la filagrina
3
.
Se ha establecido la asociacin gentica del locus de
la filagrina con 1q21 y se han identificado dos variantes
genticas independientes que producen prdida de la
funcin (R501X y 2282del4) del gen que codifica para la
filagrina y son factores predisponentes muy importantes
para la DA.
Aproximadamente el 9% de las personas de origen eu-
ropeo son portadoras de estas variantes. Estas variantes
tambin muestran una asociacin muy significativa con
el asma que aparece en el contexto de la DA y la ictiosis
vulgar
16
.
Los pacientes con dermatitis atpica tienen deterioro
de la funcin barrera y un estrato crneo intrnsecamen-
te anormal en la piel tanto lesional como no lesional.
160
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Hay varios conjuntos de datos que implican una reduc-
cin de la expresin de la filagrina en la dermatitis at-
pica. Anlisis inmunohistoqumicos y de enzimoinmuno-
adsorcin (ELISA) han mostrado una deficiencia de
filagrina en la piel lesional y no lesional de pacientes
con dermatitis atpica. El anlisis con micromatrices de
la piel atpica activa mostr disminucin de la expre-
sin del ARNm de la filagrina.
Se han identificado tambin dos mutaciones semido-
minantes frecuentes de filagrina en varios casos de fa-
miliares de ictiosis vulgar, muchos de ellos con DA. Se
estableci la asociacin entre la ictiosis vulgar y la di-
tesis atpica: un 37-50% de las personas con ictiosis vul-
gar tiene enfermedades atpicas, y aproximadamente el
8% de los pacientes con dermatitis atpica tiene las ca-
ractersticas clsicas de la ictiosis vulgar
17
.
Se establece firmemente que la reduccin o prdida
heredada de la expresin de filagrina es un importante
factor predisponente a la dermatitis atpica y propor-
ciona un mecanismo molecular para definir la coexis-
tencia de un subtipo clnico de asma con DA.
Estos resultados demuestran el importante papel que
la filagrina tiene en la barrera cutnea y abren nuevas
perspectivas de investigacin y tratamiento para una en-
fermedad con un alto impacto social: la DA.
Podra haber relacin entre la filagrina y el meta-
bolismo de los lpidos? El anlisis de los lpidos epi-
drmicos en sujetos con un genotipo conocido de fila-
grina podra proporcionar informacin sobre este
aspecto, asimismo valioso, de la barrera cutnea en el
eccema.
Como dijo el profesor Irwin Mclean, director de la in-
vestigacin publicada en Nature Genetics (abril de
2006)
14
: Este hallazgo es como el amanecer de una nue-
va era para la comprensin y el tratamiento del eccema
y el asma vinculado a esta afeccin cutnea.
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