MEDIADORES Y

MODIFICADORES DE LAS
RESPUESTAS DE LOS
TEJIDOS
Semestre 2014-2
Dra. Ruth Ivonne Tllez Ballesteros
Departamento de Farmacia
Farmacologa II
Respuesta normal del sistema inmunolgico,
respuesta biolgica compleja de tejidos
vasculares a un estmulo nocivo como
patgenos, dao celular o irritantes
INFLAMACIN
ETAPA TEMPRANA
INFLAMACIN CRNICA
1. Liberacin de mediadores
solubles
2. Vasodilatacin
3. Incremento del flujo
sanguneo
4. Extravasacin de fluidos
(permeabilidad)
5. Fluido celular (quimiotaxis)
6. Aumento del metabolismo
celular
SIGNOS / SNTOMAS DE
LA INFLAMACIN
MEDIADORES DE LA
INFLAMACIN
Eicosanoides (prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos)
Histamina
Serotonina
Angiotensina II
Cininas (Bradicinina, factor
activador de plaquetas)
Endotelinas
xido ntrico
Adenosina
AUTACOIDES
Sustancia liberadas de las clulas que actan sobre la misma
clula que es liberada o sobre clulas adyacentes
Distribucin amplia en el organismo
Actividad biolgica excepcionalmente alta
Efectos biolgicos de corta duracin
Inestabilidad qumica
Deben ser sintetizados cuando se requieren
Son derivados de fosfolpidos de mb celular
1. Forma intracelular o citoslica (cPLA
2
):
produccin de los eicosanoides
2. Forma extracelular: produce lisoglicerofosforil-
colina, el precursor del factor activador de
plaquetas (PAF)
FOSFOLIPASA A2
La PLA
2
es la principal enzima
responsable de liberar cido
araquidnico como precursor de
la sntesis de los eicosanoides
La produccin de cido araquidnico puede ser
iniciada por diversos mediadores qumicos de
inflamacin:
Trombina, C
5a
, bradicinina, complejos Ag-Ac,
factores de crecimiento, pptidos vasoactivos,
LPS, muramil tripptidos, mitgenos, estmulos
mecnicos..
EICOSANOIDES
1. Ginecologa
2. Enfermedades cardiovasculares
3. Gastroenterologa
4. Oftalmologa
Ligando Receptor Transduccin Localizacin
Prostaglandinas
PGD
2
DP (+) AMPc leo, plaquetas, leucoc.
SNC
PGE
2
, PGF
2a
EP
1
(+) PLC Msculo liso, rin,
SNC
PGE
2
EP
2
(+)AMPc Amplia
PGE
2
EP
3
(-) AMPc Amplia
PGE
2
EP
4
(+) AMPc Amplia
PGF
2a
FP (+) PLC Amplia
PGI
2
IP (+) AMPc Plaquetas
Musc. Liso
Tromboxanos
TxA
2
, PGH
2
PGD
2
PGF
2a
TP
no plaq.
(+) PLC Musc. Liso
TxA
2
PGH
2
TP
plaq.
(+) PLC Plaquetas
RECEPTORES A
EICOSANOIDES
Leucotrienos
Ligando Receptor Mec.
Transd.
Localizacin
LTB
4
BLT (+) PLC Granulocitos
LTC
4
CysLT
2
(+) PLC Musc. Liso
LTD
4
CysLT
1
(+) PLC Musc. Liso
LTE
4
CysLT
1
(+) PLC Musc. Liso
RECEPTORES A
EICOSANOIDES
PGD2
1. Vasodilatacin
2. Inhibe agregacin
plaquetaria
3. Disminuye fiebre
4. Relajacin de msculo
liso (liberado
principalmente en
cerebro y clulas
cebadas, induce sueo)
PROSTAGLANDINA D2
1. Vasodilatacin ( presin arterial)
2. Inhibicin agregacin plaquetaria
3. Secrecin gstrica
4. Broncodilatacin
5. Hiperalgesia
6. Fiebre
Induccin del aborto en el primer trimestre
(PGE, PGF): Sulprestona, Carboprost,
Dinoprostona, Gemeprost
Tratamiento de la lcera pptica (PGE
2
):
Misoprostol, Enprostil (EP3)
Impotencia (inyeccin intracavernosa de PGE
2
)
PROSTAGLANDINA E2
Misoprostol
Dinoprostona
7. Contraccin del msculo liso intestinal y uterino
8. Mediador en la inflamacin, fiebre, dolor, proteccin de la
mucosa gstrica
Alprostadil (PGE
1
)
1. Aumenta el flujo sanguneo pulmonar y oxigenacin
2. Oclusin arterial perifrica
3. Insuficiencia cardiaca
4. Disfuncin erctil (inyeccin intracavernosa)
Limaprost
(anlogo de PGE
1
)
PROSTAGLANDINA E1
Latanoprost
(anlogo de la PGF
2a
)
Unoprostone
Disminuyen la presin intraocular por aumentar el flujo
1. Vasodilatacin / Vasoconstriccin
2. Broncoconstriccin
3. Contraccin del msculo liso intestinal y uterino
4. Funciones importantes en la ovulacin y parto
PROSTAGLANDINA F
2
1. Oclusin arterial perifrica
2. Hipertensin pulmonar
3. Oclusin coronaria
4. Infarto al miocardio
5. Antitrombtico
Beraprost
Iloprost
1. Vasodilatacin ( presin arterial)
2. Inhibe agregacin plaquetaria
3. Disminuye secrecin gstrica (protege mucosa
gstrica)
4. Broncodilatacin
5. Hiperalgesia
6. Mediador del dolor
7. Antitrombognico
PROSTAGLANDINA I
2
Ramatroban:
asma, rinitis alrgica,
anti-trombtico, angina
pectoris
Ifetroban:
Antitrombtico, anti-isqumico
1. Presin arterial
2. Agregacin plaquetaria
3. Vasoconstriccin
4. Broncoconstriccin
5. Importantes en hemostasis
Antagonistas de los receptores al TxA
2
: asma, rinitis
alrgica, angina pectoris y trombosis
TROMBOXANOS
Seratrodast:
asma y rinitis alrgica
Pranlukast Zafirlukast
Potentes mediadores de las respuestas alrgicas
e inflamatorias
Potente Broncoconstriccin (ASMA)
Agentes quimiotcticos
Dilatacin vascular
Hipotensin
LEUCOTRIENOS
LTC4/D4/E4
Monterlukast
Enfermedad crnica inflamatoria de las vas areas
asociada con OBSTRUCCIONES areas recurrentes,
HIPERRESPUESTA y REMODELAMIENTO areo
Enfermedad compleja con contribuyentes genticos y
ambientales
ASMA
300 millones de personas en el mundo (Global Initiative for Asthma)
SNTOMAS:
a. Respiracin ruidosa y con dificultad
(sibilancias)
b. Tos
c. Opresin de pecho
d. Falta de respiracin (respiracin ms lenta -
noche o maana-)
e. Aumento de secreciones bronquiales
FACTORES DE RIESGO:
Exposicin al alrgeno, Infecciones respiratorias, Ejercicio e
hiperventilacin, Conservadores y aditivos, Alimentos,
Frmacos, Qumicos, Emociones, Cambios climticos /
contaminantes,
Aspiracin de sustancias irritantes
ASMA
1) INFLAMACIN Y OBSTRUCCIN DE LAS VAS AREAS
2) HIPERRESPUESTA DE LAS VAS AREAS
3) REMODELAMIENTO (falta de tratamiento / tratamiento
inadecuado)
ASMA
Productos txicos de eosinfilos: pptidos catinicos, ROS,
EDN (neurotoxina derivada de eosinfilos)
ASMA:
Hiperrespuesta
1. BRONCODILATADORES
Comprenden los estimulantes de 2-
adrenoreceptores, los relajantes directos de la fibra
muscular lisa (teofilina y derivados), y los inhibidores
de la actividad parasimptica (bromuro de ipratropio)
CLASIFICACIN DE FRMACOS
ACCIONES DE LOS MEDIADORES
2. MODIFICADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
Corticosteroides
3. INHIBIDORES DE LA LIBERACIN DE HISTAMINA Y MEDIADORES
Comoglicato y Nedocromilo
4. ANTAGONISTAS DE MEDIADORES
Antihistamnicos y antileucotrienos
1) MEDICAMENTOS DE ACCIN RPIDA:
Alivio temporal de los sntomas
Capaces de relajar el msculo liso de las vas areas
Control de sntomas agudos o de exacerbaciones
BRONCODILATADORES (Agonistas
2
de corta duracin)
ANTICOLINRGICOS (antagonistas muscarnicos)
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES A ADENOSINA
2) MEDICAMENTOS DE CONTROL A LARGO PLAZO:
Control de la inflamacin de las vas respiratorias en el asma persistentes.
Mayor beneficio teraputico
ANTIINFLAMATORIOS: Glucocorticoides (sistmicos, inhalados)
CROMOGLICATO Y NEDOCROMILO
3) MEDICAMENTOS DE ACCIN MIXTA
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
INHIBIDORES DE LA 5-LIPOOXIGENASA
TRATAMIENTOS ASMA
Relajacin directa (poca o nula inervacin simptica),
Gs (reduccin en el tono muscular)
Incrementa conductancia de los canales de K
+
(sensibles a Ca
2+
), produciendo una hiperpolarizacin
y RELAJACIN
Inhibe la liberacin de mediadores
broncoconstrictores a partir de las clulas cebadas
Puede aumentar el transporte mucociliar
AGONISTAS
2
DE
CORTA DURACIN
Albuterol
Terbutalina
Clasificacin de acuerdo a la duracin de su efecto:
1) T corta (2 - 6 h) = TERBUTALINA, ALBUTEROL,
FENTEROL
2) T larga (15 - 18 h) = SALMETEROL, BAMBUTEROL,
AFORMOTEROL
AGONISTAS
2
DE
CORTA DURACIN
Metaproterenol
a. Bloqueo de la contraccin del msculo liso de las
vas respiratorias
b. Disminuye secrecin de moco
c. Coadyuvantes (T=3.5 h)
Compuestos de Amonio Cuarternario:
Bromuro de Ipratropio (M3-M2)
Bromuro de Oxitropio (M3-M2)
(broncodilatacin en broncoespasmo / asma grave)
ANTAGONISTAS
MUSCARNICOS
a. Bloqueo de receptores de adenosina ???
b. Adenosina acta como autacoide (bronco-constriccin y
potenciador inmunolgico)
c. Inhibicin PDE
3
(10-20%) = Acumulacin de AMPc que relaja el
msculo liso bronquial
d. Inhibicin PDE
4
= Disminuye la inflamacin
e. Disminuye la transcripcin de genes pro-inflamatorios (des-
acetilacin de histonas)
ANTAGONISTAS DE
RECEPTORES A ADENOSINA
ANTAGONISTAS DE
RECEPTORES A ADENOSINA
1) Inhibicin de la sntesis de mediadores
2) Modulacin de la produccin de eicosanoides
3) Influjo celular
4) accin de los agonistas adrenrgicos sobre los
receptores beta-2 (densidad) del msculo liso
bronquial
5) Estabilizacin de las membranas celulares
Prednisona, Hidrocortisona,
Triamcinolona
GLUCOCORTICOIDES
Reactividad bronquial
Calibre de las vas areas
Frecuencia de las exacerbaciones asmticas
Regulacin de la expresin gnica: disminucin de citocinas
y liberacin de mediadores
GLUCOCORTICOIDE
S
CROMONAS (Prevencin de ataques de asma)
1) Agentes estabilizadores de las clulas cebadas, al
prevenir la liberacin y produccin de histamina y
otros mediadores inflamatorios
2) Afectan la activacin de macrfagos y
reclutamiento de clulas inflamatorias
3) Disminuyen la hiperactividad
4) Sin efectos secundarios
CROMONAS
Cromoglicato disdico
CROMONAS
FRMACOS DE
ACCIN MIXTA
Frmacos de accin mixta
ANTAGONISTAS
DE
LEUCOTRIENOS
TERAPIA anti-
IgE
ANTIHISTAMNICOS
Betazol
Astemizol
Difenhidramina
Ketotifeno
Enfermedad caracterizada por la limitacin del flujo de
aire y no es reversible en su totalidad. Enfermedad
inflamatoria crnica debida a la inhalacin prolongada y
repetida de partculas y gases o bien, a infecciones
crnicas o ambas
Global Initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD)
1. Hipersecrecin de moco
2. Disfuncin ciliar
3. Anormalidades en el recambio
de gases
4. Hipertensin pulmonar
5. Funcin pulmonar daada
6. Mortalidad
7. Depresin / Ansiedad
Exacerbaciones se activan por
bacterias, virus o
contaminantes ambientales
EPOC: ENFERMEDAD PULMONAR
CRNICA OBSTRUCTIVA
EPOC: ENFERMEDAD PULMONAR
CRNICA OBSTRUCTIVA
Reflejo protector que remueve el material extrao y
secreciones de los bronquios y bronquiolos
Inflamacin del tracto respiratorio (asma, carcinoma)
1) Actan sobre el centro de la tos: Derivados opioides: CODENA (metilmorfina),
Hidrocodena, morfina, y metadona, DEXTROMETORFANO, levopopoxifeno y
folcodina
2) Actan sobre la rama aferente del reflejo de la tos: Anestsicos locales
3) Modifican los factores mucociliares o actan sobre la rama eferente del reflejo de
la tos: Bromuro de ipratropio
TOS: ANTITUSIVOS
Codena
Dextrometorfano