Anda di halaman 1dari 8

Acondroplasia

Qu es la acondroplasia?
La acondroplasia es un trastorno seo gentico (hereditario) que se presenta en uno de cada
25.000 nios que nacen vivos. La acondroplasia es el tipo ms frecuente de enanismo, en la cual
los brazos y las piernas del nio son cortas en proporcin a la longitud corporal. Adems, con
frecuencia, la cabeza es de un tamao mayor y el tronco, de tamao normal. La estatura promedio
de los adultos hombres con acondroplasia es de 1,32 m (52 pulgadas 4 pies, 4 pulgadas). La
estatura promedio de las mujeres adultas con acondroplasia es de 1,25 m (49 pulgadas 4 pies, 1
pulgada).

Cules son las causas de la acondroplasia?
La acondroplasia se hereda mediante un gen autosmico dominante que causa una formacin
anormal de los cartlagos. La herencia autosmica dominante significa que el gen est ubicado en
uno de los autosomas (pares de cromosomas 1 a 22). Esto significa que afecta a hombres y
mujeres por igual. Dominante significa que un solo gen es necesario para tener el rasgo. Cuando
uno de los padres tiene la caracterstica dominante, hay un 50 por ciento de posibilidades de que
cualquiera de sus hijos tambin herede ese rasgo. Por lo tanto, en algunos casos, el nio hereda la
acondroplasia de un padre con acondroplasia. La mayora de los casos de acondroplasia (80 por
ciento), sin embargo, son consecuencia de una nueva mutacin en la familia, los padres tienen una
estatura promedio y no poseen el gen anormal.

Como ya se dijo, las personas con acondroplasia tienen un 50 por ciento de posibilidades de
transmitir el gen a un nio, causando esta condicin. Si ambos padres padecen de acondroplasia,
en cada embarazo, las posibilidades de dar a luz a un nio con acondroplasia ascienden a un 50
por ciento, la posibilidad de que el nio no herede el gen y alcance una estatura promedio es de
un 25 por ciento y la posibilidad de que el nio herede un gen anormal de cada padre asciende a
un 25 por ciento.
En este ltimo caso, pueden presentarse problemas severos en el sistema esqueltico que, con
frecuencia, pueden causar la muerte en el perodo neonatal.
Los genetistas han descubierto que los padres mayores de 45 aos tienen una mayor posibilidad
de tener hijos con ciertas condiciones autosmicas dominantes tales como la acondroplasia, pero
an no se ha descubierto la causa que origina las nuevas mutaciones en el esperma.
El gen responsable de la acondroplasia se descubri en 1994 y, gracias a esto, se pueden hacer
diagnsticos prenatales precisos, en la mayora de los casos.
2.2.1. Gentica
Acondroplasia fue mapeado en el cromosoma 4p16.3 en 1994, mutaciones y heterocigotos del
receptor para el factor de crecimiento fibroblstico tipo3 (FGFR3) se identificaron poco tiempo
despus. Mutaciones en el FGFR3 fueron descubiertos por los TDs y hipocondroplasia. Notables
grados de homogeneidad gentica y genotipo: correlacin fenotipo, se puso de manifiesto que
prcticamente todos los pacientes con acondroplasia clsicos tenan la misma mutacin Gly380Arg
en el dominio de transmembrana tirosina quinasa este receptor.1, el 8 de la misma manera, todos
los lactantes con TDII tenido la misma mutacin Lys650Glu distal en el dominio kinasa, mientras
que Asn540Lys una mutacin en el dominio quinasa proximal se detect en la mayora de los
pacientes con hipocondroplasia. Casi todos los recin nacidos con mutaciones TDI tienen que
introducir los residuos de cistena libre en el dominio extracelular de la unin ligando proximal del
receptor. Cabe destacar que la mutacin de la lisina 650 puede producir 3 diferentes fenotipos
clnicos: la conversin a cido glutmico resultados en TDII, la conversin de metionina a causas
SADDAN, y la conversin de serina lleva a hipocondroplasia.

Figura . Estructura del Dominio FGFR3 y los principales sitios de mutaciones. Ig: inmunoglobulina,
AB: cido caja, TM: transmembrana, TKp / d: proximal y distal de tirosina quinasa dominios, ACH:
la acondroplasia, HYP: hypochondroplasia, TD: thanatophoric displasia, SADDAN: acondroplasia
grave con retraso en el desarrollo y la acantosis nigricans.
2.2.2. Pathogenesis Molecular
a) Receptores
El FGFR3 codifica uno de los 4 estrechamente relacionados con los receptores de FGF (FGFR1-4) en
mamferos. Todos tienen un dominio extracelular de la unin ligando, un dominio transmembrana,
y un dominio intracelular que contiene una divisin subdominio de tirosina quinasa. Los
receptores difieren en su distribucin temporal y espacial de expresin. La diversidad adicional es
generado por un splicing alternativo que influye en la especificidad ligando. Las mutaciones
similares a las de FGFR3 se han observado en FGFR1 y FGFR2 en humanos con sndrome
craneosintosis.
Despus de la especulacin inicial de que las mutaciones de acondroplasia causan la prdida de la
funcin del receptor, pronto se hizo evidente que en realidad el resultado fue la ganancia en
funcin del FGFR3 y el alcance de este beneficio se encontr en correlacin con la gravedad del
cuadro clnico fenotpico. Las dems pruebas vinieron de los experimentos de ingeniera gentica
en ratones en los cuales el FGFR3 fue inactivado o el receptor activado en el cartlago de la
introduccin de acondroplasia o mutaciones TD, o mediante la sobre expresin de ligandos que
activan FGFR3. Ratones en los cuales el FGFR3 fue inactivado tuvieron los huesos largos, mientras
que en los ratones con un exceso de activacin del FGFR3, tuvieron cortos huesos. En
consecuencia, mutaciones asociadas al FGFR3 con acondroplasia a menudo se refieren a la
activacin de mutaciones.
De inters es el hecho de que las funciones que se obtienen mediante la activacin de mutaciones
diferentes, dependiendo del tipo de clulas en las que el receptor FGFR3 se expresa. Por ejemplo,
la activacin del FGFR3 promueve la mitosis y la diferenciacin de bloques en muchos tipos de
clulas no condrocticas De hecho, la activacin de mutaciones TD se han encontrado en el colon y
carcinoma de vejiga y mieloma mltiple. En la placa de crecimiento de condrocitos, sin embargo,
la activacin de FGFR3 tiene el efecto contrario como se explica a continuacin.
b) Dimerizacin
La unin de ligandos FGF a monmeros FGFR3 conduce a la dimerizacin de receptores. Cul de
los 22 FGFs conocidos es (son) el ligando fisiolgico (s) para FGFR3 es (son) no se conoce, aunque
FGFs 2, 4, 9 y 18 son probablemente los mejores candidatos sobre la base de la distribucin de
expresin y la capacidad para activar FGFR3 in vitro? Tambin es concebible que diferentes
ligandos FGF activen FGFR3 en diferentes situaciones fisiolgicas. Sulfato de heparina-
proteoglicanos en la superficie celular, como syndecans, as como splicing alternativo de
subdominios unin ligando, influencian la unin especfica.
La dimerizacin activa la intrnseca actividad de la tirosina quinasa del receptor y promueve
transfosforilacin de los principales residuos de tirosina en el dominio citoplsmico. Estos residuos
sirven como sitios de atraque para el adaptador de seal y protenas efectoras que son reclutados
para los receptores activados y que se propagan seales FGFR3.
c) Vas de Sealizacin
Seales del FGFR3 influyen en una variedad de eventos celulares y procesos en gran parte a travs
de inducir o reprimir la expresin de genes en una celda de contexto especfico. Cuatro principales
vas de sealizacin han sido identificados hasta la fecha para propagar las seales del FGFR3:
STAT, MAPK, PLC-g, y la PI3K-AKT (transductor de seales y activador de transcripcin 1, mitogen-
activated protena quinasa, fosfolipasa C gamma, fosfato fosfatidilinositol-3 - quiinasa-
serina/treonina quinasa [protena quinasa B]) con los 2 primeros que reciben la mayora de
atencin. La mayora de las vas de sealizacin se ilustra en la Figura 2. Seales del STAT1 son
para inducir la expresin de inhibidores mitticos, como inhibidor de la CDK. Uso de microarrays
para evaluar los cambios en la expresin gnica en las clulas condrocticas, Dailey et al
demostraron que seales iniciadas FGFs en mltiples vas que resultan de la induccin de las
funciones antiproliferativas y por la regulacin del crecimiento de la promocin de las molculas.
Dos vas de MAPK han estado implicados, las pruebas ms slidas provienen de ratones
transgnicos en los cuales la expresin constitutiva de miembros activos de las 2 vas se destin a
los cartlagos, incluyendo la placa de crecimiento del cartlago. Expresin de MKK6 activado, que
especficamente activa la va MAPK, inhibe la proliferacin de condrocitos, en parte, a travs de la
induccin del factor de transcripcin Sox 9, la hipertrofia de condrocitos tambin se inhibi en
estos ratones enanos. La expresin constitutivamente activa MEK1, que especficamente activa la
MAPK-va ERK, elabor un fenotipo similar enano, a travs de la inhibicin de la diferenciacin del
condrocito terminal sin efecto inhibitorio sobre la clula en proliferacin. Estas observaciones
ponen de relieve la importancia de la proliferacin de ambos condrocitos y terminales
(hipertrfica) la diferenciacin en el crecimiento lineal del hueso y el papel central del FGFR3 en la
regulacin negativa de estos eventos.

Figura .(Vas de sealizacin y las posibles estrategias teraputicas. Seales del FGFR3 se propagan
a travs de STAT1, ERK-MAPK, p38- MAPK y probablemente otras vas que inhiben la proliferacin
de condorcitos en la placa de crecimiento, despus de la mitosis y sntesis de la matriz terminal
(hipertrfico) diferenciacin. El CNP-NPR - B inhibe la va MAPK. El Proyecto de estrategias
teraputicas incluyen la inhibicin qumica de la tirosina-quinasa del FGFR3, bloqueo de
anticuerpos inducida por ligandos del receptor de activacin, y el mejoramiento de seales del
CNP-NPR-B.)
Es importante destacar que el FGFR3 es uno de los muchos organismos reguladores fisiolgicos
que modulan el crecimiento seo lineal. Su funcin normal es como un regulador negativo. Las
mutaciones asociadas con la acondroplasia y condiciones estn relacionadas con el pensamiento
de actuar a travs de la exageracin o la mejora de esta funcin fisiolgica normal en lugar de la
adquisicin de nuevas funciones.
d) Consecuencias de las mutaciones
Proyecto de mecanismos mediante los cuales se llevan las mutaciones de ganancia en funcin del
FGFR3. (Figura 3)
(A) Normalmente, el ligando induce la dimerizacin de receptores de monmeros, que activa la
cinasa e inicia la propagacin de seales del FGFR3. El FGFR3 activado es dirigido y degradado por
lisosomas relativamente poco despus de la activacin.
(B) Dmeros del FGFR3 se estabilizan por mutacin (flecha) en el dominio transmembrana del
receptor en la acondroplasia.
(C) Dmeros del FGFR3 son inducidas por la formacin del disulfuro de bonos en el dominio
extracelular proximal (flecha) en TDI.
(D) La quinasa es constitutivamente activada por mutacin en TDII (y, en menor medida, en
SADDAN e hipocondroplasia).
(E) La degradacin Lisosomal se hace ms lenta en las 3 condiciones.
MB: membrana.


Cules son los sntomas de la acondroplasia?
1. Brazos y piernas cortos, con la parte superior de los brazos ms cortos que los antebrazos
y los muslos ms cortos que la parte inferior de las piernas.

2. Cabeza de gran tamao, frente prominente y tabique nasal aplanado.

3. Dientes mal alineados o montados.

4. Mandbula desplazada.

5. Parte baja de la columna vertebral curvada - condicin tambin denominada iordosis (o
"corcova") que puede ocasionar cifosis o la formacin de una pequea corcova cerca de
los hombros que generalmente desaparece una vez que el nio comienza a caminar.

6. Conductos raqudeos pequeos (huesos de la espalda) - puede provocar la compresin de
la mdula espinal en la adolescencia. En algunos casos, los nios con acondroplasia
pueden fallecer de manera repentina durante la infancia o en los primeros aos de la
niez mientras estn durmiendo como consecuencia de la compresin del extremo
superior de la mdula espinal, lo cual afecta la respiracin.

7. Parte inferior de las piernas curvada.

8. Pie plano, corto y ancho.

9. Espacio excesivo entre los dedos medio y anular (tambin denominado mano tridente).

10. Falta de tonicidad muscular y articulaciones flojas.

11. Infecciones frecuentes en el odo medio que pueden provocar la prdida de la audicin.

12. Inteligencia normal.

13. Retrasos en los avances principales del desarrollo tales como caminar (que puede ocurrir
entre los 18 y 24 meses en vez de darse alrededor del primer ao de edad).

Los sntomas de la acondroplasia pueden parecerse a los de otras condiciones o problemas
mdicos. Siempre consulte al mdico de su hijo para el diagnstico.

Cmo se diagnostica la acondroplasia?
La acondroplasia puede diagnosticarse antes del nacimiento mediante la ecografa fetal o despus
del nacimiento mediante el examen y la historia mdica completa. Actualmente, el examen de
ADN puede realizarse antes del nacimiento para confirmar los hallazgos obtenidos mediante la
ecografa fetal en casos de padres con alto riesgo de concebir un hijo con acondroplasia.

Tratamiento de la acondroplasia
En la actualidad, no es posible evitar o tratar la acondroplasia, dado que la mayora de los casos
son consecuencia de mutaciones nuevas inesperadas. El tratamiento con hormonas del
crecimiento no afecta de manera significativa a la estatura de un individuo con acondroplasia. En
algunos casos muy especficos, pueden tenerse en cuenta las cirugas de extensin de piernas.

La deteccin de anomalas seas, especialmente en la espalda, son importantes para evitar las
dificultades respiratorias y el dolor en las piernas o la prdida del funcionamiento. Es posible que
la cifosis (o corcova) deba corregirse quirrgicamente si no desaparece cuando el nio comienza a
caminar. La ciruga tambin puede ayudar en el caso de las piernas curvadas. Las infecciones del
odo pueden tratarse de manera inmediata para evitar el riesgo de prdida de la audicin. Los
problemas dentales quiz requieran la atencin de un ortodoncista (mdico dentista especializado
en la alineacin de los dientes).

Se est investigando la familia de genes denominada factores del crecimiento de fibroblastos, en
la cual se encuentra el gen que provoca la acondroplasia. El objetivo es comprender cmo el gen
defectuoso provoca las caractersticas que se observan en la acondroplasia, para lograr un
tratamiento mejorado. Estos genes han sido vinculados a numerosos trastornos hereditarios del
sistema esqueltico.
Tratamiento A
pesar de que se conoce la mutacin del gen en el receptor del factor de crecimiento, actualmente no existe
un tratamiento conocido para tratar la acondroplasia.
La hormona de crecimiento es usada por personas que no tienen acondroplastia para ayudarlas con su
crecimiento, sin embargo esta no es efectiva en las personas que si la padecen.
A pesar de ello si lo desean pueden someterse a una ciruga de alargamiento de miembros, que a pesar de
ser un tema controvertido ha sido efectiva en algunos casos.
12 Generalmente los mejores resultados aparecen dentro del primer y segundo ao de la terapia con hormona
del crecimiento.
13 Despus del segundo ao de terapia el efecto benfico del crecimiento del hueso comienza a disminuir.
14 Es por esto que la terapia con hormonas del crecimiento no tiene efectos satisfactorios a largo plazo.
13 La terapia gnica se encuentra an en desarrollo.

Anda mungkin juga menyukai