Alternativas a la vancomicina para el tratamiento de

Meticilino-resistente Staphylococcus aureus

Vancomicina sigue siendo el estndar de referencia para el tratamiento de la infeccin sistmica
causada por Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (MRSA). Sin embargo, como
resultado de la distribucin tisular, as como la aparicin de cepas con susceptibilidad reducida e in
vitro la resistencia a la vancomicina, la necesidad de terapias alternativas que se dirigen a MRSA
se ha hecho evidente. Las nuevas opciones de tratamiento para las infecciones invasivas por
SARM incluyen linezolid, daptomicina, tigeciclina y quinupristina / dalfopristina. Adems, una serie
de nuevos compuestos anti-MRSA estn en desarrollo, incluidos los glucopptidos novela
(dalbavancina, telavancina y oritavancin),
ceftobiprole y iclaprim. El presente artculo analizar los problemas que rodean la clnica de
reciente comercializacin y los agentes de investigacin con actividad contra MRSA.
La vancomicina ha sido considerado como el estndar de referencia para el tratamiento de
enfermedad invasiva por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), como resultado
de su perfil de seguridad relativamente limpia, su durabilidad contra el desarrollo de la resistencia,
y, durante muchos aos, la falta de otras alternativas aprobadas. Sin embargo los resultados, la
llegada y el ensayo de nuevos compuestos con actividad anti-MRSA, por comparacin con
vancomicina, han hecho que ponen en tela de juicio la eficacia de la vancomicina en el tratamiento
de muchas infecciones graves. Las razones para el fracaso clnico de vancomicina son muchos y
se ha considerado que incluyen una pobre penetracin de la droga para ciertos tejidos [1-3], la
prdida de la funcin del gen regulador de accesorios en MRSA [4], y la escalada potencial de
vancomicina MIC para MRSA [5]. Adems, un nmero creciente de informes de S. aureus a la
vancomicina intermedia (VISA) y S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA) han poblado la
literatura que se remonta a 1999. Muchas alternativas para el tratamiento de las infecciones por
MRSA, incluyendo linezolid, daptomicina, tigeciclina y quinupristina / dalfopristina, estn aprobados
por la Food and Drug Administration de EE.UU. (FDA). Adems, hay varios compuestos en
investigacin con demostrado actividad in vitro contra MRSA. Las estructuras qumicas de estos
agentes se muestran en la figura 1.
LINEZOLID
Linezolid es una oxazolidinona sinttico que inhibe la iniciacin de la sntesis de protenas en el
[ribosoma 50S 6]. En la actualidad est aprobado por la FDA para el tratamiento de infecciones
complicadas de piel y estructura de la piel-(SSSI) y la neumona nosocomial causada por
patgenos susceptibles, incluyendo MRSA. Varios anlisis retrospectivo de datos agrupados de
ensayos clnicos aleatorios han comparado linezolid con vancomicina en pacientes con infeccin
por MRSA demostrado. Un anlisis de dos estudios doble ciego de pacientes con neumona
nosocomial por SARM encontr que 75 pacientes tratados con linezolid tuvieron tasas de
supervivencia que fueron significativamente ms altos que los de 85 pacientes tratados con
vancomicina (80% vs 64%; Pp.03) [7 ]. Los autores plantearon la hiptesis de que una posible
explicacin para el hallazgo fue vancomycin s escasa penetracin de pulmn, especialmente
cuando la dosis estndar es de 1 g administrado cada 12 h. Sin embargo, agresivas estrategias de
dosificacin de la vancomicina (concentracin objetivo a travs de 115 mg / ml, o 4 5, el valor MIC)
no puede ofrecer una ventaja sobre las tradicionales estrategias de dosificacin [8, 9]. Un
seguimiento, aleatorizado, doble ciego est en marcha que compara dos de estos agentes en
pacientes hospitalizados con neumona nosocomial por SARM. Del mismo modo, las evaluaciones
retrospectivas de la piel complicadas e infecciones de tejidos blandos (SSTIs) causadas por MRSA
han encontrado que, en comparacin con vancomicina, linezolid se asocia con un mayor
porcentaje de curacin clnica y una menor duracin de la hospitalizacin [6, 10]. Un anlisis
retrospectivo de datos agrupados de 5 estudios aleatorios no encontraron linezolid es superior a la
vancomicina en pacientes con bacteriemia por SAMR secundaria [11]. Linezolid tambin debe ser
considerado en infecciones necrotizantes, incluyendo lesiones de la piel [12], la fascitis [13], y [la
neumona 14] causadas por MRSA comunidad-asociado, en particular la cepa USA300. La
gravedad de estas infecciones pueden estar asociados con alotipos de elementos genticos
mviles en USA300 que codifican para las toxinas patgenos, incluyendo leucocidina Panton-
Valentine, enterotoxina Q, K y la enterotoxina [15].
Existe la hiptesis de que los antibiticos con la capacidad de inhibir la sntesis de protenas puede
demostrar la eficacia contra cepas susceptibles productoras de toxinas. Linezolid, junto con la
clindamicina, se ha encontrado recientemente para reducir la produccin de leucocidina Panton-
Valentine, una hemolisina, y el sndrome de shock txico toxina-1, mientras que vancomicina y
nafcilina se han encontrado para aumentar la produccin de este tipo en un modelo in vitro [16 ]. A
pesar de las aparentes ventajas de linezolid en el tratamiento de las infecciones por SARM, la
preocupacin por la seguridad a menudo limitan su uso. De particular preocupacin es la
asociacin de linezolid con toxicidad por serotonina y trombocitopenia [17, 18]. Linezolid presenta
dbil inhibicin reversible de la monoaminooxidasa y pueden inducir toxicidad cuando se utiliza en
combinacin con agentes con actividad serotoninrgica, con mayor frecuencia los inhibidores
selectivos de la recaptacin de serotonina. Veinte y nueve casos de toxicidad por serotonina
asociada con linezolid se inform recientemente. Comercializados informacin presentada a la FDA
con respecto a 29 pacientes con toxicidad por serotonina mostr que el 61% haban recibido
tratamiento concomitante con un inhibidor de la recaptacin de serotonina selectiva [17]. Tres
pacientes fallecieron, posiblemente debido a toxicidad por serotonina, y otros 13 pacientes
requirieron mdica
tratamiento [13]. Linezolid usa de forma concomitante con inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina en pacientes hospitalizados tambin ha sido evaluada en un estudio retrospectivo
19]. Este estudio encontr una alta probabilidad de toxicidad por serotonina en asociacin con 2 de
72 usos concomitantes. Los autores sugieren que linezolid puede ser usado de forma concomitante
con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, con un monitoreo cuidadoso, y
recomiendan la suspensin inmediata del agente serotoninrgico si se sospecha de sndrome de la
serotonina [19]. La aparicin de trombocitopenia ha demostrado ser no significativamente diferente
a la encontrada en pacientes con neumona nosocomial o infecciones ortopdicas. Es de destacar
que los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar esta
toxicidad [20, 21]. Por ltimo, ha habido informes espordicos de la neuropata perifrica, por lo
general en pacientes con osteomielitis u otras enfermedades subyacentes, y acidosis lctica [22],
23.
TIGECYCLINE
La tigeciclina es el primer frmaco aprobado en la clase de glicilciclinas, un derivado de la
minociclina. Una cadena lateral aumenta la modificacin de la tigeciclina unin a la subunidad 30S
ribosomal, la inhibicin de la sntesis de protenas y el crecimiento bacteriano en un amplio
espectro de patgenos, incluyendo MRSA [24]. Adems, este cambio estructural, elude los
mecanismos de resistencia que afectan a los antibiticos de tetraciclina y otros en esta clase.
Tigeciclina est aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de SSSI complicada debido a
MRSA. El frmaco tambin est aprobado para el tratamiento de infecciones complicadas intra-
abdominales, pero slo para las causadas por S. aureus sensible a meticilina. En este momento, la
experiencia publicada con tigeciclina para el tratamiento de las infecciones por SARM se limita a
dos estudios comparativos de doble ciego de vancomicina y aztreonam en pacientes con SSSI
complicado y los informes de casos [25, 26]. La tigeciclina tiene un gran volumen de distribucin y
produce altas concentraciones en los tejidos fuera de la sangre, incluyendo la bilis, el colon y el
pulmn. Por el contrario, las concentraciones sricas de tigeciclina disminuyen rpidamente
despus de la infusin, y el rea bajo la curva de concentracin-tiempo (AUC) tras la
administracin de mltiples dosis de 50 mg cada 12 h es de ~ 3 [mg7h/mL 27]. Sobre la base de
estudios de las propiedades farmacodinmicas de la tetraciclina, las AUC objetivo de tigeciclina
debe ser 2-4 veces la CMI, en un esfuerzo por optimizar la eficacia en el tratamiento de las
infecciones por SARM. Teniendo en cuenta una amplia CIM90 tigeciclina de 0.25-0.5 mg / mL para
MRSA, se debe tener precaucin cuando se utilizan tigeciclina para el tratamiento de pacientes con
bacteremia presunta o comprobada [27]. Los resultados de la evaluacin clnica debe seguir
acumularse y evaluado para determinar si para aceptar o refutar esta potentiallimitation. La dosis
aprobada es de una dosis intravenosa de carga de 100 mg seguida de 50 mg cada 12 h. Las
nuseas y los vmitos son los efectos adversos predominantes, y aumento de la frecuencia con la
escalada de dosis.
DAPTOMYCIN
La daptomicina es un lipopptido cclica que provoca la despolarizacin de la membrana celular
bacteriana. La dosis indicada para MRSA asociada SSTIs complicada es de 4 mg / kg una vez al
da, y que para las infecciones del torrente sanguneo, incluyendo la endocarditis del lado derecho,
es de 6 mg / kg una vez al da [28]. Es de destacar que la daptomicina no se debe utilizar en el
tratamiento de la neumona por SARM, ya que la actividad de la droga es inhibida por surfactante
pulmonar. Los resultados de los ensayos en pacientes con daptomicina SSTIs complicado y
bacteriemia / endocarditis se muestran en el cuadro 1 [28, 29]. En resumen, de los pacientes que
tenan MRSA aisladas, 20 (44%) de 45 fueron tratados con xito con daptomicina y, de los
pacientes en la bacteriemia / juicio endocarditis, 14 (32%) de 44 pacientes fueron tratadas
exitosamente con vancomicina. La diferencia entre la daptomicina y la terapia estndar en el
tratamiento del MRSA infecciones no fue estadsticamente significativa. Significativamente, durante
6 pacientes que experimentaron el fracaso microbiolgico durante el tratamiento con daptomicina,
se inform de que, durante el tratamiento, la CIM para el patgeno aislado aument de 0,25 0,5
mg / mL a 2 o 4 mg / mL [29]. El mecanismo de desarrollo de la resistencia durante el tratamiento
es, actualmente, no se entiende, pero es probable que sea una consecuencia y una preocupacin
en los pacientes que requieren cursos prolongados de terapia con daptomicina.
GLYCOPEPTIDES
Dalbavancina. Dalbavancina es un lipoglicopptido semisinttico que inhibe la sntesis de la pared
celular y tiene actividad in vitro frente a SARM [34]. La caracterstica nica de este agente en
investigacin es su larga vida media (6-10 das), lo que permite una dosificacin onceweekly. En
un ensayo aleatorio, doble ciego, dalbavancina (1000 mg por va intravenosa el da 1 y 500 mg por
va intravenosa en el da 8), ha sido comparado con linezolid en el tratamiento de la SSSI [30]. En
general las tasas de xito clnico se presentan en el cuadro 1. En este ensayo, el 51% de los
aislamientos resultaron ser SARM. En una fase 2, aleatorizado y abierto, del tratamiento de las
infecciones del torrente sanguneo relacionadas con el catter, el tratamiento una vez por semana
con dalbavancina se compar con el tratamiento con vancomicina [31]. MRSA se identific al inicio
del estudio en 5 pacientes que recibieron dalbavancina, y, en el global por intencin de tratar,
dalbavancina fue hallada en una tasa de xito mucho mayor que el observado con vancomicina
(87% vs 50%, P! .05). Los eventos adversos ms frecuentes fueron nuseas y diarrea o
estreimiento, sin embargo, dalbavancina tambin pueden estar asociados con hipotensin,
hipopotasemia, y aumenta en la alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa niveles
medidos en las pruebas de funcin heptica, aunque, hasta la fecha, los informes de estos eventos
adversos son contradictorios [34].
Telavancin. Telavancina es otro lipoglicopptido semisinttico que tiene un doble mecanismo de
accin, incluyendo la inhibicin de la sntesis de la pared celular y la alteracin de la funcin
barrera de la membrana [35]. Tiene una vida media de 7-9 h, lo que permite la dosificacin una vez
al da (7,5 a 10 mg / kg / da). La interrupcin de la funcin barrera de la membrana se traduce en
una rpida antibiticos bactericidas acNovel para MRSA CID 2007:45 (Suppl 3) productividad
S189 contra los patgenos, incluido el MRSA. En la actualidad est bajo investigacin para el
tratamiento de SSTIs, neumona nosocomial y bacteriemia no complicada por S. aureus [35].
Como se muestra en el cuadro 1, la eficacia de telavancina fue similar a la de la terapia estndar
en los primeros ensayos [32, 36]. Preliminar, la fase 3 inditos resultados indican que la curacin
clnica y las tasas de erradicacin asociados con telavancina fueron ms altos que los asociados a
la vancomicina, especialmente en pacientes infectados con MRSA [37]. Las reacciones adversas
notificadas hasta la fecha incluyen alteraciones nuseas, sabor, y el insomnio.
Oritavancin. Oritavancin es tambin un glucopptido semisinttico que se encuentra en desarrollo.
El mecanismo de accin de este frmaco consiste en la interrupcin del potencial de membrana, y
se ha demostrado actividad contra cepas resistentes a la vancomicina de estafilococos y
enterococos [] 38. Oritavancin tiene un medio de vida muy larga de ~ 100 h, y la dosificacin una
vez al da o cada dos das es probable que se recomiende. El porcentaje de tiempo por encima de
la CMI de la droga libre result ser el factor determinante de la respuesta microbiolgica y clnica
en bacteriemia [39]. Los estudios de oritavancin se llevan a cabo en pacientes con SSTIs
complicada, infecciones del torrente sanguneo relacionadas con catteres, y la neumona
nosocomial [38]. Los resultados preliminares de estudios de no inferioridad de SSTIs mostr
oritavancin a vancomicina y cefalexina. Los eventos adversos asociados con oritavantin incluyen
dolor de cabeza, nuseas y trastornos del sueo.
CEFTOBIPROLE AND CEFTAROLINE
Ceftobiprol es una cefalosporina de investigacin diseado para unen fuertemente a la protena 2a
de unin a penicilina, una transpeptidasa peptidoglicano que confiere resistencia a b-lactmicos en
cepas de S. aureus albergar el gen mecA [40, 41]. Este compuesto es el primero de los antibiticos
b-lactmicos para tener actividad contra MRSA, as como los estreptococos resistentes a la
penicilina. Es importante destacar que, en preclnicos, estudios multipassage seleccin de
resistencias, ceftobiprole demostrado un bajo potencial para seleccionar animales resistentes, los
ms altos MIC se encuentra en la presencia de prolongados pasajes de serie con ceftobiprol en
concentraciones subinhibitory fue de 8 mg / ml en 1 de 10 cepas despus de 50 pasajes [42].
Ceftobiprole se administra dos veces al da por va intravenosa y se ha concedido el estatuto de
fasttrack por la FDA para las indicaciones de la SSSI complicadas y neumonas asociadas a la
atencin de salud [41]. Dos ensayos en fase 3 para la SSSI complicadas se han completado
(Strauss y II STRAUSS), con los resultados preliminares del que se desprende de la no inferioridad
de los comparadores ceftobiprole general y en pacientes con SARM [40, 33]. Los efectos adversos
ms comunes fueron las nuseas y trastornos del gusto. Ceftaroline es otra cefalosporina de
amplio espectro con actividad bactericida gram-positivas y gram-negativas. Los primeros ensayos
indica que el SARM y estafilococos resistentes a la vancomicina son susceptibles a ceftaroline [43].
Estudios en Fase 2 de este agente en pacientes con SSTIs estn en marcha.

ICLAPRIM
Iclaprim es un diaminopyrimidine que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa. Los datos sobre
iclaprim son limitados. Sin embargo, tiene actividad contra MRSA, y los resultados preliminares de
un ensayo de fase 3 en pacientes con SSTIs complicada demostr la no inferioridad de iclaprim al
linezolid en la prueba de curacin [44]. En este estudio, ~ 25% de las infecciones fueron debidas a
SAMR.
CONCLUSIONS
Varios antibiticos con actividad anti-MRSA, incluyendo linezolid, tigeciclina y daptomicina, han
sido aprobados por el FDA.Additionally, hay una serie de compuestos en developmentthat le
entregar un arsenal ms amplio para los clnicos en el tratamiento de las infecciones por MRSA.
La aparicin de cepas intermedia a vancomicina y vancomicina-resistente de S. aureus tambin ha
creado una necesidad de los agentes con mayor cobertura. La actividad in vitro de nuevos agentes
y en investigacin contra Visa y VRSA ha sido revisado recientemente en otro lugar [45]. En
resumen, linezolid, daptomicina, tigeciclina y quinupristina / dalfopristina, as como la dalbavancina
nuevos compuestos en investigacin, telavancina, oritavancin, ceftobiprole y iclaprim, han
demostrado actividad in vitro frente VISA y VRSA.