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Antipsicticos y litio

Antipsicticos
Seusanentrastornospsicticoscomolaesquizofrenia,trastornobipolar,depresinpsictica,
psicosissenil,diversaspsicosisorgnicasypsicosisinducidasporfrmacos.Puedenmejorar
elestadodenimo,disminuiransiedadytrastornosdelsueo.
Unneurolpticoesunsubtipodefrmacoantipsicticoqueproducemuchosefectos
Extrapiramidales(EPSExtraPyramidalSideeffects)
Losantipsicticosmsusadosactualmentesonlosatpicos.

Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia

Psicosis:Trastornosquepresentanideasdelirantes,alucinacionesypensamiento
desorganizado.
Esquizofrenia:Esuntipodepsicosiscaracterizadoporunestadosensorialfuncional,con
alteracionesdelpensamiento.
Seconsiderauntrastornodelneurodesarrollo
Implicacambioscerebrales(Funcionalesyestructurales)
Tienealtocomponentehereditario(Sinungenespecfico)

Hiptesis de la serotonina para la esquizofrenia

Enunprincipiosepensquelosesquizofrnicos(ez)producanalucingenosendgenos
comolaLSD(Dietilamidadecidolisrgico),peronofueas.
Seencontrqueloseztenanmuchavariedaddereceptores5HT(Deserotonina)
Lainhibicindel5HT2Aconstituyeelmecanismodeaccindelosantipsicticosatpicos.
Recientementeseencontrquelosalucingenosmodulana5HT2AyNMDA
porlotanto,siinhibimosreceptoresserotoninrgicos,generamosefectoantipsictico

Hiptesis de la dopamina en la esquizofrenia

Lahiptesisdopaminrgicanoesadecuadaparaexplicartodoslosefectosdelaez
Esimportanteparalossignospositivosynegativos(Sinceridad,aislamiento,motivacin),
alteracincognitivaydepresin.
Esesencialparaentenderelmecanismodeaccindetodoslosantipsicticos.

MuchosfrmacosantipsicticosbloqueanfuertementelosreceptorespostsinpticosD2en
SNC,enespecialensistemamesolmbicoyestriadofrontal.(AripiprazolyBifeprunox)
Losfrmacosqueaumentanactividaddopaminrgicacomolalevodopa,anfetaminas,
bromocriptinasyapomorfinas,agravanlapsicosisdelaezoproducenpsicosisdenovo.
Ladensidaddedopaminaysusreceptoresestnaumentadosenpacientesconez.
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Noobstante,ladisminucindeactividaddopaminrgicaserelacionaconalteracincognitivay
lossntomasnegativosdelaesquizofrenia
LosfrmacosantipsicticosatpicostienenmenorafinidadporlosreceptoreD2peromayor
eficaciacontralaesquizofrenia,loquesugierelaexistenciademsreceptores.
Losantipsicticosatpicostambininhibenal5HTA2yligeramentealD2.

Hiptesis del glutamato en la esquizofrenia

Elglutamatoeselprincipalneurotransmisorexcitadordelcerebro.
Lafenciclidina(Aumentaactividadmotora)ylacetaminasoninhibidoresnocompetitivosdel
receptorNMDAqueexacerbanlaalteracincognitivaylapsicosisenptsconez.
Estosmtodossonclaveparaenfocarseencrearnuevostratamientos.
Losantagonistasselectivosde5HT2Aylosantipsicticosatpicossonmuchomspotentes
quelosantagonistasD2encuantoabloquearlosefectosdelafenciclidinaserefiere.
LosfrmacosagonistasdelglutamatocomoelLY2140023(qunombrecitoms
hijuemadre)handemostradopoderserefectivosenlaez.
ElreceptordeNMDAesunconductoinicoquerequiereglicinayenlaezestosconductosno
estntotalmentesaturados.
LasampacinassonfrmacosreceptoresdeglutamatodetipoAMPA.

Farmacologa bsica de los antipsicticos.

Tipos qumicos
A.Derivadosdefenotiazinas
Losmenospotentes:
Derivadosalifticos(Clorpromazina)
Derivadospiperidina(Tiorizadina)
Losmspotentes(Peronosiempremstiles):
Derivadosdepiperazina(Perfenazina)
B.Derivadosdeltioxanteno.
Eltiotixeno.
C.Derivadosdelabutirofenona
Elhaloperidoleselfrmacomsusadocomoantipsicticotpico.
Lasdifenilbutilpiperidinassoncompuestosmuyparecidos.
Lasbutirofenonastiendenasermspotentes.(Con+EfectosEPSymenosautnomos)
D.Estructurasdiversas
Lapimocidaylamolindonasonmuyparecidos.
E.Antipsicticosatpicos
Clozapina,asenapina,olanzapina,quetiapina,paliperidona,risperidona,sertindol,ziprasidona,
zotepinayaripiprazolsonlosatpicos.
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Lafarmacologadeestosfrmacossebasaencompartirunmayorpotencialparamodificarla
actividaddelosreceptores5HT2AquelosD2,actuandoprincipalmentecomoagonistas
parciales.

Farmacocintica
A.Absorcinydistribucin
Seabsorbenconfacilidadperodemaneraincompleta,lamayoraconefectodeprimerpaso.
Clorpromazinaytioridazinatienendispooralde2535%
Haloperidoltienemenormetabolismoheptico.Dispooral65%
Sonmuyliposolublesyseunenaprotenas(9299%).
Tienengrandesvolmenesdedistribucin(7L/kg).
Susefectosduranmuchomsquesussemividasplasmticasporocupacindereceptores.
Eltiempopromedioderecadapostsuspensindemedicamentoesde6meses.
Larecadadeclozapinaesrpidaeintensa,poresonuncadebepararsedeuna.

B.Metabolismo
LamayorasedegradaporoxidacinodesmetilacinCYP2D6,CYP1A2yCYP3A4
Hayquetenerpresentelasinteraccionesdepsicotrpicosqueinhibenlasenzimasdelos
antipsicticoscomoelcetoconazol.

Farmacodinmica
A.Sistemasdopaminrgicos
Paralacomprensindelaesquizofreniaysusfrmacosesnecesarioentender5vas
dopaminrgicas.
1)Mesolmbicamesocortical:Eslamsrelacionadaconconductaypsicosis.
2)Nigroestriada:Coordinacindelmovimientovoluntario.ElbloqueoD2seencargadelosEPS
3)Tuberoinfundibular:Secretadopamina.Inhibeprolactina.
4)Medularperiventricular:Intervieneenlaalimentacinporinervacindelvago.
5)Incertohipotalmica:Regulalafasemotivacionaldelsexoenratas.

Aldescubrirseladopaminacomoneurotransmisorsehademostradoquesusefectossobreel
AMPcpuedenserbloqueadosporfrmacosantipsicticos,comolaclorpromazina,haloperidoly
tiotixeno.

B.Receptoresdedopaminaysusefectos
Enlaactualidadsehandescritodosfamiliasseparadasdereceptores
LosparecidosaD1yparecidosaD2
ElD1aumentaelAMPcporProtGyselocalizaenputamen,nucleoauditivo,tuberculoy
cortezaolfatoria
ElD5(PertenecienteaD1)seencuentraenhipocampoehipotlamo
Lapotenciateraputicanodependedelaafinidadporelreceptorenestecaso.
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NosehademostradoqueunantagonistaselectivodeD1seaeficaz.
ElD2reduceelAMPcporinhibicindeProtG,einhibeloscanalesdeCa++,peroabrelosde
potasio,estenpreypostsinapsisencaudadoputamen.
LosreceptoresD3yD4tambinreducenelAMPc.
LosantipsicticostpicosbloqueanD2.
Lostpicosnecesitandosisaltasqueocupenel60%delosreceptoresparasereficaces
HacenEPSsisobrepasan80%deocupacin
AexcepcindelaripiprazolqueesagonistaparcialdeD2
Losatpicosnecesitanocuparel3040%paraserlo.

C.Diferenciasentrelosfrmacosantipsicticos
SibientodoslosantipsicticosbloqueanlosreceptoresD2,losgradosdebloqueoson
diferentesentodoslosfrmacos.
Resumendeafinidades
Clorpromazina=5HT2A>D2>D1
Haloperidol=D2>a1>D4>5HT2A>D1>H1
Clozapina=D4=a1>5HT2A>D2=D1
Olanzapina=5HT2a>H1>D4>D2>a1>D1
Aripiprazol=D2=5HT2A>D4>a1>=H1>>D1
Quetiapina=H1>a1>M1,3>D2>5HT2A

D.Efectospsicolgicos
Asociadosprincipalmenteamenosproductividad,dadoalasalteracionespsicomotorasy
psicomtricasenlospacientessinpsicosis.Sinembargo,lospacientesCONpsicosis
presentanunamejora.

E.EfectosEncefalogrficos
Producenunalentificacin(Hipersincrona)yaumentodelasincronizacinenelEEG.

F.Efectosendocrinos
Lostpicosmsantiguoscomolarisperidonaylapaliperidonaelevanlaprolactina.
Losnuevosnogenerantantosefectosadversos,loquereflejaunmenorbloqueodeD2.

G.Efectoscardiovasculares
Lasfenotiazinasdebajapotenciacausanhipotensinortosttica.
LastioridazinashanregistradocausarEKGanormales.(AumentodelQT)
ElhaloperidolnoseasociaconaumentodelQTperoscontaquicardiaventricularamorfa.

Farmacologa Clnica de los Antipsicticos

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Indicaciones
A.Psiquitricas
Laesquizofreniaesaprincipalindicacindelosantipsicticos(UsadostambinenTto
depresivomayorbipolarpsicticoBP1)
Lasformascatatnicasdelaezsetratanmejorconbenzodiacepinasintravenosas
Losantipsicticosseusanentrastornosesquizoafectivos
Lafasemanacadeltrastornoafectivobipolarrequiereantipsicticos,puedenusarselitioo
cidovalproicoconbenzodiacepinasdealtapotencia.
LosantipsicticosdebenusarsetambienenSndromedeTourette(Ticsfsicosyvocales),
alzheimerydepresinpsictica.

B.Nopsiquitricas
Casitodoslostpicosantiguos,conexcepcindelatioridazinatienenunnotableefecto
antiemtico.
Algunossevendenslocomoantiemticoscomoproclorperazinaybenzoquinamida
LasfenotiazinasinhibenelreceptorH1.Seusanparaeliminarelprurito.
Eldroperidolseusacomoneuroleptoanestsico.

Seleccin de frmacos
Laseleccindeantipsicticossebasaensusefectosadversos.

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Presentacionesparenterales
Losdecanoatosdeflufenazinaydehaloperidolsonadecuadosparaeltratamientode
mantenimientoparenteralalargoplazoensujetosquenopuedentomarcompuestosoraleso
quenoloharan.

Tratamientodemantenimiento
Enlamayoradeloscasoshayqueirfluctuandoladosishastahallarlaespecficadecada
paciente.Unossecuranagudamente,otrosno.Alfinalseagreganfrmacosparaevitarlas
exacerbaciones,ydependepsicosocialmentedeconquienescuentaelpacienteapoyndolo.

Combinacionesfarmacolgicas
SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors+Antipsicticos=Depresinenlaez.
ElectroconvulsiveTherapy+Antipsicticos=Mejorestadoanmicoycontroldesntomas
positivos.
LitiooAcvalproico+Antipsicticos=Mejorenpacientesconresistenciaaantipsicticos
Benzodiacepinassontilesenptsconansiedad.

Efectos adversos

A.Efectosconductuales.
Pseudodepresionesmuyfuertes
Estadotxicodeconfusin

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B.Efectosneurolgicos
EPS:
SndromedeParkinson
Acatisia(Inquietudincontrolable)
Reaccionesdistnicasagudas(Comolatortcolis)
Discinesiatarda:
Eselefectoindeseadomsimportantedelosantipsicticos
Relacionadacondeficienciacolinrgica.
40%deincidenciaconantipsicticostpicosoantiguos.
Convulsiones:
Causadasporclorpromazinaen25%delospts,tratableconanticonvulsivantes.

C.EfectosenelSNA
Problemasmiccionales.
Hipotensinortostticayalteracindelaeyaculacinporclorpromazinaymesoridazina.

D.Efectosmetablicosyendocrinos
Elaumentodepesoesmuyfrecuente,enespecialconclozapinayolanzapina.
Hiperglucemianoexplicada.
Hiperlipidemia.
Debehaberdieta,vigilanciadealimentos.
Cetoacidosisdiabticaenciertoscasos.
HiperprolactinemiaOsteoporosisygalactorrea.

E.Reaccionestxicasoalrgicas
Sonraros:
Agranulocitosis,1%perosignificativoporqueesletal,reversible,causadoporclozapina
Ictericiacolestsica
Erupcionescutneas

F.Complicacionesoculares
Laclorpromazinasepuededepositarenlasporcionesanterioresdelojo.
Envejecealcristalino
Latioridazinaeselnicoquesedepositaenlaretina.

G.Toxicidadcardaca
Latioridazinaadosismayoresde300mg/dasevinculaconanomalasmenoresdelaondaT.
Lasobredosisseasociaconarritmiasventricularesgraves,comolataquicardiaventricular
polimorfaenentorchado,bloqueodeconduccinymuertesbita.
Delosatpicos,laziprasidonatieneelmayorriesgodeaumentarelQT.

H.Usoduranteelembarazodismorfognesis
Puedenserteratgenos.
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Preferiblementenousarlosporlainhibicinquepresentanenelneurodesarrollo.

I.Sndromeneurolpticomaligno
Poneenriesgolavidadelospacientes
Sepresentaenaquellosconhipersensibilidadaefectosextrapiramidales.
Elsntomainicialesunarigidezmuscularnotoria.
HayinestabilidadautnomaconalteracindelapresinsanguneayFC.
Puedehaberfiebreelevadayleucocitosis
Laconcentracindecreatinquinasamuscularsueleestarelevada(Daomuscular).
Secreequesedaporunbloqueoexcesivamenterpidodelosreceptorespostsinpticosde
dopamina.
Eldiazepamestilporsuefectoderelajantemuscular.

Sobredosis
Raravezsonletalesaexcepcindemesoridazinaytioridazina.
Generalmenteelestadodesomnolenciaavanzahastacoma
SetrataconelABCDdeintoxicaciones.

Litio, frmacos estabilizadores del estado de

nimo y otros tratamientos para el trastorno
bipolar

Ellitiofueelprimerfrmacousadoparaelttodeltrastornobipolarquenoeraunantipsictico.
Ellitionotieneusoconocidoenlaesquizofrenia
Tambinseusananticonvulsivantesparanormalizarelestadodenimo
IncluyeCarbamazepinayelAcvalproicoparafaseagudamaniaca
Lamotriginaparalaprevencinderecurrencias.
Gabapentina,oxcarbazepinaytopiramatoseusanenttobipolarsinaprobacinFDA.
Aripiprazol,clorpromazina,olanzapina,quetiapina,risperidona,ziprasidona=Aprobados

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Farmacologa bsica del litio
Farmacocintica:
Esuncatinmonovalentepequeo.

Farmacodinmica:
Labasemolecularbioqumicadellitionoseconocedeltodo.
Ellitioinhibeenformadirectadosvasdetransduccindeseales.
Insulina/Factordecrecimientosimilarainsulina
Factorneurotrficoderivadodelcerebro
VadesealWnt(?).
Suprimelassealesdeinositolporagotamientointracelulardesteeinhibelacinasa3dela
sintetasadeglucgeno(GSK3).
Estasvasproveenneuroproteccinyaumentanlaplasticidadneurolgica.

NohaydatosdeinhibicindelaGSK3porlacarbamazepina,antiepilptico.

A.Efectossobreloselectrolitosyeltransportedeiones
EllitiotieneestrechovnculoconelNa.
PuedesustituiralsodioenlageneracindepotencialesdeaccinyenelintercambiodeNaNa
transmembrana.
Reemplazaalsodioperoesmslento,porlotantoesunainhibicinagonistaparcial.
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B.Efectossobresegundosmensajeros
Afectaciertasenzimas.

Inhibelosfosfatosdeinositol.
ElInositolTrifosfatoyelDiacilGlicerolsonsegundosmensajerosimportantesparala
transmisinadrenrgicaalfaymuscarnica.

Farmacologa Clnica del Litio.

Trastornoafectivobipolar.
Hastalafechasepreferaelcarbonatodelitioenfasemanaca.
Hoyseusanvalproato,aripiprazol,olanzapina,quetiapina,risperidona,ziprasidona,ymenos
litioenpacientesbipolares.
Latasadexitodellitiojuntoabenzodiazepinasoantipsicticosesdel80%(Amenosque
estnhospitalizadosporfasemanacasevera,conunaeficaciaglobaldel60%)
Ellitiopuedequedarcomofrmacodemantenimientocuandoelpteestestable.

Losantidepresivostricclicossehanvinculadoaprecipitacindelamana.
Esdemximaimportanciaqueelusoprofilcticodelitiopuedeprevenirdepresinymana

Otrasaplicaciones
Ladepresinendgenarecurrenteconpatrncclicosecontrolaconlitiooimipramina.
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Eltrastornoesquizoafectivo,caracterizadoporsntomasesquizofrnicos,depresiny
agitacin,setrataconantipsicticossolosoencombinacinconlitio.+Antidepresivos.
Ellitiosloraraveztienexitoeneltratamientodelaesquizofrenia.
Ellitiosirvedeadyuvanteconantidepresivosenpacientescondepresinunipolar.

Vigilanciadeltratamiento
Sebasaenmedirlasconcentracionessricasdelitioparavalorarladosisrequeridaparael
tratamientodeladosisaguda.
Estosparmetrosrequierenporlogeneral10a12horasdespusdelaltimadosis
Lanuevadosisequivalealadosisactualmultiplicadaporlaconcentracindeseadasobrela
concentracinsanguneapresente.

Interaccionesfarmacolgicas
Ladepuracinrenaldellitiodisminuye25%conelusodediurticos(Comolastiazidas)y
puedesernecesariodisminuirladosisenungradosemejante.
HayunadisminucinsimilarconalgunosAINES
Estainteraccinnosehainformadoconelcidoacetilsaliclicooelparacetamol.

Todoslosneurolpticosmenosclozapinayantipsicticosatpicosmsrecientes,pueden
producirsndromesextrapiramidalesintensosconlitio.

Efectos adversos
A.Efectosadversosneurolgicosypsiquitricos
ElTembloresunodelosmsfrecuentes,hastaendosisteraputicas.
Elpropranololyelatenolol,quesoneficacesparaeltemblor,sirven.
Coreatetosis
Hiperactividadmotora
Ataxia
Disartria
Afasia.
Confusintxica.

B.Disminucindelafuncintiroidea
Ellitiotalvezatenalafuncintiroideaenlamayoradepts,peroesreversible.
Pocospresentanbocio.
Pocospresentansntomasdehipotiroidismo.
Sedebevigilardetodasformas

C.Diabetesinspidanefrgenayotrosefectosrenales
Sonfrecuenteslapolidipsiaypoliuria,reversibles.
SepierdelarespuestadelaADH.
Estadiabetesesresistenteavasopresinaperorespondeaamilorida.
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D.Edema
Esfrecuenteyserelacionaconlaretencindesodio.
Laretencindelquidonocoincideconelaumentodepesoenhasta30%delospts.

E.Efectoscardacos
Sndromedebradicardiataquicardia(Desenoenfermo)
Eliondeprimeelnodosinusal
SeobservaaplanamientodeondaT.

F.Usosenembarazo
Ladepuracinrenalaumentaduranteelembarazo.
Siunapacientetienecifrasnormalesdelitioenembarazo,luegodelpartopodrapresentar
toxicidad.
Ellitiosetransfierealoslactantesporleche.
LatoxicidadenRNsemanifiestaporreflejodeMoro(???SielreflejodeMoroesnormal,wtf?!)

G.Efectosadversosdiversos
Exantemasacneiformestransitorios
Foliculitis
Siemprehayleucocitosis,porloquesirvedettoenpacientesconleucopenia.

cido valproico (Valproato)

Hamostradotenerefectosantimanacosyhoyendaseusaconfrecuencia.
ElAc.valproicomuestralamismaefectividaddellitioenlasprimerassemanas.
Cuandolosptsnorespondenallitioselesdacidovalproico
Sunicofactoradversoeslasnauseas
Dosismximade60mg/kg/da.

Carbamazepina
Esotraalternativarazonableallitiocuandonorespondenbienael.
Noseconocesuformadeaccin.
Sepuedeusarparatratarlamanaagudaycomottoprofilactico.
Sepuedeusarencombinacinconlitioenptsresistentes.
Tambinesestabilizadordelestadodenimo.
Sussobredosissonmuypeligrosas.

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RESUMEN