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3
Tabla 1
ndices de actividad y da no en LES
Nombre del
instrumento
Viabilidad
Tiempo empleado,
claridad y
aceptacin
Fiabilidad Validez Sensibilidad al
cambio
Aplicabilidad
Consistencia
interna:
Cronbach
Intraob
test-retest:
CCI/Cohen
kappa
Interob error de
medicin: SEM
SDC LoA
Validez
aparente:
relevante y
comprensible
Validez de constructo:
1. Estructural
2. Test de Ho
(correlaciones)
3. Cross-cultural (DIF)
Validez de criterio:
gold standard
(Correlaciones/ROC:
variables continuas
y S/E: dicotmicas)
Capacidad para
detectar cambios:
mltiples mtodos
British Isles Lupus
Assessment
Group (BILAG)
BILAG 2004
111
Precisa una HC y EF
completa.
5-20min
=0,35
112
Kappa =0,79-
0,97
113
CCI =0,48 (IC
del 95%,
0,23-0,81)
111
Kappa
evaluacin
brote lpico
114
BILAG=0,54
SELENA=0,21
VGM=0,18
Se compar la
puntuacin con
decisiones
reales de
tratamiento en
un grupo de
pacientes
115
Asociacin con aumento
de VSG, dsADN y SLEDAI
y con disminucin de C3
y C4
116
VGP rho=0,50 y VGM
rho=0,43
112
VSG: OR=2,9,
dsADN: OR=2,7 SLEDAI
> 4: OR=20 C3: OR=5
C4: OR=4,2
117
BILAG A score:
S =87% y E=99%
VPP=80% (> dosis de
esteroides e IS)
113
GS/cambio
medicacin:
OR=19,3, p<0,01,
S =81%, E=91,9%,
VPP=56,8% y
VPP=93,6%
117
SRM
(VGM) =0,68
118
Un aumento en el
BILAG se asocia con
un aumento del
tto
119
Entrenamiento
Recomendaciones
especcas para
ECR y
multicntricos
European
Consensus lupus
activity
measurement
(ECLAM)
9,118,120
Precisa HC y EF.
5-10min
Sencillo de calcular
Coef. de correla-
cin=0,90-
0,93
120
Seleccin de
variables que
mejor se
correlac. con la
VGM
Correlaciones con SLAM,
SLEDAI y BILAG 0,72 a
0,78
118
GC/VGM: r =0,69
Similar a otros
ndices: BILAG 0,63;
SLAM0,61; SLEDAI
0,66
SRM
(VGM) =0,75
118
Precisa cierto
entrenamiento
Systemic Lupus
Activity Measure
(SLAM)
121-124
Precisa HC y EF.
10-15min
0,86
121
Correlaciones con otros
ndices 0,81 a 0,97 y
correlacin con VGM
0,76-0,96
121
Correlacin con
BILAG=0,79
125
SRM
(VGM) =0,62
118
SRM(LS)
Mejor: 0,88
Peor: 0,61
124
Precisa
entrenamiento
SLAM-R
122
Intraob=0,78
por ANOVA
Interob=0,78
por ANOVA
Correlaciones de
Pearson con:
VGM=0,87
dsADN=0,51, C3=0,60,
C4=0,29
GS: SLEDAI-2K
126
:
S =73%
E=33%
VGM:
control-SRM=M:
0,47; P: 0,65
VGP:
control-SRM=M:
0,31; P: 0,48
127
Incluye
manifestaciones
subjetivas: fatiga,
artralgia y mialgias
Systemic Lupus
Erythematosus
Disease Activity
Measure
(SLEDAI)
123,128
Requiere HC, EF y
anlisis
10 a 20min
ICC=0,79 Spearman
Intraob=0,66-
0,99
Interob=0,60-
0,80
128
Interob=0,47
Intraob=0,33
129
Pearson con VGM:
R=0,64-0,79
128
Spearman con: VGM
rho=0,55
129
Correlacin:
BILAG=0,76
SLAM=0,73
125
SRM
(VGM) =0,48
118
VGM: control-
SRM=Mejor: 0,42
Peor: 0,66
VGP: control-
SRM=mejor:0,18
peor: 0,05
127
SRM(LS); Mejor:
0,43 y peor:
0,57
124
SLEDAI-2K
130
dem Spearman con: SLEDAI
rho= 0,97
130
SLAM-R rho=0,59
VGMrho=0,68
126
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Tabla 1 (continuacin)
Nombre del
instrumento
Viabilidad
Tiempo empleado,
claridad y
aceptacin
Fiabilidad Validez Sensibilidad al
cambio
Aplicabilidad
Consistencia
interna:
Cronbach
Intraob
test-retest:
CCI/Cohen
kappa
Interob error de
medicin: SEM
SDC LoA
Validez
aparente:
relevante y
comprensible
Validez de constructo:
1. Estructural
2. Test de Ho
(correlaciones)
3. Cross-cultural (DIF)
Validez de criterio:
gold standard
(Correlaciones/ROC:
variables continuas
y S/E: dicotmicas)
Capacidad para
detectar cambios:
mltiples mtodos
MEX-SLEDAI
131
Se completa en 16,9
min
Spearman
interob=0,87-
0,89
VGMrho=0,68
SLEDAI rho=0,77
131
Spearman con: SLAM-R
rho=0,75
VGMrho=0,54
126
GS: SLEDAI-2K
126
S=58% y E= 93%
Mtodo de Guyatt
(grca)
UCSF/JHU Lupus
Activity Index
(LAI)
129
1 min Interob=0,89
Intraob=0,81
129
LAI/VGM=0,64
129
Systemic Lupus
Activity
questionnaire
(SLAQ)
132,133, a
Lo completa el
propio paciente
=0,87 SLAM(no lab) rho=0,62,
p <0,001
VGMrho=0,73
SF-36 rho=0,66
SRM=0,12 Desarrollado para
estudios
epidemiolgicos
ndices para
evaluar da no
estructural
Systemic Lupus
International
collaborating
clinics damage
index (SLICC-DI;
SDI)
134-137
Se necesita una HC y
EF
Aprox. 15min
(segn
complejidad)
=0,41
138
ICC=0,553 10 pctes y 6-10
mdicos de 5
pases
137
Spearman:
BILAG=0,19
Tto=0,33
138
Seguir
recomendaciones
de algn miembro
del SLICC
Lupus Damage
Index
Questionnaire
(LDIQ)
139, a
Lo completa el
paciente
Grupo de 37
pctes y 7 reu
LDIQ/SDI rho=0,48 GS: SDI: S =53,3% y
E=94,6%
AUC: rea debajo la curva; E. especicidad; EF: exploracinfsica; GS: goldstandard; HC: historia clnica; Interob: interobservadores; Intraob: intraobservador; LHR: raznde verosimilitudnegativa; LHR+: raznde verosimilitud
positiva; LS: escala Likert; r: coeciente de correlacin Pearson; rho: coeciente de correlacin Spearman; S: sensibilidad; SRM: estndar response mean; VGM: valoracin global por el mdico; VGP: valoracin global por el
paciente; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
a
Realizados por el paciente.
Cmo citar este artculo: Calvo-Aln J, et al. Consenso de la Sociedad Espa nola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en el
lupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001
ARTICLE IN PRESS
G Model
REUMA-560; No. of Pages 16
J. Calvo-Aln et al / Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxxxxx 5
Las caractersticas de los ndices ms empleados se exponen en
la tabla 1. El panel recomienda preferiblemente el uso de SLEDAI (en
sus versiones actualizadas: SLEDAI-2k o SELENA-SLEDAI) (NE 5; GR D;
GA 93%). Es un ndice global numrico, validado, breve, able y
sencillo de aplicar, incluso para los no expertos
13,14
. Otros ndices
globales numricos, comoECLAMoSLAM-R, puedenser igualmente
vlidos. El panel considera que, a pesar de ser el BILAG el nico
ndice de actividad por rganos o aparatos, la limitada disponi-
bilidad de la herramienta informtica (BLIPS) necesaria para su
correcto uso, hace poco viable su implantacin en la prctica diaria.
Este ndice requiere, adems, de un entrenamiento especco para
garantizar su correcta aplicacin.
El panel recomienda utilizar regularmente la VGM junto con un
ndice global numrico, dado que puede aportar informacin comple-
mentaria (NE 5; GR D; GA 79%)
15
.
Denicin de actividad clnica y brote de la enfermedad
Actividad clnica y brote son 2 conceptos relacionables pero
no superponibles. Conceptualmente, entendemos por actividad un
escenario clnico en el que la enfermedad no est adecuadamente
controlada, lo que se traduce en diferentes manifestaciones clnicas
y/o analticas. Brote se reere a la reaparicin de actividad clnica,
en un momento concreto, en un paciente previamente controlado.
Por tanto, actividad es un concepto de carcter ms esttico, en
cuanto es algo que est persistiendo de forma ms o menos con-
tinuada en el tiempo, mientras que brote tiene un carcter ms
dinmico, ya que es un cambio que se produce en un momento
concreto. Aunque el concepto de actividad es sencillo de entender
su categorizacin de una forma objetiva es ms complicada y se
ha realizado siempre de forma arbitraria. Para ello se han utilizado
deniciones basadas en los distintos ndices de actividad previa-
mentedescritos. Los ms utilizados hansidoel SLEDAI (condiversos
puntos de corte) y el BILAG (aparicin de un BILAG A o 2 BILAG B),
aunque otras se han propuesto otras deniciones.
En la actualidad, no disponemos de una denicin uni-
versalmente aceptada de brote o exacerbacin de LES
16,17
.
Recientemente, la Lupus Foundationof America ha propuesto la de-
nicinde brote lpico como unincremento medible de actividaden
uno o ms rganos con empeoramiento o aparicin de nuevos sig-
nos y sntomas, y/o anomalas en los parmetros de laboratorio
18
.
Una alternativa sera usar una denicin de brote de enfermedad
ligada a un punto de corte en un ndice de actividad, como puede
ser un cambio en SLEDAI 3
19
, pero ello puede suponer el no cap-
tar brotes de manifestaciones no contempladas en el ndice o bien
el denir como brote un cambio serolgico sin correlato clnico.
Finalmente, en el estudio SELENA se utiliz una nueva versin del
SLEDAI (SELENA-SLEDAI) ysedenieronyclasicaronlos brotes (en
moderados y severos) utilizandounnuevoinstrumento, el SELENA-
SLEDAI Flare Index (SFI), que utilizaba varios puntos de corte en el
ndice de actividad y adems inclua en las deniciones diversos
tipos de manifestaciones clnicas y cambios teraputicos as como
la valoracin global del mdico
20
. El panel propone como deni-
cin de brote cualquier cambio clnico o biolgico potencialmente
reversible recogidoenlos ndices de actividadoenla VGMque lleve
a considerar un incremento en el tratamiento.
El panel recomienda el registro sistemtico de los brotes de acti-
vidad lpica en cada visita, preferiblemente usando un instrumento
como el SFI (SELENA-SLEDAI FLARE INDEX), aunque tenga una utilidad
limitada (NE 5; GR D; GA 86%)
21
.
Medicin de dano acumulado
Se dene como da no acumulado aquellas lesiones irreversibles
y clnicamente relevantes, atribuibles al LES, a los tratamientos
empleados o a las complicaciones asociadas.
Se recomienda evaluar anualmente el dano acumulado en todos los
pacientes con LES (NE 5; GR D; GA 100%). Actualmente, solo se dis-
ponedeuninstrumentovalidadoquees el ndiceSLICC/ACR/DI
11,22
.
Clasicacin del lupus eritematoso sistmico con nes
teraputicos
El LES muestra marcada heterogeneidad clnica en cuanto a la
extensin y gravedad. En consecuencia, el tratamiento del LES debe
adecuarse a la situacin clnica del paciente y a la gravedad de la
enfermedad. Genricamente, las manifestaciones clnicas de LES
pueden clasicarse en 3 niveles
23,24
: menores, moderadas y graves
(tabla 2).
Objetivos del tratamiento del lupus eritematoso sistmico
El objetivo del tratamiento del LES es la respuesta clnica com-
pleta, entendida como la ausencia de actividad clnica percibida
o constatable e, idealmente, poder suspender el tratamiento inmu-
nosupresor empleado en cada caso, as como el tratamiento
esteroideo o al menos llegar a una dosis mnima estable aceptable
(5mg/24hdeprednisonaoequivalente). Ensudefecto, el objetivo
teraputico ser la actividadmnima tolerable
25,26
. El objetivo tera-
putico debe incluir la estabilizacin de la enfermedad, evitando
la aparicin de nuevos brotes, la afectacin de nuevos rganos y
el desarrollo de da no tisular irreversible. No se considera subsidia-
riode tratamientoal paciente serolgicamente activo, clnicamente
quiescente.
Lupus eritematoso sistmico refractario
No existe una denicin universalmente aceptada de LES
refractario. Se entiende como tal aquel que no ha respondido al
tratamiento estndar o que requiere una dosis inaceptable de glu-
cocorticoides para mantener la remisin
2731
. Siempre se debe
constatar que ha habido adherencia al rgimen teraputico y consi-
derar la posibilidad de da no acumulado, no susceptible de mejorar
con el tratamiento del LES. El panel propone una denicin de
LES refractario por cada rgano o sistema que se detalla en la
tabla 3.
Terapias biolgicas en el lupus eritematoso sistmico
Actualmente, el BLM es la nica TB con indicacin aprobada
en LES, aunque se han utilizado fuera de indicacin el rituximab,
tocilizumab, abatacept (ABT) y los inhibidores del TNF-.
En la tabla 4 se resume la cha tcnica de BLM. El resumen de las
chas tcnicas de los tratamientos biolgicos sin indicacin apro-
bada en el LES se puede consultar en el documento de Consenso SER
sobre la gestin del riesgo del tratamiento con terapias biolgicas en
pacientes con enfermedades reumticas
32
.
Terapia biolgica con indicacin aprobada en lupus
eritematoso sistmico
Belimumab
Descripcin del producto
El BLMes un anticuerpo monoclonal humano soluble que inhibe
al estimulador del linfocito B, una citocina clave para la superviven-
cia de los linfocitos B y que est sobreexpresada en el LES
3339
.
Estudios bsicos
En el ensayo inicial fase ii controlado con placebo, el BLM no
alcanz los objetivos de ecacia basados en el ndice de actividad
SELENA-SLEDAI a las semanas 24 y 52
40
. Sin embargo, un anlisis
Cmo citar este artculo: Calvo-Aln J, et al. Consenso de la Sociedad Espa nola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en el
lupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001
ARTICLE IN PRESS
G Model
REUMA-560; No. of Pages 16
6 J. Calvo-Aln et al / Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxxxxx
Tabla 2
Manifestaciones leves, moderadas y graves del LES
Denicin Afeccin Tratamiento
Manifestaciones menores Aquellas que, aun afectando a la
calidad de vida del paciente, no
suponen una amenaza para la vida
y no producen un da no
irreversible, o secuela relevante
Fatiga
Febrcula
Artralgias o artritis intermitente
Manifestaciones cutneas
Serositis leve
AINE
Antipaldicos
Formas moderadas Artritis persistente, deformante o erosiva.
Lesiones cutneas graves, extensas o desgurantes
Serositis moderada
Trombocitopenia moderada
Dosis bajas de esteroides (<
0,125mg/kg/da)
MTX
AZA
Leunomida
Anticalcineurnicos
Formas graves Afeccin de rgano mayor, con
peligro para la vida y potencial
produccin de da no crnico con
disfuncin orgnica importante
Renal relevante (glomerulonefritis proliferativa clase iii o
iv, microangiopata trombtica)
Neuropsiquitrica grave (convulsiones, sndrome cerebral
orgnico, vasculitis del sistema nervioso central, mielitis
transversa, psicosis, etc.)
Pulmonar (neumonitis lpica y hemorragia alveolar)
Cardacas y vasculares graves (hipertensin pulmonar,
hipertensin portal, etc.)
Cutnea muy grave (lupus ampolloso, paniculitis lpica
desgurante, etc.)
Citopenias graves
Dosis altas de esteroides
MMF
CFM
AINE: antiinamatorios no esteroideos; AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; MMF: micofenolato mofetilo; MTX: metotrexato.
Tabla 3
LES refractario
rgano/sistema Criterios refractariedad
Sistema msculo-esqueltico Fallo a antipaldicos, AINE, dosis bajas de GC (< 7,5mg-10mg/da de prednisona o equivalente) y MTX hasta 20-25mg/semana,
durante al menos 2-3 meses
140,141
Necesidad de tratamiento con > 5mg diarios de prednisona o equivalente para mantener una respuesta aceptable o una remisin
Sistema cutneo-mucoso Fallo a tratamiento tpico con GC e inhibidores de la calcineurina (o con GC intralesionales en el caso de lesiones discoides) y
sistmico con antipaldicos a dosis plenas (6,5mg/kg de hidroxicloroquina o 4mg/kg de cloroquina, incluyendo biterapia con
quinacrina si estuviese disponible)
142
o dosis bajas de GC (7,5-10mg)
143
, durante al menos 2-3 meses
Necesidad de tratamiento con > 5mg diarios de prednisona o equivalente para mantener una respuesta aceptable o una remisin.
Se puede considerar el uso de MTX como ahorrador de GC en algunas formas cutneas de LES
141
Serositis Fallo a antipaldicos, AINE y dosis medias-bajas de GC (< 30mg/da de prednisona o equivalente), con persistencia del dolor o de
derrame pericrdico clnicamente relevante tras al menos un mes de terapia corticoidea
144
Afectacin renal Glomerulonefritis membrano-proliferativa que no ha respondido a dosis altas de GC (1mg/kg/da de prednisona o equivalente y
pulsos de metilprednisolona de 500 a 1.000mg/da durante 3 das) y al menos uno de los siguientes inmunosupresores: CFM
intravenosa (pauta NIH o ELNT), MMF (a dosis de 3 g/da) o cido micofenlico (a dosis de 2.160mg/da)
145-150
En el caso de la glomerulonefritis membranosa a la anterior denicin, se a nade la falta de respuesta a un inhibidor de la
calcineurina, siempre y cuando se haya realizado el tratamiento de induccin de remisin con MMF
151
Afectacin neuropsiquitrica
grave
Fallo a dosis altas de GC (1mg/kg de prednisona o equivalente, e incluyendo pulsos de metilprednisolona de 500-1.000mg/da
durante 3 das) y tratamiento inmunosupresor con CFM(con o sin plasmafresis)
12,152
. Se excluye de esta denicin el ictus
trombtico o de origen aterosclertico
Afectacin pulmonar grave Fallo a dosis altas de GC (al menos 3 pulsos de 0,5g de metilprednisolona en das consecutivos) y CFM(con o sin plasmafresis)
153
Afectacin hematolgica grave Fallo dosis altas de GC durante 3-4 semanas e inmunoglobulinas intravenosas (en caso de trombocitopenia), no consiguindose
cifras seguras de plaquetas ( 30.000-50.000/l, dependiendo de los factores de riesgo de sangrado)
154
o una cifra de
hemoglobina de 10 g/dl
Necesidad de tratamiento con > 5mg diarios de prednisona o equivalente en combinacin con un agente inmunosupresor (AZA o
MMF) durante 3 meses para mantener una respuesta aceptable o una remisin; o bien el uso continuado de inmunoglobulinas por
va intravenosa o agonistas del receptor de la trombopoyetina
155
para mantener cifras seguras de plaquetas, en el caso de la
trombocitopenia
En cuanto a la PTT se considera refractaria en caso de fallo de dosis altas de GC y plasmafresis, bien por falta de respuesta o bien
por dependencia de la misma
156,157
AINE: antiinamatorios no esteroideos; AZA; azatioprina; CFM: ciclofosfamida; ELNT: Eurolupus Nephritis Trial; GC: glucocorticoides; LES: lupus eritematoso sistmico;
MTX: metotrexato; MMF: micofenolato mofetilo; NIH: National Institute of Health; PTT: prpura trombtica trombocitopnica.
Tabla 4
Informacin resumida de la cha tcnica de belimumab
Posologa y administracin Dosis (segn peso corporal): 10mg/kg
Va: perfusin intravenosa
Frecuencia: das 0, 14 y 28, y posteriormente en intervalos de 4 semanas
Indicaciones Tratamiento adyuvante en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de la
enfermedad (p. ej., anti-dsADN positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estndar
Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
Efectos adversos Muy frecuentes: infecciones bacterianas como bronquitis o cistitis, diarrea, nusea
Frecuentes: gastroenteritis vrica, faringitis, nasofaringitis, leucopenia, reacciones de hipersensibilidad, depresin, insomnio,
migra na, dolor en extremidades, reacciones relacionadas con la perfusin, pirexia
Raros: reaccin analctica, angioedema, urticaria, erupcin cutnea
Nombre comercial Benlysta