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Volumen V - N2 - Junio 2010

FRONTERAS
EN MEDICINA
Publicacin Cientca del Hospital Britnico de Buenos Aires
EDITORIAL
TRABAJOS ORIGINALES
Nuevo paradigma en el tratamiento de la toxicidad sistmica por
anestsicos locales: lpidos emulsificados intravenosos
Sforsini C, Barbieri P, Capurro J, Sanz R, Scocco E
Angioplasta Renal. Resultados clnicos y funcionales a largo plazo
Leiva G
CAMINOS CRTICOS
Caminos Crticos en Tromboembolismo Pulmonar
Ubaldini J
CASO CLNICO
Trasplante heptico en lupus eritematoso sistmico:
a propsito de un caso y revisin de la literatura
Zazzetti F, Buschiazzo A, Villamil FG, Barreira JC
HISTORIA DE LA MEDICINA
Con balas mgicas y espinas se fund
hace 100 aos la Inmunologa
Reisin RC
REVISIN
Historia natural de la cirrosis
Bases para establecer el pronstico, estratificar
el riesgo de descompensacin, decidir teraputicas y profilaxis
Fernndez NC, Mdalel M, Colombato L
REGLAMENTO DE PUBLICACIN
6
8
21
28
26
38
43
51
El volumen V, N2 pertenece al mes de junio de 2010.
La reproduccin total o parcial de los artculos de esta publicacin no puede realizarse sin la autorizacin
expresa por parte de los editores. La responsabilidad por los juicios, opiniones, puntos de vista o traduccio-
nes expresados en los artculos publicados corresponde exclusivamente a sus autores. ISSN: 1851- 3646
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Fronteras en Medicina
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Young, Pablo (Clnica mdica)
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Bernab, Oscar (Patologa mamaria)
Bruetman, Julio (Clnica mdica)
Bullorsky, Eduardo (Hematologa)
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Chertcoff, Julio (Neumonologa)
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Ebner, Roberto (Oftalmologa)
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Efron, Ernesto (Infectologa)
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Maya, Gustavo (Ginecologa)
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metabolismo y diabetes)
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Perasso, Osvaldo (Anestesiologa)
Porto, Eduardo (Ciruga general)
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Saez, Diego (Ecografas)
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(Medicina, higiene y seguridad en el trabajo)
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Seara, Gustavo (Otorrinolaringologa)
Sibbald, Andrs (Pediatra)
Silva, Carlos (Oncologa)
Torino, Rafael (Neurociruga)
Trimarchi, Hernn (Nefrologa)
Turyk, Susana (Gentica)
Velzquez, Humberto (Obstetricia)
Venditti, Julio (Histopatologa)
Villamil, Federico (Transplante Heptico)
Bozzo, Jos (Psiquiatra)
Emery, Juan (Clnica mdica)
Humphreys, Juan (Cardiologa)
Mc Lean, Leonardo (Patologa mamaria)
Mihura, Martin (Ciruga)
Marini, Mario (Dermatologa)
Speranza, Juan Carlos (Urologa)
Spina, Juan Carlos Jr. (Diagnstico por imgenes)
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gacin Biomdica que involucre seres humanos.
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para proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los que
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Se evala el protocolo de investigacin en forma integral, tanto en
el diseo cientfico como en los aspectos ticos, ambos relevantes.
El CRI realiza sus actividades segn las Normas Internacionales de
Buenas Prcticas Clnicas, y en el marco regulatorio de la ANMAT
(Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnolo-
ga Mdica).
Cumple asimismo con las normas internacionales de regulacin que
protegen los derechos de las personas cuando participan en Ensa-
yos Clnicos, tales como las Guas Internacionales para la Investi-
gacin Mdica en seres humanos CIOMS, y las normas establecidas
en la "International Conference of Harmonization".
EDI TORI AL
En el trabajo Angioplastia de la arteria renal. Resultados clnicos y funcionales
a largo plazo, el Dr Gustavo Leiva analiza en forma retrospectiva la experiencia del
Servicio de Hemodinamia del Hospital Britnico respecto a 81 angioplastias de la arte-
ria renal en un lapso de 50 meses, con un seguimiento clnico promedio de 27 meses.
Si bien el dimetro luminal porcentual arterial renal basal comprometido y las indica-
ciones del procedimiento no estn especificadas, se desprende que fueron el empeo-
ramiento de la funcin renal y/o la disfuncin renal progresiva evaluada por la crea-
tinina plasmtica las que llevaron a la realizacin de la intervencin. La causa ms fre-
cuente de estenosis arterial fue la aterosclertica, la poblacin aosa (edad promedio:
72 aos), el 97.6% eran hipertensos y el 40.2% presentaban enfermedad renal crnica.
Las tcnicas empleadas fueron dismiles: angioplastias con stent en un 73% del total, y
en el 97% de las lesiones aterosclerticas. La tasa de reestenosis (5.2%) fue principal-
mente en las lesiones fibrodisplsicas (75%). El xito teraputico, definido como una
estenosis <30%, fue del 96.3%, y las complicaciones no superaron el 4%. La hemodili-
sis se indic en el 6.5% de los casos, siendo del 15.2% en los sujetos con dao renal
crnico. Finalmente, la utilizacin de frmacos antihipertensivos se redujo significativa-
mente, y las cifras de creatinina disminuyeron tanto en general como en la poblacin
renal.
El trabajo presenta varias limitaciones, algunas ya sealadas por el autor: Es retrospec-
tivo, carece de grupo control, no ofrece datos sobre el tamao de los riones homo-
laterales a la estenosis o de microalbuminuria y la evaluacin de la funcin renal se ha-
ce, como en muchsimos trabajos, con la creatinina plasmtica y no con el clearance
de creatinina. No obstante, este estudio es muy importante por varias razones: Es in-
dito y original; al reportar los datos en forma monocntrica, asegura una ms prolija
homogeneizacin de criterios y protocolizacin teraputica; los resultados obtenidos
estn a la altura de los reportados en series internacionales; puede servir de referente
para un estudio prospectivo controlado, y se plantean interrogantes sobre la indicacin
y la utilidad de realizar angioplastias de las arterias renales.
En este sentido, los resultados de ensayos internacionales, multicntricos y randomi-
zados designados para establecer si la angioplastia puede mejorar los objetivos pri-
marios de estabilidad de la funcin renal y mortalidad, van sin duda a influenciar el
abordaje de la revascularizacin en el futuro cercano. Esto debe ser tenido en cuenta
a pesar de los logros alcanzados tambin por Leiva, respecto a la mejora del control
de la presin arterial y a la disminucin de los frmacos antihipertensivos.
Edi t or i a l
Vol. V NMERO 2, 2010
Un estudio multicntrico randomizado recientemente publicado compar los efectos
de la colocacin de stents sobre la funcin renal evaluada con clearance de creatinina
<80 ml/min y estenosis de la arteria renal > 45% en tratamiento previo antihiperten-
sivo, estatinas, y aspirina. La colocacin del stent no tuvo efectos en la evolucin de la
disfuncin renal. Los autores sugieren que un abordaje conservador debe destinarse a
la mayora de estos pacientes, dado que el stenting se sigui ocasionalmente de serias
complicaciones, como el bito, hematomas infectados, y empeoramiento de la funcin
renal por toxicidad por iodo o embolia de colesterol, teniendo en cuenta que en gene-
ral se trata de una poblacin aosa y con varias comorbilidades
1
. Los datos iniciales del
estudio ASTRAL, con ms de 800 pacientes seguidos por 34 meses, sugiere que la re-
vascularizacin endovascular con tratamiento mdico no provee beneficios clnicos
importantes sobre la funcin renal (objetivo primario), presin arterial, eventos carda-
cos y renales, o mortalidad, comparado con tratamiento mdico solo
2
.
Aparentemente, y como es reseado por Textor, se requiere ms de un 98% de com-
promiso de la arteria renal para provocar hipoxia tisular renal, razn por la cual la es-
tenosis de la arteria renal no es sinnimo de nefropata isqumica
3
. Se cree, por otro
lado, que es el endotelio renal el que en su conjunto se enferma originariamente a nivel
microvascular, y que la macrolesin vascular ostensible clnica e imagenolgicamente
es ya una expresin tarda de dao vascular inflamatorio y hemodinmico avanzado sin
punto de retorno, lo que explicara los fracasos en la morbimortalidad a pesar de los
logros obtenidos sobre los niveles de creatinina y de presin arterial a nivel clnico.
EDI TORI AL
Dr. Hernn Trimarchi
Jefe Servicio de Nefrologa, Hospital Britnico de Buenos Aires
FRONTERAS EN MEDICINA 7
Referencias
1. Bax L, Woittiez AJ, Kouwenberg HJ et al. Stent placement in patients with atherosclerotic renal artery
stenosis and impaired renal function: a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150: 840841.
2. Wheatley K, Kalra PA, Moss J et al. Lack of benefit of renal artery revascularization in atherosclero-
tic renovascular disease (ARVD): results of the ASTRAL trial. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 7A. (abs-
tract F-FC206).
3. Textor S. Renal artery stenosis. Overtreated or underated?. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 656-659.
Vol. V NMERO 2, 2010
Introduccin
En el afn de disminuir el riesgo de la anestesia general, ha surgido una revalorizacin de las tcnicas anes-
tsicas locoregionales. El mejor conocimiento anatmico, el uso de frmacos anestsicos locales mas segu-
ros, y la incorporacin de tecnologa de ltima generacin (neurolocalizador de nervios perifricos y
ultrasonografa) facilitan el establecimiento de los bloqueos nerviosos con la finalidad de establecer la
anestesia clnica y el control del dolor postoperatorio
1-4
. Sin embargo, el desarrollo de paro cardaco aso-
ciado con sobredosificacin, absorcin masiva o administracin intravascular accidental del anestsico
local
5-8
constituye una catstrofe mdica, para la cual hasta hace muy poco tiempo, el nico tratamiento
consista en el soporte vital bsico, el tratamiento farmacolgico de los signos neurolgicos (oxigenacin,
ventilacin y circulacin-ABC-, benzodiacepinas, tiopental sdico, propofol, fenobarbital), las maniobras
de reanimacin cardiopulmonar avanzada (protocolos ACLS) en caso de progresin al colapso cardio-
vascular y paro
9
, y el by pass cardiopulmonar como nico tratamiento efectivo
10
. A partir de recientes co-
municaciones de casos clnicos tratados con xito
11-16
, han ido implementndose guas de tratamiento para
la toxicidad sistmica por anestsicos locales (TSAL) con emulsiones lipdicas, lo cual plantea una nueva
ventana de oportunidades para el manejo de esta complicacin.
Cmo actan los anestsicos locales y cul es el origen de la toxicidad sistmica?
Durante el bloqueo locorregional, los anestsicos locales depositados en las cercanas del nervio atravie-
san la membrana neural y bloquean el canal de sodio, impidiendo su permeabilidad al ion y anulando la
fase inicial del potencial de accin nervioso, lo cual establece la anestesia clnica
17,18
(figura 1). Los efectos
sistmicos pueden ocurrir ante la administracin intravascular accidental, sobredosificacin, o absorcin
masiva del anestsico local, presentando inicialmente efectos a nivel del sistema nervioso central (SNC),
y posteriormente sobre el sistema cardiovascular (depende de los niveles plasmticos alcanzados del anes-
Nuevo paradigma en el tratamiento
de la toxicidad sistmica por anestsicos locales:
lpidos emulsificados intravenosos
Tr a ba j o Or i g i na l
Sforsini Carlos
1,3
, Barbieri Pedro
2,3
, Capurro Julian
2,3
, Sanz Rodolfo
2,3
, Scocco Enrique
2,4
1 Profesor Adjunto. Ctedra de Anestesiologa. USAL
2 Profesor Auxiliar. Ctedra de Anestesiologa. USAL
3 Mdico Staff. Servicio de Anestesiologa. Hospital Britnico de Buenos Aires
4 Jefe Servicio de Anestesiologa. Hospital Britnico de Buenos Aires
Hospital Britnico de Buenos Aires
Correspondencia: Dr. Carlos Sforsini
Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina.
Tel: 011-4309-6400
cdsforsini@speedy.com.ar
FRONTERAS EN MEDICINA 9
tsico local, de la rapidez con se alcanzaron estos
niveles plasmticos, y de la potencia de la droga
empleada) (tabla I)
17,19
. Adems, la bupivacana blo-
quea los canales de potasio dependientes de volta-
je, lo cual podra prolongar la duracin del poten-
cial de accin cardaco, colaborando en la toxici-
dad cardaca producida por la droga
20,21
. Estos
canales de potasio, habitualmente no abiertos en
condiciones fisiolgicas, son activados por situa-
ciones de stress metablico (acidosis e hipoxia
tisular), lo cual resulta en hiperpolarizacin de la
membrana celular y acortamiento de la duracin
del potencial de accin, lo cual disminuye el influ-
jo de calcio (Ca++) a travs de los canales de
Ca++ voltaje-dependiente. La inhibicin de
dichos canales de potasio (K+) dependientes de
voltaje incrementara la severidad de la toxicidad
cardaca de la bupivacana. Adems, la bupivacana
inhibe la va mitocondrial de la translocasa, depen-
diente de la carnitina, que es necesaria para el
transporte de cidos grasos dentro de la matriz mi-
tocondrial, donde se produce el 70 % de la ener-
ga miocrdica
22
(figura 2). La translocasa involu-
crada permite el pasaje reversible de Acil-Carnitina
a travs de la membrana mitocondrial interna, en
un intercambio molar 1 a 1
24
. La inhibicin de la
translocasa dada por la bupivacana, en conjuncin
con la dependencia energtica del miocardio liga-
da al metabolismo respiratorio a partir de los sus-
tratos carbonados (carbohidratos-cidos grasos),
podran ser los artfices del colapso cardiovascular
a dosis relativamente bajas, menores que las nece-
sarias para producir toxicidad neurolgica (con-
vulsiones)
25
. Adems, la acumulacin de carnitina
dentro del citoplasma del miocito, se asocia con
arritmias cardacas
26
. Si se agrega un estado de hi-
poxia y acidosis durante el episodio de toxicidad
por bupivacana, se prolongan los efectos de la
misma, por disminucin del oxgeno necesario pa-
ra la fosforilacin oxidativa, ya afectada por la re-
duccin de los sustratos necesarios
27-29
.
Cmo actuara la emulsin lipdica ante la toxici-
dad sistmica por anestsicos locales?
Entre las teoras enunciadas, un primer mecanismo
involucrado en la reversin de la toxicidad sist-
mica por anestsicos locales, implica la formacin
de una nueva interfase lipdica en el plasma. Estos
quilomicrones artificiales extraen las molculas
de drogas lipoflicas desde el tejido (lipid sink),
y adems reducen la concentracin de droga exis-
tente en la fase plasmtica acuosa, volvindola me-
nos disponible para los tejidos. Esto reduce la con-
centracin de bupivacana libre en la fase acuosa
plasmtica, por lo cual aumenta el gradiente de di-
fusin entre los tejidos con alto tenor de bupivaca-
na y la sangre, lo cual acelera la recuperacin del
ritmo cardaco espontneo
30
. Otro mecanismo po-
sible hipotetiza que la infusin de emulsin lipdi-
ca podra actuar por accin de masa para incre-
mentar el flujo de Acil-Carnitina en la matriz mito-
condrial, y generar mayor energa mitocondrial
miocrdica, lo cual unido al mayor lavado (wash
out) de la droga desde el tejido miocrdico
31
, ace-
lerara la aparicin del latido espontneo y la recu-
peracin completa de la funcin cardaca
33,34
. Todo
esto tendra efectos positivos sobre el inotropismo
y el cronotropismo, ya sea que la emulsin lipdica
se administre inmediatamente luego de la infusin
de bupivacana, o mas tarde
31
.
Uso clnico
Desde el primer reporte de las propiedades de las
emulsiones lipdicas sobre los umbrales de toxici-
dad de los anestsicos locales
32
, y del uso exitoso
de lpidos emulsificados para el tratamiento de la
toxicidad sistmica por anestsicos locales en 2006
11
,
varios autores han comunicado su empleo en casos
similares
12-15
. En algunos casos se lo emple luego
del fallo de las maniobras de resucitacin cardio-
pulmonar, y preparndose para iniciar el by-pass
cardiopulmonar
11
, mientras que en otros
12
, se lo
emple inmediatamente luego de la aparicin de
mareos, nuseas y agitacin, extrasistolia supra-
Figura 1.
Vol. V NMERO 2, 2010
ventricular, bigeminia, y prdida de la conciencia.
En el caso comunicado por Rosenblatt
11
, las drogas
de reanimacin solo comenzaron a actuar luego de
un bolo de 100 ml de Intralipid 20%, seguido
por una infusin de 0,5 ml/kg/min, lo que logr la
recuperacin completa. En el caso de Litz, el pa-
ciente se recuper en pocos minutos, e incluso se
procedi con el procedimiento quirrgico ante la
presencia de bloqueo anestsico satisfactorio
12
. Y
es quizs este reporte, junto con el de Spence
13
, y
el de McCutchen
15
que inducen a pensar en el va-
lor de la reversin precoz con emulsin lipdica al
20% de la toxicidad sistmica (sin la necesidad de
llegar a la parada cardaca). En el reporte de Wa-
rren
14
, se hace nfasis en el empleo de las manio-
bras de reanimacin avanzadas (ACLS) junto con
la infusin de Liposyn III 20% (Hospira, Inc,
Lake Forest, Illinois, USA) para explicar su xito
en la reversin de un episodio de TSAL, pero en el
cual no se administr un bolo inicial, sino una in-
fusin de 250 ml, luego de 10 minutos de RCP, en
un lapso de 30 minutos. Quizs el retraso en la re-
cuperacin de este paciente se debi a la infusin
intravenosa de emulsin lipdica sin el bolo inicial.
La presencia de hipoxia y acidosis incrementan la
toxicidad cardaca de los AL, por lo cual parece
razonable comenzar las maniobras de soporte vital
con oxgeno y resucitacin cardiopulmonar avan-
zada (ACLS), a la vez que se establece el trata-
miento con Intralipid 20%
35-37
, ya que la eviden-
cia actual no excluye ninguno de los dos trata-
mientos.
Dosis recomendadas
La recomendacin actual de la Asociacin de Anes-
tesistas de Gran Bretaa e Irlanda
35
, y de Weinberg
y col
36,38,39
, establece un bolo intravenoso inicial de
1,5 ml/kg de ELI al 20%, administrada en 1 minu-
to. Si este bolo no es efectivo para lograr la recu-
peracin adecuada del latido espontneo o la co-
rreccin de arritmias cardacas, se puede repetir
dos veces con intervalos de 5 minutos. A conti-
nuacin recomiendan la infusin de emulsin lip-
dica 20% a una dosis de 0,25-0,5 mg/kg/minuto
durante 20 minutos
35
, 30-60 minutos
36
, o hasta que
se establezca un ritmo estable
37
, sin sobrepasar una
dosis total de 8 ml/kg
38,39
(figura 3). En general se
requiere una dosis inicial de 105 ml para una per-
sona de 70 kg, y una infusin de entre 350 y 700
ml para los 20 minutos siguientes, razn por la
cual Marwick y col.
40
sugieren disponer de una do-
sis total de 1000 ml al momento de su empleo,
ante la posibilidad de recurrencia de la inestabili-
dad cardiovascular luego de haber logrado revertir
el cuadro inicial.
Riesgos de la terapia con emulsin lipdica
A pesar de la ausencia de trabajos cientficos ran-
Tabla 1. Signos de toxicidad sistmica por anestsicos locales (SNC: sistema nervioso central; SCV: sistema cardiovascular; GC: gasto
cardaco; BAV: bloqueo auriculo-ventricular (modificado de 17)
Etapa 1
Inquietud, ansiedad, confusion,
entumecimiento lingual
y perioral, Gusto metlico,
Trastornos visuales,
Trastornos auditivos
Temblores, fasciculaciones
Taquicardia
Hipertensin
Etapa 2
Convulsiones tnico-
clnicas generalizadas
Disminucin del GC,
Hipotensin arterial mod-
erada
Bradicardia sinusal,
BAV moderado,
Alteracin de la conduc-
cin intraventricular
Etapa 3
Disminucin del nivel de con-
ciencia,
Depresin respiratoria,
Paro respiratorio
Hipotensin arterial,
Vasodilatacin,
BAV importante
Alteraciones de la conduccin
intraventricular,
Bradicardia sinusal,
Paro sinusal
Sistema
Afectado
SNC
SCV
domizados controlados doble ciego en humanos
que soporten la efectividad de la emulsin lipdica,
los reportes de caso afirman recuperacin exitosa
de varios eventos de TSAL, sin la aparicin de efec-
tos adversos de gravedad asociados con la infusin.
El uso de la emulsin lipdica intravenosa para re-
versin de la TSAL implica una infusin de corta
duracin, por lo cual los riesgos implcitos son me-
nores que los posibles durante la terapia nutricio-
nal prolongada (aumento del riesgo de infeccin
41,42
,
tromboflebitis
43
, deterioro de la funcin del siste-
ma retculoendotelial y alteracin de la respuesta
inflamatoria
44,45
, anafilaxia
46,47
, embolia grasa
48,49
, re-
sistencia a la warfarina
50
, aumento de la presin in-
tracraneana en injuria cerebral severa
49
). De todas
estas complicaciones, solo las reacciones alrgicas
podran representar un problema luego de una in-
fusin intravenosa de corta duracin.
Marwick y col.
40
reportaron un aumento en la con-
centracin plasmtica de amilasa (608 UI/L) luego
de la administracin de un bolo de 150 ml, segui-
do por una infusin de 350 ml de Intralipid 20%
(dosis total: 500 ml), para el tratamiento de una
TSAL.
Sin embargo, a pesar de que existe asociacin entre
hiperlipidemia severa y pancreatitis aguda, el pa-
ciente no present otras complicaciones al alta.
As, es importante tener en cuenta que durante el
tratamiento de un paciente hemodinamicamente
inestable, o aun en paro cardaco por TSAL, los
riesgos deben contrastarse con los beneficios po-
tenciales de la reversin lipdica, y el seguimiento
debera incluir el monitoreo de la funcin pancre-
tica luego de la terapia lipdica, especialmente
luego de reanimacin prolongada (cuando podran
ser necesarios grandes volmenes lipdicos), o si se
establece la terapia precozmente (ante signos neu-
rolgicos).
Figura 2. Mecanismo del pasaje de cidos grasos (AG) a travs de la membrana mitocondrial. La carnitina
(Cn) es necesaria para el transporte de cidos grasos unidos a la coenzima A (AGCoA) hacia la matriz mito-
condrial, donde ingresan al ciclo del cido ctrico para generar NADH y FADH2. De estas coenzimas reduci-
das se transfieren electrones al oxgeno a travs de los complejos transportadores de electrones, y a la vez
se transportan iones H+ desde la matriz hacia el espacio intermembrana, para generar la fuerza protn
motriz. (CPT: carnitina palmitoil transferasa; TL: translocasa) (modificado de 23).
FRONTERAS EN MEDICINA 11
Vol. IV NMERO 2, 2009
elctrica sin pulso por asfixia prolongada tratados
con soporte cardiovascular avanzado (ACLS) ms
Intralipid 20%, en comparacin con los que re-
cibieron solo soporte cardiovascular avanzado. El
aumento del metabolismo de los cidos grasos con
la administracin del bolo lipdico, durante un pe-
rodo de perfusin coronaria inadecuada, result
en una capacidad energtica miocrdica ineficien-
te (oxidacin de cidos grasos, mayor costo ener-
gtico comparado con la glucosa, desacople de la
fosforilacin oxidativa, mayor consumo energtico
sin un aumento concomitante de la produccin de
ATP), y contribuy a un peor resultado en el grupo
lipdico en estudio.
Formas de presentacin
de emulsin lipdica (ELI)
Las ELI se componen de tres fases:
fase acuosa, para mantener la isotonicidad de la
mezcla, conteniendo glicerol al 20-25%.
fase emulsificante o estabilizadora, que consiste
en fosfolpidos de yema de huevo
fase lipdica, que contiene triglicridos (TG) de
PCR hipxico
Ms conflictiva resulta la informacin referida al
uso de emulsin lipdica en casos de paro cardaco
no asociado con anestsicos locales u otras drogas
lipoflicas. Van de Velde y col.
51
refieren una mejor
recuperacin del atontamiento miocrdico isqu-
mico luego de la infusin de Intralipid 20% en
corazones de perros, y aumento de la funcin con-
tractil en corazones aislados de conejos luego del
atontamiento miocrdico cuando el Intralipid
20% se administr durante la reperfusin
52
.
Asimismo, Intralipid 20% demostr mejor con-
tractilidad miocrdica, mejor presin artica me-
dia y mejor gasto cardaco en perros en by pass
cardiopulmonar luego de 30 minutos de paro car-
daco isqumico, solo cuando se asoci a una per-
fusin coronaria cercana a la normal, y la infusin
de Intralipid 20% se administr durante la re-
perfusin
53
.
Sin embargo, Harvey y col.
54
encontraron una sig-
nificativa reduccin de la presin de perfusin co-
ronaria y menor recuperacin de la circulacin es-
pontnea en un modelo de conejos de actividad
Figura 3. Guas de tratamiento de la toxicidad sistmica por anestsicos locales. (Modificado de 35, 36, 37)
(AL: anestsico local; BZD: benzodiazepina; TPS: tiopental sdico; ACLS: Advanced Cardiac Life Support)
FRONTERAS EN MEDICINA 13
Aunque controversial, los protocolos de trata-
miento actuales preconizan el empleo de reanima-
cin cardiovascular avanzada, junto con la infusin
de ELI. La epinefrina es sin dudas una droga de
primera lnea en el tratamiento del paro cardaco,
debido a que su actividad alfa-agonista aumenta la
presin diastlica y la presin de perfusin coro-
naria
57
, presenta efectos cronotrpico e inotrpico
positivos, y recupera la presin sangunea por va-
soconstriccin perifrica, incluso en modelos ani-
males de toxicidad cardaca inducida por bupiva-
cana
58,59
.
Sin embargo Weinberg y col.
60
han comunicado
que la reanimacin con ELI result en una mejor
recuperacin comparada con la resucitacin basa-
da en epinefrina en un modelo de sobredosis de
bupivacana en ratas. Adems, la epinefrina caus
edema pulmonar en cuatro de los cinco animales,
lo cual contribuy al peor resultado en este grupo.
Si bien inicialmente la reanimacin con epinefrina
logr mejores valores de presin arterial, los valo-
res hemodinmicos disminuyeron luego de 10 mi-
nutos. Adems, el aumento inicial de la presin ar-
terial, seguido por severa hipotensin, podra estar
origen vegetal.
Estos tres componentes aseguran la solubilidad de
las partculas lipdicas (quilomicrones artificiales),
con caractersticas fisico-qumicas semejantes a los
quilomicrones naturales
55,56
. El tipo de TG vara
segn la caracterstica del aceite vegetal utilizado
para la fabricacin de la ELI. Las caractersticas de
las ELI disponibles en el mercado se pueden ver en
la tabla II y la figura 4.
El propofol es una alternativa a las ELI para el
tratamiento de una TSAL?
La formacin de la matriz lipdica plasmtica re-
quiere la infusin de una emulsin lipdica al 20%,
por lo cual, dado que el propofol consta de una
matriz lipdica del 10% y 1 % de propofol, no al-
canza la proporcin lipdica necesaria, adems de
entregar una cantidad de droga que por sus pro-
piedades cardiodepresoras no son ideales para in-
dicarlo en una situacin de colapso cardiovascular,
e incluso puede impedir la reanimacin
38
.
El uso de epinefrina mejora el resultado del trata-
miento con ELI?
Tabla 2. Composicin de algunas emulsiones lipdicas existentes en el mercado, con los componentes de cidos grasos esenciales
(TCL: triglicridos de cadena larga, TCM: triglicridos de cadena mediana, a: alfa, w: omega). (modificado de 53)
Intralipid
200 g
200 g
11%
4%
24%
53%
8%
12 g
22 g
2
Liposyn
200 g
200 g
7%
2,5%
13%
77%
0,5%
12 g
25 g
2
Medialipid
200 g
100 g
4,5%
1,5%
13%
27%
4%
100 g
30%
20%
12 g
25 g
2
Structolipid
200 g
7%
3%
14%
35%
5%
26%
10%
12 g
22 g
1,96
Lipovenos
200 g
12 g
25 g
2
Por 100 ml
Triglicridos
TCL
C16(palmtico)
C18(esterico)
C18: 1w9(oleico)
C18:2w6(linolnico)
C18:3w3(a -linolnico)
TCM
C8 (caprlico)
C10(cprico)
Lecitina
Glicerol
Kcal/ml (aprox)
Vol. V NMERO 2, 2010
relacionado con la generacin de edema pulmonar
en este estudio experimental, y quizs tambin en
los casos clnicos reportados por Sirianni y col.
61
, y
por Reinikainen y col.
62
, que requirieron ventila-
cin mecnica prolongada. Asimismo, el uso de
epinefrina se asoci con extrasstoles ventriculares
frecuentes
58,60
en modelos de asistolia inducida por
bupivacana en ratas, y con fibrilacin ventricular
refractaria al tratamiento en otro modelo de sobre-
dosis de bupivacana en perros
63
. Hiller y col.
64
,
han descripto un efecto umbral para la epinefrina
de 10 mcg/kg en un modelo en ratas, por encima
del cual esta droga deteriora la resucitacin basada
en lpidos. Si bien dosis de epinefrina de entre 1 y
2,5 mcg/kg aceleran la recuperacin del latido car-
daco en los animales, dosis incrementales deterio-
ran los perfiles de recuperacin metablico y he-
modinmico, por lo cual, aunque es dificil extra-
polar los resultados de experimentos en animales a
los seres humanos, el uso de epinefrina debiera ser
juicioso, tratando de evitar dosis altas (mayores de
10 mcg/kg), que producen gran vasoconstriccin,
aumento del cido lctico, y pudiera ser esto una
posible explicacin para la aparicin del colapso
cardiovascular tardo.
La emulsin lipdica sirve contrarrestar la toxici-
dad de todos los anestsicos locales?
La ELI ha sido usada para tratar la toxicidad sist-
mica producida por anestsicos locales altamente
lipoflicos, como bupivacana
8,11,13,15,65,40
, ropivaca-
na
12,16,62
, lidocana
16,62
, levobupivacana
66
, as como
otras drogas lipoflicas (bupropin, lamotrigina, ve-
rapamilo y clomipramina
61
).
Cmo desarrollar las destrezas para el manejo
efectivo de un episodio de TSAL?
La educacin con casos simulados ha ganado terre-
no en el entrenamiento para el manejo de situacio-
nes crticas, especialmente en casos poco frecuen-
tes y potencialmente fatales. El manejo de una si-
tuacin crtica asociada a TSAL implica la incor-
poracin de conocimientos y destrezas similares a
las establecidas por los protocolos de soporte vital
avanzado (ACLS-ATLS-CTLS-PTC), que incorpo-
ran herramientas de aprendizaje de destrezas sobre
casos simulados. Smith y col.
65
, han reportado re-
cientemente un caso de reanimacin exitosa con
emulsin lipdica, en el cual la etiologa y las con-
secuencias cardiovasculares de la TSAL resultaron
familiares a los involucrados en la reanimacin, as
como el empleo y dosificacin de la emulsin lip-
dica. El equipo rapidamente se distribuy roles du-
rante la reanimacin (manejo de la va area, inicio
de la infusin de emulsin lipdica, manejo del des-
fibrilador y evaluacin de arritmias, toma de mues-
tra de gases sanguneos arteriales), todo lo cual tu-
vo una fuerte influencia por el entrenamiento en el
manejo crtico simulado previamente. Sin dudas, el
entrenamiento en casos simulados de colapso car-
diovascular asociado a TSAL facilitar la incorpo-
racin de las destrezas necesarias para el trata-
miento efectivo del mismo.
Conclusiones
El uso de emulsin lipdica para el manejo de la
TSAL representa una nueva alternativa de trata-
miento que, junto con las maniobras de reanima-
cin cardiopulmonar avanzada, brindan las mejo-
res posibilidades de sobrevida, aparentemente sin
mayores riesgos agregados. Idealmente debera dis-
ponerse de ELI en todo lugar donde se utilicen
anestsicos locales, en cantidad suficiente para tra-
tar episodios de TSAL, y de facil acceso para el a-
Figura 4. Presentacin de Intralipid 20% 100 ml (gentileza Sra.
Yanina Cortez. Fresenius Kabi)
nestesilogo involucrado en la prctica. Las pautas
actuales preconizan disponer de por lo menos
1000 ml de ELI, en un lugar claramente identifica-
ble y fresco, preservado de la luz. Se debe verificar
peridicamente la fecha de vencimiento del pro-
ducto, el cual puede ser intercambiado con el Ser-
vicio de Nutricin hospitalario para su uso rutina-
rio. El empleo de epinefrina a bajas dosis durante
un episodio de TSAL con asistolia acelera la recu-
peracin del latido espontneo, mientras que dosis
mayores a 10 mcg/kg, empeoran el resultado. La
parada cardaca no asociada a la administracin de
drogas lipoflicas (AL, antidepresivos), no se bene-
ficia del tratamiento con emulsin lipdica. Sin em-
bargo, se necesitan mayores estudios sobre el uso
de emulsin lipdica en humanos que establezcan
su mecanismo de accin, las dosis mximas segu-
ras, los tiempos de infusin necesarios, la formula-
cin del producto, y el mejor mtodo para evaluar
la reanimacin luego de un episodio de TSAL.
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Resumen
Objetivo: evaluar resultados clnicos y funcionales a largo plazo en pacientes (p) con estenosis de la arte-
ria renal (EAR) tratados con angioplastia (ATP).
Mtodos: fueron evaluados en forma retrospectiva 81 p con EAR a quienes se le realiz de manera con-
secutiva una ATP renal entre febrero del 2003 y abril del 2007. Se analizaron las caractersticas clnicas
basales, las caractersticas del procedimiento y sus resultados inmediatos. Se realiz un seguimiento clni-
co y funcional a travs de la cuantificacin de la creatinina plasmtica (CP) a una media de 27 meses. Las
variables numricas se expresan en mediana y las categricas en porcentaje. Se considera significativo un
error alfa < 0.05.
Resultados: la edad promedio fue de 72 aos; el 55% eran mujeres, el 97.6% con hipertensin arterial,
el 19.5% con diabetes mellitus y el 68.3% con dislipidemia. El 29% tenia enfermedad vascular perifri-
ca y el 40.2% insuficiencia renal crnica (IRC). El 40% tomaba 3 o ms drogas antihipertensivas. La etio-
loga de la EAR era ateroesclertica en el 78% de los casos. Se realiz ATP con stent al 73% de la pobla-
cin. El xito angiogrfico fue del 96.3% con un 3.7% de complicaciones menores. En el seguimiento
extrahospitalario la mortalidad fue del 2.6%, y el 6.5% de los pacientes requiri hemodilisis, cifra que
ascendi al 15.2% en el subgrupo con IRC. El 5.2% de los p present restenosis, de las cuales el 75%
eran FDP. El cantidad total de frmacos (F) antihipertensivos disminuy de 2.24 F/p a 2.06 F/p (p0.05).
Los valores de CP disminuyeron tanto en la poblacin general (1.43 mg% a 1,28 mg% p0.004) como en
los p con IRC (2.01 mg% a 1.89 mg% p0.03).
Conclusiones: la evolucin alejada de los pacientes tratados con ATP renal fue favorable con un bajo por-
centaje de restenosis angiogrfica, una disminucin significativa de los valores absolutos de creatinina
plasmtica y un menor requerimiento de drogas antihipertensivas.
Angioplasta Renal.
Resultados clnicos y funcionales a largo plazo.
Tr a ba j o Or i g i na l
Dr. Gustavo Leiva
Laboratorio de Hemodinamia y Cardioangiologa Intervencionista
Hospital Britnico de Buenos Aires
Correspondencia: Dr. Gustavo Leiva
Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina.
Tel: 011-4309-6400
gulei@gmail.com
21 FRONTERAS EN MEDICINA
Introduccin
La estenosis de las arterias renales, definida como
el estrechamiento de la luz de una o ambas arterias
renales o sus ramas, es causada fundamentalmen-
te por la presencia de enfermedad ateroesclertica
1
y en forma menos frecuente por otra entidad co-
nocida como displasia fibromuscular. Esta patolo-
ga es responsable de menos del 10% de los casos
de estenosis de las arterias renales y en el 90% de
los casos involucra la capa media de la arteria.
La displasia fibromuscular afecta en mayor pro-
porcin al sexo femenino entre los 15 y 50 aos de
edad, compromete los dos tercios distales de la ar-
teria principal y sus ramas y se caracteriza por la
dar una imagen en rosario o cuentas en la angio-
grafa y a diferencia de las estenosis ateroesclerti-
cas raramente lleva a la oclusin de las arterias
renales.
La enfermedad ateroesclertica es responsable del
90% de los casos de estenosis de la arteria renal y
compromete, a diferencia de la displasia fibromus-
cular, el origen y el tercio proximal de la arteria re-
nal principal y la pared de la aorta adyacente. La
prevalencia de enfermedad ateroesclertica de las
arterias renales aumenta con la edad, particular-
mente en pacientes con diabetes mellitus, ante la
presencia de enfermedad oclusiva aortoiliaca, en-
fermedad coronaria e hipertensin
2-5
y su presencia
es un predictor independiente de mortalidad
6
.
La prevalencia de esta patologa, en una poblacin
sintomtica del Medicare, fue del 0.5% en el total
de la poblacin y del 5,5% en pacientes con enfer-
medad renal crnica
7
. Sin embargo la mayora de
los pacientes son asintomticos y por lo tanto es
probable que la prevalencia de obstruccin de las
arterias renales sea mayor. En un estudio de scree-
ning con ultrasonografa dplex, sobre 834 pa-
cientes con una edad media de 77 aos, la presen-
cia de estenosis significativa (>60%) en al menos
una de las arterias renales fue del 7%
8
, mientras
que en pacientes sometidos a un cateterismo diag-
nstico por sospecha de enfermedad coronaria la
prevalencia de obstruccin significativa fue del
15% al 34%
9-13
.
La enfermedad ateroesclertica de las arterias re-
nales es una enfermedad progresiva, y puede llegar
a la oclusin total del vaso, lo cual se asocia con
lesin isqumica irreversible del rin; esta pro-
gresin a la oclusin es ms frecuente cuanto ms
grave es el grado de estenosis
14
. En un estudio alea-
torizados que comparo tratamiento mdico versus
angioplastia con baln en pacientes con estenosis
de la arteria renal ,la progresin hacia la oclusin
ocurri en un 16% de los pacientes del grupo tra-
tamiento mdico ,mientras que ningn paciente en
el grupo angioplastia con baln present oclusin
arterial en el seguimiento a un ao
15
.
Esta enfermedad es causa de insuficiencia renal ter-
minal en aproximadamente un 15% de los pacien-
tes por encima de los cincuenta aos de edad que
inician dilisis cada ao
16-18
. Por otra parte la pre-
sencia de insuficiencia renal en pacientes con este-
nosis de las arterias renales est asociada con una
disminucin de la sobrevida
19
.
El tratamiento percutneo endovascular ha reem-
plazado a la ciruga como mtodo de revasculari-
zacin en presencia de obstruccin ateroesclerti-
ca significativa de las arterias renales; sin embargo
existen actualmente dudas sobre la eficacia y la se-
guridad de los procedimientos endovasculares de
revascularizacin frente al tratamiento farmacol-
gico en esta patologa.
Es objetivo de este estudio es el de evaluar los re-
sultados clnicos y funcionales de la angioplastia en
pacientes con estenosis de una o ambas arterias
renales.
Material y mtodos
Se realiz una evaluacin en forma retrospectiva
de 81 pacientes que fueron derivados a la seccin
de Hemodinamia y Teraputica Endovascular del
Servicio de Cardiologa del Hospital Britnico de
Buenos Aires con diagnstico angiogrfico de este-
nosis de la arteria renal y a los cuales se les realiz
en forma consecutiva una angioplastia percutnea
transluminal entre febrero del 2003 y abril del 2007.
Se analizaron las caractersticas basales de la pobla-
cin, las caractersticas del procedimiento y sus
resultados inmediatos; as mismo se realiz un se-
guimiento clnico y funcional a travs de la cuanti-
ficacin de la creatinina plasmtica (CP) durante
Vol. V NMERO 2, 2010
Figura 1.
Caractersticas
Generales
Poblacin (N)
Edad (aos)
Mujeres (%)
HTA (%)
DBT (%)
DLP (%)
EC (%)
ACV/AIT (%)
EVP (%)
IRC (%)
81
69 12
55
98
20
68
14
9
29
40
Figura 3.
Caractersticas del
Procedimiento
ATP Stent (%)
Stent 4 mm (%)
Stent 6 mm (%)
xito Procedimiento (%)
Complicaciones (%)
73
97
58
96,3
3,7
un perodo de 27 meses. Las variables numricas se
expresan en mediana y las categricas en porcenta-
jes. Se considera significativo un error alfa <0.05.
Resultados
La edad promedio fue de 72 aos; de la poblacin
analizada el 55% eran mujeres, el 97.6% eran hi-
pertensos, el 19.5% eran diabticos y el 68.3%
presentaban alteraciones del perfil lipdico. Un 29%
tena enfermedad vascular perifrica y el 40.2%
insuficiencia renal crnica (IRC)(Figura 1).
El 40% de la poblacin reciba tres o ms drogas
antihipertensivas. La creatinina plasmtica basal fue
de 1.35mg /100 ml. En cuanto a la etiologa de la
estenosis renal, la misma fue de origen ateroescle-
rtico en el 78% de los casos (63p) mientras que el
22% restante (18p) era por fibrodisplasia (FDP)
(Figura 2).
Se realiz una angioplastia percutnea translumi-
nal con stent al 73% de la poblacin y se utiliza-
ron stents con un dimetro mayor a 4 mm en el 97
% de los procedimientos. El xito angiogrfico, de-
finido como estenosis residual menor al 30%, fue
del 96.3% con un 3.7% de complicaciones (un pa-
ciente present un hematoma retroperitoneal con
shock y estada durante cuatro das en unidad de
cuidados intensivos, un paciente present un pseu-
doaneurisma en el sitio de puncin que requiri
resolucin quirrgica y otro paciente present un
hematoma inguinal sin descompensacin hemodi-
nmica)(Figura 3).
En el seguimiento, la mortalidad fue del 2.6%. El
6.5% de los pacientes requiri tratamiento de sus-
titucin renal, cifra que se elev al 15.2% en el sub-
grupo con IRC. El 5.2% de los pacientes present
reestenosis comprobada angiogrficamente pero es
importante destacar que el 75% de ellos tena ori-
ginariamente lesiones por FDP.
El nmero de frmacos antihipertensivos disminu-
y significativamente de 2.24 f /paciente a 2.06 f /
paciente ( p 0.05). En cuanto a los valores de CP
los mismos disminuyeron significativamente tanto
en la poblacin general (1.43mg/100ml a 1.28mg/
100ml ; p 0.004 ) como en aquellos pacientes con
IRC (2.01mg/100ml a 1.89mg/100ml; p=0.03)
(Figura 4).
Discusin
En este estudio observacional y retrospectivo la
revascularizacin percutnea de las estenosis de las
arterias renales fue un procedimiento que se asoci
a una alta tasa de xito primario (96.3%) con baja
tasa de complicaciones (3.7%). Sugiere adems un
impacto favorable de la revascularizacin renal so-
bre la necesidad de utilizar menor nmero de dro-
gas antihipertensivas para lograr un mejor control
de la presin arterial y sobre la funcin renal, eva-
luada por los valores de creatinina plasmtica tanto
en la poblacin con funcin renal conservada co-
mo en aquellos con cierto grado de insuficiencia
renal basal.
La primera angioplastia con baln fue realizada
por Felix Mahler en Berna y Andreas Grntzing en
Zurich en 1977
20-21
. Hasta el comienzo de los aos
noventa, la angioplastia con baln era el nico
mtodo disponible por va endovascular para el
23 FRONTERAS EN MEDICINA
tratamiento de la estenosis de la arterias renales
con una xito primario del procedimiento de entre
82 a 100% y con un porcentaje de restenosis del
10% aproximadamente
22-24
. Sin embargo, la angio-
plastia de las estenosis ostiales presenta una menor
tasa de xito (50-62%) y elevada tasa de reesteno-
sis, cercana al 50%, debido especialmente a la re-
traccin elstica de la placa que involucra la pared
artica y a la rigidez de la lesin en las estenosis
calcificadas
25
. La introduccin de stents ha revolu-
cionado el tratamiento endovascular de esta pato-
loga y datos de dos estudios aleatorizados mues-
tran la superioridad del stent sobre la angioplastia
con baln en cuanto al xito del procedimiento y
durabilidad a largo plazo, en particular en aquellas
lesiones que comprometen el ostium de las arterias
renales, que es la forma ms comn de obstruccin
ateroesclertica
22;26
.
En nuestro grupo de pacientes la tasa de utilizacin
de stent fue del 73% en la poblacin general y del
97% en las lesiones de origen ateroesclertico, con
una tasa de restenosis en el seguimiento a 27 meses
del 5.2%, menor que la publicada por otro auto-
res como por ejemplo Blum et al
27
y Rocha-Singh
et al
28
. Otro dato de inters es el dimetro de stents
Figura 2
Figura 4
Vol. V NMERO 2, 2010
25 FRONTERAS EN MEDICINA
utilizados, mayor a 4mm en el 97% de la pobla-
cin que los recibi. Esto refleja la importancia de
obtener un dimetro luminal mnimo adecuado
post-procedimiento dada la asociacin previamen-
te observada entre un menor dimetro luminal
mnimo pre-procedimiento y una mayor tasa de
restenosis en el seguimiento
29
.
Sin embargo, la evidencia que sustenta el uso de un
procedimiento de revascularizacin de las arterias
renales es limitada. Solo tres estudios aleatoriza-
dos, controlados, que incluyeron un total de 210
pacientes con estenosis ateroesclerticas de las ar-
terias renales igual o mayor al 50% comparando la
angioplastia con baln versus tratamiento mdico
ptimo fueron publicados
22,30,31
. En el estudio
EMMA
22
Plouin y colaboradores publicaron en
1998, los resultados de 23 pacientes con estenosis
unilateral de la arteria renal de al menos 60% tra-
tados con angioplastia con baln versus 26 pacien-
tes con el mejor tratamiento mdico posible. El
punto final primario fue una mejora en el control
de la tensin arterial luego de 6 meses evaluado
con un monitoreo ambulatorio de la presin arte-
rial. Durante el perodo de estudio 7/26 (27%) pa-
cientes del grupo tratamiento mdico recibieron
una angioplastia con baln por presentar hiperten-
sin arterial refractaria.
No hubo diferencias en los valores de presin am-
bulatoria media al finalizar el estudio entre el gru-
po control (141+/- 15/84+/-11 mmHg) y el grupo
angioplastia (140+/-15/81+/-9 mmHg.) La angio-
plastia disminuy en un 60% la probabilidad de
utilizar 2 ms drogas antihipertensivas (odds ra-
tio (OR) 0.4,95% intervalo de confianza (IC)0.2-
0.7. No hubo diferencias en el clereance de creati-
nina entre ambos grupos.
En el estudio SNRASCG
30
, publicado en 1998,
55 pacientes con presin diastlica de 95 mmHg y
bajo tratamiento con al menos dos drogas antihi-
pertensivas fueron aleatorizados a angioplastia con
baln versus tratamiento mdico. El punto final
primario fue la respuesta de la presin arterial en
el seguimiento (3-54 meses) determinada por con-
trol de la presin en el consultorio. En cuanto a los
resultados, hubo un mayor descenso en los valores
de presin arterial en el grupo angioplastia; sin
embargo esta diferencia no fue estadsticamente
significativa. Un dato interesante para destacar es
que en el subgrupo con estenosis bilateral de la
arteria renal s hubo un descenso significativo en
los valores de presin arterial (p<0.05). La fun-
cin renal evaluada mediante la concentracin plas-
mtica de creatinina no mostr diferencias entre
ambos grupos.
El estudio DRASTIC
31
, publicado tambin en 1998,
incluy 102 pacientes y compar los resultados de
52 pacientes sometidos a una angioplastia con ba-
ln y 50 pacientes bajo tratamiento mdico farma-
colgico. En este caso el punto final primario fue
la respuesta del tratamiento sobre la presin arte-
rial evaluada en el consultorio a los 12 meses. El
primer seguimiento realizado a los tres meses mos-
tr un entrecruzamiento del 44% (22/50) del gru-
po tratamiento mdico al grupo angioplastia debi-
do a un insuficiente control de la presin arterial o
progresin de la estenosis renal. En cuanto a los re-
sultados, no hubo diferencias entre los valores de
presin arterial sistlica y diastlica entre ambos
grupos. Sin embargo la dosis de frmacos para lo-
grar un mejor control de la presin arterial fue me-
nor en el grupo angioplastia (2.1+/-1.3 versus 3.2
+/-1.5, p<0.001). Como en los otros estudios, no
hubo diferencias en cuanto a la funcin renal, eva-
luada mediante el clereance de creatinina o con-
centracin de creatinina srica.
Un dato interesante que surge de un metanalisis
de estos tres estudios
32
fue que los pacientes que re-
cibieron una angioplastia tenan en el seguimiento
una mayor probabilidad de tener su arterias rena-
les permeables (52% vs 19%) y una menor inci-
dencia de complicaciones cardiovasculares y reno-
vasculares (OR 0.27; 95 IC: 0.06-1.23, p= 0.009).
Ya en la era de la angioplastia con stents, el recien-
temente publicado el estudio ASTRAL (Revascula-
rization versus Medical Therapy for Renal Artery
Stenosis )
33
incluy en foma aleatorizada a 806 pa-
cientes con hipertensin arterial refractaria o de
difcil control o alteracin inexplicable de la fun-
cin renal, que presentaban estenosis en al menos
una arteria renal y que eran potencialmente pasi-
bles de ser tratados por va endovascular. Se com-
par la evolucin de cuatrocientos tres pacientes
con angioplastia renal ms tratamiento farmacol-
gico versus el mismo nmero de pacientes con el
Vol. V NMERO 2, 2010
mejor tratamiento farmacolgico. El punto final
primario fue la evolucin de la funcin renal en el
tiempo (un ao) y como puntos finales secunda-
rios, se evalu la presin arterial, el tiempo de apa-
ricin del primer evento renal, primer evento car-
diovascular y la mortalidad. El xito del procedi-
miento en el grupo sometido a revascularizacin
fue del 95% y la mayora de los pacientes (95%)
recibieron un stent. En el grupo de tratamiento far-
macolgico un 6% (24 pacientes) recibi trata-
miento de revascularizacin. El estudio muestra
que el nmero de drogas antihipertensivas fue en
promedio ligeramente mayor en el grupo asignado
a tratamiento mdico (2.97) en comparacin con
el grupo asignado a revascularizacin (2.77. P=
0.03). En cuanto al punto final primario, a cinco
aos de seguimiento, no hubo diferencias en cuan-
to a la evolucin en la funcin renal entre ambos
grupos, ni hubo diferencias en los puntos finales
secundarios (valores de presin arterial, eventos
renales, cardiovasculares o mortalidad). Se obser-
varon 31 complicaciones graves asociadas a los
procedimientos de revascularizacin en 23 pacien-
tes, incluidas dos muertes. En un anlisis de sub-
grupo, no se encontr beneficio en aquellos pa-
cientes que presentaban una grave enfermedad o-
clusiva de las arterias renales (enfermedad renal bi-
lateral o enfermedad arterial significativa en un
nico rin) en comparacin con los pacientes sin
esta anatoma. La conclusin de los autores es que
no existe evidencia que demuestre un beneficio cl-
nico de la revascularizacin en comparacin con
un ptimo tratamiento mdico en pacientes con
estenosis de las arterias renales y por el contrario
existe un mayor riesgo de complicaciones con los
procedimientos de revascularizacin.
Existe similitud en cuanto a la disminucin en el
requerimiento de drogas antihipertensivas en los
pacientes sometidos a un procedimiento de revas-
cularizacin en nuestro grupo de pacientes y los
datos del estudio ASTRAL. En cuanto a la evolu-
cin de la funcin renal, si bien nuestro trabajo es
observacional y no se realiz una comparacin ver-
sus tratamiento mdico, en nuestra poblacin de
pacientes hubo una mejora significativa de la fun-
cin renal tanto en la poblacin con funcin renal
preservada como en aquellos con cierto grado de
insuficiencia renal, situacin que, dada la falta de
aleatorizacin, no necesariamente debe ser atribu-
da a los efectos de la angioplastia.
Los estudios CORAL (Cardiovascular Outcomes in
Renal Atherosclerotic Lesions ) iniciado en el ao
2004 y RADAR, iniciado en el ao 2008 se en-
cuentran en etapa de seguimiento y buscan deter-
minar el impacto de la revascularizacin por va
percutnea sobre la funcin renal y la aparicin de
eventos cardiovasculares
Conclusin
En este estudio observacional y retrospectivo la re-
vascularizacin endovascular percutnea de las es-
tenosis de las arterias renales fue un procedimien-
to seguro y eficaz para restituir el flujo renal, con
una elevada tasa de xito primario y bajo grado de
complicaciones.
En el seguimiento alejado la funcin renal medida
por clearance de creatinina plasmtica disminuy
significativamente tanto en los pacientes con insu-
ficiencia renal previa como en los que no la pade-
can y el requerimiento de drogas antihipertensivas
fue significativamente menor.
Limitaciones del estudio
Como fue declarado, se trata de un estudio obser-
vacional y retrospectivo, sin grupo control, por lo
que la evolucin de la funcin renal y el requeri-
miento de antihipertensivos no pueden atribuirse
solamente al efecto de la revascularizacin.
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Vol. V NMERO 2, 2010
Introduccin
El tromboembolismo pulmonar es una enfermedad potencialmente mortal que puede presentarse como
una emergencia cardiovascular. Se debe sospechar en todo paciente con episodios de disnea inexplicable,
o con compromiso hemodinmico para el que no se encuentra explicacin alternativa. Tambin puede
presentarse como un cuadro clnico inespecfico, cuando un paciente con otra patologa cardiovascular,
pulmonar o quirrgica, no alcanza a compensarse a pesar del tratamiento instituido. En estos casos el
diagnstico es ms dificultoso, ya que los sntomas y signos se superponen con los de la enfermedad de
base, y solamente la sagacidad del mdico permite iniciar, con su sospecha, el itinerario a seguir para el
diagnstico certero (fig. 1 y 2).
Caminos Crticos en Tromboembolismo Pulmonar
Ca mi nos Cr t i c os
Dr. Jorge Ubaldini
Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos
Hospital Britnico de Buenos Aires
Correspondencia: Dr. Jorge Ubaldini
Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina.
Tel: 011-4309-6400
Ubaldinij@gmail.com
Figura 1
Sospecha Clnica
Evaluacin de Probabilidad
Estratega Diagnstica
Estrategia Teraputica
29 FRONTERAS EN MEDICINA
Figura 2
Figura 3
Estratificacin del Riesgo y Eleccin de un
Camino de Diagnstico y Teraputica
Para continuar con ese itinerario es esencial eva-
luar el grado de riesgo que tiene el enfermo (fig 3).
Puede ser alto cuando existe compromiso hemodi-
nmico es decir: el paciente se encuentra persisten-
temente hipotenso, sin respuesta a la expansin y
se considera el empleo de drogas inotrpicas o va-
soactivas. Puede ser bajo cuando el paciente se en-
cuentra estable, tiene buena reserva cardiopulmo-
nar y no requiere de drogas para sostener su ten-
sin arterial. Existe un riesgo intermedio que in-
a. Factores de alto riesgo
Fractura de cadera
Fractura de huesos largos de piernas o muslo
Neoplasias
Trauma severo
Lesin de mdula espinal
Ciruga mayor
Episodio tromboemblico previo
b. Factores de moderado riesgo
Ciruga artroscpica de rodilla
Quimioterapia
Insuficiencia cardiaca
Insuficiencia respiratoria
Accidente cerebrovascular
Trombofilias
Terapia de reemplazo hormonal
Anticonceptivos orales
Catteres centrales
Sindrome nefrtico
Enfermedad de Chron
Enfermedad tromboembolica
Factores predisponentes
que inducen la sospecha
c. Factores de menor riesgo
Ciruga abdom. laparoscpica
Reposo mayor a 3 das
Obesidad
Edad mayor de 70 aos
Embarazo
Puerperio
Viajes prolongados en posicin sentado
Tabaquismo
cluye a pacientes con hipoxemia severa persistente
an ventilados mecnicamente con elevada con-
centracin de oxgeno y/o con compromiso del
ventrculo derecho. En estas circunstancias la elec-
cin de la teraputica se efectuar analizando cada
paciente en forma individual, ya que no hay estu-
dios que avalen conductas.
Sospecha de TEP
Compromiso Hemodinmico:
Shock|Hipotensin
Riesgo
Intermedio
Hipoxemia persistente an en
ARM con O2 100%
Compromiso de VD asociado a:
troponinas elevadas
escasa reserva cardiopulmonar
Riesgo
Alto
Riesgo
Bajo
NO SI
Vol. V NMERO 2, 2010
El paciente hemodinmicamente estable se evala
mediante la historia clnica, completando luego un
score de riesgo, que puede ser el descrito por Wells
o el de Ginebra modificado. Luego se realiza un
ECG y una Rx de trax.
El laboratorio debiera incluir, adems de la rutina,
un ensayo de dimero D (DD) de alta sensibilidad
(ELISA, Vidas o similar). Un DD negativo excluye
la posibilidad de TEP en la mayora de los pacien-
tes (sensibilidad aproximada del 95%). Solamente
se considera proseguir con estudios para TEP cuan-
do la probabilidad clnica es alta.
En cambio un test positivo puede deberse a mlti-
ples causas: procedimientos quirrgicos, enferme-
dad neoplsica y otras, adems de la enfermedad
tromboemblica, por lo que se debe continuar con
su evaluacin mediante imgenes, para confirmar-
lo o descartarlo. Lo ms sencillo y costo-efectivo es
Figura 4
Algoritmo Diagnstico en Pacientes sin Compromiso Hemodinmico
(Riesgo Bajo)
31 FRONTERAS EN MEDICINA
continuar con un eco-doppler de miembros infe-
riores. Si se confirma una flebotrombosis profun-
da, se debe anticoagular al paciente, ya que la tera-
putica no cambia, tenga o no una embolia pul-
monar asociada.
El mejor mtodo para confirmar la presencia de
mbolos en el pulmn es, en el momento actual es
la tomografa computada helicoidal multislice, con
tcnica para TEP. Si no se dispone de un tomgra-
fo adecuado las opciones siguiente son: la ecogra-
fa transesofgica o el centellograma V/Q, este lti-
mo asociado con una valoracin clnica. Con alta
sospecha clnica y un test de alta probabilidad se
inicia tratamiento anticoagulante.
La indicacin clsica par el tratamiento con drogas
fibrinolticas por va intravenosa es el enfermo con
compromiso hemodinmico (TEP de alto riesgo).
Estos enfermos tienen una mortalidad que supera
el 15% en el corto plazo.
Cuando el paciente se encuentra en shock, usual-
mente no hay tiempo para perder, pues en este
contexto la mortalidad alcanza al 50%. El primer
estudio es un ecocardiograma transtorcico. Si el
ventrculo derecho (VD) es normal, la causa del
shock no es la embolia pulmonar y se sugiere bus-
car etiologa alternativa. Si el VD est dilatado, la
presin pulmonar aumentada, sin una etiologa al-
ternativa y se compatibiliza con cuadro clnico de
alta probabilidad, el diagnstico de TEP es alta-
mente probable. Si hay margen de tiempo y un la-
boratorio de hemodinamia disponible, lo ideal es
AAlgoritmo Diagnstico en Pacientes con Compromiso Hemodinmica Crtico
(Alto Riesgo)
Figura 5
Vol. V NMERO 2, 2010
confirmar el diagnstico e implementar la terapu-
tica mecnica con un catter adecuado, asociando
eventualmente fibrinolticos locales en baja dosis,
por va arteria pulmonar, en el mismo laboratorio
de hemodinamia. Aunque los trabajos publicados
con este procedimiento tienen una casustica redu-
cida, los resultados son muy alentadores.
Si la situacin del enfermo es tan crtica que no se
puede demorar el tratamiento, se puede intentar la
reperfusin de la vasculatura pulmonar con fibri-
nolticos por va sistmica y para ello se sugiere la
administracin de tPA con protocolo acelerado.
Por ltimo nos vamos a referir a las indicaciones a
veces controvertidas para la colocacin de filtros
de vena cava. Son de empleo poco frecuente en el
momento actual y se reservan para aqullos pa-
cientes que no pueden recibir medicacin anti-
trombtica, o para aquellos en los que esta medi-
cacin ha fracasado y para quienes los mtodos
externos de profilaxis (compresin neumtica in-
termitente) se consideran insuficientes.
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Vol. V NMERO 2, 2010
Resumen
El compromiso heptico severo que lleva a trasplante heptico es una rara complicacin en el Lupus Eri-
tematoso Sistmico (LES), adems, se han comunicado pocos casos. Describimos el caso de una mujer de
39 aos con LES que fue sometida exitosamente a trasplante heptico debido a falla heptica aguda. La
paciente no present reactivacin del LES y tuvo una buena supervivencia a largo plazo. Se revisan consi-
deraciones de manejo y diagnstico.
Palabras Clave: Trasplante heptico, Lupus Eritematoso Sistmico, enfermedad heptica.
Abstract
Severe liver involvement requiring liver transplantation is a rare complication in Systemic Lupus Ery-the-
matosus (SLE), and very few cases have been communicated. We describe a 39-year old woman with SLE
who underwent successful liver transplantation due to acute liver failure. Patient persisted without reacti-
vation of SLE and with good long-term survival. Management and diagnosis considerations are reviewed.
Key Words: Liver transplantation, Systemic Lupus Erythematosus, Liver disease.
Trasplante heptico en lupus eritematoso sistmico:
a propsito de un caso y revisin de la literatura
Ca s o Cl ni c o
Zazzetti F
1
, Buschiazzo A
1
, Villamil FG
2
, Barreira JC
1
1 Servicio de Reumatologa
2 Servicio de Trasplante Heptico
Hospital Britnico de Buenos Aires
Correspondencia:
Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina.
Tel: 011-4304-1025
reumatologia@hbritanico.com.ar
FRONTERAS EN MEDICINA 35
Introduccin
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfer-
medad autoinmune que raramente compromete el
hgado y su falla aguda ha sido comunicada ocasio-
nalmente
1
. Existe una considerable reticencia a
considerar a los pacientes lpicos como probables
candidatos a recibir un trasplante heptico; a pesar
del aumento de la supervivencia logrado con el
transplante renal. Se han reportado muy pocos ca-
sos a nivel mundial de trasplante heptico en pa-
cientes con LES
2,3
; y ninguno en Argentina. El ob-
jetivo fue comunicar nuestra experiencia con una
paciente con LES que fue sometida a trasplante
heptico por insuficiencia heptica fulminante y
realizar una revisin de la literatura al respecto.
Caso Clnico
Paciente de 39 aos, sexo femenino, caucsica, con
diagnstico de LES en 1995 por compromiso mu-
co-cutneo (rash malar, fotosensibilidad, lceras o-
rales), compromiso articular (poliartritis no erosi-
va de pequeas y grandes articulaciones), compro-
miso renal (glomerulonefritis proliferativa focal
clase III OMS), compromiso hematolgico (panci-
topenia), anticuerpos anti-nucleocitoplasmticos
(AAN) positivos ttulo 1/640 patrn moteado, an-
ti-Sm y anti-Ro/SS-A positivos. Recibi tratamien-
to con metilprednisona 1mg/kg/da e hidroxicloro-
quina desde diciembre de 1996 con buena respues-
ta, hasta noviembre de 1998 continuando con hi-
droxicloroquina 400 mg/da.
Evolucion de manera estable hasta noviembre de
1999 cuando ingres al Hospital Britnico por
cuadro de fiebre con escalofros, vmitos, coluria e
ictericia. A su ingreso se hallaba lcida con valores
de transaminasas normales (AST 23 U/l, ALT 13U/l)
e hiperbilirrubinemia (total 5,7 mg/dl, directa 3,6
mg/dl), Coombs directa negativa, serologa para
hepatitis B, C y HIV negativas, anticuerpos anti-
LKM, anti msculo liso (ASMA), anti mitocon-
driales (AMA) negativos. La paciente refera no ser
consumidora de alcohol, drogas ilcitas u otras
drogas hepatotxicas. La ecografa heptica no
evidenci alteraciones.
A las 24hs present bradipsiquia, asterixis, incre-
mento de ALT 12110 U/l y AST 17160 U/l, panci-
topenia, prolongacin de los tiempos de coagula-
cin y alteracin de la funcin renal. La ecografa
heptica evidenci una hepatomegalia moderada.
Evolucion rpidamente a encefalopata y coma
con requerimiento de ventilacin mecnica. El
cuadro era compatible con insuficiencia heptica
fulminante. A los diez das de su ingreso y por el
deterioro progresivo de su condicin clnica se rea-
liz transplante ortotpico de hgado de donante
cadavrico isogrupo sin complicaciones.
La anatoma patolgica del hgado explantado
mostr necrosis masiva de la glndula con ausen-
cia de infiltrado inflamatorio y vasos sin signos de
trombosis (ver figuras 1 y 2). La paciente fue inmu-
Figura 1 Histopatologa del hgado explantado mostrando
ausencia de infiltrado inflamatorio y ausencia de signos de trom-
bosis. Hematoxilina-eosina.
Figura 2 Histopatologa hepatica mostrando infiltrado linfoplas-
mocitario portal leve y signos de necrosis peri-venular.
Hematoxilina-eosina.
Vol. V NMERO 2, 2010
nosuprimida con prednisona y tacrolimus obte-
nindose niveles teraputicos al 4 da post trans-
plante. Los niveles de ALT, AST y bilirrubina des-
cendieron progresivamente. En el 7 da post trans-
plante, debido al aumento de los valores enzimti-
cos, se realiz biopsia heptica evidenciando re-
chazo celular severo con marcado compromiso ve-
noso requiriendo 3 pulsos de 1 g de metilpredni-
solona y micofenolato mofetil 2,5 gr/da.
Con terapia de mantenimiento con tacrolimus 4
mg/da, evolucion con mejora progresiva de su
condicin clnica y serolgica, hallndose hasta la
fecha en remisin, persistiendo nicamente hipo-
complementemia a expensas de la fraccin C4. La
paciente no volvi a presentar signos de actividad
del LES post transplante. Actualmente se encuentra
en seguimiento en nuestro servicio.
Discusin
La disfuncin heptica es una rara manifestacin
del LES, aunque varios estudios han demostrado
que la alteracin de las enzimas hepticas es un ha-
llazgo frecuente durante el curso de la enfermedad
4-7
;
dicha alteracin puede observarse en 25-50 % de
los pacientes
6,7
y usualmente es de etiologa multi-
factorial (inducida por drogas, alcohol o coinci-
dente con actividad de la enfermedad)
8,9
. En un es-
tudio reciente Chowdhary et al. reportaron la alte-
racin de las transaminasas como hallazgo comn
en pacientes lpicos; aunque la enfermedad hep-
tica terminal complicada por hipertensin portal,
encefalopata heptica y cirrosis fue rara salvo en
pacientes con hepatitis viral, esteatohepatitis no-
alcohlica o hepatitis autoinmune (HAI) sobrea-
gregadas
10
.
En estudios anatomo-patolgicos los hallazgos de
congestin heptica A pesar de la comunicacin de
Arnett et al. en la que se hall hepatitis aguda debi-
da a LES en 3-5 % de los casos
11
; Irving et al., en
un estudio retrospectivo, hallaron que slo el 1,3
% de los pacientes presentaba dao heptico de
caractersticas autoinmunes confirmado histologi-
camente
12
. Si bien el 9 % de los pacientes con HAI
cumplen criterios de clasificacin para LES
13
slo
el 4,7 % de los pacientes lpicos presentan HAI en
forma concomitante
14
. La HAI puede presentarse
con un nmero de manifestaciones extrahepticas
similar al lupus, los autoanticuerpos pueden ayu-
dar a distinguir entre HAI y compromiso heptico
asociado al LES. Aunque los AAN pueden detec-
tarse en ambas condiciones; los ASMA y AMA son
poco frecuentes en el lupus, por lo que su positivi-
dad sugiere la presencia de HAI. Asimismo, en
pacientes lpicos con alteracin persistente o pro-
gresiva del hepatograma, la biopsia heptica auxi-
lia en el diagnstico
15
.
La baja frecuencia de falla heptica fulminante es
responsable del escaso nmero de pacientes lpi-
cos con trasplante heptico en la literatura. Sin em-
bargo, se han comunicado casos aislados de pa-
cientes lpicos trasplantados. En 1995, el grupo de
Barthel et al. comunic por primera vez el uso del
trasplante heptico como herramienta teraputica
en tres pacientes con LES que presentaban otras
enfermedades concomitantes (cirrosis alcohlica,
HAI y enfermedad de Wilson)
2
. Posteriormente, o-
tro grupo comunic un paciente con diagnstico
de LES, sndrome de Sjgren, cirrosis biliar prima-
ria e inhibidor del factor V de Leyden a quien se le
realiz trasplante debido a falla heptica
3
aunque
en el reporte no se hizo hincapi en este aspecto.
En los ltimos aos el trasplante heptico ha evo-
lucionado rpidamente de ser un procedimiento
experimental a convertirse en la teraputica estn-
dar, para pacientes apropiadamente seleccionados,
con enfermedad heptica en estadio terminal. Las
indicaciones mas frecuentes de trasplante heptico
son las enfermedades hepticas crnicas (cirrosis,
hepatocarcinoma, hepatitis B o C; entre otras); no
obstante existen otras causas menos comunes co-
mo la HAI y otras enfermedades autoinmunes
16
. En
Estados Unidos, entre 1988 y 2007, fueron trans-
plantados 78.033 adultos; de estos, en 2007 el 2%
debido a causas autoinmunes (fuente: www.unos.org).
Por otra parte, en Europa, entre 1988 y 2008,
74.562 pacientes recibieron trasplante heptico; el
9% (6155 pacientes) con falla heptica aguda co-
mo indicacin primaria del trasplante (fuente: www.
eltr.org). En Argentina, entre 2000 y 2009 se reali-
zaron 1848 trasplantes hepticos representando
un 14,1 % del total de trasplantes (fuente: www.
cresi.incucai.gov.ar). En la actualidad la tasa de su-
pervivencia de trasplantados hepticos? excede el
85% al ao y se acerca al 75% a los 5 aos y el
tiempo de supervivencia de los pacientes con en-
fermedades autoinmunes ha demostrado ser supe-
rior al de otro grupo de enfermedades (6,4 aos en
el grupo de pacientes con hepatocarcinoma vs 16,1
aos en el grupo de enfermedades autoinmunes)
17
.
En esta publicacin reportamos la evolucin de
FRONTERAS EN MEDICINA 37
una paciente con LES sometida a trasplante hep-
tico por falla heptica fulminante, sin otras enfer-
medades concomitantes. En nuestro conocimiento
ste es el primer reporte acerca de un paciente con
LES en recibir un trasplante heptico en Argentina.
El mecanismo por el cual se produjo el dao celu-
lar heptico en primera instancia fue desconocido,
ya que la paciente no present otros signos de acti-
vidad lpica y se halla en remisin clnica, bajo tra-
tamiento inmunosupresor, luego de 10 aos de se-
guimiento.
Nuestra paciente present adems signos de recha-
zo agudo al sptimo da post trasplante. El recha-
zo agudo temprano ocurre entre los das 5 a 30 del
trasplante, puede darse hasta en un 64 % de casos
18
y no afecta el pronstico del injerto ni del pacien-
te
19
. La histologa heptica sigue siendo el gold
standard para el diagnstico de rechazo celular a-
gudo. Como regla general, para prevenir el recha-
zo se utilizan dos o tres agentes inmunosupresores
en el perodo inmediato al trasplante. General-
mente involucra la combinacin de un inhibidor
de calcineurina (ICN) como ciclosporina o tacroli-
mus, un segundo agente como micofenolato mofe-
til o menos comnmente azatioprina, y glucocorti-
coides (usualmente prednisona). Al alcanzar ran-
gos adecuados en las pruebas de funcin heptica
y persistir los pacientes libres de rechazo por 6 me-
ses; posteriormente la inmunosupresin continua
se realiza con una sola droga, usualmente un ICN.
La insuficiencia heptica fulminante es una de las
complicaciones que pone en peligro la vida de los
pacientes lpicos
20
. Este reporte evidencia que los
pacientes lpicos son pasibles de ser sometidos a
trasplante heptico sin reactivacin del LES y con
una buena supervivencia a largo plazo. Sern nece-
sarias mayor nmero de observaciones para esti-
mar la real evolucin y pronstico del trasplante
heptico en pacientes con LES.
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Vol. V NMERO 2, 2010
Introduccin
En Diciembre de 1908 Paul Ehrlich (Fig. 1) y Elie Metchnikoff (Fig. 2) se encontraron en Estocolmo para
compartir el premio Nobel de Medicina. Los brillantes trabajos de Pasteur y Koch haban permitido con-
solidar el concepto de infeccin bacteriana y desterrar la idea de generacin espontnea pero el mecanis-
mo usado por el organismo para defenderse de las infecciones era an un misterio.
El filsofo de la ciencia Thomas Kuhn propone que cuando la informacin de las investigaciones no se
ajusta al paradigma predominante genera uno nuevo que permite el avance de la disciplina. Ehrlich y
Metchnikoff revolucionaran la Medicina con su novedoso paradigma.
Sus investigaciones los llevaron a conclusiones contrapuestas sobre los sistemas que el organismo activa
para responder a la invasin microbiana. Ambos fueron paradjicamente certeros con visiones aparente-
mente contradictorias y que hoy reconocemos como complementarias. Sin siquiera sospecharlo, iniciaron
adems la saga brillante de 49 cientficos de origen judo que recibieron el premio Nobel de Medicina
hasta la actualidad.
Con una notable erudicin y un estilo brillante Frank Heynick construye una emocionante semblanza de
ambos sabios en su reciente libro Jews and Medicine: An epic saga.
De las tinturas a las balas mgicas
Robert Koch, padre de la microbiologa moderna recorra el laboratorio de Julius Cohnheim cuando un
joven sali a su encuentro, con su guardapolvo como la paleta de un pintor lleno de manchas multicolo-
res. El anfitrin se disculp explicando: es nuestro pequeo Paul muy bueno con tinciones pero no logra-
mos que apruebe sus exmenes mdicos. En poco tiempo el pequeo Paul se transformara en el Dr.
Ehrlich y su inters por las tinciones revolucionara la biologa.
Con balas mgicas y espinas
se fund hace 100 aos la Inmunologa
Hi s t or i a de l a Me di c i na
Dr Ricardo C. Reisin
Mdico de planta del servicio de Neurologa
Hospital Britnico de Buenos Aires
Correspondencia: Dr. Ricardo C. Reisin
Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina.
Tel: 011-4309-6400 Fax: 011-4309-3393
rcreisin@intramed.net.ar
39 FRONTERAS EN MEDICINA
Figura 1. Paul Ehrlich Figura 2. Elie Metchnikoff
Paul Ehrlich haba nacido en la pequea ciudad de
Strehlen en Silesia (hoy Strzelin) el 14 de marzo de
1854. Estudi en las facultades de Medicina de la
vecina Breslau que al igual que su ciudad natal eran
por entonces prusianas y hoy pertenecen a Polonia
y se gradu en la de Leipzig. Rpidamente su inte-
rs por la investigacin super su vocacin asisten-
cial y recibi con placer el apoyo de su acomoda-
do suegro que le alquil un pequeo laboratorio a
un cerrajero de la ciudad. Ehrlich, prototipo del
sabio distrado y el cerrajero molecular ms fa-
moso de la historia de la Medicina, frecuentemen-
te recurra al propietario para reingresar al labo-
ratorio en el que sola olvidarse las llaves.
Su dominio de las tinciones le permiti identificar
en la primera fase de su carrera varias de las clu-
las sanguneas: los mastocitos, los neutrfilos, los
eosinfilos y los basfilos y describir la anemia a-
plsica razn por la que muchos lo consideran uno
de los padres fundadores de la Hematologa. Ayu-
dando a su colega Emil von Behring, acreedor del
primer premio Nobel de Medicina por el desarro-
llo de los sueros antidiftricos y antitetnicos, Ehr-
lich logr identificar las concentraciones exactas
que permitieron administrarlos en humanos en
forma segura y eficiente.
La especificidad de las tinciones para colorear se-
lectivamente slo algunas clulas despert su cu-
riosidad y rpidamente asoci este proceso con la
descripcin del famoso qumico Emil Fisher sobre
la existencia de cadenas laterales en los compues-
tos qumicos. Paul Ehrlich propuso con una genial
intuicin que las clulas tambin tenan cadenas
laterales (receptores) y que los txicos y las bacte-
rias se unen a ellas con la misma especificidad con
que una llave penetra en su cerradura. Las clulas,
postul Ehrlich, producirn entonces mltiples ca-
denas laterales que se liberarn y atacarn, a la ma-
nera de balas mgicas, que denomin anticuerpos,
al germen. Identific adems que la unin de estos
anticuerpos con los agentes patgenos produca su
efecto a travs de componentes adicionales del
suero que llam complemento. Estos trabajos ges-
taron lo que hoy denominamos inmunidad humo-
ral mediada por anticuerpos.
La enfermedad francesa y las 4 G
El magno premio sueco slo fue una escala en la
brillante carrera del Dr Ehrlich. Haba resumido el
xito en ciencias como el resultado de combinar 4
G: Geduld, Geschick; Geld y Gluck (paciencia, in-
teligencia, dinero y suerte) y decidi concentrar to-
das estas condiciones en el nuevo desafo que se
haba impuesto combatir la enfermedad que los in-
gleses llamaban la enfermedad francesa, los france-
ses la enfermedad italiana, los italianos la enferme-
dad espaola. Los polacos la denominaban la en-
fermedad alemana y los rusos la mencionaban co-
mo la enfermedad polaca. Diez por ciento de la
poblacin europea estaba infectada por treponema
pallidum y sufra de sfilis. Era comn la irnica
Vol. V NMERO 2, 2010
frase de pasar una noche con Venus y 6 meses con
Mercurio por el inefectivo tratamiento que se
aplicaba. Tambin en esa poca la les, como lo se-
ra el SIDA en nuestro tiempo, se consider un cas-
tigo divino y se cuestion el esfuerzo humano por
intentar curarla. La insensatez suele ser ms refrac-
taria a su erradicacin que cualquier otra enferme-
dad contagiosa.
Ehrlich consider que si las clulas podan generar
balas mgicas lo mismo se poda hacer artificial-
mente mediante compuestos qumicos que ataca-
ran a los grmenes sin lesionar al enfermo. Utiliz,
como un genial alquimista, un compuesto arseni-
cal, uno de los venenos ms potentes conocidos,
modificando su molcula e inyectndolo en rato-
nes infectados por el Treponema. Luego de experi-
mentar con 606 derivados diferentes logr la dro-
ga que demostrara ser el primer tratamiento efec-
tivo para la enfermedad: Salvarsn. Esta estrategia
dara origen a la quimioterapia de la que pronto
naceran las sulfamidas, la penicilina y la estrepto-
micina.
El bilogo devenido en bacterilogo
La llegada de Leo Nevabotich con su familia a San
Petersburgo no fue sencilla ya que los judos no
eran autorizados a habitarla y decidi aceptar la
conversin de los suyos incluyendo a su hija Emilia
madre de Ilya (Eli) Metchnikoff. Heinrich Heine el
gran poeta alemn ya haba advertido con irona y
tristeza que la conversin era el pasaporte judo a
Europa. Eli Metchnikoff declarara ya siendo un
renombrado cientfico adscribo mi amor por la
ciencia a mis orgenes judos.
Emilia consider que su hijo nacido el 16 de mayo
de 1845 era demasiado sensible para desempear-
se como mdico y lo convenci de ingresar en la
Facultad de Ciencias Naturales de la universidad
de Krakov. Sin dudas la madre perciba una dbil
estructura psquica en su hijo que a lo largo de su
vida intentara suicidarse 3 veces debido a reveses
acadmicos y desgracias familiares incluyendo el
fallecimiento de su primera mujer.
Empujado por las reaccionarias medidas impuestas
por Alejandro II luego del asesinato de su liberal
padre Alejandro I a manos de un anarquista deci-
di abandonar Rusia encaminndose a un largo pe-
regrinar que finalmente lo depositara en el Insti-
tuto Pasteur.
Fue durante el transcurso de ese largo sabtico re-
corriendo Europa que realiz el experimento que
abrira las puertas a una nueva visin de los meca-
nismos de defensa. Se saba que las clulas sangu-
neas eran capaces de migrar por fuera del torrente
sanguneo y penetrar en los tejidos pero su funcin
en ese lugar era desconocida. Introduciendo una
espina en el tejido trasparente de la larva de una
estrella de mar comprob con el microscopio que
las clulas haban fagocitado la espina con el obje-
to de proteger al organismo de cuerpos extraos.
La rama celular de la inmunidad acababa de nacer.
A lo largo de muchos aos y decenas de congresos
Ehrlich y Metchnikoff discutieron el valor relativo
de cada mecanismo sin jams perder el aprecio y
respeto mutuo.
La Ciencia trata sobre el detalle y el detalle es
muy aburrido me dijo con su proverbial humildad
hace unos aos el Dr. Csar Milstein (Fig. 3) quien
obtuviera el premio Nobel por su trabajo sobre an-
ticuerpos monoclonales. Sin embargo, son detalles
como los relatados los que hacen a la Ciencia el apa-
sionante terreno donde el intelecto ilumina paso a
paso los misterios deslumbrantes de la naturaleza.
Figura 3. Csar Milstein
Vol. V NMERO 2, 2010
Resumen
Una vez alcanzado el estadio de cirrosis, la histologa heptica pierde valor en la formulacin de prons-
tico. La historia natural de la cirrosis (HNC) est ligada de all en ms al desarrollo de hipertensin por-
tal, su principal causa de morbilidad y mortalidad. El conocimiento actual de la HNC progres a travs
de la identificacin de predictores, definidos como rasgos clnicos o complicaciones cuya aparicin cam-
bia la expectativa de vida. En el paciente cirrtico los predictores son expresiones clnicas de hipertensin
portal y constituyen hitos en la HNC. Se reconocen 4 estados con pronstico propio: Estadio 1: sin vari-
ces esofgicas; 2: con varices; 3: con ascitis; 4: con hemorragia variceal. La mortalidad anual respecti-
va es 1, 4, 20 y 57%. La validacin prospectiva de esta clasificacin permiti confirmar su robustez pro-
nstica. La estratificacin del pronstico provee racionalidad y costo-efectividad al manejo clnico y de
estrategias profilcticas en cirrosis
Esta informacin debe complementarse con:
1
El score de Child, que evala severidad de la cirrosis a lo
largo de todo el curso clnico, especialmente en los estadios 1 a 3;
2
El MELD, que evala con mayor pre-
cisin la cirrosis avanzada (estadio 4) y con disfuncin circulatoria, siendo empleado en lista de trasplan-
te heptico;
3
El gradiente de presin venoso heptico considerado el mejor marcador subrogante en cirro-
sis: predice el desarrollo de vrices, ascitis; descompensacin, hemorragia variceal, mortalidad y hepato-
pata post-trasplante. La HNC provee el contexto para evaluar el impacto de medidas teraputicas y pro-
filcticas. Conocer la HNC de la cirrosis contribuye a decidir la mejor oportunidad de aplicacin de las
distintas opciones teraputicas, incluido el trasplante heptico.
Palabras claves: Hepatopata crnica, pronstico en cirrosis, mortalidad de la cirrosis, hipertensin portal, ascitis, he-
morragia variceal, Clasificacin de Child-Turcotte Pugh, MELD, Gradiente de presin venoso heptico.
Abreviaturas: HNC, historia natural de la cirrosis; MELD, Model for End-stage Liver Disease CTP, Child Turcotte
Pugh; GPVH, Gradiente de Presin Venosa Heptica
Historia natural de la cirrosis
Bases para establecer el pronstico, estratificar el riesgo
de descompensacin, decidir teraputicas y profilaxis
Rev i s i n
Nora Cristina Fernndez
1
, Mariana Mdalel
2
, Luis Colombato
3
1 Jefe de Hepatologa, Centro de Hepatologa, Servicio de Gastroenterologa
2 Fellow en Hepatologa, Centro de Hepatologa, Servicio de Gastroenterologa
3 Jefe del Servicio de Gastroenterologa
Hospital Britnico de Buenos Aires
Correspondencia: Dra. Nora Fernndez
Servicio de Gastroenterologa, Centro de Hepatologa
Perdriel 74, Buenos Aires, Argentina.
Tel: 011-4309 6807
hepatologa@hbritanico.com.ar
FRONTERAS EN MEDICINA 43
Abstract
Once the diagnosis of cirrhosis is established histo-
logy is no longer useful for prognosis of liver dise-
ase. The breakthrough in our understanding of the
natural history of cirrhosis (HNC) came along wi-
th the identification of predictors. These are clini-
cal features, the development of which associates
significant impact on the clinical course, prognosis
and mortality. Portal hypertension is the leading
cause of morbidity and mortality in cirrhosis.
Accordingly, the clinical manifestations of portal
hypertension are the milestones in the NHC and
constitute the predictors in cirrhosis. Based on pre-
dictors the NHC has been classified in 4 stages,
each one bearing its own prognosis: 1: cirrhosis
without esophageal-varices, 2: with varices; 3: wi-
th ascites; 4: with variceal hemorrhage. The a-
nnual mortality rates are 1%, 4%, 20% and 57%.
These data, initially retrospective subsequently un-
derwent prospective validation. The resulting stra-
tification of prognosis provides rationale and cost-
effectiveness in clinical management and prophy-
lactic strategies in cirrhosis.
However, this information needs to be combined
with that originated in:
i
The Child score, which e-
valuates severity of cirrhosis and does provide
accurate prognosis along the clinical course, parti-
cularly for stages 1 through 3.
ii
The MELD score,
a very accurate approach in advanced cirrhosis wi-
th circulatory dysfunction (stage 4), extensively
employed in the waiting list for liver trasplanta-
tion.
iii
The hepatic venous pressure gradient, the
best surrogate marker in cirrhosis, predicts the de-
velopment of varices, ascites, decompensation (i.e.
stages 3 & 4), variceal bleeding, mortality and liver
disease after liver trasplantation. The NHC provi-
des the best frame for the evaluation of therapy
and prophylaxis. Furthermore, awareness of the
NHC is of paramount importance in the decision-
making-process and timing of therapy in cirrhosis
including liver trasplantation
Introduccin
Hasta la dcada del 80 el diagnstico de cirrosis
implicaba encasillar al destinatario en una condi-
cin irreversible, condenado a mal pronstico suje-
to a la progresin de la enfermedad, el desarrollo
de complicaciones y la muerte relacionada con la
enfermedad heptica
1-4
.El conocimiento fisiopato-
lgico de la cirrosis y sus complicaciones era limi-
tado y a excepcin de la abstinencia alcohlica o
las sangras para corregir la sobrecarga de hierro,
no se contaba con recursos teraputicos efectivos.
La ausencia de diagnsticos tempranos, la falta de
conciencia acerca de una Historia Natural de la
Cirrosis, y la imposibilidad de modificar el curso
clnico contribuyeron a mantener sin revisin estos
conceptos
En la actualidad asistimos a una revolucin en el
conocimiento del rea. Existen elocuentes argu-
mentos que desmienten el concepto de cirrosis
como enfermedad terminal
1,5
. El seguimiento pros-
pectivo de pacientes con cirrosis histolgica de-
muestra una evolucin subclnica muy prolongada
-dcadas- precediendo el comienzo clnico de la
enfermedad. La sobrevida de subgrupos de pacien-
tes cirrticos compensados ha sido recientemente
estimada por DAmico, en 75% a 17 aos
4
. Por su
parte, los tratamientos etiolgicos (antivirales e
inmunosupresores) pueden detener y aun revertir
los cambios cirrticos; en tanto que los betablo-
queantes controlan la hipertensin portal previ-
niendo el desarrollo de las complicaciones clnicas
mayores y mejorando el curso clnico; por ltimo,
la combinacin del uso racional de diurticos, pa-
racentesis, albmina, el TIPS, las profilaxis anti-
biticas, la ligadura variceal y el trasplante hepti-
co son recursos efectivos aplicables a la cirrosis
descompensada
5-13
.
El gran avance en el conocimiento de la cirrosis,
consiste en haber identificado predictores, defini-
dos como rasgos clnicos o complicaciones, cuyo
desarrollo impacta sobre el pronstico. La presen-
cia de cada predictor define estados evolutivos con
riesgo de progresin y mortalidad propios. Las ci-
rrosis de diversa etiologa comparten un curso cl-
nico comn con los mismos cambios pronsticos
ligados a los estadios. Este hecho pone de mani-
fiesto el concepto de una Historia Natural de la Ci-
rrosis (HNC). Cabe agregar que la HNC est liga-
da al desarrollo de hipertensin portal, su princi-
pal causa de morbilidad y mortalidad. El conoci-
miento de la HNC permite estratificar el pronsti-
co y por ende aplicar las medidas teraputicas/pro-
filcticas en su mejor timing, es decir en los pa-
cientes que obtendrn mayor beneficio y en el mo-
mento ms adecuado.
La presente revisin tiene como objetivo:
repasar los avances en el conocimiento fisiopato-
lgico y clnico que han permitido discernir la HNC
analizar las distintas herramientas clnicas que
permiten estadificar a los pacientes cirrticos para
la aplicacin ptima de los recursos profilcticos y
teraputicos.
Vol. V NMERO 2, 2010
Histologa. Un aporte limitado a la HNC
Histolgicamente cirrosis significa el reemplazo de
los lobulillos hepticos normales por ndulos con
una arquitectura anormal separados por septos fi-
brosos con o sin necrosis. Paralelamente se verifica
angiognesis, vascularizacin de septos fibrosos y
generacin de shunts intrahepticos
4
.
Diferentes scores histolgicos cuantifican la fibro-
sis en las enfermedades hepticas crnicas en 4 6
estadios. Solo su puntaje mximo corresponde a
cirrosis (F4 en el score METAVIR y Estado 6 en el
score Ishak)
14,15
. Por lo tanto, estos scores caracte-
rizan bien a las hepatopatas en estadios iniciales y
su techo es la cirrosis. Se desprende de ello que
el hallazgo histolgico de cirrosis es poco infor-
mativo acerca de la HNC, ya que como se ha di-
cho, los eventos que marcarn el curso clnico de
la misma (hemorragia variceal, ascitis) aparecen
aos o dcadas ms tarde, con el desarrollo de hi-
pertensin portal. En efecto, la hipertensin portal
es la consecuencia con ms impacto clnico de la
cirrosis. La histologa heptica es incapaz de valo-
rar estos cambios que superan su techo. En una
evaluacin reciente pudo comprobarse que el gro-
sor de los septos de fibrosis correlaciona en forma
directa con el grado de hipertensin portal
16
. La
extincin del lobulillo normal con desaparicin del
espacio porta tambin indica progresin del pro-
ceso cirrtico
17
. Ninguna de estas evaluaciones esta
estandarizada por lo que no se aplican en la prc-
tica clnica. Los mtodos no invasivos de evalua-
cin de la fibrosis (Fibroscan, Fibrotest) correla-
cionan aceptablemente con el grado de fibrosis
severa y cirrosis, sin embargo no son informativos
acerca de la HNC
18,19
.
Correlacin entre fisiopatologa de
la cirrosis, grado de hipertensin
portal y eventos clnicos.
La cirrosis comienza a expresarse clnicamente
cuando se desarrolla hipertensin portal. Las ma-
nifestaciones de la hipertensin portal determinan
el curso clnico de la cirrosis. El desarrollo de vri-
ces esofgicas, ascitis, sangrado variceal, hipona-
tremia y falla renal, son complicaciones que no se
suceden caprichosamente sino en funcin del in-
cremento de la presin portal y jalonan el prons-
tico de los hepatpatas
20-22
.
El proceso de hipertensin portal se inicia cuando
los cambios en la arquitectura heptica propios de
la cirrosis: fibrosis, capilarizacin de sinusoides,
ndulos de regeneracin, son de tal jerarqua que
afectan los vasos intrahepticos ocasionando un
aumento en la resistencia intravascular heptica -
Tabla 1. Clasificacin de Child-Turcotte-Pugh y pronstico de sobrevida
Puntos 1 2 3
Ascitis Ausente Leve Moderada
Encefalopata No Grado 1 - 2 Grado 3 - 4
Albmina g/l > 3.5 2.8 3.5 < 2.8
Bilirrubina mg/dl < 2 2 3 > 3
T protrombina % > 50 30 50 < 30
INR seg < 1.7 1.8 2.3 > 2.3
Clasificacin Puntaje Sobrevida a 1 ao (%) Sobrevida a 2 Aos (%)
A 5 6 100 85
B 7 9 80 60
C 10 15 45 35
factor patognico inicial-. Esto se traduce en tr-
minos hemodinmicos en la elevacin del gradien-
te de presin venoso heptico (GPVH) por encima
del valor mximo normal de 5 mmHg. Simult-
neamente, el endotelio enfermo del hgado ci-
rrtico pierde capacidad para sintetizar xido n-
trico. La vasoconstriccin intraheptica agrega un
componente dinmico al ya referido incremento
de la resistencia intravascular heptica estructural
23
.
La progresin de fibrosis heptica tiene lugar en
silencio clnico hasta que el GPVH alcanza 10 mm
Hg. ste es el umbral que define a la hipertensin
portal clnicamente significativa, ya que por enci-
ma de l se desarrolla colateralizacin porto-sist-
mica, cuya expresin ms importante son las vri-
ces esfago-gstricas, y ascitis. La colateralizacin
porto-sistmica trae aparejado el pasaje a la circu-
lacin sistmica de vasodilatadores normalmente
presentes en la circulacin portal. Esto genera va-
sodilatacin arterial, retencin de sodio y agua,
aumento del gasto cardaco y circulacin hiperdi-
nmica. La circulacin hiperdinmica aumenta el
influjo esplcnico y portal, lo cual agrava a la hi-
pertensin portal. La retencin de sodio y agua ge-
nera ascitis a partir de los sinusoides hepticos hi-
pertensivos. Cuando el GPVH supera los 12 mm
Hg se incrementa significativamente el riesgo de
ruptura de las vrices esofgicas
20
.
En una pequea proporcin de pacientes el proce-
so de colateralizacin portosistmico es predomi-
nantemente espleno-renal. En estos ltimos el de-
sarrollo de encefalopata portosistmica predomi-
na sobre el sangrado variceal. Hemorragia varice-
al, ascitis y encefalopata porto-sistmica inaugu-
ran la fase de cirrosis descompensada que es un
hito pronstico. La evolucin de la cirrosis co-
mienza a depender del alto gasto cardaco (estado
circulatorio hiperdinmico) con aumento de vaso-
dilatacin por sntesis arterial de xido ntrico en
respuesta al rozamiento o shear stress. Este em-
peoramiento de la disfuncin circulatoria, en pre-
sencia de hipertensin portal severa en los estad-
os ms avanzados de la cirrosis, da lugar a otras
complicaciones potencialmente letales: ascitis re-
fractaria, peritonitis bacteriana espontnea, hipo-
natremia, falla renal funcional, sndrome hepato-
rrenal y re-sangrado variceal
24-28
.
El aporte de la evaluacin clnica.
Scores pronsticos en Hepatologa
A fin de formular pronsticos individualizados en
los pacientes cirrticos se crearon scores combi-
nando empricamente parmetros clnicos y bio-
qumicos. El score ms clsico y difundido en He-
patologa es el de Child-Turcotte (1964) con una
modificacin de Pugh (1973). Originalmente dise-
ado para establecer pronstico para los shunt
porto-cava quirrgicos el score CTP evala la ca-
pacidad de sntesis (albmina y protrombina) y de
eliminacin heptica: bilirrubina y semicuantitati-
vamente dos variables clnicas: encefalopata y
ascitis
29
(Tabla 1).
El CTP parti de la observacin clnica. Careci de
anlisis cientfico, sus componentes contribuyen al
pronstico con igual peso; la definicin de los
valores de corte fue intuitiva y como tal es arbi-
traria; y la ponderacin del grado de encefalopata
y de ascitis es de apreciacin subjetiva. Pese a ello,
la eficiencia pronstica del CTP ha sido validada
en mltiples escenarios clnicos: ascitis, hemorra-
gia variceal, encefalopata, hepatocarcinoma, en ci-
ruga heptica o de la hipertensin portal. Su fcil
aplicacin ha convertido al CTP en una herra-
mienta universalmente aceptada en la valoracin
del paciente individual en la prctica cotidiana
1,30,31
.
En Hepatologa, la referencia al CTP en la litera-
tura mdica es esencial a la hora de interpretar
hallazgos o comparar resultados. Mencionar el
porcentaje de Child C de una determinada pobla-
cin de pacientes cirrticos ofrece una inmediata
referencia acerca de qu tipo de pacientes se trata.
En efecto, el score CTP mide la severidad de la
hepatopata en la cirrosis compensada y en los esta-
dos iniciales de la cirrosis descompensada.
Sin embargo, el score CTP pierde capacidad pro-
nstica en los cirrticos muy evolucionados. Dos
razones explican esta limitacin:
El techo impuesto por sus valores de corte
arbitrarios le resta poder discriminativo en estad-
os avanzados. Basta citar que un paciente con 4
mg/dl de bilirrubina es estratificado en el mismo
grupo que otro caso con 40 mg/dl.
El CTP no incluye parmetros de funcin renal
lo que imposibilita la evaluacin de estado circula-
torio hiperdinmico severo, propio de la cirrosis
avanzada
30,31
.
En contrapartida el MELD (Model for End stage
Liver Disease), se cre en 1996 en base a aquellos
parmetros previamente identificados en regresin
multivariada como factores de riesgo independien-
te en cirrticos avanzados: bilirrubina, RIN y cre-
atinina
32
. Adems, estos parmetros lejos de in-
cluirse en crudo como en el CPT se incorporan
al score sufriendo transformaciones logartmicas, a
45 FRONTERAS EN MEDICINA
Vol. V NMERO 2, 2010
fin de moderar el impacto de los valores extremos.
Asimismo, cada componente est precedido por
un coeficiente individual para otorgar mxima pre-
cisin en la prediccin de mortalidad. La frmula
del MELD= 9.6 loge (creatinina mg/dl) + 3.8 loge
(bilirrubina mg/dl) + 11.2 loge (RIN) + 6.4, re-
quiere de computacin para su clculo. En la prc-
tica el MELD puede obtenerse on line.
En sntesis, el MELD es una variable continua, lo
que le confiere precisin pronstica. El MELD,
originariamente creado para establecer el prons-
tico post-insercin de TIPS, se emplea para estimar
la probabilidad de muerte en perodos estipulados
(v.g., 3 12 meses). La inclusin de un marcador
de funcin renal ha hecho del MELD un robusto
marcador pronstico en pacientes con cirrosis
severa avanzada, en quienes el estado cardiovascu-
lar hiperdinmico -vasodilatacin arterial- vaso-
constriccin renal compensatoria rigen la evolu-
cin clnica. El MELD es la herramienta ms apro-
piada para definir conductas en el cirrtico avan-
zado, incluyendo la estimacin del riesgo frente a
ciruga y TIPS, para aplicar tratamientos de alto
costo y oferta acotada como el trasplante heptico.
La principal aplicacin del MELD es la inclusin/
priorizacin en lista de trasplante
31,32
.
El aporte de la revisin sistemtica
de estudios clnicos: Definicin de 4
estados en la HNC
La primera gran distincin clnica referida a la
HNC se estableci entre Cirrosis compensada y
descompensada. El desarrollo de ascitis, hemorra-
gia variceal, ictericia o encefalopata define la tran-
sicin entre estas dos fases de la cirrosis, que se dis-
tinguen claramente en cuanto a la tasa de sobrevi-
da y a la causa de muerte
1,2,4,30
.
La cirrosis compensada, es asintomtica, su sobre-
vida media es de 12 aos y las causas de muerte en
esta fase son no-hepticas o estn relacionadas con
la causa de la descompensacin. En cambio, la ci-
rrosis descompensada, es rpidamente evolutiva y
tiene 2 aos de expectativa de vida. En esta fase, la
mortalidad se debe a causas hepticas, particular-
mente a aquellas asociadas a hipertensin portal
como el sangrado variceal, la insuficiencia renal, la
ascitis refractaria, el sndrome hepatorrenal, la sep-
sis (peritonitis bacteriana espontnea) y sndrome
hepatopulmonar. Estas complicaciones pueden de-
sarrollarse simultnea o sucesivamente a medida
que empeora el deterioro hemodinmico
33
(Figura 1).
An cuando esta primera caracterizacin de la
HNC identifica dos fases evolutivas claramente di-
ferenciadas, los pacientes incluidos en estos grupos
conservan cierta heterogeneidad en cuanto a pro-
Figura 1. Sobrevida de cirrosis compensada y de cirrosis
descompensada
meses
Cirrosis descompensada
n = 843
Cirrosis compensada
n = 806
Tabla 2. El gradiente de presin venoso heptico (GPVH) con-
stituye un robusto factor predictivo en diversos escenarios de
la cirrosis
GPVH 10mmHg
(hipertensin portal clnicamente significativa)
- predictor del desarrollo de descompensacin
(vrices y ascitis) en la cirrosis compensada
- predictor de mortalidad en la cirrosis
descompensada
- indica alto riesgo para la reseccin heptica por
hepatocarcinoma
GPVH > 12 mmHg define el riesgo de hemorra-
gia variceal
GPVH > 20 mmHg marcador de la severidad de la
hemorragia variceal, predictor de falla en el control
de sangrado y de mortalidad
GPVH < 12 mmHg o reduccin del 20% del
GPVH basal: objetivos del tratamiento farmacolgico
de la hipertensin portal
Predice la recidiva de hepatitis C severa pos-
trasplante heptico
47 FRONTERAS EN MEDICINA
gresin y mortalidad. A partir de estas observacio-
nes, DAmico realiz el anlisis retrospectivo siste-
mtico de 118 estudios pronsticos en cirrosis
33
. El
resultado fue una contribucin mayor al conoci-
miento de la HNC ya que identific 4 estados
evolutivos. Cada uno de ellos est determinado
por la presencia de diferentes eventos relacionados
con la hipertensin portal y tiene un pronstico
propio. Dos corresponden a pacientes con cirrosis
compensada y 2 a cirrosis descompensada. Esta
clasificacin, en 4 estados fue adoptada en los
consensos de Hipertensin Portal en 2005 y He-
morragia Variceal en 2007
34-36
.
El estado 1 se caracteriza por la ausencia de vri-
ces esofgicas y de ascitis. La mortalidad anual es
baja: 1% por ao, la progresin a otros estados es
de 11 % por ao: 7% por desarrollo de vrices y
4% por desarrollo de ascitis.
El estado 2 se define por la presencia de vrices
esofgicas, sin ascitis y sin sangrado. En este esta-
do la mortalidad al ao es de 3%. La progresin a
otros estados es 11% por ao (7% por desarrollo
de ascitis, 4% por el desarrollo de hemorragia vari-
ceal).
La presencia de ascitis caracteriza al estado 3 y el
inicio de la fase de cirrosis descompensada. La
mortalidad se eleva a 20% por ao, significativa-
mente mayor que la de los dos grupos anteriores.
La progresin es 8% por ao por el desarrollo de
hemorragia variceal. El estado 4 se define por la
hemorragia variceal. La mortalidad al ao de los
pacientes es de 57%. La mayora de las muertes
ocurren dentro de las 6 semanas de la hemorragia
(Figura 2).
La clasificacin de DAmico refleja el extraordina-
rio cambio en el pronstico de 4 a 57% que pro-
duce la hemorragia variceal, y da un fundamento
racional para la bsqueda sistemtica de vrices
esofagogstricas a travs del screening endoscpi-
co y la implementacin de profilaxis primaria del
sangrado (farmacolgica o endoscpica).
Cabe considerar que los estados ms avanzados de
la cirrosis conservan an cierta heterogeneidad res-
pecto al pronstico, ya que el desarrollo de com-
plicaciones tardas tales como la infeccin bacte-
riana (i.e. peritonitis bacteriana espontnea), la as-
citis refractaria, la hiponatremia, o el sndrome he-
patorrenal agregan un impacto pronstico negati-
vo en la cirrosis descompensada.
La presin portal en la HNC. Su
valor como marcador subrogante en
Hepatologa.
El GPVH es la medicin ms precisa y reproduci-
ble de la presin portal. Se calcula como la dife-
rencia entre la presin supraheptica enclavada y
la presin supraheptica libre obtenidas por cate-
terismo transyugular o de la vena femoral. El
GPVH mayor de 5 mmHg indica la presencia de
hipertensin portal. Fleig reporta GPVH de 10
mmHg en el estado 1, 12 mmHg en el estado 2,
17 mmHg en el estado 3 y 18 mmHg en el esta-
do 4, lo que confirma la linearidad de la medicin
Figura 2. Estadificacin de la historia natural de la cirrosis. Impacto de las complicaciones de la hiperten-
sin portal en el pronstico
Vol. V NMERO 2, 2010
de la presin portal y la evolucin de la cirrosis a
estados ms avanzados
37
.
El GPVH resulta un factor pronstico preciso en
diferentes escenarios. Como tal, es capaz de pre-
decir tanto el desarrollo de un evento clnico, y por
ende la transicin de cirrosis compensada a des-
compensada, como la respuesta a determinadas
maniobras teraputicas y constituye por lo tanto
un valioso marcador surrogante en Hepatolo-
ga
7,10,11,38,41,42
(Tabla 2).
Aunque el GPVH conserva su valor pronstico en
la cirrosis descompensada, en los estados ms a-
vanzados de la enfermedad, otros factores predic-
tivos que consideran elementos que expresan la
insuficiencia heptica y el deterioro hemodinmi-
co sistmico, como el MELD, son mejores predic-
tores de muerte
32,33
. Sin embargo, especficamente
en el escenario del episodio de hemorragia vari-
ceal el GPVH demostr su utilidad en identificar
pacientes con peor pronstico que se benefician
Figura 3. Correlacin entre las fases y estados de cirrosis, presin portal, manifestaciones clnicas, scores de Child y MELD.
SHR: Sndrome hepatorrenal; PBE: Peritonitis bacteriana espontnea; HVE: Hemorragia por vrices esofgicas. EPS: Encefalopata porto-
sistmica; AB y C indican las clases del score de Child-Turcotte-Pugh; MELD: Model for End-stage Liver Disease. Los nmeros III y IV
indican estado cirrotico segn la clasificacin histolgica de METAVIR. Los nmeros dentro de los crculos indican la presin portal
medida como gradiente de presin venoso heptico (GPVH) en mmHg. El mximo valor normal es 5 mmHg. La hipertensin portal
subclnica abarca el rango de GPVH de 6 a 10, corresponde a la cirrosis compensada, Child A y Estado 1. El GPVH > 10 mmHg cor-
responde a hipertensin portal clnicamente significativa, desarrollo de vrices esfago-gstricas y define al estado 2. El GPVH > 12
mmHg coincide con la posibilidad de desarrollar ascitis, encefalopata, hemorragia variceal, el inicio de la cirrosis descompensada y se
corresponde al estadio 3 y a clases de Child intermedias. La hemorragia variceal puede desarrollarse con presiones > 12 mmHg, lo cual
adems define el pasaje al estado 4. Puede corresponder a las clases B o C de Child. En las fases finales de la cirrosis las manifesta-
ciones clnicas se asocian a la disfuncin circulatoria (Sndrome hepatorrenal, hiponatremia, cardiopata cirrtica), son evaluadas por el
MELD (que incluye creatinina en su frmula). Las correlaciones con GPVH no han sido determinadas excepto por el hecho de que
GPVH > 20 en el marco de la hemorragia variceal se asocia a mal pronstico.
49 FRONTERAS EN MEDICINA
con la aplicacin precoz de tratamientos de rescate
43
.
Otros aspectos relevantes en la HNC
Si bien el impacto de las complicaciones de la hi-
pertensin portal en la HNC es el que ha sido
mejor establecido a travs de revisiones sistemti-
cas, resulta imprescindible considerar ciertos as-
pectos distintivos de importancia.
Existen otras complicaciones comunes a cualquier
etiologa de la cirrosis que tienen peso significativo
en su evolucin. El caso paradigmtico es el del
hepatocarcinoma. ste puede desarrollarse en
cualquier estado de la cirrosis y su presencia impli-
ca siempre mal pronstico. De hecho, ha sido des-
cripto como la principal causa de muerte en dife-
rentes estudios, an en pacientes con cirrosis com-
pensada
44,45
. La valoracin del rol del hepatocarci-
noma en la HNC es compleja, ya que su impacto
no slo depende, como en otras neoplasias, de la
masa tumoral sino de su efecto sobre la funcin
heptica y sobre la presin portal. Es comn que el
desarrollo de hepatocarcinoma sea causa de des-
compensacin de la cirrosis. A la inversa, la fun-
cin heptica y la presin portal son determinan-
tes del manejo y por lo tanto del curso evolutivo
del hepatocarcinoma.
La infeccin bacteriana es otra complicacin de la
cirrosis con peso pronstico propio tanto cuando
se presenta como complicacin aislada como cuan-
do se asocia a otro evento como la hemorragia va-
riceal o la ascitis (peritonitis bacteriana espont-
nea). Es ms frecuente en estados avanzados de la
cirrosis, en los que su impacto evolutivo es muy
significativo
46,47
.
Sin cuestionar el concepto de HNC, algunas etolo-
gas de la cirrosis presentan rasgos clnicos propios.
Por ejemplo, la etiologa alcohlica, mostr como
rasgo distintivo, que la encefalopata heptica es la
complicacin con mayor predictibilidad de muerte
al ao (64%), y que las complicaciones no seguir-
an la secuencia cronolgica particular que descri-
biera DAmico
48
.
Por otro lado, en los pacientes con enfermedades
colestsicas el curso evolutivo de la cirrosis suele
estar ligado ms fuertemente con otros eventos cl-
nicos propios de la enfermedad de base. Tal es el
caso de la cirrosis biliar primaria o secundaria en
las que la ictericia es un fuerte marcador de pro-
gresin. Esto ha motorizado la creacin de scores
pronsticos especficos para estas enfermedades
como el score de Mayo, Asimismo, en la colangitis
esclerosante primaria, el impacto de los episodios
colangticos, las estructuras en el rbol biliar, el
riesgo de colangiocarcinoma y de cncer colnico
para quienes asocian con enfermedad inflamatoria
intestinal determinan una evolutividad multifacto-
rial
49,50
.
Conclusion
En la historia natural de la cirrosis se han caracte-
rizado estados evolutivos definidos por eventos
clnicos estrechamente relacionados con la severi-
dad de la hipertensin portal, principalmente asci-
tis y hemorragia variceal. Estos estados difieren
sustancialmente en el pronstico. En la actualidad
se han identificado marcadores pronsticos que
permiten tomar tempranamente conductas de ma-
nejo que cambian la historia natural (Figura 3). El
conocimiento de los estados de la cirrosis y de los
scores pronsticos, y del GPVH resultan de suma
utilidad tanto en el caso individual de la prctica
diaria, como en el diseo y en el anlisis de estu
dios clnicos.
Nuestro agradecimiento a la Sra. Patricia Delgado por su
colaboracin en los aspectos tcnicos del trabajo
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51 FRONTERAS EN MEDICINA
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cin de cada autor al trabajo. Las normas para la autora
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cimal, usando puntos para los decimales. Abreviaturas, si-
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lo y en el resumen. Slo se emplearn abreviaturas estn-
dar. La primera vez que se empleen irn precedidos por
el trmino completo, salvo que se trate de unidades de
medida estndar.
Los Trabajos Originales (hasta 3000 palabras) estarn
divididos en:
Introduccin (que no debe llevar ttulo),
Materiales y mtodos,
Resultados,
Discusin,
Resumen en espaol y
Resumen en ingls (Abstract), precedido por el corres-
pondiente ttulo.
Los trabajos en ingls, llevarn el ttulo en espaol, en-
cabezando el Resumen, y los trabajos en espaol, el ttu-
lo en ingls encabezando el Abstract. Ambos Resmenes
se ubicarn a continuacin de la primera pgina, y cada
uno de ellos no exceder de las 200 palabras, evitando la
mencin de tablas y figuras. No ms de cinco palabras
claves, irn al final del Resumen, y las mismas, en ingls
(key words) al final del Abstract. Para su eleccin se recu-
rrir a trminos incluidos en la lista del Index Medicus
(Medical Subject Headings, MeSH). Para cada seccin se
iniciar una nueva pgina.
En la Introduccin se presentan los objetivos del traba-
jo, y se resumen las bases para el estudio o la observacin.
No debe incluir resultados o conclusiones del trabajo.
En el apartado Materiales y mtodos: se incluye una
descripcin de (a) la seleccin de los sujetos estudiados y
sus caractersticas; (b) los mtodos, aparatos y procedi-
mientos. En estudios clnicos se informarn detalles del
protocolo (poblacin estudiada, intervenciones efectua-
das, bases estadsticas); (c) guas o normas ticas seguidas;
(d) descripcin de mtodos estadsticos.
Los Resultados se presentarn en una secuencia lgica.
No repetir en el texto las informaciones presentadas en
Tablas o Figuras.
En la Discusin se resaltan los aspectos nuevos e impor-
tantes del estudio, las conclusiones de ellos derivadas, y
su relacin con los objetivos que figuran en la Introduc-
cin. No repetir informaciones que ya figuren en otras
secciones del trabajo.
Agradecimientos: si corresponde deben preceder a la
bibliografa; si cabe se citarn: reconocimiento por apoyo
tcnico, aportes financieros, contribuciones que no lle-
guen a justificar autora. Deben declararse los Conflictos
de Intereses.
La Bibliografa se limitar a aquellos artculos directa-
mente relacionados con el trabajo mismo, evitndose las
revisiones bibliogrficas extensas. Se numerarn las refe-
rencias consecutivamente, en el orden en que se las men-
cione en el trabajo. Se incluirn todos los autores cuando
sean seis o menos; si fueran ms, el tercero ser seguido
de la expresin , et al. Los ttulos de las revistas sern
abreviados segn el estilo empleado en el Index Medicus.
La lista puede obtenerse en http://www.nlm.nih.gov.
En el texto las citas sern mencionadas por sus nmeros
en superndices. En la lista de referencias, las revistas, los
libros, los captulos de libros, y los sitios de Internet se
presentarn de acuerdo a los siguientes ejemplos:
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Las comunicaciones personales se citan en el texto.
Las Tablas, presentadas en hojas individuales, y nume-
radas con nmeros arbigos, deben ser indispensables y
comprensibles por s mismas, y poseer un ttulo explica-
tivo. Las notas aclaratorias irn al pie, y no en el ttulo.
No emplear lneas verticales de separacin entre colum-
nas ni lneas horizontales, salvo tres: las que separan el
ttulo de la Tabla, los encabezamientos del resto, y la que
indica la terminacin de la Tabla.
Las Figuras han de permitir una reproduccin adecua-
da y sern numeradas correlativamente con una inscrip-
cin al dorso que permita identificarlas, y una leyenda
explicativa en hoja aparte. Las flechas, smbolos o letras
incluidas deben presentar buen contraste con el fondo.
En el desarrollo del texto, las figuras se citarn de la si-
guiente manera (Fig 1.) y en el epgrade de las mismas se
explicitar Figura 1.
Los Casos Clnicos, siguiendo igual estructura que los
Trabajos Originales, pero con una extensin de no mas de
1100 palabras, con hasta 3 figuras o tablas y 15 referencias.
Los Artculos Especiales, Adelantos en medicina (ac-
tualizaciones, reviews, historia de la medicina), tendrn
una extensin mxima de 7000 palabras y no ms de 70
referencias.
Caminos Crticos, hasta 2000 palabras, se pueden in-
cluir adems graficos, tablas y no mas de 10 referencias.
Las Imgenes en Medicina pueden corresponder a ra-
diografas, electrocardiogramas, ecografas, angiografas,
tomografas computadas, resonancia nuclear magntica,
microscopa ptica o electrnica, etc. Dichas imgenes,
no necesariamente excepcionales pero s ilustrativas, irn
acompaadas de una leyenda explicativa que no excede-
r de las 200 palabras, deben permitir una reproduccin
adecuada e incluir flechas indicadoras en caso necesario.
Las Cartas al Comit de Redaccin estarn referidas
preferentemente a artculos publicados en la revista. No
excedern las 700 palabras, pueden incluir hasta seis refe-
rencias y una Tabla o Figura. La oportunidad y las even-
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Vol. V NMERO 2, 2010