Anda di halaman 1dari 23

BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Infeksi human immunodeficiency virus (HIV) telah menjadi epidemi di seluruh dunia
termasuk Indonesia. Berdasarkan data dari Departemen Kesehatan, angka kumulatif
kasus AIDS nasional adalah !,"# per $$.$$$ penduduk dan Bali menempati urutan
kedua %aitu &,! kali angka nasional. 'ntuk propinsi Bali kota Denpasar menempati
urutan pertama dengan jumlah kumulatif kasus AIDS .(#( dan HIV se)an%ak .*#
kasus.

Virus HIV terdiri dari dua tipe, HIV+ dan HIV+(, dan infeksi pada manusia terutama
adalah HIV+. ,asien dengan HIV+ positif sering mengalami komplikasi sistem
saraf, )aik pusat maupun perifer %aitu sekitar *"+!*-. .europati sensorik perifer
merupakan )entuk komplikasi neurologis tersering dari infeksi HIV+.
(,*
Sekitar *$+
!$- infeksi HIV+ mengalami neuropati perifer se/ara klinis dan )ahkan pada otopsi
orang %ang meninggal dengan AIDS terdapat )ukti kelainan saraf perifer sampai
mendekati $$-.
&,"
.europati sensorik HIV (HIV sensory neuropathy0HIV+S.) %ang paling sering
dialami oleh penderita HIV+AIDS adalah distal symmetric polyneuropathy (DS,)
karena infeksi HIV dan antiretroviral toxic neuropathy (A1.) terkait dengan
penggunaan dideo2%nu/leoside inhi)itor transkriptase (.31I), terutama 4al/ita)ine
(dd5), sta6udine (d&1) dan didanosine (ddI).
",!
7elaja utama pada HIV+S. adalah
n%eri neuropati %ang dapat )erupa alodinia atau hiperalgesia. .%eri neuropati adalah
n%eri %ang tim)ul karena adan%a kerusakan atau peru)ahan pada struktur saraf tanpa
adan%a suatu kerusakan jaringan %ang jelas. .%eri neuropati di%akini merupakan
suatu manifestasi dari adan%a plastisitas neural %ang dapat dise)a)kan oleh proses
sensitisasi perifer dan0 atau sensitisasi sentral, %ang men%e)a)kan ter)entukn%a dan
terpeliharan%a n%eri neuropati.
8

,atogenesis utama terjadin%a HIV+S. )elum diketahui dengan pasti. 1eori %ang
)erkem)ang saat ini menunjukkan )ah9a keterli)atan sel glia (mikroglia, astrosit,
dan sel s/h9an) terutama pada dorsal root ganglion (D37) dan medula spinalis
memiliki andil penting dalam terjadin%a sensitisasi perifer dan sentral pada n%eri
terkait HIV+S.. Akti6asi sel+sel glia oleh 6irus HIV+ akan menginduksi pelepasan
sitokin+sitokin pro+inflamasi, siklooksigenase, dan oksida nitrit oleh sel glia itu
sendiri, %ang semuan%a merupakan mediator poten untuk menginduksi terjadin%a
n%eri pada HIV+S..
:
;e)ih lanjut pada tulisan ini akan di)ahas mengenai peranan sel
glia dalam patogenesis HIV+S..
(
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Neuropati HIV
(.. 7am)aran 'mum .europati HIV
.%eri adalah suatu rasa tidak men%enangkan dan pengalaman emosional disertai
kerusakan jaringan %ang n%ata atau potensial, atau %ang digam)arkan dalam )entuk
kerusakan demikian. <anakala n%eri neuropati adalah n%eri %ang ditim)ulkan atau
dise)a)kan oleh lesi atau gangguan primer pada susunan saraf. .europati HIV
merupakan komplikasi neurologi infeksi HIV %ang )iasa ditemukan dan merupakan
salah satu faktor risiko utama perkem)angan neuropati seluruh dunia. 1erdapat
)er)agai jenis neuropati perifer %ang dapat ditemukan pada infeksi HIV, tegantung
pada fase infeksi.
#
.%eri pada infeksi HIV dapat )erupa n%eri neuropati %ang dise)a)kan oleh kerusakan
sistem saraf perifer )aik pada sera)ut saraf )ermielin atau dise)ut juga sera)ut saraf
)erdiameter )esar (sera)ut saraf A=) dan pada sera)ut saraf tidak )ermielin (sera)ut
5) %ang dise)ut juga sera)ut saraf ke/il.
$,
>enis, frekuensi, dan mekanisme neuropati pada infeksi HIV0AIDS )er6ariasi pada
masing+masing stadium perjalanan pen%akit. .europati aki)at infeksi HIV pada
sera)ut saraf A= umumn%a terjadi pada stadium akhir infeksi HIV %ang
dimungkinkan karena proses progresi6itas pen%akitn%a %ang ditandai dengan jumlah
limfosit 5D&? demikian rendah disertai jumlah 6irus %ang semakin meningkat, serta
aki)at pemakaian o)at+o)at anti retro6iral.
$,
(..( Klasifikasi .europati HIV
(
Klasifikasi .europati HIV se/ara umum adalah se)agai )erikut@
. .europati terkait HIV
a. HIV- associated sensory neuropathy (HIV-SN)
. Distal symmetric polyneuropathy (DSP)
*
(. ntiretroviral toxic neuropathy (!N)
). Inflammatory Demyelinating Polyneuropathies
.
cute inflammatory demyelininating polyneuropathy (IDP)
(.
"hronic inflammatory demyelininating polyneuropathy ("IDP)
(. <ultiple mononeuropati
*. .europati autonomik
&. Sindrom inflitasi difus limpositosis
". .europati oleh karena infeksi oportunistik

(..* 7ejala Klinis
. HIV+S.
HIV S. merupakan komplikasi neurologis %ang paling sering ditemukan pada
infeksi HIV. HIV+S. ter)agi kepada ( su)tipe %ang keduan%a tidak dapat
di)edakan se/ara klinis, %aitu DS, %ang )iasan%a terjadi pada stase lanjut
infeksi HIV dan A1. se)agai aki)at penggunaan o)at antiretro6iral. 7ejalan%a
length-dependent# simetris, terutama sensoris dan disertai n%eri. ,asien )isa
mengeluh rasa panas, ketat atau hiperalgesia pada tangan dan kaki dalam pola
seperti $stoc%ing-and-glove&. 7ejala sensoris %ang negatif seperti kaku atau
hipalgesia sering terjadi namun kekuatan tenaga masih )aik. 3eflek tendon
dalam akan menurun pada pergelangan kaki di)anding lutut. Hiperefleks dapat
tim)ul pada kasus komor)id sistem saraf pusat seperti mielopati dan juga
demensia HIV. Keterli)atan motorik %ang signifikan mempersulit penegakkan
diagnosis HIV+S. 9alaupun kelemahan ringan hingga sedang dan atrofi otot
intrinsik kaki juga merupakan gejala dari fase lanjut HIV+S..
,(
(. AID, dan 5ID,
Bisa terjadi pada stadium a9al pen%akit HIV se)agai )agian dari sindrom akut
antiretro6iral atau pada stadium lanjut apa)ila jumlah sel 5D& /ell mele)ihi
("$0Al. 7ejala a9al HIV+AID, adalah n%eri di ujung jari, kaku, kesemutan, atau
lemah tungkai kemudian mem)uruk se/ara progresif menjadi lemah tungkai
&
%ang simetris dengan atau tanpa keterli)atan otot respiratori atau otot %ang
diiner6asi oleh saraf+saraf kranial. <anifestasi klinis HIV+ 5ID, %ang sering
ditemukan adalah defisit sensoris akut atau su)akut %ang progresif selama le)ih
kurang : minggu, )erulang, polan%a )isa asimetris atau adan%a defisit sensoris
fi)er %ang jelas. 7ejala sensoris umumn%a terdiri dari kaku, kesemutan dan
n%eri saat kesemutan juga )isa terjadi. Ke)an%akan pesakit mengalami
gangguan keseim)angan kerana defisit proprioseptif. Keterli)atan kelemahan
otot pro2imal dan distal )isa terjadi )ersamaan atau juga )isa kelemahan otot
distal murni.
,(
*.
<ultipel <ononeuropati
Sering terlihat se)agai neuropati kranial fokal seperti unilateral atau )ilateral
facial palsy. Ia dijelaskan didalam konteks sero/o6ersion tetapi juga )isa terjadi
pada fasa lanjut pen%akit HIV. ,ada pasien immunosupresi, varicella 'oster
virus (V(V) dan juga etiologi neoplasti/ harus dititik)eratkan. ,asien sering
datang dengan keluhan defisit multifokal dan n%eri %ang )erlangsung progresif
dan )erkem)ang /epat.
,(
&.
Adalah tidak jelas apakah neuropati autonomik harus diklasifikasikan se)agai
salah satu su) tipe dari neuropati HIV kerana tidak diketahui apakah pasien
terse)ut datang karena keluhan autonomik murni.
,(
".
Sindrom Inflitasi Difus ;impositosis
<erupakan pen%akit sistemik %ang jarang ditemukan, meli)atkan )e)erapa
organ termasuk sistem saraf perifer %ang )iasan%a han%a didapatkan pada
penderita HIV pada pertengahan atau stadium lanjut pen%akit HIV saat jumlah
sel 5D& di)a9ah "$$0Al. <anifestasi %ang sering ditemukan adalah pem)esaran
kelenjar parotid )ilateral, pem)esaran kelenjar getah )ening dan insuffisiensi
pulmonal. <anifestasi neurologis %ang ditemukan termasuk n%eri neuropati
perifer %ang simetris dengan onset dapat akut atau su)akut. Selain itu, terdapat
facial palsy unilateral atau )ilateral dan juga miositis.
,(
"
!.
,oliradikulopati progresif ditemukan pada pasien %ang menderita AIDS stadium
lanjut %ang )isa dise)a)kan oleh !reponema pallidum# VBV, CBV, HSV#
)yco*acterium tu*erculosis atau "ryptococcus neoformans. ,esakit datang
dengan keluhan sindrom /auda eDuina termasuk lemas dan kaku pada tungkai
)a9ah dan gangguan miksi.
,(
(..& 1erapi


#,,(
E)at o)atan %ang )an%ak digunakan se)agai terapi n%eri neuropati pada neuropati
HIV adalah anti depresan trisiklik dan anti kon6ulsan kar)amasepin.
. Anti Depresan
Dari )er)agai jenis anti depresan, %ang paling sering digunakan untuk terapi
n%eri neuropati adalah golongan trisiklik, seperti amitriptilin maprotilin,
desipramin. <ekanisme kerja anti depresan trisiklik (15A) terutama mampu
memodulasi transmisi dari serotonin dan norepinefrin (.C). Anti depresan
trisiklik mengham)at pengam)ilan kem)ali serotonin ("+H1) dan noradrenalin
oleh reseptor presineptik. Disamping itu, anti depresan trisiklik juga
menurunkan jumlah reseptor "+H1 (autoreseptor), sehingga se/ara keseluruhan
mampu meningkatkan konsentrasi norepinefrin di/elah sinaptik. Ham)atan
reuptake norepinefrin juga meningkatkan konsentrasi norepinefrin di/elah
sinaptik. ,eningkatan konsentrasi norepinefrin di/elah sinaptik men%e)a)kan
penurunan jumlah reseptor adrenalin )eta %ang akan mengurangi akti6itas
adenilsiklase. ,enurunan akti6itas adenilsiklase ini akan mengurangi siklik
adenosum monofosfat dan mengurangi pem)ukaan sodium+channel. ,enurunan
sodium+channel %ang mem)uka )erarti depolarisasi menurun dan n%eri
)erkurang.
(. Anti Kon6ulsan
Anti kon6ulsan merupakan ga)ungan )er)agai ma/m o)at %ang dimasukkan
kedalam satu golongan %ang mempun%ai kemampuan untuk menekan kepekaan
a)normal dari neuron+neuron di sistem saraf sentral. Seperti diketahui n%eri
!
neuropati tim)ul kerana adan%a aktifitas a)normal dari s%stem saraf. .%eri
neuropati dipi/u oleh hipereksita)ilitass s%stem saraf sentral %ang dapat
men%e)a)kan n%eri spontan dan paroksismal. 3eseptor .<DA dalam influ2
5a
(?
sangat )erperan dalam proses kejadian +ind-up pada n%eri neuropati.
,rinsip pengo)atan n%eri neuropati adalah penghentian proses hiperakti6itas
terutama dengan )lok sodium+channel atau pen/egahan sensitisasi sentral dan
peningkatan inhi)isi.
*. Kar)amasepin dan Ekskar)asepin
<ekanisme kerja utama adalah mem)lok voltage-sensitive sodium channels
(VSS5). Cfek ini mampu mengurangi /etusan dengan frekuensi tinggi dari
neuron. Ekskar)asepin merupakan anti kon6ulsan %ang struktur kimian%a mirip
kar)amasepin maupun amitriptilin. Dari )er)agai uji /o)a klinik, pengo)atan
dengan okskar)asepin pada )er)agai jenis n%eri neuropati menunjukkan hasil
%ang memuaskan, sama, atau sedikit diatas kar)ama4epin, han%a saja
okskar)asepin mempun%ai efek samping %ang minimal.
&. ;amotrigin
<erupakan anti kon6ulsan )aru untuk sta)ilasi mem)an melalui VS55,
meru)ah atau mengurangi pelepasan glutamat mauun aspartate dari neuron
presinaptik, meningkatkan konsentrasi 7ABA di otak. Khusus untuk n%eri
neuropati HIV, digunakan lamotrigin sampai dosis *$$ mg per hari. Hasiln%a,
efekti6itas lamotrigin le)ih )aik dari pla/e)o, tetapi dari ($ penderita
dilakukan penghentian o)at karena efek samping. Cfek samping utama
lamotrigin adalah skin rash, terutama )ila dosis ditingkatkan dengan /epat.
". 7a)apentin
Akhir+ akhir ini, penggunaan ga)apentin untuk n%eri neuropati /ukup popular
mengingat efek %ang /ukup )aik dan efek samping minimal. Khusus mengenai
ga)apentin, telah )an%ak pu)likasi mengenai o)at ini diantaran%a untuk n%eri
neuropati dia)etika, n%eri pas/a herpes, n%eri neuropati sehu)ungan dengan
8
infeksi HIV, n%eri neuropati sehu)ungan dengan kanker dan n%eri neuropati
deafferentasi. 7a)apentin /ukup efektif dalam mengurangi intensitas n%eri pada
n%eri neuropati %ang dise)a)kan oleh neuropati dia)etik, neuralgia pas/a
herpes, s/lerosis multiple dan lainn%a. 7a)apentin dapat digunakan se)agai
terapi )er)agai jenis neuropati sesuai dengan kemampuan ga)apentin %ng dapat
masuk kedalam sel untuk )erinteraksi dengan reseptor F(G %ang merupakan
su)unit dari 5a
(?
+/hannel.
2.2 Sel lia
Sel glia atau neuroglia adalah sel pendukung %ang utama dalam sistem saraf pusat.
Sel glia (se/ara literal dapat diterjemahkan se)agai nerve-glue atau perekat saraf)
memang )erfungsi melekatkan sistem saraf pusat menjadi satu )agian %ang utuh.
Se/ara umum ukuran neuroglia le)ih ke/il di)andingkan dengan neuron dan
)erjumlah le)ih )an%ak "+"$ kali. Ber)eda dengan sel saraf, sel glia tidak )erfungsi
dalam menghasilkan atau men/etuskan potensial aksi, namun peran penting sel glia
%aitu dalam mengontrol persedian su)stansi kimia %ang diperlukan neuron untuk
)erkomunikasi dengan neuron lain, melindungi neuron %ang satu dari pengaruh
neuron %ang lain sehingga pesan dapat disampaikan antara neuron %ang satu dengan
%ang lain, selain itu ia juga )erfungsi memusnahkan dan melepaskan sel+sel saraf
%ang mati aki)at ke/elakaan atau karena proses penuaan.
*
Dari enam tipe neuroglia, empat jenis sel terdapat han%a di Sistem Saraf ,usat (SS,)
dan dua tipe sisan%a terdapat di Sistem Saraf 1epi (SS1). Berikut ini adalah )e)erapa
sel glia %ang terdapat dalam SS,, antara lain@
(.(. Eligodendroglia0Eligodendrosit
Ini men%erupai astrosit %ang merupakan )agian dari sistem saraf pusat, tetapi
)erukuran le)ih ke/il dan mengandung tonjolan le)ih sedikit. 1onjolan oligodendrosit
)ertanggung ja9a) untuk mem)entuk dan mempertahankan selu)ung m%elin sekitar
akson sistem saraf pusat. <%elin %ang di)uat dari lemak multilayer dan protein ini
:
)er)entuk seperti gelondong+gelondong ke/il %ang melindungi akson ()er)entuk
segmen+segmen), jadi ada )agian akson %ang tidak terlindungi m%elin (%aitu antara
segmen %ang satu dengan segman %ang lain) %ang dise)ut dengan Nodus ,anvier.
Selu)ung mielin kemudian akan mem)atasi akson %ang ditutupin%a dan
meningkatkan ke/epatan impuls saraf konduksi.
*,&
(.(.( Astrosit 0 Astroglia
>enis sel glia %ang )er)entuk seperti )intang ini memiliki jumlah paling )an%ak dan
paling )esar terdapat dalam SS,. 1erdapat dua jenis astrosit %aitu protoplasmic
astrosit %ang memiliki )an%ak tonjolan )er/a)ang %ang pendek dan ditemukan pada
gray matter, serta fi*rous astrosits %ang memiliki )an%ak tonjolan panjang %ang tidak
)er/a)ang dan ditemukan terutama pada su)stansia al)a. 1onjolan+tonjolan ini
melakukan hu)ungan dengan kapiler darah, neuron dan pia matter.
*
Hungsi astrosit adalah se)agai )erikut@ () Astrosit mengandung mikrofilamen %ang
mem)erikan suatu kekuatan )esar, %ang memungkinkan fungsin%a untuk men%angga
neuron. (() 1onjolan astrosit mem)ungkus kapiler darah mengisolasi neuron SS, dari
)er)agai 4at )er)aha%a dalam darah dengan mengeluarkan )ahan kimia %ang
mempertahankan karakteristik permea)ilitas selektif unik dari sel+sel endotel kapiler.
Aki)atn%a, endotel sel men/iptakan sa9ar darah otak, %ang mem)atasi pergerakan
4at antara darah dan /airan interstitial dari SS,. (*) Dalam em)rio, astrosit
mengeluarkan )ahan kimia %ang mun/ul untuk mengatur pertum)uhan, migrasi, dan
interkoneksi antar neuron di otak. (&) Astrosit mem)antu untuk mempertahankan
kimia %ang tepat lingkungan untuk generasi impuls saraf. (") Astrosit juga )erperan
dalam proses )elajar dan memori dengan mempengaruhi proses pem)entukan
sinapsis saraf.
&
(.(.* <ikroglia
Sel ini dapat di)edakan dengan %ang lain karena )erasal dari jaringan mesenkim,
)entuk intin%a %ang memanjang dengan )utir+)utir khromatin %ang terse)ar rata.
#
Kadang+kadang masih dapat terlihat sitoplasma di sekitar intin%a. .euroglia ini
adalah sel+sel ke/il dengan tonjolan tipis %ang mengeluarkan pro%eksi )er)entuk
tulang (spineli%e pro-ection). Hungsi mikroglia se)agai fagosit. Seperti makrofag
jaringan, mikroglia menghilangkan de*ris selular %ang ter)entuk selama
perkem)angan normal sistem saraf serta mikro)a dan jaringan saraf %ang rusak.
*,&
(.(.& Sel Cpendimal
Sel ini se/ara umum disepakati dimasukkan ke dalam kelompok neuroglia, 9alaupun
)adan seln%a tidak terdapat di antara sel+sel saraf. Sel ependimal merupakan sel
selapis tersusun dari sel ku)oidal dan sel kolumnar, %ang memiliki mikro6ili dan silia.
Sel+sel ini melapisi 6entrikel otak dan kanalis sentralis dari sumsum tulang )elakang
(tempat %ang )erisi /airan /ere)rospinal, %ang melindungi dan memelihara otak dan
sumsum tulang )elakang). Se/ara fungsional, sel epend%mal memproduksi, menjaga,
dan mem)antu dalam sirkulasi /airan sere)rospinal. <ereka juga mem)entuk /airan
sa9ar darah otak.
*,&
Sedangkan )erikut ini merupakan ma/am+ma/am sel glia %ang terdapat dalam SS1,
antara lain@
(.(." Sel S/h9ann
Sel+sel ini mengelilingi akson SS1, dan seperti oligodendrosit, sel ini juga
mem)entuk selu)ung mielin di sekitar akson. .amun, satu oligodendrosit dapat
men%elu)ungi )e)erapa akson, tetapi masing+masing sel S/h9ann han%a
men%elu)ungi satu akson. Se)uah sel S/h9ann juga dapat men%elu)ungi se)an%ak ($
atau le)ih akson %ang tidak memiliki selu)ung mielin. Sel S/h9ann )erperan dalam
regenerasi akson, %ang le)ih mudah terjadi dalam SS1 daripada di SS,.
*,&
(.(.! Sel Satelit
Badan sel neuron di ganglia perifer dikelilingi oleh sel+sel satelit %ang )er)entuk
datar. Sel+sel satelit mengatur pertukaran nutrisi dan produk+produk lim)ah antara
$
tu)uh sel neuron dan /airan ekstraselular. <ereka juga mem)antu mengisolasi neuron
dari rangsangan selain %ang disediakan pada sinapsis.
*,&
2.! a"#aran U"u" Patogene$i$ Neuropati Sen$orik HIV
HIV+S. meliputi DS, karena infeksi HIV, dan A.1 terkait dengan penggunaan
dideo2%nu/leoside Inhi)itor transkriptase (.31I), terutama 4al/ita)ine (dd5),
sta6udine (d&1) dan didanosine (ddI). Kedua kondisi ini identik se/ara fenotip, dan
)ersama+sama mem)entuk gangguan neurologis paling umum pada orang+orang
dengan HIV0AIDS. 1injauan ini akan fokus terutama pada neuropati ini karena
keduan%a mem)entuk se)agian )esar pen%akit sistem saraf tepi %ang ditemui dalam
praktek klinis HIV.
",!
(.*. Distal Sensory Polyneuropathy
DS, di/irikan dengan degenerasi pada distal akson panjang. ,ola ini sering dise)ut
Idying-*ac%., karena pengamatan )ah9a degenerasi dimulai dari daerah distal dari
sera)ut saraf, dengan perkem)angan sentripetal. Degenerasi ini selanjutn%a
men%e)a)kan kepadatan sera)ut saraf )erm%elin )esar dan ke/il, dan khususn%a,
serat tidak )erm%elin menjadi )erkurang. ,ola men%erupai profil penurunan sera)ut
saraf pada neuropati dia)etes dan amiloid. Kehilangan dorsal root ganglion (D37)
juga telah ditunjukkan dalam DS,, tetapi pengurangan le)ih sederhana di)andingkan
dengan a2onal distal. Selanjtn%a, degenerasi selektif saluran grasilis pada pasien
dengan DS, telah dijelaskan.
",!
,enelitian immunopatologi dalam DS, telah menunjukkan akti6asi makrofag %ang
menonjol dengan pelepasan sitokin proinflamasi lokal di daerah degenerasi a2onal.
Selain itu, telah terjadi demonstrasi peningkatan frekuensi nodul .ageotte %ang
konsisten. .odul .ageotte adalah daerah kompak dari proliferasi sel satelit %ang
sering men%ertai neuronal loss D37 oleh se)a) apapun. Infiltrat inflamasi D37
terlihat terutama terdiri dari limfosit dan makrofag terakti6asi, dengan

immunostaining untuk sitokin pro+inflamasi seperti tumor ne/rosis fa/tor F (1.HF),


interferon+=, and interleukin+!.
",!
Apa %ang men%e)a)kan akti6asi makrofag multifokal pada saraf tepi dan D37 dalam
DS,J >a9a)ann%a adalah )elum diketahui, dan ada dua hipotesis, %akni
komplementer dan eksklusif. Dalam satu teori, mendalilkan )ah9a degenerasi a2onal
distal derajat ringan terjadi karena kekurangan gi4i, eksposur alkohol,
pen%alahgunaan 4at atau faktor lain %ang spesifik. Seperti jenis lain dari /allerian-
li%e degeneration, makrofag akan kemudian direkrut ke dalam saraf. .amun, dalam
infeksi HIV, makrofag ini menanggapi degenerasi a2onal se/ara KhiperaktifK,
mengaki)atkan peradangan multifokal pada saraf dan D37. Dalam teori kedua,
)eredarn%a monosit terakti6asi dan sitokin pro+inflamatorik masuk D37 dan saraf
tepi dalam jumlah )erle)ihan melalui *lood-nerve *arrier %ang )o/or. Ingress sel
terakti6asi mengarah pada pelepasan kemokine dan sitokin dengan diikuti /edera
saraf a2onal dan D37.
!
Ber)eda dengan tingkat konsistensi akti6asi makrofag %ang tinggi di kedua saraf
perifer dan D37 pasien dengan DS,, replikasi produktif HIV di jaringan terse)ut
tampakn%a menjadi jarang dan ter)atas pada monosit0makrofag. Brannagan et al
(($$:) menunjukkan infeksi HIV pada neuron D37 menggunakan ,53 di in+situ
studi hi)ridisasi (ISH) pada pasien dengan dan tanpa neuropati. ,enelitian lain,
se)alikn%a, telah menunjukkan )ah9a HIV terlokalisasi dominan dalam sel+sel
inflamasi peri6askuler dan nodul .ageotte. ISH telah menunjukkan replikasi HIV+
menurun dalam saraf tepi dan makrofag D37 pada pasien dengan DS, dan pasien
HIV+positif tanpa neuropati.
,enurunan replikasi HIV lokal, )ersama+sama dengan akti6asi makrofag %ang
)erlimpah di DS, men%erupai situasi di demensia HIV dan mielopati 6askuler,
dimana efek langsung sitokin proinflamasi diduga memfasilitasi neurotoksisitas
terkait infeksi HIV. .amun, ada )e)erapa )ukti )ah9a HIV atau produk gen 6irus
%ang mungkin )ertindak langsung se)agai neurotoksik. Dalam model em)rio tikus
(
%ang mengungkapkan seluruh genom HIV di neuron di )a9ah kontrol transkripsional
promotor neurofilamen, degenerasi aksonal diamati di saraf skiatik se)esar "$- dari
em)rio tikus, dalam ketiadaan infiltrat inflamasi. Ada )ukti untuk rele6ansi
)erkelanjutan sistemik replikasi 6irus untuk DS,, dengan kadar HIV+ 3.A %ang
)erhu)ungan langsung dengan tingkat keparahan rasa sakit.
",!
Degenerasi traktus grasilis rostral serta akson sensorik distal, telah men%arankan
)ah9a patologi utama DS, )isa di tingkat D37. Ini adalah hipotesis )ah9a respons
radang men%impang menghasilkan KsakitK neuron D37 dan )erikutn%a degenerasi
Idying-*ac%L aksonal. Dua teori utama, %ang tidak saling eksklusif, telah diusulkan,
dengan peradangan multifokal pada saraf dan D37 menjadi pras%arat langkah a9al
di keduan%a.
(.*.( A.1
Dengan diperkenalkann%a kom)inasi terapi antiretro6iral pada pertengahan ##$+an,
insiden komplikasi neurologis HIV telah menurun drastis. HIV+S., )enar+)enar
menjadi le)ih la4im dalam dekade terakhir. ,eningkatan ini dimulai pada saat %ang
sama ketika dideo2%nu/leosides (terutama dd5) diperkenalkan ke dalam praktek
klinis.
8,:
.31I, dd5, ddI dan d&1, telah dikenal se)agai neurotoksik sistem saraf perifer. dd5
adalah o)at %ang paling )erperan pada manusia di antara o)at ini. A.1 terlihat dalam
semua pasien di)erikan dd5 dalam dosis M$,$& mg0kg0hari, :$- dari mereka
menerima $,$& mg0kg0hari, dan ketiga %ang menerima terapi dosis %ang le)ih rendah.
Demikian pula, dalam uji a/ak meli)atkan d&1, A.1 terlihat dalam (+& )ulan dari
a9al pera9atan, di *- dari pasien dengan pem)erian ( mg0kg0hari, "- dari
mereka pada mg0kg0hari, dan !- dari mereka menerima $," mg0kg0hari. Dalam
per/o)aan lain, neuropati sensori )erkem)ang pada *&- pasien %ang menerima dosis
rendah dd5 ((,(" mg0hari), tetapi han%a &- di)andingkan pasien dio)ati dengan AB1
(BDV) sendiri. A.1 ini juga dilihat dalam ddI. 1emuan ini adalah umum dengan
*
dosis tinggi %ang digunakan dalam dosis a9al mulai per/o)aan, tapi jauh le)ih sering
dengan dosis saat ini direkomendasikan.
Hipotesis %ang mun/ul )ah9a toksisitas .31I dimediasi oleh disfungsi mitokondria.
Komplikasi terapi .31I men%erupai manifestasi klinis dari pen%akit mitokondria
herediter, termasuk neuropati periferal, steatosis ensefalopati, ;ipodistrofi, asidosis
laktat, dan pankreatitis (ddI, d&1). Selanjutn%a, kelainan mitokondria telah di/atat
dalam jaringan %ang terkena. Disfungsi mitokondria juga telah disarankan oleh
demonstrasi peningkatan kadar serum laktat pasien dengan A.1. Selain itu,
hiperlaktatemia dan n%eri otot sering terjadi pada pasien %ang mendapat .31I.
8,:
.31I mengaki)atkan terjadin%a toksisitas selular %ang /epat dengan langsung
mengham)at fungsi kondisi )ioenergi mitokondria dalam mode jaringan+spesifik.
BDV mengham)at akti6itas respirasi .ADH terkait dan .ADH+sitokrom / reduktase
terisolasi di mitokondria otot rangka tikus, otak dan hati. Selain itu, BDV
mengham)at adenilat kinase dan translokator AD,+A1, mitokondria terisolasi di hati,
mengaki)atkan gangguan a9al fosforilasi oksidatif. Dalam sel otot manusia %ang
dikultur, BDV mengurangi akti6itas SDH, kompleks protein II %ang dikodekan oleh
nuklir daripada D.A mitokondria. dd5 menginduksi cardiotoxicity /epat pada tikus,
dan gangguan ini dikaitkan dengan penurunan akti6itas kompleks pernapasan, tetapi
tidak dengan penipisan D.A mitokondria. Selain itu, tidak ada korelasi ditunjukkan
antara kemampuan nukleosida analog untuk meningkatkan produksi laktat dan
potensi mereka dalam penipisan D.A mitokondria.
8+#
A.1 se/ara fenotip mirip dengan DS,. Selain itu, A.1 selalu ditemukan dan menjadi
umum pada pasien dengan setiap tingkat DS,. Itu telah memun/ulkan hipotesa )ah9a
)erkem)angn%a A.1 adalah KunmaskingK klinis kerusakan saraf %ang sudah ada
aki)at HIV. Dalam model ini, infeksi HIV, dan aki)at kelainan sistem saraf perifer
adalah pras%arat untuk pengem)angan 1.A.
8,:
&
(.*.* .europati lain terkait HIV
1erdapat )e)erapa jenis n%eri neuropati lain %ang terkait dengan infeksi HIV,
diantaran%a adalah AID, dan 5ID,, multipel mononeuropati, dan poliradikulopati
progresif. Ketiga jenis neuropati ini masih jarang di)ahas mengenai )agaimana proses
pathogenesis dan peran agen dalam menim)ulkan n%eri neuropati. ,athogen
oportunistik dan akti6itas autoimun dise)ut se)agai )iang dari n%eri pada ketiga jenis
neuropati ini.
($
2.% Peranan Sel lia Dala" Patogene$i$ Neuropati Sen$orik HIV
HIV+S. merupakan komplikasi neuropati perifer %ang paling sering dijumpai, dan
terjadi setidakn%a pada *$- penderita AIDS. 7elaja utama pada HIV+S. adalah n%eri
neuropati. <ekanisme %ang mendasari terjadin%a HIV+S. masih )elum diketahui
se/ara pasti. Berdasarkan dari literatur %ang ada di/urigai adan%a keterli)atan dari sel
glia diantaran%a astrosit, mi/roglia dan sel s/h9an dalam patogenesis HIV+S..
8

.%eri neuropati adalah n%eri %ang tim)ul karena adan%a kerusakan atau peru)ahan
pada struktur saraf tanpa adan%a suatu kerusakan jaringan %ang jelas.
8
Alodinia dan
hiperalgesia adalah manifestasi n%eri neuropatik %ang sering dijumpai pada HIV S..
,ada kondisi fisiologis, n%eri terjadi karena adan%a akti6asi sera)ut nosiseptor aferen
tanda selu)ung m%elin (sera)ut saraf 5) dan sera)ut )ermielin tipis (sera)ut saraf A=)
mengindikasikan adan%a suatu kerusakan jaringan %ang dapat dise)a)kan oleh
stimulus mekanik, termal, maupun kimia. ,roses ini diketahui mengalami peru)ahan
%ang signifikan pada n%eri neuropati.
(
.%eri neuropati di%akini merupakan suatu manifestasi dari adan%a plastisitas neural
%ang dapat dise)a)kan oleh proses sensitisasi perifer (peningkatan sensiti6itas dan
eksita)ilitas neuron sensorik primer pada sistem saraf perifer) atau sensitisasi sentral
(peningkatan sensiti6itas dan eksita)ilitas neuron nosiseptik di sistem saraf pusat),
%ang men%e)a)kan ter)entukn%a dan terpeliharan%a n%eri neuropati.
(.&. Sensitisasi perifer
"
,roses sensitisasi perifer meli)atkan akti6asi nosiseptor saraf perifer (reseptor
kapsaisin, 13,V) dan sel glia dalam ganglion akar saraf dorsal (D37) dan
peru)ahan fenotipik pada neuron sensorik primer.
8
(.&.( Sensitisasi Sentral
Sensitisasi sentral adalah proses pem)entukan suatu kondisi hipereksita)ilitas pada
sistem saraf pusat. 1erjadin%a sensitisasi sentral akan mengaki)atkan sin%al nosiseptif
ditanggapi se/ara )erle)ihan oleh sistem saraf pusat. Setidakn%a terdapat tiga
mekanisme utama pada proses sensitisasi sentral diantaran%a, hipersensiti6itas %ang
dimediasi oleh glutamatergic neurotransmission0 .+<eth%l+D+aspartate reseptor,
hilangn%a kontrol inhi)isi tonik (disinhi)isi), dan interaksi glial+neuronal. Adapun
proses %ang dise)utkan paling akhir tampakn%a merupakan mekanisme utama dalam
sensitisasi sentral terkait HIV+S..
8
(.&.( ,eranan Sel 7lia pada HIV+S.
HIV+ termasuk ke dalam golongan 6irus neurotropik %ang dapat menem)us sa9ar
darah+otak0saraf. Setelah memasuki D37 dan medula spinalis, HIV+ melalui gp ($,
suatu protein %ang terdapat pada selu)ung eksternaln%a, akan )erikatan dengan sel
glia )aik mikroglia maupun astriosit. Ikatan antara gp ($ dan sel glia ini difasilitasi
oleh reseptor 5N53& dan0 atau 553" pada permukaan sel glia. Ikatan ini pada tahap
)erikutn%a menginduksi akti6asi dari sel glia. Sel glia terakti6asi akan melepaskan
sejumlah sitokin pro+inflamasi seperti tumor necrosis factor F (1.H F), interleukin+
G (I;+ G), dan interleukin+! (I;+!). Berdasarkan data+data penelitian %ang ada, I;+
G dan 1.HF kemungkinan melanjutkan pensin%alann%a melalui kaskade p*:
mitogen-activated protein %inase (p*: <A,K) dalam sel glia. Hal ini didukung oleh
penelitian oleh <iligan dkk (($$8) %ang men%e)utkan )ah9a inhi)isi terhadap p*:
<A,K oleh 5.I &*# (%ang dapat menem)us sa9ar darah+otak) dapat mengham)at
stadium n%eri termediasi proses propagasi sentral (hiperalgesia termal dan alodinia
mekanikal) %ang diinduksi oleh gp ($ (terutama melalui pengham)atan transduksi
sin%al sitokin pro+inflamasi).
:
!
Akti6asi p*: <A,K menginduksi sintesis sitokin proinflamasi seperti 1.HF, I;+B,
dan I;+!. ,ada konsentrasi rendah, sitokin ini dapat memfasilitasi terjadin%a
sensitisasi sentral melalui mekanisme %ang )er)eda+)eda. 1.HF misaln%a dapat
meningkatkan transmisi sinaptik eksitatorik dengan meningkatkan frekuensi
spontaneous excitatory inhi*itory postsynaptic currents (sC,S5s) dan amplitude
A<,A+ atau .<DA+induced currents. Sementara itu, I;+G se/ara simultan dapat
meningkatkan transmisi s%naptik eksitatorik dan menurunkan transmisi sinaptik
inhi)itorik. I;+! mengham)at transmisi sinaptik inhi)itorik dengan menurunkan
frekuensi spontaneous excitatory postsynaptic currents (I,S5s) dan amplitudo
7ABA dan gl%/ine+induced current.
((
1idak han%a ter)atas pada modulasi n%eri neuropati, 1.HF diketahui juga terli)at
dalam patogenesis HIV+AIDS. 1.HF meningkatkan replikasi HIV pada sel 1 dan
limfosit pada indi6idu %ang terinfeksi. Konsentrasi 1.HF serum memiliki korelasi
%ang positif dengan perkem)angan infeksi HIV+, dimana hal ini mendukung
hipotesis %ang men%atakan )ah9a 1.HF )erkontri)usi dalam progresifitas infeksi
HIV.
8
Selain sitokin, sel glial terakti6asi juga melepaskan oksida nitrit (.E) dan produk
siklooksigenase (5EN). Keduan%a )erperan se)agai induktor poten pada n%eri
neuropati. .E kemungkinan )ekerja melalui amplifikasi terhadap aksi gp ($ pada
faktor transkripsi glia dan0 atau pada pelepasan sitokin pro+inflamasi oleh sel glial.
:,(*
Selain mikroglia dan astrosit, sel s/ha9n, sel pem)entuk selu)ung m%elin pada akson
saraf perifer, turut )erperan dalam DS,. Akti6asi sel s/h9an oleh HIV+ terjadi
melalui ikatan antara reseptor 5N53& pada permukaan sel s/h9an dengan gp ($.
Sel s/h9an terakti6asi akan melepaskan kemokin ligan " (55;")03A.1CS.
3A.1CS (regulated upon activation# normal !-cell expressed and secreted)
menginduksi terjadin%a upregulasi produksi 1.HF oleh neuron D37. Akti6itas 1.HF
terfasilitasi reseptor 1.H3 dalam tingkat tertentu diketahui memiliki efek
8
neurotoksik terhadap neuron pada D37 dan merupakan mediator hiperalgesi %ang
poten.
8,(&

Kerusakan sel neuron oleh karena 1.HF menim)ulkan efek sampingan )erupa
peningkatan ekspresi 55;" atau monocyte chemoattractant protein-0 (<5,+).
<5,+ memegang peranan penting dalam terjadin%a influks makrofag pada D37
dan medula spinalis %ang terkena. Hal ini tentun%a menjelaskan mengapa pada
pemeriksaan patologik DS, didapatkan adan%a akumulasi makrofag terakti6asi pada
D37. Selain influks makrofag, peningkatan ekspresi 55;" pada lamina superfisiali
di kornu dorsalis medula spinalis memi/u akti6asi mikroglia dan astrosit spinal. Di
sini terlihat )ah9a pada HIV+S. terjadi interaksi %ang dinamis antara mikroglia,
astrosit dan sel s/h9an dalam menginduksi dan memodulasi n%eri neuropati %ang
terjadi.
("
a"#ar 1. Interaksi Sel S/h9an dan gp($ dalam menginduksi terjadi apoptosis
neuron pada D37.
8
:
<ekanisme lain keterli)atan sel glia dalam HIV+S. ditunjukkan pada A.1.
,er/o)aan pada tikus %ang diterapi dengan dd5, suatu regimen .31I untuk terapi
AIDS, men%e)a)kan terjadin%a upregulasi ekspresi m3.A reseptor 5N53& pada
neuron dan juga sel glia. ,eningkatan ekspresi reseptor ini tentun%a akan
memfasilitasi semakin )an%ak ikatan antara HIV+ (melalui gp ($) dengan neuron
dan sel glia.
a"#ar 2. ,eranan Sel 7lia pada ,atogenesis HIV S.
:
#
BAB III
KESI&PULAN
.%eri neuropatik adalah n%eri %ang ditim)ulkan atau dise)a)kan oleh lesi atau
gangguan primer pada susunan saraf. HIV+S. merupakan komplikasi neurologi
infeksi HIV %ang )iasa ditemukan. 7elaja utama pada HIV+S. adalah n%eri
neuropatik. <ekanisme %ang mendasari terjadin%a HIV+S. masih )elum diketahui
se/ara pasti. Berdasarkan dari literatur %ang ada di/urigai adan%a keterli)atan dari sel
glia diantaran%a astrosit, mi/roglia dan sel s/h9an dalam pathogenesis HIV+S..
Sel glia atau neuroglia adalah sel pendukung %ang utama dalam sistem saraf pusat.
Sel glia )erfungsi melekatkan sistem saraf pusat menjadi satu )agian %ang utuh dan
)erperan penting dalam mengontrol persedian su)stansi kimia %ang diperlukan
neuron untuk )erkomunikasi dengan neuron lain.
HIV+ termasuk ke dalam golongan 6irus neurotropi/ %ang dapat menem)us sa9ar
darah+otak0saraf . Setelah memasuki D37 dan medula spinalis, HIV+ melalui gp
($, suatu protein %ang terdapat pada selu)ung eksternaln%a, akan )erikatan dengan
sel glia )aik mikroglia maupun astriosit %ang difasilitasi oleh reseptor 5N53& dan0
atau 553" pada permukaan sel glia dan menginduksi akti6asi dari sel glia. Sel glia
terakti6asi akan melepaskan sejumlah sitokin pro+inflamasi seperti tumor ne/rosis
fa/tor F (1.H F), interleukin+G (I;+ G), dan interleukin+! (I;+!). Selain sitokin, sel
glial terakti6asi juga melepaskan oksida nitrit (.E) dan produk siklooksigenase
(5EN). Keduan%a )erperan se)agai induktor poten pada n%eri neuropati. <ekanisme
lain keterli)atan sel glia dalam neuropatik sensorik HIV ditunjukkan pada .1A.
regimen .31I untuk terapi AIDS, men%e)a)kan terjadin%a upregulasi ekspresi
m3.A reseptor 5N53& pada neuron dan juga sel glia. ,eningkatan ekspresi reseptor
ini tentun%a akan memfasilitasi semakin )an%ak ikatan antara HIV+ (melalui gp ($)
dengan neuron dan sel glia.
($
DA'TA( PUSTAKA
. Departemen Kesehatan 3I. ;aporan tri9ulan situasi perkem)angan HIV O
AIDS di Indonesia sampai dengan * Desem)er 1201. Direktorat >endral
,engendalian ,en%akit dan ,en%ehatan ;ingkungan. >akartaP ($(.
(. Verma, S., Cstanislao, ;., <int4, ;., Simpson, D. 5ontrolling .europathi/ ,ain
in HIV, "urrent HIV3IDS ,eports# ($$&. @*!+&.
*. .i/holas, ,.K., <au/eri, ;., 5iampa, A.S., 5orless, I.B., 3a%mond, .., Barr%,
D.>., 3os, A.V., Distal Sensor% ,ol%neuropath% in the 5onte2t of
HIV0AIDS,4N"#P ($$8. :(&)@*(+&$.
&. Herrari,S., Vento, S., <ona/o, S., 5a6allaro, 1., 5ainelli, H., 3i4utto, ..,
1emesgen, B., Human Imunodeffi/ien/% Virus+Asso/iated ,eripheral
.europathies, )ayo "linic ProceedingP ($$!. :(()@ (*+(#
". Kamerman, ,.3., , <oss, ,.>., Qe)er, >.,. Qalla/e, V.5.>., 3i/e, A.S.5., Qenlong
Huang, Q., ,athogenesis of HIV+asso/iated sensor% neuropath%@e6iden/e from
in 6i6o and in 6itro e2perimental models, 4ournal of the PeripheralNervous
System P ($(. 8@#R*.
!. 7on4ales+Duarte, A., 5ikurel, K., Simpson, D.<., <anaging HIV ,eripheral
.europath%, "urrent HIV3IDS ,eportP ($(. &@&+:.
8. Bheng, Q., dkk. 7lial 1.Hain the spinal /ord regulates neuropathi/ pain
indu/ed )% HIV gp($ appli/ation in rats. <ole/ular ,ainP ($. 8@&$
:. Smith, H. S. 1reatment 5onsiderations in ,ainful HIV+3elated .europath%. ,ain
,h%si/ianP ($. &@C"$"+C"(&
#. Diagnostik dan ,enatalaksanaan .%eri .europatik, Konsensus .asional
Kelompok Studi .%eri ,erhimpunan Dokter Spesialis Saraf IndonesiaP ($. *@
"$+".
$. 1akalkar et al. Stud% of Epportunisti/ Infe/tions in HIV seropositi6e patients
admitted to 5ommunit% 5are 5entre (555)P ($(. &@*#+&(
(
. ,hilips et al. ,ainful HIV asso/iated sensor% neuropath%, Pain clinical 5pdates.
($$. :@+:
(. Katrin Hahn and Ingo Husstedt. HIV Asso/iated .europathiesP ($. 8@ $#+
"
*. <arie) C., dkk. 5hapter 8@ 1he .er6ous S%stem. Dalam <arie) C.,
dkk.6ssential of Human natomy and Physiology !enth 6dition7,earsonP ($.
&. 1ortora 7>, Derri/kson B. 5hapter (. .er6ous S%stem. Dalam 1ortora 7>,
Derri/kson B.Principles of natomy and Physiology. 'SA@ >ohn Qile% O Sons,
In/P ($$#.
&. <artini HH, dkk. 5hapter *. 1he .er6ous S%stem@ .eural 1issue. Dalam
<artini HH, dkk. Human natomy Seventh 6dition.'SA@ ,earson Benjamin
5ummingsP ($(.
". Cngland >D, 7ronseth 7S, Hranklin 7. C6alution Ef Distal S%stemi/
,ol%neuropath% @ 1he 3ole Ef Autonomi/ 1esting, .er6e Biops%, And Skin
Biops% (An C6iden/e+Based 3e6ie9). )uscle Nerve8 ($$#. 9:; 02<-00=7
!. 7ilron I7, Qatson ,., 5ahill 5<, <oulin DC. .europathi/ ,ain @ A ,rati/al
7uide Hor 1he 5lini/ian ")48 ($$!. 0>= (9); 1<=-1>=
8. Bril V, Cngland >, Hranklin 7<. C6iden/e+Based 7uideline@ 1reatment Ef
,ainful Dia)eti/ .europath%@ 3eport Ef 1he Ameri/an A/adem% Ef
.eurolog%, 1he Ameri/an Asso/iation Ef .euromus/ular And
Cle/trodiagnosti/ <edi/ine, And 1he Ameri/an A/adem% Ef ,h%si/al
<edi/ine And 3eha)ilition. Neurology8 ($. ><; 0-02.
:. Simpson D<, Elne% 3, 3oss D, Barret ,, Baird B>. A <ulti/enter, dou)le+)lind,
pla/e)o+/ontrolled e6aluation of lamotrigine in adult su)je/ts 9ith painfull
HIV+asso/iated neuropath%. Neurology8 ($$(.
#. </Arthur >5, Siannoutsos 5, Simpson D<, Adomato B1, Singer C>, Hollander
H. et al. A phase II trial of ner6e gro9th fa/tor for sensor% asso/iated 9ith HIV
infe/tion. AIDS 5lini/al 1rials 7roup 1eam (#. NeurologyP ($$$.
($. 7old B7. HK"$! and the role of immunophillins in ner6e regeneration. )ol
Neuro*iolP ##8. "@(:"+*$!
((
(. Baron, 3. .europathi/ pain@ diagnosis, pathoph%siologi/al me/hanism, and
treatment. ;an/et .eurolP ($$. #@:$8+#.
((. 7ao, S. >. dan 3ong >i, 3. 5hemokines, .euronal+7lial Intera/tions, and
5entral ,ro/essing of .europathi/ ,ain. ,harma/ol 1her.P ($$. (!()@ "!+!:.
(*. >o, D., 5hapman, r., dan ;ight, A. 3. 7lial <e/hanisms of .europathi/ ,ain
and Cmerging Inter6ention. Korean > ,ainP ($$#. (( ()@ +".
(&. Kes9ani, S. 5., dkk. S/h9ann 5ell 5hemokine 3e/eptors <ediate HIV+ gp($
1o2i/it% to Sensor% .eurons. Ann .euronalP ($$*. "&@ (:8+(#!.
(". 5ampana, Q. <. S/h9ann 5ells@ A/ti6ated ,eripheral 7lia and 1heir 3ole in
.europathi/ ,ain. Brain Beha6 ImmunP ($$8. ((")@ "((+"(8.
(*