1

HUMAN PAPILLOMA VIRUS (HPV) DAN KANKER SERVIKS

PENDAHULUAN
Secara taksonomik Human Papilloma Virus adalah famili Papilloma viridae (PV) yang
menginfeksi epithel skuamosa pada hampir semua golongan mamalia termasuk manusia dan
sebagian kelompok burung. Human papilloma virus telah lama diketahui sebagai penyebab genital
warts dan juga perkembangan pra-maligna serta maligna pada lesi skuamosa. Kelainan/infeksi ini
dapat pula terjadi regresi secara spontan.(1))
Pada saat ini telah diketahui lebih dari 130 jenis HPV yang berbeda dan kira-kira 10 % jenis ini
menyebabkan kanker pada manusia. Targetnya adalah lapisan mukosa epithel traktus genitalis
manusia dan epithel oro-pharynx. Infeksi atau penularan HPV dapat terjadi melalui kontak langsung
dengan kulit misalnya pada hubungan seksual tapi dapat pula secara non hubungan seksual. Secara
non seksual seperti misalnya infeksi di larynx. Infeksi HPV genital semuanya ditransmisi melalui
hubungan seksual ( STD) .(2) Virus ini mempengaruhi proliferasi dari sel sel epidermal dan sel
mukosa permukaan. Faktor resiko yang penting adalah perilaku seksual. Pada pasangan monogami
prevalensinya 1,5 -35,4 %. Resiko menjadi 10 kali pada penambahan pasangan seksual. Pasangan
pria juga merupakan salah satu mata rantai infeksi.(3)
Kanker serviks adalah suatu keganasan pada bagian uterus yang disebut serviks. Hubungan
antara HPV dan kanker serviks pertama kali dikemukakan oleh Harold Zur Hausen pada tahun 1980.
(4 ). Perubahan sel yang terinfeksi virus ini bertahap dari tingkat pra-kanker ( displasia) sampai
invasif. Sekitar 70 % kejadian kanker serviks disebabkan oleh HR-HPV tipe 16 dan 18. (5,6)
Penyebaran infeksi umumnya melalui aktivitas seksual. Perilaku seksual yang tidak sehat memberi
peluang penyebaran virus HPV ini . Karenanya keadaan prakanker dan kanker serviks tidak
ditemukan pada wanita yang belum menikah. (7). Perkembangan kanker serviks dibedakan berdasar
tingkat stadium klinik.
Selanjutnya dibawah ini akan dibahas secara lebih luas tentang HPV resiko tinggi dan
prakanker serta kanker serviks untuk lebih memahami sifat dan perangai dari masing-masing topik.
Human Papillomavirus (HPV)
Human papillomavirus adalah virus DNA famili papillomaviridae. Virion HPV tidak
mempunyai envelope, berdiameter 55 nm, mempunyai kapsid ikosahedral.( 8). Genom HPV
berbentuk sirkuler dan panjangnya 7900 bp. Mempunyai 8 ORFs yaitu 6 gen early (E) dan 2 gen
late (L).
Berdasarkan onkogenitas maka HPV dibagi 2 yaitu : ( 9)
-1. Kelompok low risk ( resiko rendah) dan 2. kelompok high risk ( resiko tinggi).
Kelompok resiko rendah
Papillomavirus tipe resiko rendah antara lain : tipe 6, 11, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72 dan 81.
Papillomavirus resiko rendah cenderung menyebabkan tumor jinak antara lain menyebabkan
condyloma acuminata pada serviks, vagina , vulva dan anus. Penyebab terbanyak kelainan ini adalah
tipe 6 dan 11. Diperkirakan sekitar 90 % condyloma ini disebabkan oleh HPV tipe 6 dan 11. ( 2).
2

Papilloma larynx juga pada anak disebabkan oleh tipe 6 dan 11. Warts atau kutil umum dapat
mengenai tangan, siku, lutut disebabkan oleh tipe low risk ini.
Human Papilloma Virus Resiko Tinggi ( HR-HPV ).
Papillomavirus resiko tinggi berhubungan dengan kejadian kanker serviks. Infeksi dapat terjadi
dengan satu atau lebih virus HR-HPV .(3). Secara klinis perubahan yang ditemukan adalah berupa
tahapan prakanker (prekusor kanker) dan kanker serviks. Kanker serviks berkembang mulai dari
daerah transformasi yang terinfeksi HR-HPV. Ada kira-kira 15 jenis onkogenik HPV yang telah
diketahui yaitu : tipe 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 dan 82. ( 3,7) Semuanya
dapat menyebabkan kanker serviks invasif. Papilloma virus resiko tinggi ini dikenal juga sebagai
onkogenik HPV DNA. Telah dibuktikan bahwa perubahan intraepithelial neoplasia terjadi karena
inisiasi dari infeksi HPV onkogenik. Human papilloma virus genom diturunkan konsisten. Pada sel
kanker memperlihatkan peningkatan ekspresi gen tranfomasi virus (protein) E6 dan E7. Protein E6
dan E7 dari onkogenik HPV mencegah peran TSG tumor suppressor gen (protein) host sepeti p53
dan p RB yang berfungsi mengatur pertumbuhan sel normal. Integrasi rangkaian gen HPV dalam
genom host menyebabkan perubahan pertumbuhan sel normal menjadi invasif. Sistim kontrol sel
target diganggu oleh E6 dan E7.
Faktor yang dapat meningkatkan transformasi keganasan antara lain : merokok yang lama,
penggunaan oral contraceptive yang panjang, adanya infeksi STD lain seperti chlamydia
trachomatis , trichomonas vaginalis. Infeksi virus HPV pertama kali pada sel basal dari epithel
skuamosa. Perkembangan kearah kanker serviks melalui 4 step yaitu : transmisi HPV, viral yang
persisten, perubahan progresif clone sel yang terinfeksi menjadi pre-kanker dan terakhir invasif.


GENOM HPV
Human papilloma virus berukuran kecil, non-enveloped, berdiameter sekitar 55 nm . Genom
HPV berbentuk sirkuler terdiri dari double stranded DNA ( ds DNA) dan adalah histone
associated circular DNA dengan panjang kira-kira 7900 bp (base pair) serta berkapsid. Informasi
genetiknya hanya pada satu rantai. Genom HPV hanya mengkode 8 gen ( 8 ORFs), yaitu 6 gen pada
Early gen (ER) dan 2 gen pada Late gen (LR) . Genom HPV terdiri dari 3 segmen yaitu 10 % terdapat
dalam long control region ( URR) yang berfungsi untuk regulasi ekspresi gen. Gen early dikodekan
50 % serta gen late dikodekan 40 %. ( 1).
Gen tersebut dikodekan dalam satu untaian DNA. Genom HPV terbagi 3 bagian yaitu : ( 2).
- Early Region (ER) , berisi gen yang mengkode protein non-struktur. ER mengkode protein
untuk bentuk virus atau proses replikasi virus dan bersifat onkogen . Genom secara fungsi
diorganisasi oleh ER. Secara normal ER berfungsi untuk transkripsi dan regulasi gen virus. Terbentuk
dalam beberapa protein gen seperti : E1, E2,. E4, E5, E6 dan E7.
- Late Region (LR) , berisi gen yang mengkode protein pembentukan kapsid virus. Mengkode
struktur protein. Terbentuk dalam dua protein gen yaitu L1 dan L2.
3

-Upstream Regulatory Region (URR) atau Long Control Region (LCR). Berukuran 400-1000 bp
mengandung p97 core promoter yang berfungsi mengontrol replikasi DNA. Sekuens pengaturan
transkripsi dan promosi satu atau lebih kontrol ekspresi dari onkoprotein E6 dan E7. Bagian ini
mengatur pembentukan dan transkripsi ER. Protein E1 dan E2 berperan pada replikasi virus.
Protein E2 juga berperan pada transkripsi virus. Protein E4 berperan pada siklus pertumbuhan dan
pematangan virus.

PROTEIN HPV
Early Protein
Protein E1 dan E2 yang pertama diekspresikan, diperkirakan 20-100 buah kopi per sel basal.
Protein ini membentuk kompeks dengan polimerase serta protein lain untuk replikasi virus. Protein
polipeptida E1 berukuran 68 kDa , diekspresikan dalam jumlah sedikit. Protein E1 berikatan dengan
ATPase , aktivitas helikase dan mengikat sekuens dalam LCR untuk merangsang replikasi DNA. Gen
E1mempunyai daerah pengikat DNA, E2 dan daerah untuk katalitik. Protein E1 juga mengikat
polimerase- DNA yang membantu replikasi virus. Gen E2 mengekspresikan lebih dari satu
protein dengan panjang asam amino 370-430.
Protein E2 berukuran 50 kDa dan mengandung aktivasi transkripsi daerah ikatan dengan
DNA. Ujung karboksil E2 daerah untuk ikatan dengan DNA dan berinteraksi dengan E1. Ujung
amino mengandung daerah transaktivasi. E2 meregulasi transkripsi dan replikasi karena dapat
bertindak sebagai aktivator atau represor transkripsi. Protein yang dikode oleh gen E1 memfasilitasi
ikatan protein E2 pada regio promoter. Pada kasus keganasan rasio E1/E2 berubah jika virus
terintegrasi di kromosom sel host dan hilangnya supresi transkripsi E6 dan E7. Protein E2 juga
berperan penting sebagai supresor ekspresi gen E6 dan E7. Protein E2 menekan transkripsi melalui
ikatan E2 dengan URR(LCR).
Protein E4 diekspresikan saat replikasi virus dan terlibat dalam maturasi dan pelepasan
partikel HPV. Protein ini juga membantu atau memberi kontribusi dalam regulasi kontrol siklus sel
host. Protein E4 berikatan dengan protein E1 membentuk E1-E4. Ikatan protein ini terjadi karena
translasi dan transkripsi E4 yang berfusi dengan 5 asam amino E1 sehingga menghasilkan protein fusi
E1-E4. Protein E1E4 ini di ekspresikan mendahului ekspresi L1 di lapisan atas epithel sehingga
diperkirakan E1E4 ini mengamplifikasi genom virus.
Gen/protein E5 mengkode polipeptida dengan asam amino 44-48. Fungsinya belum jelas.
Protein E5 diperkirakan membantu transformasi seluler dan replikasi virus. Protein E5 dikodekan
sebagai protein yang didapatkan pada aparatus Golgi, retikulum endoplasmik serta dalam jumlah
yang kecil di temukan di plasma membran. Protein E5 diduga juga berperan dalam meningkatkan
respons proliferasi dengan merangsang EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (10).
Protein E5 juga bersifat onkogen, dapat mentransformasi sel keratinosit host, dan memberi
kontribusi terjadinya kanker.( 11) Dari penelitian Kim MK. dkk, 2010 (10 ) juga, ditemukan
kontribusi pE5 HPV 16 baik secara tunggal maupun bersama dengan pE6 dan E7 terjadinya
kanker serviks , terutama pada stadium awal keganasan. Pada lesi LGSIL ( low grade lesi intraepithel)
ditemukan 80 %, pada HGSIL (high grade lesi intraepitel) sebesar 90 % dan sekitar 60 % pada kanker
serviks. Jadi lebih terekspresi pada tingkat awal keganasan.

Onkoprotein E6 dan E7
Onkoprotein E6 dan E7 diekspresikan sebagai poliprotein dengan panjang asam amino : pE6
adalah 151 dan pE7 sepanjang 98 asam amino. Protein E6 terletak di matriks nukleus dan membran
non nuklear , yang bersama-sama dengan pE7 dapat menyebabkan imortalisasi sel keratinosit host.
Disebut onkoprotein E6 dan E7 oleh karena berperan penting dalam transformasi keganasan sel
serviks.
Peran onkoprotein E6
4

Protein E6 diperkirakan terdiri dari 150 asam amino dan mengandung 2 daerah ikatan
dengan zink. Protein E6 dapat mengikat lebih dari 12 protein dan di distribusikan pada nukleus dan
sitoplasma. Ekspresi E6 sendiri dapat menyebabkan transformasi sel epithel immortal namun
transformasi lebih efisien dibutuhkan ekspresi kedua protein E6 dan E7. Protein E6 mampu mengikat
p53 yaitu protein termasuk TSG (tumor supressor gen) yang meregulasi siklus sel baik pada G1/S
maupun G2/M. Pada saat terjadi kerusakan DNA maka p53 teraktivasi dan meningkatkan ekspresi
p21, menyebabkan sel istirahat(arrest) atau di program kematian sel atau apoptosis. Program
apoptosis ini merupakan cara pertahan sel untuk mencegah penularan virus pada sel disekitarnya.
Virus HR-HPV dapat menghalangi induksi apoptosis ini. ( 12).
Protein E6 membentuk ikatan kompleks dengan regulator p53 selluler ubiquitin ligase /E6AP
yang meningkatkan degradasi p53. Protein E6 juga menurunkan aktivitas p53 melalui co-activator
p53 yaitu CBP/p300. Penekanan fungsi p53 ini menghilangkan kontrol siklus sel, arrest dan
apoptosis. Sehingga terjadi peningkatan proliferasi sel.( 11,12). Fungsi lain protein E6 adalah
mengaktivasi telomerase pada sel yang terinfeksi HPV. Pada keadaan normal replikasi DNA akan
memperpendek telomere, namun bila ada pE6 telomer akan tetap di perpanjang melalui aktivitas
katalitik sub unit telomerase hTERT (human reverse transcriptase). Protein E6 akan membentuk
ikatan kompleks dengan Myc/Mac protein dan Sp-1 yang akan mengikat enzim hTERT di regio
promoter dan menyebabkan peningkatan aktivitas telomerase sel host. Sel akan terus berproliferasi
atau immortalisasi.
Peran onkoprotein E7
Protein E7 adalah onkoprotein kedua yang berperan penting dalam patogenesis sel kaker.
Protein E7 baik dari HPV highrisk maupun low risk mempunyai ukuran sekitar 100 asam amino dan
terdapat terutama di nukleus. Protein E7 berbeda dengan E6 yang tidak hanya menyebabkan lesi
displasia low grade tetapi juga high grade. Protein E7 mampu berikatan dengan famili pRb. Ikatan
pRb dengan pE7 pada high risk lebih kuat afinitasnya dibanding dengan low risk. Hal ini
disebabkan oleh perbedaan susunan asam amino pada area CR2 yang memediasi ikatan terhadap
pRb. Protein famili Rb berfungsi untuk mencegah perkembangan siklus sel yang berlebihan, sampai
sel siap untuk membelah diri dengan baik. Protein Rb yang tidak berfungsi akan menyebabkan
proliferasi sel. Protein Rb terikat dengan faktor transkripsi E2F-DP. Protein Rb terdiri dari 3 protein
Rb : p107, p 120 dan p 130. Protein Rb di ekspresikan sepanjang siklus sel, p 107 di sintesa terutama
selama fase S. Protein 130 di sintesa terutama saat G0. Protein Rb yang tidak di fosforilasi
membentuk kompleks dengan faktor transkripsi E2F-DP yang terikat dengan gen promoter untuk
proses fase S dan mengakibatkan represi transkripsi. Protein Rb yang berikatan dengan pE7
melepaskan ikatannya dengan E2F-DP dan menyebabkan replikasi pada sel suprabasal. Ikatan pRb
dengan pE7 disertai dengan ekspresi cyclin D dan E serta cyclin-dependent kinase (cdk). Protein
E7 mengikat cyclin A dan E secara tidak langsung melalui p 107. Protein E7 selain berikatan dengan
pRb, dapat juga berikatan dengan p 27 dan p 21 sehingga meningkatkan proliferasi sel. Protein p 21
dan p 27 adalah cdk inhibitor (cdk-1). Maka bila berikatan dengan pE7 dapat menghambat cdk1
sehingga meningkatkan aktivitas cdk. Kelompok ketiga yang ndapat berikatan dengan pE7 adalah
histone d-acetylases (HDACs). Protein E7 dapat mengikat HDACs yang juga diikat oleh pRb sehingga
secara tidak langsung terjadi immortal sel. Protein E7 yang terikat dengan HDACs dapat
menyebabkan de-asetilasi faktor transkripsi E2F sehingga menyebabkan re-lokasi faktor tersebut di
luar nukleus. Kombinasi mekanisme tersebut di atas mendorong transformasi keganasan sel serviks.
(11).

Protein Late genes
Kedua late genes L1 yang dikodekan sebagai protein kapsid mayor dan L2 yang dikodekan
sebagai protein kapsid minor adalah merupakan struktur protein virion. Sekitar 95 % rangkaian late
genes di bentuk oleh pL1, sisanya olehy pL2. Kedua protein di ekspresikan pada akhir siklus hidup
virus pada sel suprabasal saat akhir diferensiasi. Monomer pL1 sebanyak 360 di susun menjadi 72
struktur pentamer yang disebut kapsomer(72 pentameric capsomeres). Selama penyusunan virion,
5

protein kapsid pertama kali di sintesa dalam sitoplasma selanjutnya dibawa ke nukleus. Kapsomer
pL1 dibentuk di sitoplasma kemudian di translokasi melalui poros nukleus melalui perantara
reseptor nuklear Kap-2-1. Protein L2 secara terpisah di translokasikan ke nukleus melalui
pengaruh NLS (nuclear localisation signal). Kemungkinan juga pL2 membentuk kompleks dengan
protein chaperone Hsc 70 dan Psp 40 yang di perlukan dalam proses translokasi ke nukleus. (13).
Protein L2 dapat mengikat DNA dan area lokalisasi ND10 sehingga dapat mengikat DNA virus yang
baru replikasi serta menarik pL1 untuk memicu pembentukan virus baru.
Gugus (LR) protein yaitu L1 dan L2 menyusun rangka virion dan sangat berperan dalam
memediasi infektivitas virus. Struktur protein yang memediasi masuknya virus ke dalam sel adalah
produksi dari late gene transkrip. (4). Untuk keberhasilan virus HPV agar tetap hidup, harus
berikatan dengan reseptor permukaan dari sel target. Heparan sulfat proteoglikan pada
permukaan sel , reseptor 6-integrin serta laminin 5 dikatakan sebagai tempat ikatan primer
untuk L1 dan L2 dari beberapa grup HR-HPV yang berevolusi. (14)
Papillomavirus tipe high risk memulai sebagian besar transkripsinya melalui 2 promoter
utama. Pertama, early promoter menginisiasi upstream dari E6 ORFs dan mengsintesa protein
yang penting pada siklus sel virus. Early promoter untuk HPV 16 adalah p97, Hpv 31 adalah p99 dan
HPV 18 yaitu p105. Kedua, late promoter yang tergantung dari diferensiasi sel sehingga teraktivasi
saat virus tumbuh pada stratifikasi atau diferensiasi sel host. Siklus sel virus sangat terkait dengan
diferensiasi keratinosit.


INTEGRASI HPV
Virus HPV mempunyai sifat karsinogen. Bila pada keadaan infeksi virus ini mempunyai
kemampuan mengintegrasikan informasi genetiknya ke dalam DNA sel host. Akibat integrasi
tersebut menyebabkan perubahan yang diproduksi, dan produk ini disebut sebagai protein
transformasi. Virus ini dapat melakukan integrasi pada tempat khusus ataupun terjadi pada tempat
yang tidak spesifik. Integrasi DNA virus dengan DNA host akan menyebabkan perubahan atau mutasi
sel host. Infeksi HPV pada umumnya berlangsung lambat seperti pada umumnya infeksi virus.
Infeksi HR-HPV yang persisten di serviks akan berkembang menjadi kanker. Dua protein HPV non
struktur , E6 dan E7 secara substansi merubah replikasi dan diferensiasi sel epithel sehingga
berhubungan dengan kejadian kanker serviks. (12).
Integrasi DNA virus dengan genom sel host (tubuh) merupakan awal dari proses yang
mengarah ke transformasi sel. Pada kanker DNA HPV terintegrasi kedalam satu atau lebih
kromosome sel host. Ini terjadi dengan kehilangan atau kerusakan satu atau lebih gen HPV. Pada
umumnya adalah gen E2. Integrasi DNA virus dimulai dengan E1 dan E2. Pada saat integrasi
genom HPV akan terpecah dan fragmen yang berisi E2, E4, dan E5 ORFs menghilang . Protein E5
dikodekan pada sedikit protein dan sering ditemukan pada aparatus Golgi dan dalam bentuk
kompleks dengan reseptor membran dari host. Ekspresi pE5 sering hilang pada saat integrasi virus.
Penelitian Kim MK dkk.(10) menemukan bahwa pE5 ini juga berperan dalam kejadian kanker
serviks. Mekanisme dalam proses onkogen ini tidak dimengerti , tapi diduga berperan mengaktivasi
EGFR ( Epidermal Growth Factor Receptor). Seluruh bagian yang mengandung E6 dan E7 ORFs akan
terintegrasi dengan genom host dan tinggal dalam sel host. Integrasi ini menyebabkan instabilitas
genetik host.
Integrasi DNA terjadi didalam DSBs ( double strand breaks). Area DSBs ini terjadi pada
bagian DNA dimana proses reparasinya gagal. Daerah DNA instabil ini dikenal juga sebagai CFSs (
6

chromosome fragile sites) yang terdistribusi dalam genom. Daerah integrasi di DNA yaitu CFSs
mudah rusak dan selalu ditemukan peningkatan ekspresi E6 dan E7. (Raybould)(1). Integrasi akan
menyebabkan E2 tidak berfungsi (hilang) sehingga menyebabkan rangsangan terhadap E6 dan E7.
Keduanya akan menghambat kerja dari p53 dan Rb. Protein E5, E6 dan E7 adalah protein onkogen.
Proses karsinogenesis pada sel serviks disebabkan oleh peran protein onkogen E6 dan E7.
Onkoprotein E6 akan mengikat p53 sehingga perannya sebagai TSG kehilangan fungsi. Onkoprotein
E7 akan mengikat TSG Rb sehingga mengurai ikatan TSG pRb dengan faktor transkripsi E2F. Ikatan
ini akan menyebabkan E2F bebas. E2F merupakan faktor transkripsi pada fase S dari siklus sel.
Protein E2F yang bebas ini akan merangsang siklus sel melalui mekanisme aktivasi proto-onkogen
c-myc dan N-myc . Akibatnya siklus sel berlangsung tanpa kontrol.
Pada proses regulasi siklus sel di fase G0 dan G1, TSG pRb juga berikatan dengan E2F
sehingga protein ini tidak aktif. Kalau pRb diikat oleh pE7 maka E2F akan bebas maka mekanisme
aktivasi akan terjadi pula. Ekspresi protein E5, mempertinggi potensi onkogenik. Ekspresi protein
E6 dan E7 pada sel sangat berperan pada transformasi dan proses keganasan. Telah banyak bukti
peran protein E6dan E7 dalam proses karsinogenesis. Peningkatan integrasi HR-HPV serta produksi
protein E6 dan E7 dalam progresivitas perubahan menjadi kanker bergantung interaksi dengan gen
tumor supresor (TSG) : hTERT(human telomerase reverse transcriptase) , p53 dan RB (retino-
blastoma) protein. Protein hTERT adalah subunit katalis dari telomerase yang berperan pada
sintesa akhir telomer rangkaian kromosome pada saat replikasi DNA.
Telomerase adalah merupakan gen yang mempengaruhi batas umur suatu sel. Semakin
panjang telomerase atau perpanjangan telomerase akan memperpanjang umur sel. Pada penelitian
ekspresi telomerase reverse transcriptase , ternyata kanker serviks yang mengekspresi telomerase
mempunyai angka kejadian residif dalam 5 tahun sebesar 29 %. Tapi yang tidak mengekspresi
telomerase kejadian residifnya 0 %. (15)
Protein p53 adalah faktor transkripsi regulasi sel host untuk berhentinya siklus sel,
apoptosis, perbaikan DNA dan metabolisme sel. Sebagai TSG protein p53 bekerja pada fase G1, yaitu
menghentikan siklus sel pada fase G1 dengan tujuan memberi kesempatan pada sel untuk
memperbaiki kerusakan yang timbul selanjutnya baru masuk pada fase S. Kemampuan p53
menghentikan siklus sel dengan cara menekan/hambat fungsi cdk-cyclin. Kompleks cdk-cyclin
merangsang siklus sel masuk ke fase selanjutnya . Sehingga masuk fase S tanpa perbaikan.
Aktivitas p53 akan dihambat oleh protein E6 karena p53 terikat dengan protein E6 . Akibatnya pula
ikatan cyclin-cdk tidak terganggu sehingga ikatan ini akan aktif merangsang sel host terus
berproliferasi tanpa mekanisme kontrol. Sel yang tidak normal ini terus membelah dan berkembang
tanpa kontrol. Karena proses apoptosis tidak berjalan semestinya. Sekaligus protein E6 ini juga
menginisiasi degradasi p53. Pada kehidupan virus HPV secara normal tidak masuk dalam lapisan
permukaan epidermis maka protein E5, E6 dan E7 tidak berperan sebagai karsinogenik. Genom virus
terreplikasi bersamaan dengan episome pada infeksi baik tipe jinak ataupun prakanker/kanker.
Beberapa Metode Deteksi Integrasi HR-HPV pada Genom Host : (12)
- APOT (Amplification of Papilloma virus Oncogen Transcripts) : mendeteksi transkrip dari HPV yang
terintegrasi. Dapat memperoleh rangkaian dari sambungan DNA host dan virus.
7

-RS-PCR (Restriction Site Polymerase Chain Reactin) : mendeteksi integrasi HPV DNA tanpa
memperhatikan status transkripsinya.
-Southern blot dan DIPS ( Detection of Integrated Papilloma virus Sequences) : sama dengan RS-
PCR, yaitu mendeteksi integrasi DNA HPV tanpa memperhatikan status transkripsinya. Dapat
memperoleh rangkaian dari sambungan DNA host dan virus.
-Southern Blot : dapat di andalkan untuk membedakan episomal dari DNA HPV yang terintegrasi.
-RT-PCR ( Real Time PCR ) : menggunakan konsentrasi yang sedikit dari DNA dan tenaga kerja
minimal.

PERAN HR-HPV SEBAGAI KARSINOGEN PADA KANKER SERVIKS
Human Paplloma Virus yang menginfeksi sel basal epithel serviks akan mengsintesa protein
untuk pembentukan partikel virus baru. Sel epithel yang terinfeksi akan mengaktifkan mekanisme
pertahanan seluler untuk memperbaiki rangkaian DNA sebelum membelah lebih lanjut. Proses ini
terjadi sementara dalam fase siklus sel. Ini diatur oleh protein kaskade antara p53 dan pRb. Pada sel
yang mengandung lokasi virus DNA akan masuk dalam proses kontrol untuk diperbaiki
kerusakannya atau dieliminasi oleh p53 dan pRb. Sehingga sel yang terinfeksi masuk dalam
program kematian sel atau apoptosis, untuk mencegah perkembangan sel yang terinfeksi. (16).
Virus HR-HPV mempunyai protein untuk menghambat sistim pertahanan seluler tersebut.
Gen transformasi virus E6 dan E7 menghambat kontrol sel untuk proliferasi sejak terekspresi dalam
jaringan. Onkoprotein E6 akan berikatan dengan p53 menghambat kontrol tumbuh dan diferensiasi
sel , sebagian menstimulasi p21 dan p 16 sehingga siklus sel berlanjut ke fase S. (6) Demikian juga
yang berlaku pada pRb oleh pE7. Selain tidak mampu mengeliminasi virus DNA juga kehilangan
fungsi melakukan perbaikan DNA rusak. Pada waktu yang sama juga hilang atau berkurangnya
ekspresi molekul kelas I complex histocompatibility, dimana kehilangan pengenalan terhadap
presentasi antigen permukaan. Perubahan yang disebabkan oleh HPV ini dapat menerangkan
mengapa sel kanker lepas dari kontrol sistim immun seluler. (1)
Virus HPV tidak mempunyai reseptor spesifik tapi mempunyai permukaan molekul dengan
fungsi vital yang menyebabkan tidak dapat mencegah target infeksi. Infeksi virus dengan jumlah
yang banyak menjadikan sistim immun tidak dapat mengeliminasi seluruhnya.Sehingga peluang
transformasi neoplastik makin besar. Walaupun demikian infeksi dengan jumlah virus sedikit tapi
persisten tetap memberi peluang terjadinya tumor. Secara umum virus DNA terintegrasi dan
terfragmentasi dalam genom sel host . Bagian virus DNA yang terbelah pada daerah E2
menghilangkan kapasitas area pengaturan untuk ekspresi genetik virus. (7)
Beberapa karakteristik yang menyokong peran HR-HPV menginduksi kanker serviks antara
lain : (6)
-Selalu ditemukan adanya HPV DNA dalam sel neoplastik pada biopsi jaringan tumor.
-Adanya ekspresi onkogen virus, pE6 dan pE7 dalam material tumor.
-Adanya material transformasi dari pE6 dan pE7
8

- Dibutuhkannya ekspresi pE6 dan pE7 untuk mempertahankan kelangsungan fenotip keganasan sel
kanker serviks.
- Adanya interaksi onkogen virus dengan protein yang mengontrol pertumbuhan sel host.
- Pada penelitian epidemiologik infeksi HR-HPV adalah faktor utama untuk perkembangan kanker
serviks.

Bentuk perubahan transkripsi pada lesi terjadi peningkatan sesuai derajat beratnya. Seluruh
ORFs (E1-E7) terekspresi pada awal lesi, tapi ekspresi ORF E4 dan E5 tidak ditemukan pada kanker
invasif. Protein E6 dan E7 mempunyai kemampuan transformasi. Kedua protein ini selalu intak dan
tetap terekspresi pada sel kanker serviks, sel yang telah ditransformasi oleh HPV. Keduanya terekam
pada level yang tinggi pada lesi derajat tinggi (HGSIL) dibanding pada LGSIL. Pada lapisan sel , DNA
HPV terintegrasi pada DNA sel host.

DETEKSI VIRUS HPV
Pemeriksaan untuk mendeteksi tipe HPV adalah hal yang penting apakah termasuk dalam
kelompok resiko rendah atau tinggi. Telah diketahui bahwa penyebab kanker serviks
adalahkelompok resiko tinggi. Berbagai macam cara deteksi HPV a.l.: (17)
-Hybrid Capture/HC II : dari sampel dengan metode sinyal amplifikasi.
-Polymerase Chan Reaction ( PCR): dengan metode target amplifikasi.
Melalui metode ini dapat dideteksi kelompok resiko rendah seperti : HPV tipe 6, 11, 42, 43,
dan 44. Serta HPV resiko tinggi seperti : 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56 dan 58. Pemeriksaan HC
hanya dapat menentukan apakah virus ini tergolong tipe resiko rendah atau tinggi. Tetapi pada
pengembangan teknik HC yaitu HC II ( Digene, Gaithsburg, MD, USA) telah dapat mentukan 13 tipe
resiko tinggi a.l. n: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 dan 68. Terdapat kesesuaian hasil
yang baik antara HC2 dan teknik PCR.

KANKER SERVIKS
EPIDEMIOLOGI
Didunia kanker serviks menempati urutan kedua pada perempuan setelah keganasan
payudara. Berdasarkan statistik yang dikeluarkan WHO, diperkirakan sebanyak 250.000 kasus
meninggal setiap tahun dan ditemukan kurang lebih 500.000 kasus baru. Di negara berkembang ,
penyakit ini masih menduduki peringkat pertama dari seluruh kanker pada perempuan . Pada
dasarnya kanker ini sebenarnya dapat dihindari.(11)
Penyakit akibat virus ini dapat digolongkan sebagai penyakit akibat hubungan seksual.
Perilaku hubungan seksual yang tidak sehat dan menyimpang adalah merupakan faktor penting
terjangkitnya virus HPV ini.(7) Faktor predisposisi antara lain hubungan seksual pertama kali pada
usia muda, pasangan/suami beresiko tinggi, multi partner dll . Infeksi tidak pernah ditemukan pada
perempuan virgin . Resiko mengalam infeksi HPV ini meningkat 10 kali pada setiap penambahan
9

pasangan seksual. Pasangan pria juga sebagai rantai infeksi. Resiko mendapat kanker serviks pada
perempuan yang berpasangan dengan pria terinfeksi virus HPV adalah 5 kali lebih tinggi dari yang
tidak. Infeksi virus HPV ini umumnya melalui hubungan seksual. Walaupun sangat sedikit dapat pula
terjadi secara non-seksual. (2). Telah dilaporkan seorang bayi menderita infeksi HPV yang
mempunyai ibu menderita HPV. Bayi tersebut menderita papilloma larynx pada usia 3 bulan dan
menderita infeksi HPV pada penis pada usia 6 bulan. Infeksi pada masa kehamilan juga dapat terjadi.
Hal ini dapat dibuktikan adanya DNA HPV pada selaput ketuban dan tali pusat janin dengan ibu yang
terinfesi HPV.
Diakui bahwa cukup banyak cofactor yang mempengaruhinya. Seperti kebiasaan merokok,
pengguna pil kontraseptif yang lama dan multiparitas. Pada perempuan perokok , resikonya akan
meningkat sesuai peningkatan jumlah batang rokok tapi tidak berhubungan dengan lamanya
merokok. Mekanisme ini sangat berhubungan dengan metabolit tembakau . Metabolit tembakau ini
dapat ditemukan pada mukosa serviks. Pada faktor multiparitas hubungannya tidak jelas. Diduga
dengan proses persalinan yang berulang maka kecederaan pada serviks makin sering dan luka yang
terjadi memudahkan virus HPV masuk dalam sel. (3).
Adanya metabolit tembakau dapat mengakibatkan penekanan pada fungsi immun (
immunosupresi) secara langsung serta menurunkan intake antioksidan secara tidak langsung.
Demikian pula penggunaan lama dari kontrasepsi oral akan meningkatkan resiko. Hal ini
berhubungan tidak langsung dengan tingginya kadar estrogen yang dapat menekan fungsi immun.
Pada faktor multiparitas hubungannya tidak jelas. Diduga dengan proses persalinan yang berulang
maka kecederaan pada serviks makin sering dan luka yang terjadi memudahkan virus HPV masuk
dalam sel. (18)
ETIOLOGI
Telah diketahui bahwa penyakit ini 99,7 % disebabkan oleh virus HPV resiko tinggi (HR-HPV).
Tipe virus yang terbanyak adalah HPV tipe 16 dan 18 yaitu sebesar kurang lebih 70 %. (5). Infeksi HR-
HPV dapat dideteksi pada 13,5 bulan setelah infeksi HPV. Pada lesi pra-kanker ASCUS, NIS I,II dan III
(CIN I,II,III) terjadi pada 14 bulan-4 tahun setelah DNA HR-HPV ditemukan.Infeksi HR-HPV ditemukan
sekitar 80 % pada NIS II dan sekitar 90 % pada NIS III serta kurang lebih 98 % pada kanker invasif. (3).
Virus ini menginfeksi serviks melalui daerah metaplasia dalam zona transformasi serviks. Serviks
dilapisi oleh dua epithel berbeda yang berhubungan dengan fungsi nya. Pertama, endoserviks yang
ditutupi oleh epithel kolumnar yang bersekresi dan bagian kedua adalah ektoserviks yang dilindungi
oleh epithel skuamosa. Kedua daerah ini terhubung melalui zona transformasi. Infeksi HPV sering
dikategorikan : produktif atau proliferatif. Infeksi produktif artinya menghasilkan formasi yang utuh,
partikel virus yang infeksius. Proliferatif atau non produksi infeksi di kharakterisasi oleh integrasi
virus. Target sel untuk infeksi HPV adalah sel basal epithel anogenital, umumnya terjadi pada SSK
(sambungan skuamo kolumnar) di zona transformasi . ( 19)
Ekspresi gen HPV yang produktif berikatan kuat dengan epithel yang berdiferensiasi dan
secara normal hanya terjadi pada sel yang aktif . Mulainya dari lapisan basal selanjutnya kelapisan
intermediate atau suprabasal. Sel-sel ini kehilangan kapasitas untuk replikasi selanjutnya. Infeksi
pada sel basal biasanya secara morfologi normal, dan ekspresi gen HPV biasanya pada level yang
rendah. Pada daerah suprabasal , terjadi ekspresi gen HPV yang baru dan lebih lanjut diferensiasi
yang diinduksi oleh seluruh gen virus termasuk sintesa DNA dan transkripsi protein kapsid virus.(5)
10

Virion yang intak dan normal hanya pada permukaan superfisial sel epithel. Infeksi ini dikenal
sebagai low grade dan sangat kecil progresif ke kanker. Pada tingkat lesi high grade disimpulkan
terganggunya diferensiasi epithel dan transkripsi gen virus. Tidak terkontrolnya ekspresi pE6 dan pE7
dalam lapisan basal merupakan prasyarat untuk berkembang ke fenotip keganasan. Pada beberapa
keadaan infeksi HPV seperti displasia terjadi regresi spontan tanpa pengobatan.(19)
Penelitian Aziz MF dkk, 2003 (20) pada beberapa rumah sakit di Indonesia , penyebab
kanker serviks adalah tipe HR-HPV 16 (44 %) , HPV 18 (39 %) , HPV 52 ( 14 % ) . Sisanya terdeteksi
infeksi HPV multipel. Infeksi HR-HPV tidak selalu disertai terjadinya transfer onkoprotein E6 dan E7
ke dalam lapisan epithel serviks. Protein E6 dan E7 sendiri adalah faktor penting untuk terjadinya
kanker. Adanya protein E6 dan E7 dapat diketahui dengan memeriksa ekspresi pE6/E7 mRNA.(3)
Penelitian Cuschieri KS dkk,2004(21) menyatakan bahwa pada displasia sedang sampai
berat , dijumpai kasus yang disertai ekspresi DNA HR-HPV (persisten) sebanyak 43 %, tapi yang
disertai dengan ekspresi E6/E7 m RNA sebanyak 55 %. Hasil ini menunjukkan bahwa 12 % infeksi
persisten HPV mengalami remisi akan tetapi ekspresi E6/E7 mRNA tetap ada. Pada kelompok LGSIL
atau ASCUS ( Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance ) terdapat ekspresi DNA HR-HPV
lebih tinggi dari ekpresi protein E6/E7 mRNA. Hasil ini memperlihatkan bahwa infeksi persisten dari
HR-HPV masih memungkinkan terjadinya regresi atau remisi spontan. Pada LGSIL masih dalam
tahap infeksi dan sedikit yang mengekspresi E6/E7 mRNA. (22)
Pada penelitian Molden T dkk.2006 (22) juga, dalam pengamatan selama 2 tahun resiko
terjadinya CIN 2 yang terekspresi DNA HR-HPV hanya sebesar 5,7 kali. Tapi pada kelompok yang
terekspresi protein E6/E7 menjadi sebesar 68,9 kali. Pada tingkat displasia berat atau kanker serviks
invasif, di dapatkan ekspresi DNA HR-HPV sama dengan ekspresi protein E6/E7 mRNA. Hasil ini
memperlihatkan bahwa tidak semua infeksi HR-HPV akan menyebabkan terekspresi protein E6/E7.
Keberadaan protein E6/E7 mRNA akan menyebabkan terjadinya karsinogenesis kanker serviks. Tidak
semua infeksi HR-HPV akan diikuti dengan proses karsinogenesis kanker serviks.(2)
PATOGENESIS KANKER SERVIKS
Kanker adalah suatu pengaruh dari dalam atau luar tubuh menyebabkan pembelahan sel
tidak dapat di kontrol sehingga membentuk jaringan tumor. Mekanisme pembelahan secara normal
terdiri dari 4 fase yaitu : G1, S, G2, dan M. Ada juga fase istirahat G0. Pada fase S terjadi replikasi
DNA. Pada fase M terjadi pembelahan sel atau mitosis. Fase G (gap) berada sebelum fase S , G1 dan
sebelum fase M , G2. Pada siklus sel p53 dan pRb sebagai TSG (tumor supressor genes) berperan
sangat penting dimana p53 berpengaruh pada transisi G1-S dan juga transisi G2-M. Peran pRb
sendiri berpengaruh pada G1-S. Terjadinya mutasi yang menyebabkan inaktivasi fungsi p53 dan pRb
menyebabkan proliferasi sel yang dapat terkontrol lagi.
Sel basal terutama sel stem terus membelah , bermigrasi mengisi sel bagian atas ,
berdiferensiasi dan mensintesa keratin. Virus yang masuk melalui daerah mikro aberasi/luka pada
jaringan permukaan epithel menginfeksi sel basal. Protein virus akan mengambil alih perkembangan
siklus sel dan mengikuti diferensiasi sel. Di duga virus masuk sel melalui reseptor 6-integrin dan
heparan sulfat serta laminin 5 kemudian masuknya virion di dalam sel melalui klathrin atau
kaveola.(14,23)
11

Proses masuknya virion kedalam inti sel belum jelas di ketahui. Diduga ujung N (amino) L2
terpotong didalam kompartemen endosome melalui protease seluler, furin dan selanjutnya
melepaskan kompleks genom L2 kedalam sitosol. Genom L2 kemudian translokasi kedalam nukleus.
Setelah berada dalam inti maka kaskade ekspresi gen virus terus terjadi dan memproses copy
DNA virus dalam jumlah tertentu pada setiap sel yang terinfeksi. Genom virus bermigrasi kedalam
inti dalam bentuk episome dan terjadi aktivasi early promoter HPV. Sintesis virus DNA terjadi dalam
sel yang terinfeksi dengan copy episome sekitar 50-100 genom setiap sel. Setelah sel basal
membelah, episome HPV mengalami replikasi dan di distribusikan didalam sel daughter(2 anak sel).
Virus akan mengikuti perjalanan sel dengan melakukan diferensiasi dan tetap aktif. (24).
Saat sel host yang mengandung HPV berdiferensiasi , late promoter teraktivasi dan
membentuk produk late genes ,terbentuk kapsid dan virion baru. Replikasi HPV tergantung dari
proses sel host dan sintesa DNA virus tetap berlangsung di seluruh strata atas epidermis.
REAKSI IMMUNOLOGIS
Virus HPV yang masuk menginfeksi sel serviks akan menimbulkan reaksi sistim immun. Reaksi
immun terhadap virus HPV tergantung pada beberapa faktor yang berperan. Reaksi yang ditemukan
antara lain : menurunnya sel Langerhans, adanya keratinosit HLA-DR dan ICAM 1 ( Intracellular
Molecular adhesive 1 ) serta LFA-1 ( lymphocyte function associated antigen 1 ).(25)
Pengamatan dan penelitian tentang sel mediated immune respons terhadap infeksi HPV
masih sulit. Pertama karena siklus hidup dan transkripsi gen HPV tergantung pada stadium
diferensiasi keratinosit, adanya perbedaan pengamatan pada target antigen, juga infeksi HPV hanya
terletak pada epithel skuamosa. Manifestasi infeksi secara sistemik belum jelas sehingga penelitian
reaksi immun dari infeksi HPV melalui darah masih cukup sulit.
Peran Immune Adaptif
Pada kejadian infeksi secara alami, sistim immun pada tubuh bekerja melalui 2 jalur yaitu :
innate dan adaptive immun untuk mengenal dan melawan benda asing termasuk
virus.Kelemahannya HPV tidak mengalami viremia atau infeksi sistemik. Jalur innate immun hanya
berperan pada awal dan proteksi non spesifik melawan besarnya variasi patogen. Sel bagian dari
innate immun NK sel ( natural killer),makrofag dan dendritik sel. Mereka diprogram untuk mengenal
dan menghancurkan benda asing termasuk virus. Sebaliknya immun adaptif bekerja pada humoral
dan cell mediated respons immun, efektor spesifik respons dan memori immun patogen spesifik
yang memberi respons secara cepat pada infeksi patogen yang sama. Inflamasi lokal adalah
kharakter respon immun innate, diaktivasi oleh kematian sel lokal dan injuri pada tempat infeksi.
Juga meningkatkan sel fagosit ( neutrofil, dendritik sel, makrofag) dan melepaskan soluble
mediators seperti sitokin, kemokin dan komplemennya. Sel dendritik melayani innate dan adaptif
immun respons. (26 )
Sel dendritik , di epithel disebut sel Langerhans (APC/antigen presenting cells) menangkap
antigen(virus) dan membawa ke organ limfoid untuk dimatikan. Antigen presenting cell dan T
helper limfosit adalah CMI ( cell mediated immunity) merupakan bagian dari sistim immun adaptif.
Dapat berdiferensiasi sebagai CTL, efektor sel T yang dapat bermigrasi ke tempat infeksi dan memori
sel T. Sel T helper dapat menginduksi B limfosit jadi sel plasma dan menghasilkan antibodi spesifik.
12

Antibodi dapat menetralisir virus dengan berikatan pada protein kapsid virus, dan mencegah virus
masuk ke sel host. ( 27)
Respons sel T helper terhadap infeksi menunjukkan hasil yang berbeda-beda. Disatu sisi
menunjukkan bahwa seT dapat menghilangkan infeksi virus. Sel T CD8 , MHC kelas I CTL, dapat
mengenal dan menghancurkan sel host yang terinfeksi virus atau sel tumor yang disebabkan oleh
virus. Sel basal yang terinfeksi akan memperlihatkan antigen virus tapi sistim immun adaptif tidak
mampu dirangsang sehingga toleransi perifer dapat terjadi. (25).
Pada lesi tampak penyimpangan perkembangan sementara reaksi immun lokal atau sistemik
dari respons antibodi Th1 ke respons Th2 yang didominasi oleh sitokin IL-6 dan IL-10.
Penyimpangan ini terjadi karena infeksi terjadi bersamaan waktu dengan respons innate dan adaptif
immun yang berhubungan dengan produksi antibodi. (27)
Analisa pada SIL ( squamous intraepithelial lesion) dan sediaan kanker serviks menunjukkan
aktivitas CTL di lesinya. Sel CTL juga dapat menurunkan ekspresi pE6 dan E7. Pada infeksi persisten
HPV 16 (E6 dan E7) didapatkan CTL yang kurang, sehingga disimpulkan CTL sangat penting untuk
menghilangkan infeksi HPV 16.
Peran sitokin antiviral dan antiproliferatif.
Pada siklus infeksi , pada dasarnya ikut serta dengan keratinosit. Keikutsertaannya sejak awal
mulai dari sel basal primitif dalam epithel dan berlangsung terus sampai berakhirnya diferensiasi sel
skuamosa. Sel epithel merupakan pertahanan mekanis awal . ( 28 )
Keratinosit mensekresikan sitokin dalam jumlah yang sedikit, termasuk sitokin pro-inflamasi,
growth factorsserta kemokin yang dapat meningkat akibat berbagai rangsangan. Sitokin
mempunyai peranan penting dalam memodulasi respons immun. Termasuk sitokin/kemokin antara
lain : IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-10 dan IL-12 serta transforming growth factor (TGF- ) , TNF ( tumor
necroting factor), IFN- dan IFN- (interferon) yang di produksi oleh sel epithel dapat menghambat
proliferasi keratinosit yang terinfeksi dengan HPV. Termasuk juga menghambat gen HPV E6 dan E7.
Gen/protein E6 berperan menghancurkan p53 melalui ubiquitin mediated proteolysis, sedang pE7
berinteraksi dengan pRb yang berperan meregulasi siklus sel. Transforming growth factor (TGF-
) mampu menghambat sel immortal HPV 16 dengan menekan gen c-myc. Virus HPV 11
memperlihatkan overekspresi TGF- dan down regulate bcl-2, c-myc, c-jun dan c-Ha-ras serta
mengkode ekspresi gen NFkB. Sitokin TNF mempunyai pengaruh antiproliferasi pada sel keratinosit
yang terinfeksi HPV 16. Tetapi tidak berpengaruh pada sel keratinosit immortal yang terinfeksi HPV
18. Seperti halnya TGF-, TNF juga mampu menekan ekspresi pE6 dan E7 pada sel keratinosit
immortal HPV 16. (26)
Interferon termasuk IFN-, IFN- serta IFN- yang di produksi sel T menunjukkan
antiproliferatif terhadap sel keratinosit immortal yang terinfeksi HPV 16. Interferon- (IFN- ) juga
dapat menghambat ekspresi protein E7 HPV 16, tetapi tidak berpengaruh pada ekspresi E6. Dapat
juga menghambat ekspresi pE6 dan E7 dari HPV 18.(1)
Interferon- (IFN-) dapat menurunkan transkripsi gen E6 dan E7 HPV 16 pada keratinosit HPK-1A
tapi tidak demikian dengan IFN- dan IFN-.
13

Interferon- (IFN- ) menghambat transkripsi gen E6 dan E7 HPV 16, HPV 18 dan HPV 33 yang
disertai hambatan pertumbuhan keratinosit immortal, namun IFN- tidak demikian. Interferon-
juga dapat menghambat proliferasi pertumbuhan HPV 16 dengan konsentrasi 10-100 kali lebih
tinggi dari normal. ( 28)
Sel tumor diduga tidak terpengaruh oleh efek sitokin antiproliferasi pada sel immortal ,juga
sitokin proinflamasi tidak berpengaruh pada sel yang immortal. Setelah transformasi
maligna/keganasan, terjadi resistensi terhadap pengaruh IFN. Sel yang terinfeksi HPV dapat lepas
dari pengaruh sitokin proinflamasi.(29)
Peningkatan tumorigenesis menurunkan ekspresi TNF. Pelepasan reseptor TNF solubel tipe 1
meningkat pada sel tumorigenik. Pengukuran reseptor TNF solubel tipe 1 dan 2 meningkat dalam
serum terinfeksi, sehingga disimpulkan bahwa reseptor solubel TNF memfasilitasi pertumbuhan lesi.
Protein E7 mampu menghambat ekspresi INF-, melalui penghambatan pada translokasi p48 yang
merupakan komponen ikatan DNA-IFN-. Dari beberapa hal diatas, dapat disimpulkan bahwa sel
tumor mempunyai kemampuan untuk menghindari dan menghambat ekspresi sitokin proinflamasi.

GEJALA DAN TANDA
Perkembangan kanker serviks mulai dari tingkat pra-kanker. Lesi pra-kanker ini dikenal
sebagai CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia ) atau NIS (Neoplasia Intraepithel serviks). Lesi ini
merupakan awal dari perubahan menuju kanker serviks. Lesi ini ditandai dengan adanya perubahan
displastik epithel serviks. Secara klasik berkembang mulai dari NIS I ( CIN I) kemudian NIS II (CIN II)
selanjutnya NIS III (CIN III) dan terakhir kanker serviks invasif. Skrining untuk pemeriksaan lesi pra-
kanker ini secara sederhana adalah pemeriksaan Pap smear. Pemeriksaan ini dilakukan sekitar 3
tahun setelah seorang wanita melakukan hubungan seksual. (30)
Konsep regresi spontan ataupun lesi yang persistent menyatakan bahwa tidak semua lesi pra-
kanker akan berkembang menjadi lesi yang invasif. Mekanisme terjadinya regresi belum jelas.
Diduga adanya aktivasi dari TLR 7 ( Toll-like receptor) dan TLR 8 yang mempromosi inflamasi lokal
dan menginduksi regresi yang berhubungan dengan HPV. (31)
Untuk memudahkan penilaian sitologi klasifikasi Bethesda memperkenalkan dua kategori
untuk lesi pra-kanker yaitu LGSIL ( Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) dan HGSIL (High
Grade Squamous Intraepithelial Lesion ). Lesi LGSIL setara dengan NIS I, sedangkan HGSIL setara
dengan NIS II dan NIS III. Dikategorikan derajat rendah karena NIS I hanya kira-kira 12 % yang
berkembang menjadi derajat lebih berat.Selanjutnya pada NIS II dan III, resiko menjadi kanker
serviks lebih besar.( 32)
Terdapat hubungan yang kuat antara derajat NIS dan infeksi HPV. Pada NIS I atau LGSIL
infeksi HPV yang dijumpai adalah tipe 6 atau 11. Karenanya tidak menyebabkan progresivitas
kederajat yang lebih tinggi. Pada HGSIL terdapat hubungan yang kuat dengan infeksi HPV tipe 16
atau 18 yang mengandung onkoprotein. Karenanya infeksi infeksi tipe 16 atau 18 ini dapat langsung
menyebabkan lesi NIS II tanpa melalui derajat NIS I. Progresifnya lesi derajat tinggi (NIS 2 atau 3 )
menjadi kanker invasif biasanya berhubungan dengan adanya konversi genom virus dari bentuk
14

episomal menjadi bentuk integrasi bersamaan dengan kehilangan atau inaktivasi pE2, seta tidak ada
ekspresi dari pE6 dan E7. (33)
Kecepatan tumbuh kanker ini tidak sama dari satu kasus dengan lainnya. Semakin dini
penyakit ini dikenal dan diobati hasilnya akan lebih optimal. Faktor prognosis tidak berhubungan
dengan tipe HPV. Tumor dengan HPV 18 mempunyai hubungan dengan tingginya rekurensi. Infeksi
dengan beberapa tipe HPV (multipel) sangat berhubungan dengan kegagalan pengobatan. Tumor
dengan HPV 18 yang dilakukan pengobatan dengan operasi mempunyai tingkat rekurensi yang
tinggi. ( 19)
Tanda dini kanker serviks tidak spesifikberupa pengeluaran sekret vagina berlebihan,
berbau, dapat disertai bercak perdarahan. Tanda yang lebih klasik adalah bercak/perdarahan pasca
sanggama. Pada perkembangan lanjut, perdarahan makin banyak dan berbau.Terjadi juga reaksi
peradangan nonspesifik. Pada stadium lanjut ketika tumor telah menyebar kedinding pelvis, dapat
dijumpai gejala nyeri yang menjalar ke pinggul atau kaki. Juga dapat melibatkan ureter atau nervus
di pelvis. Keluhan lain dapat berupa nyeri berkemih, hematuria, perdarahan dari rektum.
Penyebaran ke kelenjar getah bening daerah pelvis dapat menyebabkan edema tungkai bawah.
Dapat terjadi uremia bila terjadi penyumbatan kedua ureter. (32)

HISTOPATOLOGI
Kanker serviks terbanyak berjenis karsinoma sel suamosa yaitu kurang lebih 85-90 %. Sisanya adalah
jenis adenokarsinoma /adenoskuamosa (10-15 %). Jenis histologi adenokarsinoma dianggap
mempunyai prognosis lebih buruk dari skuamosa. Demikian juga kelompok yang berdiferensiasi
buruk mempunyai prognosis yang lebih buruk dibanding lainnya.(7)
Jenis histopatologi yang dapat ditemukan :
Karsinoma sel suamosa :
-Dengan keratinisasi
-Tanpa keratinisasi
-Verukosa
Adenokarsinomatipe endoserviks
Adenokarsinoma endometrioid
Adenokarsinoma sel jernih
Karsinoma adenoskuamosa
Karsinoma kistik adenoid
Karsinoma sel kecil
Derajat diferensiasi :
-G1 : diferensiasi baik
-G2 : diferensiasi sedang
-G3 : diferensiasi buruk.

15


TUMOR MARKER
Tumor marker yang sering digunakan pada kanker serviks jenis skuamosa adalah SCC (
Serum Skuamous Cell Carcinoma Antigen ). Peningkatan kadar SCC sesuai dengan stadium penyakit.
Pada stadium I hanya sebesar 30-40 % saja yang meningkat. Pada stadium II meningkat 60-70 %
sedangkan untuk stadium III atau IV meningkat 80-90 %. Kadar SCC juga berkorelasi dengan bentuk
tumor primer. Korelasi lebih baik pada bentuk eksofitik dari pada yang ulseratif atau infiltratif. Juga
berkorelasi dengan diferensiasi sel yang sedang dan buruk. Pada kasus stadium Ib dengan kadar SCC
rendah mempunyai survival lebih baik (96 % ) dibanding kasus dengan stadium sama yang kadar SCC
lebih tinggi ( 70 %). Kadar SCC tidak dapat dipakai sebagai patokan adanya tumor residif secara klinik
karena ada keterlambatan peningkatan selama 6-7 bulan. Batas ambang nilai normal kadar SCC
adalah sebesar 1,5 ng/cc, tapi ada juga penelitilain mengambil patokan 2,5-3,5 ng/cc. (34)

STADIUM PENYAKIT
Stadium kanker serviks ditentukan berdasarkan pemeriksaan klinik yang terbaik dibawah
pengaruh anestesi umum. Penentuan stadium ini harus mempunyai hubungan kondisi klinis dan
didukung oleh bukti-bukti klinis. Bukti klinis lainnya adalah foto thoraks, pemeriksaan sitoskopi dan
rektoskopi. Penggunaan alat bantu diagnostik canggih seperti CT-scan, MRI, PET-scan belum dapat
dijadikan standard. Temuan dengan CT-scan, MRI, atau PET-scan tidak mengubah stadium, tetapi
dapat digunakan sebagai informasi tambahan untuk rencana pengobatan. Adanya invasi sel tumor
kedalam pembuluh darah atau lymph tidak mempengaruhi stadium.
Stadium Klinik Kanker Serviks berdasar FIGO 2000. (32)
Stadium 0 -Karsinoma insitu, karsinoma intraepithelial.
Stadium I -Karsinoma terbatas di serviks
Stadium Ia -Invasi kanker ke stroma hanya dapat dikenali secara mikroskop. Kedalaman
Lesi tidak lebih 5 mm dan lebarnya tidak lebih 7 mm.
Stadium Ia1 -Invasi ke stroma tidak lebih dalam dari 3 mm dan lebar tidak lebih dari 7 mm.
Stadium Ia2 -kedalaman invasi >3-5 mm dan lebar tidak lebih dari 7 mm.
Stadium Ib -Lesi terbatas di serviks, secara mikroskopik lebih dari stadium Ia.
Stadium Ib1 -Besar lesi secara klinis tidak lebih dari 4 cm
Stadium Ib2 -Besar lesi secara klinis > 4 cm.
Stadium II -melibatkan vagina tidak sampai 1/3 bawah, ke parametrium belum sampai
dinding panggul.
Stadium Iia -Melibatkan 2/3 atas dari vagina, belum ke parametrium.
Stadium Iib -Infiltrasi ke parametrium, belum sampai dinding panggul.
Stadium III -Telah melibatkan 1/3 bawah vagina, juga mencapai dinding panggul.
Dapat ditemukan hidronefrosis atau gangguan fungsi ginjal.
Stadium IIIa -melibatkan 1/3 bawah vagina, ke parametrium belum capai dinding panggul.
Stadium IIIb -Mencapai dinding panggul atau adanya hidronefrosis atau gangguan fungsi
ginjal.
16

Stadium IV -Perluasan sampai ke luar organ reproduktif
Stadium IVa -Meluas sampai mukosa kandung kemih dan atau mukosa rektum.
Stadium IVb Metastase jauh atau telah keluar rongga panggul.

DIAGNOSIS
Kanker serviks harus di diagnosis dengan pemeriksaan histopatologi sebagai standar baku
yaitu dengan pemeriksaan jaringan tumor yang di biopsi. Pemeriksaan sitologi serviks dengan Pap
smear untuk mencurigai adanya lesi yang tidak kasat mata . Lesi yang tidak kasat mata dapat di
periksa dengan bantuan pemeriksaan kolpokopi. Hasil pemeriksaan sitologi /smear tidak dapat
digunakan sebagai dasar penetapan diagnosis. Biopsi yang baik lokasi pada daerah jaringan yang
masih sehat, bukan pada daerah nekrotis. Pemeriksaan tambahan seperti pemeriksaan radiologi,
sistoskopi dan rektoskopi dapat membantu untuk penetapan stadium klinik. (32)
PENGOBATAN
Pengobatan yang terpilih adalah : (32)
Operasi :
Histerektomi radikal dan limfadenektomi pelvis bilateral. Dapat juga dilakukan operasi
Salpingoooforektomi bilateral kalau umurnya sudah > 40 tahun. Bila berumur < 40 tahun harus
dilakukan ovareksis atau transposisi ovarium setinggi pool atas batas ginjal. Tujuannya agar bila
dilakukan radiasi maka ovarium berada di luar area penyinaran sehingga fungsi hormonal dapat di
pertahankan. Tindakan operasi dilakukan pada stadium operabel yaitu stadium I IIa.
Radiasi :
Sebagai ajuvan operasi. Berupa radiasi interna dan eksterna. Pada kasus yang tidak
dapat dioperasi radiasi sebagai terapi utama.
Kemoterapi :
Diberikan sebagai ajuvan operasi, ataupun primer pada stadium tidak dapat di operasi lagi.
Pemberian dapat bersamaan dengan radiasi atau sesudahnya.
IMMUNISASI DENGAN VAKSIN HPV
Vaksinasi HPV merupakan pencegahan primer dari kanker serviks. Pemberian vaksin
bertujuan agar tubuh mempunyai daya tahan yang baik terhadap infeksi virus ini. Vaksin adalah zat
yang di buat berdasarkan bagian virus yang membentuk kapsid dan digunakan untuk membentuk
ketahanan tubuh terhadap virus tertentu saja. (30) Vaksin ini dibuat dengan teknik rekombinan dari
partikel protein mirip virus (VLP). Partikel virus ini merupakan hasil kloning dari protein L1 (gen
kapsid virus). Vaksin HPV ini adalah vaksin profilaktis. Tingkat keamanan dan respons yang
dihasilkan cukup baik. Sekarang ini telah ada 2 macam vaksin pencegahan HPV yaitu Gardasil dan
Cervarix. Vaksin Cervarix di produksi oleh GSK dengan menggunakan HPV 16 dan 18 L1 protein
(bivalent) dikombinasikan dengan aluminium hidroksida (ASO4).(30. Vaksin Gardasil di produksi
17

oleh Merck menggunakan HPV 16 dan 18 L1 protein, dipakai pula HPV 6 dan 11 L1 protein
(quadrivalent) untuk pencegahan pada condyloma acuminata. Vaksin Gardasil menggunakan
tambahan aluminium juga yaitu aluminium hidroksifosfat sulfat.(28, 35)
Target vaksin sebagai profilaksis papillomavirus adalah sistim immun sistemik untuk
menginduksi neutralizing antibodies untuk memproteksi sel basal terhadap infeksi virus. Sebab
karsinogenik HPV dapat di netralisasi oleh antibodi sampai 9-48 jam setelah mencapai sel basal, baik
pada titer rendah maupun tinggi dari antibodi HPV spesifik .( 4)
Sesuai ketentuan yang dikeluarkan oleh FDA (AS) vaksinasi HPV direkomendasikan untuk
diberikan pada wanita usia 9 sampai 26 tahun dalam pencegahan kanker serviks. Vaksin untuk
sistemik menginduksi neutralizing antibody sebagai proteksi terhadap infeksi HPV pada permukaan
mukosa dan kulit. (31)
Vaksin secara umum mempunyai toleransi yang baik, tidak ditemukan kejadian serius pada
penggunaannya. Pemberian vaksin yang terbaik adalah sebelum seseorang masuk dalam kehidupan
seksual aktif. Direkomendasikan oleh ACIP ( Advisory Committee on Immunization Practices ) yaitu
wanita berusia 11 12 tahun. Waktu penyuntikan selama 3 kali yaitu : hari pertama, 1 bulan dan 6
bulan kemudian.(30, 35)
Vaksin dengan ASO4 HPV 16 dan 18 mempunyai efektivitas yang sangat baik untuk lebih dari
6,4 tahun dalam pencegahan yang berhubungan dengan infeksi yang persisten serta lesi pra-kanker
serviks. Respons immun yang di induksi oleh vaksin HPV sangat berbeda dengan yang terjadi setelah
infeksi alami. Vaksin profilaksi HPV menginduksi respon immun lebih kuat dari infeksi alami dengan
menetapnya kadar neutralizing antibody yang tinggi pada waktu lama. Serta merangsang memori
immun dari memori B sel dalam frekuensi yang tinggi. ( 27)












18

KEPUSTAKAAN
1. Burd EM. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Cinical Microbiology Reviews. 2003;16:1-
17.
2. Castellsague Xavier. Natural history and epidemilogy of HPV infection and cervical
cancer.Gynecologic Oncology 2008;110: S4-S7.
3. Bosch FX, You Lin Qiao, Castellsague X. The epidemiology of human papillomavirus infection and
its assosiation with cervical cancer. International Journal of Gynecology and Obstetrics,2006, 94
: S8-S21.
4. Palmer KE,Jenson AB, Kouokam JC, Lasnik AB, Shin Je Ghim. Recombinant vaccines for
prevention of human papillomavirus infection and cervical cancer. Experimental and Molecular
Pathology 2009;86:224-233.
5. Munoz N, Castellsague X, Gonzalez AB, Gissmann L. HPV in the etiology of human cancer.
Vaccine, 2006 ;24 :1-10.
6. Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human
papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002 ; 55 : 244-265.
7. Rodriquez C, Alcantara R, Guerra Tapia A, Escalas J, Alba A. Human Papilloma Virus (HPV and
Genital Cancer. The Open Dermatology Journal, 2009; 3 : 117-128.
8. Zheng ZM, Baker CC. Papillomavirus genome structure , expression and post transcriptional
regulation. Front Biosc 2006; 11 : 2286-2302.
9. De Villiers EM, Fauquent C, Broker TR, Bernard HU, Zur Hauzen H. Classification of
papillomaviruses. Virology 2004 ; 324 : 17-27.
10. Kim MK, Kim HS, Kim SH, Jung Min Oh, Jae Yong Han.et.al. Human papillomavirus type 16 E5
oncoprotein as a new target for cervical cancer treatment. Biochemical Pharmacology, 2010 ;
80 : 1930-1935.
11. Faridi R, Zahra A, Khan K, Idrees M. Oncogenic potential of Human Papillomavirus (HPV) and its
relation with cervical cancer. Virology Journal 2011;8 ( 269) :1-8.
12. Raybould R, Fiander A, Hibbitts S. Human Papillomavirus Integration and its Role in Cervical
Malignant Progression. The Open Clinical Cancer Journal, 2011;5:1-7.
13. Darshan MS. The L2 minor capsid protein of human papillomavirus type 16 interact with a
network of nuclear import receptors. J Virol 2004 ; 78 : 12179-12188.
14. Culp TD, Christensen ND.Kinetics of in vitro adsorption and entry of papillomavirus virions.
Virology 2004 ; 319 : 152-161.
15. Wang PH, Ko JL. Implication of human telomerase reverse transcriptase in cervical
carcinogenesis and cancer recurence. Intl J Gynecol Cancer.2006; 16 : 1873-9.
16. Longworth MS, Laimins LA. Pathogenesis of Human Papillomaviruses in Differentiating
Epithelia. Micr Mol Biol Rev. 2004; 68(2) : 362-372.
17. Villa LL, Denny L. Methods for detection of HPV infection and its clinical utility. Int J Gynecol
Obstet,2006; 94(supl 1 ) : S71-80.
18. Castellsague X, Munoz N. Cofactor in human papillomavirus carcinogenesis role of parity, oral
contraseptives and tobacco smoking. J Nat Cancer Inst Monograph 2003 ; 31 : 20-8.
19. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriquez AC, Wacholder S. Human Papillomavirus and
Cervical Cancer. The Lancet 2007; 370 : 890-907.
20. Aziz MF, Schellekens MC, Dikman A , et.al. Prevalence of single and multiple HPV type in
Cervical Carcinoma in Jakarta,Indonesia. International Meeting of the ESGO 13th,Belgium, 2003.
19

21. Cuschieri KS, Whitley MJ, Cubie HA. Human papillomavirus type specific DNA and RNA
persistence Implications for cervical disease progression and monitoring. J Med Virol, 2004 ; 73 :
65 -70.
22. Molden T, Kraus I, KarlsenF, Skomedal H, Hagmar H . Human papillomavirus E6/E7 mRNA
expressionin women younger than 30 years of age. Gynecol Oncol,2006 ; 100 : 95-100.
23. Lanioz V, Holthusen KA, Meneses PI. Bovine Papillomavirus type 1 : from clathrin to caveolin.J
Virol , 2008 ; 82 : 6288-6298.
24. Doorbar J. The Papillomaviruses Life Cycle. Clinical Virology 2004 ; 32 : 16-24.
25. Martin MP, Carrington M. Immunogenetics of viral infections. Current Opinion in
Immunology,2005;17:510-516.
26. Chang DC, Sabatini PJ, Divgi CR, Livingston PO, Houghton AN. Immunotherapy of Gynecologic
Malignancies. In : Hoskins WJ, Young RC, Markman M, Perez CA, Randall M. Ed. Principles And
Practice Of Gynecologic Oncology. Fourth Edition. Lippincott Williams & Wilkins ,Philadelphia,
2005.
27. Schwarz TF, Oberdan L. Immune response to human papillomavirus after prophylactic
vaccination with ASO4-adjuvanted HPV 16/18 vaccine : Improving upon nature. Gynecologic
Oncology,2008 ; 110 : S1-S1.
28. Stanley M. Immunobiology of HPV and HPV vaccines. Gynecologic Oncology ,2008;109:S15-S21.
29. Chen J,Guoying Ni, Xiao Song Liu.Papillomavirus like particle-based therapeutic vaccine against
human papillomavirus infection related diseases : Immunological problems and future
directions. Cellular Immunology,2011;269:5-9.
30. Massad LS, Einstein M, Myers E, Wheeler CM, Wentzensen N, Solomon D. The impact of human
papillomavirus vaccination on cervical cancer prevention efforts. Gynecologic Oncology, 2009;
114 : 360-364.
31. Frazer I. Gods Gift to Women : The Human Papillomavirus Vaccine. Immunity 2006; 25: 179-
184.
32. Randall ME, Michael H, Ver Morken J, Stechman F. Diseases Sites Uterine Cervix. In : Hoskins
WJ, Young RC, Markman M, Perez CA, Randall M. Ed. Principles And Practice Of Gynecologic
Oncology. Fourth Edition. Lippincott Williams & Wilkins ,Philadelphia, 2005.
33. Mahdavi A, Monk BJ. Vaccines Against Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Promises and
Challenges. The Oncologist 2005 ; 10 : 528-538.
34. Chan YM, Ng TY, Ngan HYS, Wong LC. Monitoring of serum Squamous Cell Carcinoma Antigen
Level in Invasif Cervical Cancer : Is it Cost Effective ?. Gynecol Oncol,2002 ; 84 : 7-11.
35. Kung Liahng Wang. Human Papillomavirus and Vaccination in Cervical Cancer. Taiwan J Obstet
Gynecol 2007; 46: 352-362.