Psoriasis Mecanismo de Enfermedad 2009 Esp

[Escriba el ttulo del documento]
C: _ // :ImWatchingYou: producciones // _

MECANISMO DE ENFERMEDAD
PSORIASIS
La Psoriasis es importante para el clnico porque es comn y tiene implicaciones en tratamiento
que van ms all del cuidado de las lesiones de la piel. Es importante para el cientfico-fsico
porque sirve como modelo para estudios de mecanismos de inflamacin crnica. Es importante
para el investigador de ensayos clnicos porque cada vez es un mayor indicador de enfermedad de
primera opcin para los principales estudios de prueba de nuevas estrategias teraputicas basadas
en la patognesis.
En los recientes aos, considerables avances han sido realizados para esclarecer los mecanismos
moleculares de la psoriasis. Sin embargo, cuestiones mayores permanecen sin resolver, incluyendo
la naturaleza primaria de la enfermedad como un desorden epitelial o inmunolgico la causa
autoinmune del proceso inflamatoria, la relevancia de los factores cutneos versus los sistmicos,
y el rol de las influencias genticas versus la ambientales en el comienzo de la enfermedad,
progresin y respuesta a la terapia.
Esta revisin resume los progresos recientes en nuestro entendimiento de las bases moleculares e
inmunolgicas de psoriasis y muestra como la mejora de la comprensin sobre los mecanismos de
enfermedad ha resultado en beneficios tangibles para los pacientes, incluyendo la introduccin de
nuevas terapias sealadas.
CARACTERISTICAS EPIDEMIOLOGICAS Y CORRELACIONES
CLINICOPATOLOGICAS
la lepra es fcilmente diferencia de la mayora de las dems erupciones: desde Psoriasis por la
forma regular circular de las manchas, en la cual en la enfermedad avanzada son siempre
irregulares, y en cuales, tambin, los bordes no estn ni elevados o inflamados Estos puntos
importantes por Thomas Bateman, los cuales estuvieron basados en descripciones originales del
dermatlogo Britnico Robert Willan, terminaron con cientos de aos de confusin y prepararon
la fundacin para el establecimiento de la psoriasis como una entidad de la enfermedad que est
separada de la leprsica. En aadidura, las observaciones de Willans inauguraron una nueva
forma de clasificar y diagnosticar enfermedad de la piel, basada en descripciones precisas de
lesiones de piel.
Psoriasis es una enfermedad de la piel comn, crnica, afectando aprox. 2% de la poblacin. La
mayora de la investigacin cientfica se refiere a la variante clnica comn llamada psoriasis
vulgaris, la cual afecta aprox 85 a 90% de todos los pacientes con esta enfermedad. Psoriasis est
asociada con un alto grado de morbilidad; pacientes son avergonzados sobre la apariencia de su
piel, y hay efectos secundarios de los medicamentos. Adems, pacientes con psoriasis, como
aquellos con otros desordenes mdicos mayores, han reducido niveles de empleo e ingreso as
como una baja en la calidad de vida. La combinacin costos de terapia a largo plazo y costos


sociales de la enfermedad tienen un mayor impacto en el sistema de cuidado de salud y en la
sociedad en general.
Esta enfermedad es usualmente manifestada como placas ovales elevadas, bien demarcadas, y
eritematosas con escamas adherentes plateadas. (Fig. 1). Las escamas son resultados de una
epidermis hiperproliferativa con maduracin prematura de queratinocitos y una cornificacin
incompleta con retencin de ncleo en el estrato crneo (paraqueratosis).

Figura 1. Caractersticas clnicas e histolgicas de Psoriasis
Placas eritematosas, escamosas, demarcadas claramente en diferentes tamaos y formas son la distincin de la psoriasis. Aunque hay sitios
predilectos tal como los codos, rodillas, y la regin sacra, las lesiones pueden cubrir toda la piel (Panel A y C). Recurrente artritis psoriatica
afecta muchos aspectos de las uniones interfalngicas de la mano (Panel B). Las uas estn frecuentemente afectadas, con distrofia de ua
y lesiones psoriticas de lecho ungueal. La imagen histopatolgica (Panel D, hematoxilina y eosina) est caracterizada por el engrosamiento
de la epidermis, paraqueratosis, crestas epiteliales alargadas, y una mezcla celular infiltradas. Clulas T CD3+ (Panel E, 3,3-
diaminobenzidina y hematoxilina) y clulas T CD8+ (Panel F, 3,3-diaminobenzidina y hematoxilina) son detectadas alrededor de capilares
de la dermis y en la epidermis. Clulas dendrticas CD11c+ (Panel G, 3,3-diaminobenzidina y hematoxilina) son detectados principalmente
dentro de la parte superior de la dermis.


La tasa mittica de los queratinocitos basales est aumentada en comparacin con la de piel
normal. Como resultado, la epidermis est engrosada (acantosis), con crestas epiteliales alargadas;
en combinacin con el infiltrado inflamatorio drmico, esto contribuye al total grosor de lesiones,
los cuales pueden variar entre placas psoriticas gruesas y delgadas y ha sido propuesto como un
rasgo distintivo. El infiltrado inflamatorio consiste principalmente de clulas dendrticas,
macrfagos, y clulas T en la dermis y neutrfilos, con algunas clulas T en la epidermis. La rojez
de las lesiones es debido al mayor nmero de capilares tortuosos que alcanzan la superficie de la
piel a travs de un epitelio marcado delgado.
FACTORES GENETICOS
Estudios poblaciones claramente indican que la incidencia de psoriasis es mayor entre los
parientes de primer y segundo grado que entre la poblacin en general. Este componente
gentico puede considerarse para este hallazgo que es apoyado por estudios concordantes de
enfermedad entre gemelos que muestran un riesgo de psoriasis que en dos hasta tres veces
mayor en gemelos monocigticos que en gemelos dicigticos.
El modo de herencia de psoriasis es complejo. El anlisis clsico de unin de genoma amplio ha
identificado por los menos nueve loci cromosomales con una conexin de significado estadstico a
la psoriasis; estos loci son llamados susceptibilidad a psoriasis 1 hasta 9 (PSORS1 hasta PSORS9)
(Tabla 1). El mayor determinante gentico de psoriasis es PSWRS1, el cual probablemente cuenta
para 35 a 50% de la heredabilidad de la enfermedad, y el descubrimiento inicial ha sido replicado
en mltiples estudios amplios de genoma. PSORS1 est ubicado dentro del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) en el cromosoma 6p, que abarca un aproximado de segmentos 220-kb
en la regin telomrica de clase I del HLA-B.
Tres genes en la regin han sido el mayor foco de investigacin debido a la fuerte asociacin de
variantes polimrficas en secuencia de codificacin con psoriasis vulgaris. HLA-C (variante
asociada, HLACw6) codifica una protenas del CMH clase I. CCHCR1 (asociado a variante, WWCC)
codifica el rollo-enroscado, protena 1 barra x-helical, una protena expresada ubicuamente que
esta sobreexpresada en la epidermis psoriatica. Corneodesmosina (CDSN) (asociada a variante,
alelo5) codifica corneodesmosina, una protena que est nicamente expresada en los estratos
granular y cornificados de la epidermis y est sobre-regulada especficamente en psoriasis.
Identificacin absoluta de gen causante en este locus ha sido todo un reto debido al extenso
desequilibrio de unin (ej. Genes en un cromosoma son heredados juntos y no son fcilmente
separados por eventos recombinantes) observado en el CMH. Informacin actual sugiere que HLA-
Cw6 es la susceptibilidad de alelo dentro de PSORS1; sin embargo, mutaciones especficas no
asociadas a enfermedad han sido identificados, y variantes en secuencia reguladoras
potencialmente afectando a genes con la corriente genes no pueden ser excluidos. HLA-C es un
interesante gen candidato, desde que puede ser envuelto en respuestas inmunes en niveles de
presentacin de antgeno y regulacin de clulas asesinas naturales (NK)


Los estudios han claramente evidenciado que variantes clnicas de psoriasis son genticamente
heterogenicas por lo menos a nivel de PSORS1. As, la psoriasis guttata, una forma de inicio agudo
usualmente que sucede en adolescentes, est fuertemente asociado con PSORS1, mientras que
casos de comienzo tardo de psoriasis vulgaris (casos en personas mayores de 50 aos) y pustulosis
palmo plantar no estn asociadas con PSORS1. Las implicaciones de heterogeneidad gentica para
el manejo de la enfermedad an sern determinadas, pero esa heterogeneidad claramente seala
a entidades de enfermedad potencialmente distintivas ms all de la nomenclatura descriptiva de
la clasificacin actual de la enfermedad.
Anlisis de asociacin genmica han identificado variantes en el gen que codifica al receptor de
interleucina-23 (I23R) y en el gen de una regin sin traducir de la interleucina-12B (IL12B) (p40)
como indicadores a ser de riesgo de psoriasis. Variantes IL23R son tambin asociadas con
espondilitis anquilosante y artritis psoritica. Otro gen, CDKAL1, ha sido mostrado a ser asociado
con psoriasis as como la enfermedad de Crohn y diabetes mellitus tipo 2. Aunque las
implicaciones de esta observacin son desconocidas, es intrigante, dado la asociacin a la
enfermedad de Crohn y diabetes tipo 3 con psoriasis moderada a severa y la aumentada
prevalencia de enfermedad cardiovascular entre pacientes con psoriasis.
Los resultados de anlisis de asociacin genmica de psoriasis han sido reportados. La mayora de
xito y de fuertes asociaciones han sido observados en la regin PSORS1, y otros genes asociados
tambin han sido identificados.
En aadidura a las variantes IL23R e IL12B, estos genes incluyen protena zinc-finger 313 (ZNF313),
el cual tambin es llamado protena de anillo en dedo 114 (RNF114); este gen es abundantemente
expresado en la piel. Un estudio exhaustivo reciente asociado a genoma provee apoyo para la
asociacin de psoriasis con la ruta de interleucina-23 y provee evidencia adicional de la
susceptibilidad de factor de necrosis tumoral (TNF-) indujeron a la protena 3 (TNFAIP3) y
TNFAIP3 interactuar la protenas 1 (TNIP1) dentro de la va del factor nuclear kB (NF-kB) y de una


regin gentica que est potencialmente involucrado en la modulacin de las respuestas inmunes
de clula T cooperadora tipo 2. Como en previos estudios, no hay evidencia de que epistasis (la
interaccin entre genes) ha sido vista. La relevancia de alteraciones estructurales del genoma a un
entendimiento de psoriasis es subrayado por la observacin de variacin en el nmero de copia de
DNA en el grupo de genes -defensina y una deleccin en el gen de cubierta de cornificacin
tarda agrupado asociado con psoriasis.
Adems para comprender el anlisis de variantes gnicas, el anlisis completo del genoma del
transcriptoma especfico a psoriasis ha provisto de importantes revelaciones en clulas relevantes
en enfermedad y vas. Firmas genmicas en lesiones psoriticas sealan a las clulas dendrticas y
clulas T como tipos celulares claves y a interferones tipo I, interfern- y TNF- como citoquinas
claves; estos hallazgos reafirman el mensaje de estudios de asociacin gentica que dicen que las
clulas y mediadores del sistema inmune tienes roles claves en susceptibilidad y mantenimiento
de psoriasis. Una dimensin adicional para la regulacin de cadenas de expresin gnica durante
los procesos inflamatorios tiene un control potencial a travs de microRNAs (miRNAs). Estudios
tempranos sugieren la posible participacin de miRNAs en psoriasispor ejemplo, a travs de
interferencia con controles inflamatorios claves.
Estos estudios recientes han mostrado avance en obtener una perspectiva genmica total en
psoriasis y han provisto conjunto de datos fuertes y reproducibles. Estos estudios proveen apoyo
para un importante rol del sistema inmune en el proceso de la enfermedad.
CARACTERISTICAS INMUNOPATOLOGICAS DE PSORIASIS
Estudios en 1970 mostraron la presencia de nmeros sustanciales de clulas inmunes en pacientes
con psoriasis, sugirieron un posible rol patognico.
Evidencia cientfica acumulada desde entonces provee un sustento para el rol funcional de un
sistema inmune desregulado en psoriasis. Esta evidencia incluye la presencia de nmeros
aumentados de clulas inmune(especialmente clulas dendrticas y T) en lesiones psoriticas, la
aparicin de clulas T clonales en lesiones con el tiempo, el rol funcional de clulas T y citoquina
en modelos humanos de psoriasis, la actividad teraputica de frmacos sealizando el sistema
inmune, los hallazgos que la psoriasis puede ser curada en pacientes que han tenido trasplante de
mdula sea y que la psoriasis puede ser transferida de donante de trasplante a recipiente, y la
observacin de los mayores logros en los estudios genmicos completos de genes y ARN
mensajero estn inmune-relacionados. As, lesiones psoriticas probablemente evolucionan como
una interaccin entre clulas y mediadores del sistema inmuneespecficamente, la funcin
innata y adaptativay epitelio de la piel y tejido conectivo. (Fig. 2 y 3)
EL SISTEMA INMUNE INNATO Y EL ROL DE QUERATINOCITOS
El sistema inmune innato provee un mecanismo de respuesta temprana contra el dao al husped
a travs del reconocimiento por efectores preformados, no-especficos. Hay evidencia de la
disregulacin del sistema inmune innato en psoriasis. Observaciones clnicas sealan a un rol


importante del citoquina innata interfern- como un inductor de psoriasis. Los principales
productores de interfern-, clulas dendrticas plasmacitoides han sido probadas en modelos
animales relevantes de enfermedad, y la firma del interfern tipo I es prominente en lesiones
psoriticas. Clulas dendrticas plasmacitoides son activadas a travs de complejos de catelicidina
peptdica LL-37 antimicrobiana y ADN en receptor tolllike (TLR) 9- forma dependiente; esto da
una explicacin potencial del mecanismo a travs del cual el husped de ADN es convertido en
estmulos proinflamatorios que destruye la tolerancia inmunolgica en psoriasis..
Queratinocitos psoriticos son una fuente rica de pptidos antimicrobianos, incluyendo LL-37, -
defensinas, y S100A7 (psoriasina). Aadiendo a su actividad antimicrobiana, pptidos
antimicrobianos puede tener tambin una funcin quimiotctica y moderar la funcin celular
inmune, incluyendo la de las clulas dendrticas y clulas T.

Ellos reaccionan a citoquinas derivadas de clulas dendrticas y de clulas T, incluyendo
interferones, TNF, interleucina-17 y la familia de interleucina-20 de citoquinas, a su vez ellos
FIGURA 2. Clulas clave y mediadores en la transicin de inmunidad innata a adaptativas en psoriasis.
Clulas inmunes innatas producen citoquinas clave (factor de necrosis tumoral [TNF-]), interfern-, interfern-,
interleucina1, e interleucina-6) que activa clulas dendrticas mieloides. Clulas dendrticas activadas presentan antgenos y
secretan mediadores tales como interleucina-12 e interleucina-23, llevando a la diferenciacin de clulas T cooperadoras tipo
17 y tipo 1 (Th17 y Th1). Clulas T, a su vez, secretan mediadores (p.e., interleucina-17A, interleucina-17F, e interleucina-22)
que activan queratinocitos e inducen la produccin de pptidos antimicrobianos (p.e., catelicidina LL-37 y -defensinas),
citoquinas proinflamatorias (TNF-, interleucina-1, e interleucina-6, quimiocinas (CXCL8 a travs de CXCL11 y CCL20), y
Sproteinas S100. Estos mediadores solubles retroalimentan en el ciclo de enfermedad proinflamatoria y forman el infiltrado
inflamatorio.


producirn citoquinas proinflamatoria (p.e., interleucina-1, interleucina-6, y TNF-) y quimiocinas
(p.e., interleucina-8 [CXCL8], CXCL10, y CCL20) (Fig. 2). As, una rica interface entre efectores del
sistema innato y adaptativo forma el proceso inflamatorio psoritico.
CELULAS DENDRITICAS
Las clulas dendrticas son centinelas clave del sistema inmune, recorriendo la brecha entre la
inmunidad innata y adaptativa. Clulas dendrticas drmicas mieloides estn aumentadas en
lesiones psoriticas e inducen autoproliferacin de clulas T as como la produccin de citoquinas
de clula T cooperadora tipo 1. Tambin tienen una capacidad proinflamatoria, y subgrupos
especializados (tambin llamados clulas dendrticas TIP) que producen TNF- y xido ntrico
sintasa inducible. Inmunoterapia sealizada y osiraleno y terapia ultravioleta A (PUVA) reducen los
nmeros de clulas dendrticas en pacientes con psoriasis; esto provee apoyo para el rol clave de
estas clulas en la patognesis de psoriasis. Un rol teraputico funcional y potencial de clulas
dendrticas plasmacitoides como potenciales blancos de frmacos tambin han sido vistos e
modelos de psoriasis. As, modelos de ratones sugieren un rol de macrfagos. As, hay evidencia
acumulada que dice que clulas dendrticas y posiblemente macrfagos son constituyentes claves
de los procesos inflamatorios psoriticos y objetivos teraputicos potenciales a futuro.


CELULAS T
Una duda clave concierne a la naturaleza autoinmune de la psoriasis y la contribucin de clulas T
autoreactivas para el proceso de enfermedad. Informacin disponible actual no apoya la teora
que la psoriasis es una enfermedad autoinmune de buena voluntad. Psoriasis est probablemente
bien ubicada dentro de un espectro de enfermedades relacionadas a la autoinmunidad
caracterizadas por la inflamacin crnica en la ausencia de agentes infecciosos conocidos o
antgenos.
El transporte de clulas T desde la dermis a la epidermis es un evento importante en psoriasis.
Est controlado por la interaccin de integrina 11 (antgenos muy tardo 1 [VLA-1]) en clulas T
con colgeno IV en la base de membrana de la epidermis psoritica. Bloqueo de esta interaccin
inhibe el desarrollo de psoriasis en modelos clnicamente relevante. Clulas T psoritica secretan


Figura 3. ESQUEMA PROPUESTO DE LA EVOLUCIN DE
LESION PSORIATICA DESDE EL INICIO AL
MANTENIMIENTO DE LA ENFERMEDAD
Una interaccin entre factores genticos y ambientales
define la escena para eventos iniciadores de la
enfermedad. El arranque inicial tal como un trauma fsico
o productos bacterianos comienzan una cascada de
eventos que incluyen la formacin de complejos de ADN-
LL37, activacin de clulas dendrticas plasmacitoides, y
secrecin de interfern-. Clulas dendrticas mieloides
activadas migran al drenaje de los ndulos linfticos e
inducen la diferenciacin de clulas T vrgenes en clulas
efectores tal como clulas T cooperadoras tipo 17 (th17)
o clulas T citotxicas tipo 17 (tc17) y clulas T
cooperadoras tipo 1 (th1) o clulas T citotxicas tipo 1
(Tc1). Clulas efectoras recirculan y de forma ms lenta
van en los capilares de la piel en la presencia de
interacciones guiadas por selectina y receptores ligados a
guiadas por selectina. Clulas inmunes que expresan los
receptores de quimioquina CCR6, CCR4, y CSCR3 migran
al tejido celular a travs del gradiente de quimioquina.
Procesos clave durante el mantenimiento de la
enfermedad son la presentacin de autoantgenos
putativos a clulas T y la liberacin de interleucina-23 por
clulas dendrticas drmicas, la produccin de
mediadores proinflamatorios tales como factor de
necrosis tumoral (TNF-) y xido ntrico por TNF- y
clulas dendrticas productoras de xido ntrico sintasa
inducible, y la produccin de interleucina-17A,
interleucina-17F, e interleucina 22 por clulas Th17 y
Tc17 e interfern- y TNF- por clulas Th1 y Tc1. Estos
mediadores actan en queratinocitos dirigiendo a la
activacin proliferacin y produccin de pptidos
antimicrobianos (p.e., catelicidina LL-37, y -defensinas),
quimioquinas (p.e., CXCL1, CXCL9 a travs de CXCL11, y
CCL20), y protenas S100 (p.e. S100A7-9) por
queratinocitos. Clulas dendrticas y clulas T forman
conjuntos perivasculares y estructuras tipo linfoides
alrededor de los vasos sanguneos en la presencia de
quimioquinas tales como CCL19 producidas por
macrfagos. Un control clave es la migracin de clulas T
de la dermis a la epidermis; esta migracin est
controlada a travs de la interaccin de integrinas 1, 1,
(antgeno muy tardo 1 [VLA-1]) en clulas T y colgeno IV
en la membrana basal. Clulas T no-convencionales,
incluyendo clulas T natural killer, contribuyen al proceso
de la enfermedad. Retroalimentacin se enlaza
envolviendo queratinocitos, fibroblastos, y clulas
endoteliales que contribuyen a la reorganizacin del
tejido con activacin de clula endotelial y proliferacin y
deposicin de la matriz extracelular. Neutrfilos en la
epidermis son atrados por quimioquinas incluyendo
interleucina-8 (CXCL8) y CXCL1. CD45RO denota
designacin conjunta 45RO, EGF factor de crecimiento
epidrmico, KGF-1/2 factor de crecimiento de
queratinocitos tipo 1 y 2, y TGF- factor de crecimiento
transformante .
predominantemente interfern- e interleucina-17. Inters
reciente se ha enfocado particularmente en clulas T
cooperadoras tipo 17 (Th17) productoras de interleucina-
17A. Este tipo celular est especializado en
inmunovigilancia del epitelio, y tambin secreta
interleucina-22, una citoquina clave que une efectores
inmunes adaptativos y disregulacin epitelial en psoriasis.
Interleucina-22 induce la proliferacin de queratinocitos y
la produccin de pptidos antimicrobianos as como
quimiocinas. Un rol funcional de clulas Th17 en psoriasis
est sugerido por su reduccin durante un exitoso
tratamiento anti-TNF.
CITOQUINAS
La hiptesis de una red de citoquinas en psoriasis propuso
un rol central de citoquinas proinflamatorias, incluyendo
TNF-. En retrospectiva, esta teora ha sido validada por el
xito clnico de la terapia anti-TNF en el tratamiento de
psoriasis. En la base del anlisis de las firmas gnicas en
esta enfermedad, 3 citoquinas predominantes parecen
estar presentes: interferones tipo I, interfern-, y TNF-.
Ambos TNF- e interfern- tambin tienen propiedades
antiinflamatorias; esto podra explicar, en parte, la
observacin clnica contradictoria de que la terapia anti-
TNF induce psoriasis en una minora de pacientes. As,
interlucina-23 derivada de clulas dendrticas y productos
a favor de clulas T cooperados, incluyendo interleucina-
17A e interleucina-22, son de considerable importancia.
Citoquinas claves en psoriasis actan a travs de una serie
de vas de sealizacin y transcripcionales; quinasas Janus
y transductores seales y activadores de la transcripcin
(JAK-STATs) en el caso de interferones de tipo I, interfern-
, interleucina-23, interleucina-12, interleucina-22, y NF-kB
en el caso de TNF-. As, citoquinas relevantes en psoriasis
complejas y en parte redundantes convergen en controles
intracelulares claves bien conocidos que son comunes a
muchas condiciones inflamatorias.
MECANISMOS CONTRAREGULATORIOS
Durante la homeostasis del tejido, estados
proinflamatorios estn equilibrados a travs de


mecanismos contraregulados. Aunque estudios han indicado que los nmeros de clulas T
reguladoras (Treg) no estn alteradas en piel psoritica lesionada, parece ser un defecto en su
actividad supresora global. En ratones CD18-knockout, una deficiencia de clulas Treg est
asociada con el desarrollo de caractersticas psoriasiformes. Una citoquina reguladora importante,
interleucina-10, est disminuida en psoriasis. Estudios clnicos iniciales mostraron que
interleucina-10 ha moderado la efectividad teraputica, una observacin que no ha sido
confirmada en intentos amplios controlados.
LA MICROVASCULATURA PSORIATICA
Evidencia de un rol de clulas endoteliales en psoriasis incluyen la expresin aumentada de factor
de crecimiento vascular endotelial (VEGF), inflamacin psoriasiforme en modelos de ratones con
sobreexpresin transgnica de VEGF en la epidermis, la asociacin de psoriasis con variantes
gnicas VEGF, y la eficacia de frmacos sealando la angiognesis en modelos animales. En
contraste a la microvasculacin de piel normal, la microvasculatura psoritica est caracterizada
por vasos sanguneos tortuosos y defectuosos que facilitan la migracin leucocitaria a la piel
inflamada. VEGF y angiopoyetinas son alguno de los factores que se cree son responsables de
estos cambios vasculares en psoriasis.
MODELOS DE PSORIASIS
Con la excepcin de unos casos espordicos en primates, psoriasis es nica en humanos. As, la
disponibilidad de modelos no-humanos de psoriasis usualmente provee slo una aproximacin de
la enfermedad. Los tres tipos principales de modelos animales in vivo usualmente se ven en
ratones como hospederos y estn basados en las siguientes puestas experimentales: mutacin
espontnea, ingeniera gentica, y xenotransplantes. Mutacin espontnea en modelos de ratn
han resultado en fenotipos inflamatorios y de piel escamosa, pero estos modelos usualmente
representan slo un limitado set de caractersticas psoriticas.
Hay dos categoras generales de ratones modificados genticamente: ratones en los cuales un
elemento gentico ha sido introducido (ratones transgnicos), y aquellos en los cuales un
elemento gentico ha sido removido (ratones knockout) o atenuados (ratones hipomorficos). En la
mayora de casos, la modificacin gentica est sealada a la epidermis a travs de promotores
especficos. Estos modelos prueban la hiptesis que la sobreexpresin de una citoquina dada,
factor de crecimiento, molcula de adhesin, o elemento de sealizacin contribuye a una
enfermedad inflamatoria de la piel. La ventaja de estos modelos es que dado el mediador o va
puede ser estudiado en aislamiento y as su rol en la inflamacin de la piel en ratones puede ser
establecido.
Recientemente, un nuevo modelo interesante indujo inflamacin psoriasiforme de la piel en
ratones con el uso de aplicacin tpica de TLR7/8 agonista imiquimod. Este modelo recapitul la
mayora de los controles crticos conocidos en la patognesis de psoriasis, incluyendo la activacin
de clulas dendrticas plasmocitoides y dependencia de clulas Th17. Sin embargo, mayora de


modelos en ratones no reflejan la red patognica compleja en psoriasis, en parte debido a las
diferencias entre piel de humanos y ratones. Estas diferencias incluyen la extensin de epidermis
interfolicular, el grosor de la epidermis, la densidad de los folculos pilosos, el programa de
diferenciacin de queratinocitos, y la presencia de clulas inmunes humanas versus de ratones.
En un intento para superar estos problemas y para desarrollar modelos de ratones humanizados,
el trasplante de piel de pacientes con psoriasis en ratones inmunosuprimidos ha sido un rea
prometedora de investigacin. Los trasplantes pueden ser obtenidos de piel asintomtica (sin-
lesiones) o piel lesionada de pacientes con psoriasis. Tales modelos de xenotransplantes permiten
estudios del desarrollo de psoriasis y de psoriasis establecida. As, estos modelos pueden ser
usados para dirigir dos preguntas seminales en la investigacin de psoriasis (Fig. 3): Cules son los
eventos iniciadores de enfermedad? Cules con los eventos que mantienen la enfermedad? Estas
percepciones a la larga han llevado a respuestas relacionadas con la prevencin y el tratamiento
de psoriasis. Nuevos descubrimientos basados en tales modelos incluyen la necesidad de un
factor intrnseco de la piel para el desarrollo de la psoriasis, la importancia del rol de las clulas
inmune en el tejido, y el rol clave de las clulas T epidrmicas, y la contribucin de eventos
desencadenantes innatos. Los modelos de xenotransplante de psoriasis tambin son herramientas
valiosas en el desarrollo de frmacos. Han sido tiles en la revaloracin de mecanismos de
frmacos psoriticos establecidos en mayor detalle, y han sido de gran ayuda en la validacin de
blancos de los nuevos frmacos, incluyendo terapia anti-interfern- o anti-interleucina-22, la cual
est actualmente en periodo de prueba.
LA PSORIASIS COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA SISTMICA
Hay un incremento en la conciencia de que psoriasis como una enfermedad es ms que una
mancha en la piel y que tiene manifestaciones sistmicas importantes que son compartidas con
otras enfermedades crnicas inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn y diabetes mellitus.
Las condiciones compartidas incluyen sndrome metablico, depresin, y cncer. No est claro si el
cncer, particularmente el linfoma y el cncer de piel, est relacionada a la enfermedad o su
tratamiento. Una artropata asociada, artritis psoritica, tiene caractersticas en comn con la
psoriasis pero es considerado a ser una entidad de enfermedad distinta con un espectro
teraputico diferente. De una significancia emergente es la relacin entre psoriasis y el riesgo de la
enfermedad cardiovascular, incluyendo calcificacin arterial-coronaria. Mientras que parece no
haber un riesgo en exceso entre los paciente con psoriasis leve, la enfermedad moderada y severa
est asociada con un exceso de frecuencia de infarto de miocardio y un incremento en mortalidad,
en gran parte debido a eventos cardiovasculares.


Hay evidencia emergente de que inflamacin sistmica anloga que ha sido observada en artritis
reumatoide est involucrada en psoriasis. Factores circulantes que son indicador de inflamacin
sistmica y activacin endotelial han sido detectados. Si son confirmados, estos hallazgos podran
tener implicaciones mayores para estrategias futuras preventivas y teraputicas.
Figura 4. TERAPIA DIRIGIDA PARA PSORIASIS BASADA EN SU PATOGENESIS.
Terapias biolgicas dirigidas que han sido aprobadas para el mercado o para quienes informacin clnica de fase 3 ha sido publicado.
Las dos clases teraputicas mayores son terapias dirigidas a clulas T (alefacept y efalizumab) y terapias anticitoquina (terapias anti
factor de necrosis tumoral [TNF]): infliximab, adalimumab, etanercept, y un anticuerpo monoclonal contra interleucina-12 e
interleucina-23 (ustekinumab). Efalizumba (el cual ha sido retirado del mercado) es un anticuerpo quimrico monoclonal anti-CD11a.
Bloquea la interaccin de CD11a (antgeno asociado a funcin linfocito [LFA[1 [LFA-1]) con molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-
1), llevando al trastorno de la interaccin entre clulas dendrticas y clulas T en sitios de tejido y en los nodos linfticos as como
bloqueo de unin de clula inmune a vasos sanguneos. Alefacept est en protenas de fusin humana LFA 3 (LFA-3) Fc que bloquea la
interaccin entre CD2 en clulas T y LFA-3 en clulas presentadoras de antgenos. Tambin induce a la citotoxicidad dependiente de
anticuerpos en clulas T unidos a alefacept. Estrategias anti-TNF tienen tres variantes: un anticuerpo monoclonal quimrico
humanizado anti-TNF-, un anticuerpo monoclonal completamente humano anti-TNF-, y una protenas de fusin humana p75 con
receptor TNF fc. Finalmente, el bloqueo de interleucina-12 e interleucina-23 es logrado por medio de anticuerpos sealando como
blanco a la cadena comn p40 de estas citoquinas. CD denota designacin grupal, y FcR Fc receptor.


ENFOQUES BASADOS EN PATOGENESIS PARA TERAPIA
Tratamientos sistmicos clsicos para la psoriasis no han cumplido las necesidades de los
pacientes. Orientacin selectiva basado en anticuerpos o basado en fusin de protena de
mediadores clave de inflamacin han sido aadidos a los enfoques de tratamiento para psoriasis.
El primer agente biolgico especficamente para una enfermedad dermatolgica fue alefacept, el
cual fue desarrollado para el tratamiento de la psoriasis. Dermatlogos han ido subsecuentemente
de opciones casuales entre las opciones teraputicas disponibles a intervencin sealizada basada
en acercamiento aumentados en la patognesis de psoriasis. La prueba de un principio de terapia
basada en la patognesis en dermatologa ha creado una multitud de oportunidades para el
desarrollo de nuevos frmacos que estn actualmente yendo a travs de fases de desarrollo
clnico.
Terapias biolgicas en psoriasis son altamente efectivas y pueden ser clasificadas de acuerdo a su
mecanismo de accin. Las dos clases principales son agentes biolgicos sealados en clulas T y
agentes biolgicos con blanco en las citoquinas (Fig. 4). Agentes biolgicos sealados a clula T
tales como alefacept y efalizumab (el cual ha sido retirado del mercado) han validado el concepto
de un rol de clulas T en una enfermedad establecida. Terapias anticitoquinas han sido
desarrolladas a travs de avances en terapia anti-TNF en enfermedades inflamatorias crnicas,
incluyendo psoriasis. Sin embargo, una multitud de puntos, incluyendo eficacia a largo tiempo,
recada despus de retiro de frmaco, seguridad, y costos, estn dirigiendo la investigacin para
nuevas y mejores terapias. La ltima adicin a los frmacos anticitoquina son anticuerpos
sealados en la familia de interleucina-12 e interleucina-23 de citoquinas heterodimericas que
comparten una cadena comn p40. Aleatoriamente, estudios controlados han probado la eficacia
y seguridad a corto plazo de anticuerpos anti-p40 en psoriasis y artritis psoritica. Este enfoque
teraputico es nuevo conceptualmente, desde que seala principalmente las citoquinas derivaos
de clulas dendrticas, en contraste a la sealizacin extensa de terapias anti-TNF.
Terapias actuales biolgicas son bien toleradas en total, y alguna de ellas son ms efectivas que las
convencionales terapias sistmicas. Sin embargo, la seguridad a largo plazo de agentes biolgicos
es un punto sin no-resuelto y ser manejado de una manera satisfactoria slo si hay un uso ptimo
de ello e inversin en vigilancia fuera del mercado de estos frmacos, incluyendo el desarrollo de
registros comprensivos de drogas biolgicas.
CONCLUSIONES
La evolucin de lesiones psoriticas est basada en una compleja interaccin entre factores ambientales y genticos que
sitan la puesta para eventos que inician enfermedad. Una cascada de eventos lleva a la activacin de clulas dendrticas
y, a su vez, la generacin de clulas T efectoras que migran y residen en el tejido de la piel. La diafona entre clulas
epiteliales y clulas inmunes forma y mantiene el medio inflamatorio. Investigacin en la pasada dcada ha identificado
muchas de los controles gobernando estos procesos y ha llevado al desarrollo de terapias nuevas, altamente efectivas y
dirigidas. Aunque este progreso es remarcable, hay an mucho desconocido, especialmente en el rea de prevencin de
enfermedad y el desarrollo de frmacos con perfiles apropiados a largo plazo en riesgo-beneficio y costo. Investigacin
futura necesitar derribar estos retos en orden de establecer enfoques teraputicos y preventivos que lleven
ultimadamente a resultados mejorados para los pacientes.

Psoriasis Mecanismo de Enfermedad 2009 Esp

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

Psoriasis Mecanismo de Enfermedad 2009 Esp

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

[Escriba el ttulo del documento]

Anda mungkin juga menyukai