Formacio n Me dica Continuada

Mecanismos de accio n de los antimicrobianos

$
Jorge Calvo y Luis Martnez-Martnez

Servicio de Microbiolog a, Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander, Espana

I N F O R M A C I O

N D E L A R T I

C U L O
Historia del art culo:
Recibido el 4 de noviembre de 2008
Aceptado el 6 de noviembre de 2008
Palabras clave:
Antimicrobianos
Mecanismo de accio n
Pared cellular
Membrana citopla smica
Sntesis proteica
ADN
Vas metabo licas
R E S U M E N
Hay una amplia diversidad de familias y grupos de antimicrobianos de intere s clnico. Los mecanismos
por los que los compuestos con actividad antibacteriana inhiben el crecimiento o causan la muerte de
las bacterias son muy variados, y dependen de las dianas afectadas.
La pared celular (una estructura singular de la inmensa mayora de las bacterias, ausente en ce lulas
eucariotas) puede verse afectada en la sntesis (fosfomicina, cicloserina) o el transporte de sus
precursores (bacitracina, mureidomicinas), o en su organizacio n estructural (b-lacta micos, glucope pti-
dos). Los principales derivados que afectan a la membrana citopla smica son las polimixinas y la
daptomicina. La sntesis proteica puede bloquearse por una amplia variedad estructural de compuestos
que afectan a algunas de las fases de este proceso: activacio n (mupirocina), iniciacio n (oxazolidinonas,
aminogluco sidos), jacio n del complejo aminoa cido-ARNt al ribosoma (tetraciclinas, glicilciclinas) o
elongacio n (anfenicoles, lincosamidas, macro lidos, ceto lidos, estreptograminas o a cido fusdico). El
metabolismo de los a cidos nucleicos puede verse afectado en la ARN polimerasa dependiente de ADN
(rifamicinas) o en el proceso de enrollamiento/desenrollamiento del ADN (quinolonas); algunos
compuestos afectan directamente al ADN (nitroimidazoles, nitrofuranos). El trimetoprim y las
sulfamidas (con frecuencia usados en combinacio n) son los representantes de los antimicrobianos
que bloquean las vas metabo licas de la bacteria. Algunos compuestos, aun siendo incapaces de inhibir o
matar las bacterias, pueden bloquear sus mecanismos de resistencia, por lo que usados en combinacio n
con otros antimicrobianos potencian la accio n de estos u ltimos; de este grupo de sustancias so lo se
emplean en clnica algunos inhibidores de b-lactamasas.
& 2008 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Antimicrobial mechanisms of action
Keywords:
Antimicrobial agents
Mechanism of action
Cell wall
Cytoplasmic membrane
Protein synthesis
DNA
Metabolic pathways
A B S T R A C T
A large number of families and groups of antimicrobial agents are of clinical interest. The mechanisms
by which compounds with antibacterial activity inhibit growth or cause bacterial death are varied and
depend on the affected targets.
The bacterial cell walla unique structure in most bacteria that is absent in eukaryotic cellscan be
affected in several ways: at different stages of synthesis (fosfomycin, cycloserine) or transport
(bacitracin, mureidomycins) of its metabolic precursors, or by a direct action on its structural
organization (b-lactams, glycopeptides). The main drugs affecting the cytoplasmic membrane are
polymyxins and daptomycin. Protein synthesis can be blocked by a large variety of compounds that
affect any of the phases of this process, including activation (mupirocin), initiation (oxazolidinones,
aminoglycosides), binding of the tRNA amino acid complex to ribosomes (tetracyclines, glycylcyclines)
and elongation (amphenicols, lincosamides, macrolides, ketolides, streptogramins, fusidic acid). The
metabolism of nucleic acids can be altered at the DNA-dependent RNA polymerase or in the process of
DNA coiling (quinolones); some compounds affect DNA directly (nitroimidazoles, nitrofurans).
Trimethoprim and sulfamides (often used in combination) are examples of antimicrobial agents that
block bacterial metabolic pathways. Some compounds are unable to inhibit or kill bacteria in
ARTICLE IN PRESS
www.elsevier.es/eimc
0213-005X/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.eimc.2008.11.001
$
Note: Sectio n acreditada por el SEAFORMEC. Consultar preguntas de cada artculo en: http://www.elsevier.es/eimc/formaction

Autor para correspondencia.

Correo electronico: lmartinez@humv.es (L. Martnez-Martnez).
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2009;27(1):4452
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themselves, but can block bacterial mechanisms of resistance, enhancing the activity of other
antimicrobials administered in combination. Among this group of agents, only certain b-lactamase
inhibitors are currently in clinical use.
& 2008 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.
Introduccio n
El descubrimiento de la penicilina en 1929
1
y su posterior
introduccio n en clnica supuso una verdadera revolucio n en el
tratamiento de la patologa infecciosa. Desde entonces, se han
incorporado a la pra ctica clnica decenas de familias de anti-
microbianos, con actividad frente a bacterias, hongos, para sitos y
virus. En este artculo se abordara n los aspectos microbiolo gicos
del mecanismo de accio n de los compuestos con actividad
antibacteriana.
Con excepcio n de la pared celular, la pra ctica totalidad del resto
de las dianas de los antimicrobianos se encuentran tambie n en
ce lulas eucariotas. Las diferencias estructurales entre las bacterias
y las ce lulas superiores hacen que la anidad de los anti-
microbianos de intere s clnico por las dianas procario ticas sea
mucho mayor que por las de sus homo logas eucariotas, disminu-
yendo as el riesgo de efectos adversos. La principales diferencias
entre las ce lulas bacterianas y las eucariotas incluyen en las
primeras
2
: a) existencia de un u nico cromosoma en la bacteria,
que no esta rodeado de membrana nuclear y se halla en contacto
directo con el citoplasma (por tanto, muy accesible a los
antibio ticos que actu an sobre la sntesis de ADN); b) presencia
de ribosomas del tipo 70S, y c) presencia de una pared celular con
peptidoglicano (excepto en Mycoplasma spp.), estructura que
conere forma y rigidez a la bacteria.
Para que los antimicrobianos alcancen su diana deben
atravesar la cubierta bacteriana, salvo cuando la diana es la
propia envoltura externa de los gramnegativos. Las bacterias
gramnegativas ofrecen mayor resistencia que las grampositivas a
la entrada de antimicrobianos, pues poseen una membrana
celular externa, que rodea la capa de peptidoglucano. Esa
membrana es una bicapa de lipdica que, a diferencia de las
membranas eucariotas, contiene lipolisaca rido, y desempena un
importante papel de barrera frente a determinados antimicrobia-
nos
3
. En la misma existen un gran nu mero de protenas, que
representan en torno al 40% de su peso total, entre las cuales se
encuentran las porinas, protenas trime ricas o monome ricas que
forman conductos o poros hidro los que permiten el acceso al
peptidoglucano. A trave s de estos poros difunden de forma pasiva
pequenas mole culas hidroflicas (menores de 600Da), pero se
impide el paso de otras mayores, por ejemplo los glucope ptidos
(peso molecular 41.000Da). Por el contrario, los antibio ticos ma s
lipolicos difunden a trave s de la bicapa lipdica, y algunos
utilizan un mecanismo de transporte con gasto de energa. En las
bacterias grampositivas, que carecen de membrana externa, se
estima que el lmite de exclusio n es de 100kDa, mucho mayor que
el tamano de la mayora de los antimicrobianos.
Ya en el interior del microorganismo los antimicrobianos
deben evitar su hidro lisis o su transformacio n en un producto
inactivo y reconocer de forma efectiva una diana antes de que
algu n sistema de expulsio n lo lance de nuevo fuera de la bacteria.
Desde el punto de vista molecular, los antimicrobianos de uso
clnico ejercen su accio n en algunas de las siguientes estructuras o
funciones bacterianas: inhibiendo la sntesis de la pared bacte-
riana, alterando la integridad de la membrana citopla smica,
impidiendo la sntesis proteica o bloqueando la sntesis o las
funciones de a cidos nucleicos. Hay tambie n otros antimicrobianos
cuya funcio n es proteger otros compuestos de las enzimas
hidrolticas bacterianas, como es el caso de los inhibidores de
b-lactamasas
4,5
.
Atendiendo a su efecto antibacteriano, los antimicrobianos se
han clasicado tradicionalmente en bactericidas (ejercen una
accio n letal para la bacteria) o bacteriosta ticos (so lo inhiben
transitoriamente el crecimiento bacteriano). Los lmites de ambos
conceptos se consideran en la actualidad un tanto difusos, como
ya se recoge en otro nu mero de EIMC
6
. Cada grupo de antibio ticos
actu a preferentemente de una forma u otra, aunque un mismo
antibio tico puede comportarse como bactericida o bacteriosta tico,
dependiendo de la concentracio n que alcance en la diana, o de su
anidad por la diana de un determinado microorganismo. En
general, son bactericidas los antimicrobianos que actu an inhi-
biendo la sntesis de la pared, alterando la membrana citopla s-
mica o interriendo con algunos aspectos del metabolismo del
ADN, y bacteriosta ticos los que inhiben la sntesis proteica,
excepto los aminogluco sidos.
Atendiendo a su mecanismo de accio n y estructura qumica, los
principales grupos de antimicrobianos de intere s clnico y sus
principales representantes se recogen en la tabla 1.
Antimicrobianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana
La pared celular protege la integridad anatomosiolo gica de la
bacteria y soporta su gran presio n osmo tica interna (mayor en las
bacterias grampositivas). La ausencia de esta estructura condicio-
nara la destruccio n del microorganismo, inducida por el elevado
gradiente de osmolaridad que suele existir entre el medio y el
citoplasma bacteriano
7
. Los antibio ticos que inhiben la sntesis de
la pared necesitan para ejercer su accio n que la bacteria se halle
en crecimiento activo, y para su accio n bactericida requieren que
el medio en que se encuentre la bacteria sea isoto nico o
hipoto nico, lo que favorece el estallido celular cuando la pared
celular se pierde o se desestructura. Suelen ser ma s activos sobre
las bacterias grampositivas por su mayor riqueza en peptidoglu-
cano. En general, son poco to xicos por actuar selectivamente en
una estructura que no esta presente en las ce lulas humanas.
La sntesis de la pared celular se desarrolla en 3 etapas, sobre
cada una de las cuales pueden actuar diferentes compuestos: la
etapa citopla smica, donde se sintetizan los precursores del
peptidoglucano; el transporte a trave s de la membrana citopla s-
mica, y la organizacio n nal de la estructura del peptidoglucano,
que se desarrolla en la parte ma s externa de la pared.
Inhibidores de la fase citoplasmica
En el citoplasma bacteriano se sintetizan los precursores del
peptidoglucano a partir de diferentes elementos: uridindifosfato-
N-acetil-glucosamina (UDP-NAG), a cido fosfoenolpiru vico, uridin-
trifosfato (UTP) y NADH, a partir de los cuales se forma el a cido
uridindifosfato-N-acetilmura mico (UDP-NAM). Despue s se unen
al azu car una cadena de aminoa cidos (frecuentemente 5) en la
que se alternan las formas L y D y en la que los dos u ltimos
conforman el dipe ptido D-alanin-D-alanina.
En esta etapa de sntesis de precursores de peptidoglucano
actu an la fosfomicina y la cicloserina.
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1. Fosfomicina. Actu a inhibiendo la piruviltransferasa, enzima
causante de la adicio n del fosfoenolpiruvato a la mole cula de
UDP-NAG para formar el precursor UDP-NAM. Esta reaccio n se
inhibe porque la fosfomicina, que es un ana logo estructural del
fosfoenolpiruvato, se une covalentemente con la enzima. La
fosfomicina atraviesa la membrana externa mediante las porinas;
debido a su pequeno tamano pasa la barrera de peptidoglicano sin
dicultad y nalmente atraviesa la membrana citopla smica a
trave s de sistemas de transporte activo, uno de los cuales es de
expresio n inducible, que se favorece en presencia de glucosa-6-
fosfato. Por eso, a los medios o discos para estudiar la sensibilidad
de las bacterias a la fosfomicina debe anadirse glucosa-6-fosfato
8
.
Es un antibio tico de amplio espectro que incluye bacilos
gramnegativos y grampositivos y Staphylococcus spp. (excepto
S. saprophyticus y S. capitis).
2. Cicloserina. Actu a sobre la base de su analoga estructural con
la D-alanina, inhibiendo competitivamente la actividad de la
L-alanina-racemasa (transforma L-ala en D-ala) y la D-alanin-
D-alanina-sintetasa (forma dmeros de D-ala). Por su elevada
toxicidad so lo se usa como fa rmaco antimicobacteriano de
segunda lnea.
Inhibidores de la fase de transporte de precursores
En esta fase, que se desarrolla en la membrana citopla smica, un
transportador lipdico tomara a su cargo el precursor formado en
el citoplasma y lo hara atravesar la membrana citopla smica. Se
trata de un fosfolpido de 55 a tomos de carbono, el undecapre-
nilfosfato. Tambie n en la membrana citopla smica, termina de
formarse el precursor mediante la adicio n de una mole cula de
N-acetilglucosamina, que se enlaza al a tomo C1 del a cido
mura mico, forma ndose as un polmero lineal de peptidoglucano
constituido por unidades de NAG y NAM-pentape tido. Una vez
que este precursor disaca rido-pentape ptido es transferido
a un lugar aceptor en la pared preexistente, el transportador
queda pirofosforilado y se separa, y debe presentar una
defosforilacio n para convertirse en su forma monofosfato activa,
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Tabla 1
Principales grupos de antimicrobianos y representantes de e stos
Mecanismo de accio n Grupos Antimicrobianos representativos
Inhibicio n de la sntesis de la pared bacteriana b-lacta micos Penicilinas Naturales: penicilina G, penicilina V
Resistentes a penicilinasas: cloxacilina, oxacilina, meticilina
Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina
Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina
Ureidopenicilinas: piperacilina, mezlocilina
Cefalosporinas 1.
a
generacio n: cefazolina, cefalotina
2.
a
generacio n: cefuroxima, cefoxitina
a
, cefoteta n
a
,
cefaclor, cefamandol
3.
a
generacio n: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima,
cexima, cefpodoxima
4.
a
generacio n: cefepima, cefpiroma
Monobactams Aztreonam
Carbapenems Imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem
Glucope ptidos Vancomicina, teicoplanina
Bacitracina Bacitracina
Isoxazolidinonas Cicloserina
Fosfonope ptidos Fosfomicina
Alteracio n de la membrana citopla smica Polimixinas Polimixina B, polimixina E (colistina)
Lipope tidos Daptomicina
Iono foros Tirocidinas
Formadores poros Gramicidinas
Inhibicio n de la sntesis proteica Acido fusdico Acido fusdico
Aminogluco sidos Gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina
Anfenicoles Cloranfenicol, Tiamfenicol
Estreptograminas Quinupristina-Dalfopristina
Lincosamidas Clindamicina, lincomicina
Macro lidos 14 a tomos carbono: eritromicina, claritromicina,
roxitromicina
15 a tomos carbono: azitromicina (aza lidos)
16 a tomos carbono: espiramicina, josamicina, midecamicina
Ceto lidos: telitromicina
Mupirocina Mupirocina
Oxazolidinonas Linezolid
Tetraciclinas Tetraciclina, doxiciclina, minociclina
Glicilciclinas Tigeciclina
Alteracio n del metabolismo o la estructura de los
a cidos nucleicos
Quinolonas 1.
a
generacio n: a cido nalidxico, a cido pipemdico
2.
a
generacio n: noroxacino
3.
a
generacio n: ciprooxacino, levooxacino
4.
a
generacio n: moxioxacino, gemioxacino
Rifamicinas Rifampicina
Nitroimidazoles Metronidazol, ornidazol, tinidazol
Nitrofuranos Nitrofurantona, furazolidona
Bloqueo de la sntesis de factores metabo licos Sulfonamidas,
Diaminopirimidinas
Trimetoprima
sulfametoxazol
Cotrimoxazol
Inhibidores de b-lactamasas Acido clavula nico, sulbactam, tazobactam
a
Algunos autores consideran que cefoxitina y cefoteta n se deben incluir en el grupo especial de cefamicinas, por las diferencias en su espectro de actividad con respecto
al de las cefalosporinas de segunda generacio n cla sicas.
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que puede transportar ya nuevos precursores a la capa de
peptidoglucano.
Bacitracina
Este antimicrobiano se une al transportador y bloquea su
defosforilacio n, e impide que pueda utilizarse de nuevo en el
transporte de los polmeros lineales de disaca rido-pentape ptido a
trave s de la membrana citopla smica, hasta la pared en formacio n.
Este antibio tico es activo contra cocos grampositivos (excepto
estreptococos del grupo B), Neisseria spp. y de forma variable
C. difcile.
Mureidomicinas
Son un nuevo grupo de antimicrobianos producidos por
Streptomyces avidivirens, que por su analoga estructural con el
precursor disaca rido pentape ptido, se unen competitivamente con
el transportador lipdico, bloqueando el transporte de los
precursores a trave s de la membrana citopla smica. No existen
derivados de uso clnico.
Inhibidores de la organizacion estructural del peptidoglucano
En esta etapa, los precursores de peptidoglucano se ensamblan
con la ayuda de enzimas situados en su supercie conocidos como
protenas jadoras de penicilina (penicillin binding proteins
[PBP]). En esta etapa tienen su accio n los glucope ptidos y los
b-lacta micos.
Glucopeptidos
Los glucope ptidos (vancomicina y teicoplanina) actu an en un
paso previo al de los b-lacta micos. Impiden la transferencia del
disaca rido pentape ptido, unido al transportador lipdico de la
membrana citopla smica, al aceptor de la pared celular. Esto se
debe a que estos compuestos recubren el extremo D-alanin-D-
alanina del disaca rido-pentape ptido, evitando as la accio n de las
glucosiltransferasas y transpeptidasas, y en consecuencia evitando
la elongacio n del peptidoglucano
9
.
El gran tamano de estas mole culas impide su paso a trave s de
la pared de las bacterias gramnegativas, de forma que so lo
resultan activas frente a grampositivos (incluyendo con gran
frecuencia cepas multirresistentes). Aunque son bactericidas
frente a Staphylococcus spp., so lo tienen actividad bacteriosta tica
frente a Enterococcus spp.
b-lactamicos
Representan el grupo ma s numeroso y de mayor uso en clnica.
Su nombre deriva de la presencia de un anillo lacta mico en su
estructura, con un oxgeno en posicio n b con respecto a un
nitro geno. En funcio n de los radicales que se unen a este anillo se
distinguen varios subgrupos, de los que los ma s importantes son:
penicilinas, cefalosporinas, monobactamas y carbapenemas
10
.
Los b-lacta micos son compuestos bactericidas que inhiben las
fases nales de la sntesis del peptidoglucano, en la que
intervienen activamente las ya citadas encimas PBP. Las PBP
tienen actividad transpeptidasa, transglucosilasa y carboxipetida-
sa, por lo que pueden entrelazar los componentes del peptido-
glucano
11
. Los b-lacta micos bloquean estas enzimas porque el
anillo b-lacta mico tiene una estructura espacial similar a la del
residuo acil-D-alanin-D-alanina de las cadenas del peptidoglicano,
que es el sustrato natural de las PBP.
Las bacterias poseen varias PBP, cuyas funciones dieren unas
de otras. Por esta razo n, las consecuencias de su bloqueo tambie n
son distintas. Las PBP-1a y PBP-1b actu an como transpeptidasas
causantes de la elongacio n, y su bloqueo provoca la formacio n de
esferoplastos que ra pidamente se lisan. La PBP-2 determina la
forma bacteriana, y su inhibicio n da lugar a formas ovoideas que
se lisan fa cilmente. La PBP-3 interviene en la divisio n bacteriana,
y su bloqueo provoca la aparicio n de formas lamentosas sin
septos. Las PBP-4, PBP-5 y PBP-6 tienen actividad carboxipeptidasa,
e intervienen en la liberacio n del quinto aminoa cido del penta-
pe ptido, necesaria para la polimerizacio n del peptidoglucano.
Pese a tener el mismo mecanismo de accio n, hay diferencias en
la actividad de los diferentes b-lacta micos, y ello se debe
principalmente a 3 factores: rapidez en la difusio n de los
antibio ticos al espacio peripla smico, resistencia a las b-lactama-
sas, capacidad para escapar a los sistemas de expulsio n activa y
anidad variable por las distintas PBP. As, un b-lacta mico que
difunda ra pidamente, tenga una gran estabilidad frente a las
b-lactamasas, no sea sustrato de las bombas de expulsio n y tenga
una alta anidad por las PBP ma s crticas, sera un antibio tico de
gran actividad como es el caso de las cefalosporinas de cuarta
generacio n y los carbape nemes.
La accio n bactericida de los b-lacta micos no esta relacionada
directamente con la inhibicio n de la sntesis de peptidoglucano
impidiendo su crecimiento (efecto bacteriosta tico), sino con la
activacio n de un sistema de enzimas lticos (autolisinas) que, a la
inversa de las PBP, esta n implicadas en la degradacio n del
peptidoglucano
12
. El peptidoglucano esta en continua renovacio n,
resultante del equilibrio entre los procesos de sntesis (PBP)
e hidro lisis (autolisinas a bajo nivel de actividad); la rotura de este
equilibrio por la accio n de los b-lacta micos (inhibicio n de las PBP
y activacio n de las autolisinas) provoca la muerte bacteriana.
Las bacterias que carecen de autolisinas son inhibidas pero no
destruidas, por lo que se dice que son tolerantes. En clnica, se
dene el feno meno de tolerancia como la necesidad de una
concentracio n al menos 32 veces mayor a la CMI para que un
antimicrobiano destruya una cepa bacteriana
13
.
El espectro de los b-lacta micos abarca las bacterias grampo-
sitivos, gramnegativas y espiroquetas. No son activos frente a
micoplasmas por carecer de pared celular, ni frente a bacterias
intracelulares como Chlamydia spp. y Rickettsia spp.
Antimicrobianos que bloquean mecanismos de resistencia
Los ma s importantes son los inhibidores de b-lactamasas de
serina, que incluyen a cido clavula nico, sulbactam y tazobactam
14
.
Carecen (habitualmente) de accio n antibacteriana intrnseca de
verdadera importancia clnica, pero se unen irreversiblemente a
algunas b-lactamasas, protegiendo de su accio n a los antibio ticos
b-lacta micos. El sulbactam, adema s, es activo frente a
A. baumannii.
Aunque se conocen sustancias que bloquean in vitro las
bombas de expulsio n activa o las enzimas modicadoras de
aminogluco sidos, ninguna de ellas ha podido introducirse en
terape utica.
Antibio ticos activos en la membrana citopla smica
La membrana citopla smica es vital para todas las ce lulas, ya
que interviene activamente en los procesos de difusio n y
transporte activo, y de esta forma controla la composicio n del
medio interno celular. Las sustancias que alteran esta estructura
modican la permeabilidad, y provocan la salida de iones potasio,
elementos esenciales para la vida bacteriana, o la entrada de otros
que a altas concentraciones alteran el metabolismo bacteriano
normal.
Los antimicrobianos que actu an en esta estructura se compor-
tan como bactericidas, incluso en bacterias en reposo, y pueden
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tener alta toxicidad sobre las ce lulas humanas, al compartir
algunos componentes de la membrana citopla smica.
A este grupo pertenecen las polimixinas, los lipope tidos, los
antibio ticos polie nicos (activos frente a hongos) y 2 grupos de
escaso intere s clnico (iono foros y formadores de poros).
Polimixinas
Son antibio ticos polipeptdicos, cclicos y policatio nicos, con
una cadena de a cido graso unido al pe ptido y se comportan como
detergentes catio nicos. Tiene una parte hidroflica (el pe ptido) con
alta carga positiva que por atraccio n electrosta tica se une a la
supercie de la membrana, cuya carga neta es negativa. Por otro
lado, el extremo lipoflico (la cadena lateral de a cido graso) por
interacciones hidrofo bicas se une a los fosfolpidos de la
membrana. Como resultado se desorganiza la estructura de la
membrana y aumenta su permeabilidad, con la pe rdida de
metabolitos esenciales
15
. La mayor presencia de fosfolpidos en
la membrana de las bacterias gramnegativas hace que e stas sean
ma s sensibles que las grampositivas a la accio n de estos agentes.
Son activos exclusivamente frente a bacilos gramnegativos
aerobios, incluidos P. aeruginosa y A. baumannii multirresistentes.
No son activos frente a microorganismos anaerobios, Proteus spp.,
Providencia spp., Serratia spp., Neisseria spp. y B. cepacia.
Daptomicina
La daptomicina es un lipope ptido cclico de reciente introduc-
cio n en clnica que posee una gran actividad frente a bacterias
grampositivas. Actu a en la membrana citopla smica de las
bacterias grampositivas, sin entrar en la ce lula, y se produce una
ra pida despolarizacio n de la membrana con alteracio n del
potencial ele ctrico y salida de iones potasio exterior. Como
consecuencia de ello, se produce un bloqueo de la sntesis proteica
y de a cidos nucleicos, que provoca la muerte bacteriana
16
. La
daptomicina es una gran mole cula cclica peptdica (parte hidro-
flica), al que se une una cadena lateral de a cido graso (parte
lipoflica). Se sabe que su actividad antibacteriana depende de la
presencia de iones de calcio que es o ptima a las concentraciones
normales presentes en suero (50mg/l). Probablemente, el calcio
favorece la unio n de la parte lipoflica de la mole cula de
daptomicina a la membrana citopla smica, donde la estructura
de la daptomicina presentara cambios conformacionales que
provocara su insercio n en la membrana citopla smica. La unio n
de varias mole culas en la membrana forma canales por los que
saldra n los iones potasio. El resultado es una potente actividad
bactericida, con efecto postantibio tico.
Su espectro antimicrobiano se reduce a las bacterias grampo-
sitivas, ya que no puede atravesar la pared de los gramnegativos.
Ionoforos y formadores de poros
Los iono foros son antibio ticos polipeptdicos cclicos como la
valinomicina o las tirocidinas A y B. Estos compuestos tiene una
estructura circular peculiar, es hidrofo bica en el exterior e
hidroflica o polar en el interior. Los iono foros incorporan cationes
monovalentes en su interior, y les permite cruzar la bicapa
lipdica. La penetracio n elevada de potasio altera el potencial
ele ctrico y el gradiente qumico existente en la membrana,
alterando su funcio n.
Los antibio ticos formadores de poros incluyen las gramicidinas,
que a diferencia de los iono foros, son cadenas lineales de
aminoa cidos (polipe ptidos acclicos) con un mecanismo de accio n
distinto. Varias mole culas de gramicidina se acomodan una sobre
otra, enrosca ndose y formando un tu nel que atraviesa la
membrana, constituyendo un poro que permite el paso selectivo
de mole culas segu n su tamano y caractersticas. La gramicidina se
encuentra en formulaciones to picas para tratamiento de conjun-
tivitis bacterianas, y resulta efectiva frente a bacterias gramposi-
tivas. Es un agente hemoltico potente, y su alta toxicidad lo
descarta para uso siste mico. Adema s se inactiva en suero y
lquidos orga nicos.
Antibio ticos inhibidores de la sntesis proteica
La sntesis proteica es uno de los procesos ma s frecuentemente
afectados por la accio n de los antimicrobianos, y su inhibicio n
selectiva es posible gracias a las diferencias estructurales entre los
ribosomas bacterianos y eucariotas. Los ribosomas bacterianos
esta n formados por dos subunidades (30S y 50S), que contienen
ARN riboso mico (ARNr 16S en la subunidad 30S, y ARNr 5S y ARNr
23S en la subunidad 50S) y diversas protenas llamadas S (small o
pequena, en la subunidad 30S) o L (large o grande, en la subunidad
50S). En esta estructura diferentes componentes pueden ser
lugares de unio n para los antimicrobianos (p. ej., determinados
nucleo tidos para las oxazolidinonas, algunas protenas S para las
tetraciclinas o protenas L para el cloranfenicol).
La mayora de los antibio ticos de este grupo tienen actividad
bacteriosta tica, aunque los aminogluco sidos se comportan como
bactericidas. La accio n bactericida o bacteriosta tica tambie n va a
depender de las concentraciones del antimicrobiano, y del
microorganismo afectado.
La sntesis proteica se desarrolla en diferentes fases
17
, en las
cuales actu an diferentes antimicrobianos, como se explica a
continuacio n.
Inhibidores de la fase de activacion
Los aminoa cidos son transportados a la cadena peptdica en
formacio n en el ribosoma, por mole culas de ARN de transferencia
(ARNt) que se unira n al ARNm codicante de la protena en
formacio n. Para ello, cada aminoa cido se une con su ARNt
especco mediante una enzima tambie n especca de aminoa ci-
do (aminoacil ARNt sintetasa). En las bacterias, el primer
aminoa cido de la cadena peptdica es la metionina, es decir, la
sntesis proteica se inicia con la formacio n del complejo
formilmetionil-ARNt que reconocera el codo n de iniciacio n AUG
del ARNm (adenosina-uracilo-guanosina).
Mupirocina
Antibio tico bacteriosta tico obtenido de especies de Pseudomonas
spp., que inhibe competitivamente la enzima isoleucil-ARNt
sintetasa, con lo cual no puede incorporarse el aminoa cido
isoleucina al pe ptido en formacio n y la sntesis de protenas se
interrumpe
18
.
Su accio n es especialmente potente frente a grampositivos,
aunque debido a las altas concentraciones que se alcanzan en piel
y mucosa nasal tras su aplicacio n to pica, puede tener tambie n
alguna actividad frente a microorganismos gramnegativos. Se usa
fundamentalmente en el tratamiento to pico de infecciones
cuta neas o para erradicacio n del estado de portador de S. aureus.
Inhibidores del inicio de la s ntesis proteica
El ARNm dispone de un codo n especco para la jacio n del
ARNt que porta el aminoa cido formilmetionina. Ambos se unen en
la subunidad 30S, y posteriormente a la subunidad 50S, y
constituye el complejo de iniciacio n de la sntesis de protenas.
En este complejo hay 2 sitios activos, el locus A, en el que se jan
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los aminoacil-ARNt, y el locus P, donde se engarza el pe ptido en
formacio n y donde se ubicara el formilmetionil-ARNt que inicia la
cadena peptdica. En esta fase de inicio de la sntesis actu an las
oxazolidinonas y los aminogluco sidos.
Oxazolidinonas
Representan una de las u ltimas familias de antimicrobianos
incorporadas a la pra ctica clnica. Son compuestos obtenidos
por sntesis, y su representante en uso es el linezolid
19
. Las
oxazolidinonas inhiben la sntesis proteica e impiden la formacio n
del complejo de iniciacio n 70S, formado por formilmetionil-ARNt,
ARNm, diversas protenas y las subunidades riboso micos 30S y
50S. El linezolid se ja a la subunidad riboso mica 50S, en el centro
peptidiltransferasa dentro del ARN riboso mico 23S (dominio V),
distorsiona as el punto de unio n del formilmetionil-ARNt y evita,
por tanto, la formacio n del complejo de iniciacio n. Esta familia de
antibio ticos tiene un mecanismo de accio n singular, y al actuar en
una diana distinta no hay resistencia cruzada con otros anti-
bio ticos que tambie n inhiben la sntesis proteica.
El linezolid es bacteriosta tico frente a bacterias grampositivas
(incluidas cepas multirresistentes de S. aureus y Enterococcus spp.)
y carece de actividad frente a la pra ctica totalidad de las bacterias
gramnegativas.
Aminoglucosidos
Son compuestos naturales obtenidos de actinomicetos del
suelo o productos semisinte ticos derivados de ellos. Poseen un
anillo aminociclitol al que se unen diferentes azu cares.
Aunque la diana primaria de actuacio n de los aminogluco sidos
esta en los ribosomas y sus procesos de sntesis proteica, su
actividad sobre las bacterias no se entiende sin conocer los
feno menos que se producen en la membrana. Los aminogluco si-
dos son mole culas muy cargadas positivamente, lo que les permite
concentrarse en torno a las bacterias por atraccio n de las cargas
negativas de la supercie bacteriana, aportadas por los grupos
fosfatos de los fosfolpidos de la membrana externa de las
bacterias gramnegativas y de los a cidos teio icos unidos al
peptidoglucano de las grampositivas. En consecuencia, desplazan
los iones de magnesio y calcio que se enlazan a las mole culas de
lipopolisaca ridos adyacentes; este proceso desestructura la mem-
brana externa y permite al paso de los aminogluco sidos. Una vez
pasada fa cilmente la barrera de peptidoglucano (grampositivos y
gramnegativos), vuelve a concentrarse en torno a la membrana
citopla smica. La difusio n a trave s de esta membrana ocurre en 2
fases: una inicial lenta y otra posterior ra pida; ambas dependien-
tes de la energa generada por el transporte de electrones que
implica la participacio n de sistemas enzima ticos del metabolismo
aerobio, que crea un gradiente ele ctrico a ambos lados de la
membrana
20
. Este hecho explica la inecacia de estos compuestos
frente a microorganismos anaerobios. La presencia de iones de
magnesio y calcio en el medio y las situaciones que disminuyen el
potencial transmembrana (pH a cido, ambiente anaerobio o
hiperosmolaridad), reducen la difusio n del aminogluco sidos al
interior de la bacteria y aumentan las CIM de forma importante.
Una vez que los aminogluco sidos han empezado a actuar en los
ribosomas, comienzan a producirse muchos errores en la lectura
del ARNm, que dara n como resultado protenas ano malas que se
unira n a la membrana, deteriorando su integridad y acelerando la
difusio n de ma s mole culas de aminogluco sido (fase ra pida). En
consecuencia, una gran cantidad de aminogluco sidos alcanza los
ribosomas, que llegan a bloquearse, y se detienen irreversible-
mente la sntesis de protenas.
En el ribosoma, los aminogluco sidos tienen su accio n princi-
palmente en la subunidad 30S, donde se unen a diferentes
protenas S y al ARN 16S. Bloquean la actividad normal del
complejo de iniciacio n, impiden el inicio de la sntesis y provocan
tambie n una lectura erro nea del ARNm.
Los aminogluco sidos tienen un efecto bactericida dependiente
de su concentracio n y poseen un importante efecto postantibio -
tico
21
, es decir que una breve exposicio n de la bacteria a estos
compuestos induce una supresio n de su crecimiento, aun cuando
el antimicrobiano no alcance ya concentraciones que inhiban o
maten al microorganismo. Son activos frente a un amplio nu mero
de especies bacterianas, especialmente frente a microorganismos
gramnegativos aerobios.
Inhibidores de la jacion del aminoacil-ARNt al ribososma
Una vez iniciada la sntesis proteica, el proceso continu a con la
incorporacio n de nuevos aminoa cidos al locus A, donde recono-
cera n los codones internos del ARNm a trave s de los nucleo tidos
complementarios del ARNt que porta el aminoa cido. Esta fase se
ve bloqueada por antibio ticos bacteriosta ticos como las tetraci-
clinas y sus derivadas, las glicilciclinas.
Tetraciclinas
Son mole culas naturales o semisinte ticas con un nu cleo
hidronaftaceno, que contiene cuatro anillos fundidos al que se
pueden unir distintos radicales que dara n lugar a las diferentes
tetraciclinas. Penetran en el citoplasma bacteriano por un proceso
dependiente de energa y se unen de forma reversible a la
subunidad 30S del ribosoma (protenas S7, S14, S19), bloqueando
el acceso de los complejos aminoacil-ARN-t, e impidiendo la
continuacio n de la sntesis proteica
22
. Estos compuestos pueden
tambie n unirse (aunque menos selectivamente) a los ribosomas
80S de las ce lulas humanas y efectuar la misma accio n; sin
embargo, carecen de los medios de transporte especcos de la
membrana bacteriana.
El compuesto ma s usado es la doxiciclina, y en Espana tambie n
esta n disponibles minociclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
Son el mejor ejemplo de lo que se denomina antibioticos de
amplio espectro, con actividad tanto para grampositivos como
frente a gramnegativos, pero esta actividad depende de los grados
de resistencia observados en cada especie, que son muy variables.
Son tambie n activas frente a micobacterias atpicas, rickettsias,
micoplasmas, clamidias, espiroquetas, Coxiella burnetii y algunos
protozoos.
Glicilciclinas
Son compuestos sinte ticos derivados de las tetraciclinas, de las
cuales esta comercializada la tigeciclina, un derivado de la
minociclina. Poseen el mismo mecanismo de accio n aunque se
unen al ribosoma con una anidad 5 veces superior que la
minociclina
23
. Adema s, las glicilciclinas se jan a la membrana
citopla smica y alteran su permeabilidad.
La tigeciclina posee el amplio espectro propio de las tetraci-
clinas, pero es ma s potente e incluso activa contra bacterias con
modicaciones riboso micas resistentes a las mismas, incluyendo
enterococos resistentes a glucope ptidos, S. aureus resistente a
meticilina, S. pneumoniae multirresistentes y diversas bacterias
gramnegativas resistentes a otros compuestos.
Inhibidores de la elongacion
Una vez que el ARNt que porta un aminoa cido se ha jado al
locus A, el centro peptidiltransferasa, situado en la subunidad 50S,
cataliza la unio n entre el aminoa cido incorporado y el u ltimo
aminoa cido del pe ptido en formacio n (locus P), proceso denomi-
nado transpeptidacio n, que puede estar bloqueado por el
cloranfenicol y las lincosamidas.
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Una vez formado el enlace peptdico, el ARNt jado al locus P se
libera y se separa de su aminoa cido correspondiente, quedando
libre el locus P. Seguidamente se produce la translocacio n del
peptidil-ARNt del locus A al locus P, desplaza ndose la subunidad
30S un codo n a lo largo del ARNm. De esta manera queda libre el
locus A, y preparado para recibir un nuevo ARNt con su
correspondiente aminoa cido. Este proceso, que conlleva gasto de
energa, requiere la participacio n clave del factor de elongacio n G,
que puede estar bloqueado por el a cido fusdico. El pe ptido en
formacio n va pasando a trave s de un canal peptdico en la
subunidad 50S y emerge por la parte posterior del ribosoma, y
este proceso puede estar bloqueado por los antibio ticos del grupo
MLS
B
(macro lidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B) y
por los ceto lidos. La mayora de los aminogluco sidos tambie n
ejercen su accio n interriendo con la fase de elongacio n peptdica.
Todos los antimicrobianos que inhiben la transpeptidacio n y la
translocacio n actu an sobre la subunidad riboso mica 50S.
Anfenicoles
El cloranfenicol y su derivado, el tiamfenicol, son antibio ticos
bacteriosta ticos que bloquean la sntesis proteica bacteriana
unie ndose reversiblemente a la protena L16 localizada en la
subunidad 50S. Esta protena es la que media la jacio n del ARNt a
la enzima peptidiltransferasa, y por tanto, su bloqueo por el
cloranfenicol evita la formacio n de los enlaces peptdicos.
Tiene un amplio espectro de actividad contra microorganismos
grampositivos, gramnegativos y anaerobios. Su espectro incluye a
neisserias, Haemophilus spp, clamidias, rickettsias, micoplasmas y
espiroquetas.
Lincosamidas
La principal lincosamida es clindamicina, un derivado semi-
sinte tico de la lincomicina, que es un aminoa cido unido a un
aminoazu car. Generalmente bacteriosta ticos, pueden ser bacte-
ricidas dependiendo de su concentracio n y del microorganismo
considerado.
Actu a inhibiendo la sntesis proteica tras unirse reversible-
mente a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar pro ximo al
del cloranfenicol o los macro lidos, impidiendo la accio n de la
peptidiltransferasa
24
.
Es activa frente a bacterias grampositivas, excepto enterococos
y microorganismos anaerobios, incluido el grupo de B. fragilis.
Tambie n es activa frente a algunos protozoos como Plasmodium
spp. o Toxoplasma gondii. Al igual que los macro lidos y las
estreptograminas, no son activas frente a enterobacterias,
Pseudomonas spp. u otros gramnegativos aerobios, probablemente
porque no pueden atravesar la pared bacteriana.
Macrolidos y cetolidos
Forman un grupo de antimicrobianos que se caracteriza por la
presencia de un anillo lacto nico macrocclico al que unen uno o
varios azu cares. La eritromicina fue el primer macro lido utilizado
en clnica, a partir del cual se introdujeron modicaciones en su
estructura qumica que dieron lugar a derivados semisinte ticos
con mejores propiedades farmacocine ticas aunque, salvo excep-
ciones, no presentaban mejoras en su actividad antimicrobiana.
Dependiendo del nu mero de elementos contenidos en el anillo, se
clasican en: macro lidos de 14 a tomos de carbono como
eritromicina, claritromicina, roxitromicina. etc.; macro lidos de
15 a tomos de carbono como la azitromicina, en la que se incorpora
un a tomo de nitro genos entre los carbonos 9 y 10 que da lugar a
una estructura nueva conocida como aza lido; macro lidos de 16
a tomos de carbono como espiramicina, josamicina, midecamicina,
etc. Los ceto lidos, como la telitromicina, son un grupo nuevo de
antibio ticos derivados de la eritomicina, en los que el azu car unido
al carbono 3 se sustituye con un grupo ceto nico.
Se unen de forma reversible al dominio V del centro
peptidiltransferasa, en el ARNr 23S de la subunidad 50S del
ribosoma, interriendo as el proceso de elongacio n de la sntesis
proteica. Adema s los ceto lidos interacciona tambie n con el
dominio II del ARNr 23S por lo que la anidad de los ceto lidos
por el ribosoma es mucho mayor que el resto de los macro lidos.
Estos lugares de unio n se situ an en el oricio de entrada al tu nel
riboso mico por donde sale la protena en formacio n, de manera
que al unirse los macro lidos o los ceto lidos, se bloquea este canal,
impidiendo este ricamente el crecimiento del pe ptido
25
. Tambie n
se ha descrito en los ceto lidos, una inhibicio n de la formacio n de
los ribosomas 50S al evitar el ensamblaje de los ARNr 5S y 23S con
las riboprotenas, con lo que se impide el inicio de la sntesis
26
.
Son generalmente considerados como bacteriosta ticos, aunque
a altas concentraciones y con un bajo ino culo pueden mostrar
accio n bactericida especialmente en Streptococcus spp.
Son activos frente a bacterias grampositivas (incluyendo
actinomicetos e incluso micobacterias), Bordetella pertussis,
Haemophilus ducreyi, Moraxella spp, Neisseria spp., Campylobacter
spp., Helicobacter pylori (claritromicina), treponemas, borrelias,
Legionella spp., micoplasmas, clamidias y ricketsias. La
azitromicina es algo menos activa que la eritromicina frente a
microorganismos grampositivos, pero es ma s activa frente a
gramnegativos. Apenas son activos frente a enterobacterias y
P. aeruginosa, aunque parecen ser u tiles (sobre todo, azitromicina)
para el tratamiento de infecciones respiratorias cro nicas por
P. aeruginosa, tal vez por propiedades antiinamatorias o
inmunomoduladores o por inhibicio n de la sntesis de alginato,
componente de los biolms.
Estreptograminas
Tambie n llamadas sinerginas, forman un grupo de antimicro-
bianos con un estructura compleja constituida por una macro-
lactona (estreptogramina grupo A) y un polipe ptido cclico
(estreptogramina grupo B)
27
. Ambos compuestos actu an sine rgi-
camente de forma bactericida, bloqueando la accio n de la
peptidiltransferasa en diferentes puntos. Su principal represen-
tante es la asociacio n quinupristina-dalfopristina en proporcio n
3:7, con actividad fundamentalmente frente a bacterias grampo-
sitivas (excepto E. faecalis) y tambie n frente a algunas bacterias
fastidiosas (Moraxella spp., Neisseria spp., Mycoplasma spp., L.
pneumophila) y algunos anaerobios (Prevotella y Porphyromonas
spp.). Las estreptograminas A (dalfopristina) se unen al ARNr 23S
(subunidad 50S), y modican la estructura terciaria de ciertas
protenas riboso micas, de manera que aumenta la anidad por las
estreptograminas del grupo B (quinupristina). Este hecho explica
su accio n bactericida cuando actu an juntos, ya que por separado
son so lo bacteriosta ticos.
A

cido fus dico

Es un antibio tico de estructura esteroide que se une al
complejo causante de la translocacio n formado por el factor de
elongacio n G, GDP y el ribosoma. Al unirse al complejo, lo
estabiliza e impide la liberacio n del factor de elongacio n G para
una nueva translocacio n.
Puede comportarse como bacteriosta tico o bactericida segu n la
concentracio n y el microorganismo. Es de espectro reducido a los
microorganismos grampositivos como S. aureus, S. epidermidis,
Clostridium spp. y Corynebacterium spp., aunque tambie n puede
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ser activo frente a meningococos, gonococos y algunos protozoos
como Giardia lamblia y Plasmodium falciparum.
Antibio ticos que actu an en el metabolismo o la estructura de los
a cidos nucleicos
El genoma bacteriano contiene informacio n para la sntesis de
protenas que se transmite a trave s del ARN mensajero producido
a partir del molde de ADN (transcripcio n), y para la sntesis de
ARN riboso mico que formara parte de los ribosomas bacterianos.
La informacio n del ADN debe duplicarse (replicacio n) cuando la
bacteria se divide, para transmitir esta informacio n a la descen-
dencia. La replicacio n y la transcripcio n del ADN se realizan en
varias fases con la participacio n de diferentes enzimas y sustratos,
adema s del ADN molde, que constituyen dianas para la accio n de
diversos antibio ticos.
Dentro de este grupo incluimos las rifamicinas y las quinolonas
que actu an en enzimas que participan en los procesos de
transcripcio n y replicacio n, y los nitroimidazoles y nitrofuranos
que actu an directamente sobre el ADN, dana ndolo. Por lo general,
los antibio ticos de este grupo no son particularmente selectivos en
su accio n y comportan cierta toxicidad para las ce lulas euca-
rio ticas. La mayora de los antibio ticos que actu an sobre el ADN
son bactericidas ra pidos y normalmente independientes del
ino culo y de la fase de crecimiento bacteriano.
Rifamicinas
Inhiben la sntesis de ARN riboso mico y mensajero al bloquear
la subunidad beta de la ARN polimerasa ADN-dependiente
bacteriana codicada por el gen rpoB
28
. Impide el inicio del
proceso de transcripcio n, pero carece de efecto antimicrobiano si
la transcripcio n ya se ha iniciado.
La rifampicina, derivado semisinte tico de la rifamicina B, es el
antibio tico representativo de este grupo y tiene actividad
bactericida frente a microorganismos grampositivos, Neisseria
spp., Chlamydia spp. y Mycobacterium spp.
Quinolonas
El cromosoma bacteriano esta constituido por una doble
cadena de ADN que es 1.000 veces ma s largo que la propia
bacteria, por lo que se encuentra muy plegado sobre s mismo en
una forma superenrollada. Esta conguracio n no es accesible para
que pueda realizarse la replicacio n y transcripcio n del ADN
bacteriano, por lo que debe desenrollarse. Las topoisomerasas
son las enzimas encargadas del superenrollamiento y desenro-
llamiento del ADN, as como del corte, unio n y separacio n de las
hebras de ADN, necesarias para los procesos de sntesis de ADN y
de particio n del cromosoma a las ce lulas hijas cuando la bacteria
se divide. Las quinolonas ejercen su accio n bloqueando las
topoisomerasas II (ADN-girasa) y IV
29
. Ambas son enzimas
tetrame ricas compuestas por dos subunidades A y 2 subunidades
B, codicadas respectivamente por los genes gyrA y gyrB en el caso
de la ADN-girasa, y parC y parE en el caso de la topoisomerasa IV.
Las topoisomerasas se acoplan al ADN, provocan un pequeno corte
en las hebras de ADN que posteriormente es reparado, y quedan
de nuevo libres. Las uoroquinolonas, se unen al ADN roto y a la
topoisomerasa formando un complejo ternario quinolona-ADN-
topoisomerasa de forma irreversible, impidiendo que el proceso
de transcripcio n o replicacio n continu en.
Su accio n en las topoisomerasas no explica por s sola su
potente accio n bactericida, sino que se debe a feno menos
secundarios mal conocidos
30
, entre los que la activacio n del
sistema de reparacio n de mutaciones SOS parece desempenar un
papel importante.
Las quinolonas constituyen en la actualidad, junto a los
b-lacta micos, los antibio ticos de mayor uso. De forma semejante
a lo que ocurre con las cefalosporinas, las quinolonas se han
clasicado en generaciones, atendiendo a su espectro de actividad
y propiedades farmacocine ticas. Las quinolonas de primera
generacio n (a cido nalidxico) tienen un espectro limitado a bacilos
gramnegativos y so lo se utilizan para infecciones de tracto
urinario. La introduccio n de un a tomo de u or ha permitido la
sntesis de nuevas generaciones (uoroquinolonas) con mejor
actividad farmacocine tica. Las de segunda generacio n (noro-
xacino) son mucho ma s activas frente a gramnegativos, tienen
alguna actividad frente a grampositivos, pero no frente a
anaerobios. Las de tercera generacio n (ciprooxacino, levoo-
xacino) tienen mejor actividad frente a grampositivos y organismos
fastidiosos y por sus propiedades farmacocine ticas permiten su
empleo siste mico. Finalmente, las de cuarta generacio n (moxi-
oxacino, gemioxacino) son muy activas frente a grampositivos y
tienen una buena actividad antianaerobia.
Nitroimidazoles
Amplio grupo de compuestos de los cuales metronidazol,
tinidazol y ornidazol son los ma s conocidos. Estos antibio ticos
penetran fa cilmente en el citoplasma por difusio n pasiva y all el
grupo NO
2
del anillo imidazo lico, que se comporta como aceptor
de electrones, se reduce por nitroreductasas bacterianas del
metabolismo anaerobio, libera ndose radicales nitritos que danan
el ADN por oxidacio n. Tienen actividad frente a Clostridium spp.,
microorganismos gramnegativos anaerobios y microorganismos
microaeroflicos (Helicobacter pylori, Campylobacter spp.,
Gardnerella vaginalis) y protozoos (tricomonas, giardias, amebas,
Balantidium coli).
Nitrofuranos
La nitrofurantona es el antibio tico representativo de este
grupo y se usa como antise ptico urinario. Al igual que los
nitroimidazoles, estos compuestos se reducen en el citoplasma
bacteriano para generar derivados to xicos que danan el ADN por
un mecanismo no bien conocido. Tambie n parecen interferir con
la sntesis proteica bacteriana al unirse al ribosoma 30S
bloqueando el reconocimiento del codo n-anticodo n.
Bloqueo de la sntesis de factores metabo licos
Para obtener determinados elementos esenciales como los
aminoa cidos o las bases pu ricas y pirimidnicas de los nucleo tidos,
se requiere la sntesis de folatos, que algunas bacterias son
incapaces de obtener del medio, a diferencia de las ce lulas
eucariotas. La sntesis de a cido tetrahidrofo lico se obtiene a partir
de una mole cula de pteridina y de a cido paraaminobenzoico
(PABA), y mediante la enzima dihidropteroatosintetasa se forma el
a cido dihidropteroico. Posteriormente, por adicio n de a cido
gluta mico se forma el a cido dihidrofo lico (a cido fo lico), que
reducido por la dihidrofolato reductasa forma el a cido tetrahi-
drofo lico (a cido folnico).
Sulfamidas, diaminopirimidinas
Las sulfamidas son ana logos del a cido paraaminobenzoico, y
por tanto, compiten por la enzima dihidropteroatosintetasa,
impidiendo as la formacio n de a cido dihidropteroico, precursor
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del a cido fo lico. Estos antibio ticos no afectan a las ce lulas
humanas, que obtienen a cido fo lico de la dieta. De este grupo se
usa en clnica, sulfametoxazol (asociado a trimetoprima), sulso-
xazol, suladiazina, sulfacetamida, etc.
Las diaminopirimidinas, como la trimetoprima y la pirimeta-
mina, compiten por la enzima dihidrofolatoreductasa que cataliza
la conversio n de a cido dihidrofo lico en a cido tetrahidrofo lico. El
trimetoprima tiene mucha menos anidad por la dihidrofolatore-
ductasa humana, que, sin embargo, puede llegar a afectarse con
dosis altas o en pacientes con alteraciones hema ticas preexi-
stentes.
El cotrimoxazol
31
es la combinacio n de trimetoprima y
sulfametoxazol en proporcio n 1:5, y por tanto, actu a en dos
etapas de la sntesis de a cido folnico, pudiendo llegar a tener
efecto bactericida por la sinergia ente sus 2 componentes.
Otras combinaciones utilizadas son las formadas por pirime-
tamina y sulfadiazina para el tratamiento de toxoplasmosis, o
pirimetamina y sulfadoxina para el paludismo.
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