ADMINISTRACIN DE INSULINA

La administracin de insulina es el tratamiento para los pacientes con DM tipo I, tipo II que no tienen un adecuado control con hipoglicemiantes
orales y/o dieta, para los pacientes con diabetes post pancreatectoma y diabetes gestacional.
(1,2,15)
Por lo general se inyecta por va sub
cutnea (SC), ya que este tejido la absorbe de forma gradual. Tambin puede administrarse por va IV en condiciones agudas como la
cetoacidosis diabtica, hiperglicemia, sndrome hiperglucmico hiperosmolar no cetsico, estadios infecciosos graves y en el manejo
perioperatorio de algunos pacientes diabticos tipo II.
(10,15,17)
Las inyecciones intramusculares (IM) se utilizan excepcionalmente, ya que son
dolorosas y la insulina se absorbe ms rpidamente
Administracin oral
Dado que la insulina es una protena, no puede ser ingerida por via oral. La razn es que esta sera digerida, al igual que los
alimentos que usted come. Es por ello que la insulina se administra en forma de inyeccin. En la ltima dcada, se han desarrollado
diversos nuevos tipos de insulina para satisfacer las diferentes necesidades de las personas con diabetes.
ntroduccin a las Actividades de Insulina
La insulina es una hormona principal que regula el metabolismo de secretada por las -clulas de la
islotes de Langerhans del pncreas. La principal funcin de la insulina es contrarrestar la accin
concertada de varias hormonas generadoras de hiperglicemia y para mantener bajos los niveles de
glucosa en sangre. Adems de su papel en la regulacin metabolismo de la glucosa, la insulina estimula
la lipognesis, disminuye la liplisis, y aumenta el transporte de aminocidos en las clulas. Debido a que
hay numerosos hormonas, trastornos hiperglucmicos no tratados asociados con la insulina
generalmente llevar a la hiperglucemia severa y acortamiento de la vida.










La insulina tambin ejerce actividades tpicamente asociadas con factores de crecimiento. La insulina
es un miembro de una familia de estructuralmente y funcionalmente similar molculas que incluye la
insulina-como factores de crecimiento (siglas en Ingls: IGF-1 y IGF-2), y relaxina. La estructura terciaria
de las cuatro molculas es similar, y todas tienen promotora del crecimiento actividades. La insulina
estimula y modula la transcripcin translocacin de protenas, el crecimiento celular, la sntesis de ADN, y
la replicacin celular, efectos que tiene en comn con los factores de crecimiento similares a la insulina y
relaxina.

La insulina ejerce todas sus actividades biolgicas, tanto como una hormona y como un factor de
crecimiento, mediante la unin a un complejo receptor de la superficie celular. El receptor de insulina es
un miembro de la que abarca la membrana familia de receptores que alberga la actividad de la tirosina
quinasa intrnseca. Sin embargo, el receptor de la insulina es nico en que es un complejo
heterotetramrico compuesto por dos completamente extracelular -pptidos que estn unidas por
puentes disulfuro de los dos transmembrana que abarca la -pptidos. Tanto la - y -subunidades del
receptor complejos se derivan de un solo gen (smbolo = INSR). Este procesamiento del receptor es una
reminiscencia del procesamiento de la protena preproinsulina que conduce a dos pptidos (A y B)
disulfided unidos entre s para formar la insulina bioactiva. Dos variantes de corte y empalme de la
alterantive preproprotena receptor de la insulina se generan a partir del precursor de ARNm INSR. Un
formulario contiene exn 11 secuencias (denominado formulario IR-B), mientras que el IR-A forma no lo
hace. El resultado de la splicing alternativo es que la -subunidad de la forma de IR-B tiene una de 12
aminocidos extensin en su extremo C-terminal. Esta forma de la -subunidad se conoce como CT. La
insulina receptor tambin se puede unir los factores de crecimiento relacionados mencionados
anteriormente, el IGF-1 e IGF-2. Cuando la insulina se une al receptor que activiates la actividad tirosina
quinasa intrnseca de la -subunidades resultantes en autophoshorylation del receptor. Estos
autophosphorylations ocurrir en entre 6 y 13 residuos de tirosina con las observadas con mayor
frecuencia son tirosinas en la posicin de aminocido 1316, 1322, 1146, 1150, y 1151 en las porciones
intracelulares de la -subunidades.



Mltiples funciones de la insulina. Cuando la insulina se une a su receptor desencadena la
autofosforilacin del receptor que genera sitios de atraque para las protenas sustrato del receptor de
insulina (IRS-1IRS4). Protenas IRS, a su vez desencadenan la activacin de una amplia gama de
protenas transductoras de seal (muy simplificado en esta Figura). Los resultados finales de la
activacin del receptor de la insulina son muy variadas y en muchos casos del tipo de clula especfico,
pero incluye alteraciones en el metabolismo, los flujos de iones, la translocacin de protenas, las
tasas de transcripcin, y las propiedades de crecimiento de las clulas de respuesta. Las flechas
representan , activacin de funciones positivas. T-lneas representan funciones inhibidoras. La mayora
de las abreviaturas se describen en el texto a continuacin. PDE = fosfodiesterasa, GS = glucgeno
sintasa, HSL = lipasa sensible a hormonas, ACC = acetil-CoA carboxilasa, ACL = ATP-citrato liasa.


Todas las respuestas post-receptor iniciadas mediante la unin a su receptor de la insulina estn
mediadas como consecuencia de la activacin de varios divergentes y / o interseccin de vas de
transduccin de seal. Estos incluyen la asociacin de sustratos del receptor de insulina (de los cuales
hay cuatro: IRS1, IRS2, IRS3 y IRS4) con el receptor resulta en la activacin de fosfatidilinositol-3-
quinasa (siglas en Ingls: PI3K) y factor de crecimiento protena de unin al receptor 2 (siglas en Ingls:
GRB2). Activado PI3K fosforila fosfolpidos de la membrana, la principal producto sea fosfatidilinositol-3
,4,5-trifosfato (PIP
3
). PIP
3
, a su vez activa la enzima, PIP
3
quinasa dependiente de 1 (siglas en Ingls:
PDK1). PDK1 activa otra quinasa llamada protena quinasa B, PKB (tambin llamada Akt). PKB/Akt a
continuacin, ejerce efectos sobre numerosos caminos que finalmente regulan la homeostasis de lpidos
y carbohidratos. La captacin de glucosa mediada por la insulina implica activado PDK1 que fosforila
algunas isoformas de la protena quinasa C, PKC. La isoforma PKC, PKC/, fosforila vesculas
intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4, lo que resulta en su migracin a y la
fusin con, la membrana plasmtica. Esto se traduce en un aumento de la captacin de glucosa y el
metabolismo. La activacin de GRB2 resultados en la transduccin de seales a travs de la protena G
monomrica, RAS. La activacin de RAS en ltima instancia conduce a cambios en la expresin de
numerosos genes a travs de la activacin de los miembros de las extracelular quinasas reguladas por
seales, ERK. Adems de sus efectos sobre actividad de la enzima, insulina ejerce efectos sobre la
transcripcin de numerosos genes, efectos que los estn mediados principalmente por la actividad
regulada de protenas esterol regulado elemento vinculante, SREBP. Estos efectos transcripcionales
incluyen (pero no estn limitados a) el aumento de la glucoquinasa, piruvato quinasa del hgado (siglas en
Ingls: L-PK), lipoprotena lipasa (siglas en Ingls: LPL), cido graso sintasa (siglas en Ingls: FAS) y
acetil-CoA carboxilasa (siglas en Ingls: ACC) la expresin de genes, y la disminucin de la glucosa 6-
fosfatasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (siglas en Ingls: PEPCK) la
expresin de genes.
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Secrecin de la Insulina
La funcin ms importante de la insulina es contrarrestar la accin concertada de varias hormonas
que causan hiperglicemia y de mantener niveles de glucosa sangunea bajos. Debido a que existen varias
hormonas hiperglicemiantes, enfermedades que no se tratan y que estn asociadas con la insulina
generalmente conducen a hiperglicemia severa y una disminucin de la expectativa de vida.
Adems de su papel en la regulacin del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la
lipognesis, disminuye la liplisis, e incrementa el transporte de aminocidos a la clula. La insulina
tambin modula la trascripcin, alterando el contenido celular de numerosos mRNA. La insulina estimula
el crecimiento, la sntesis de DNA, y la replicacin celular, efectos que son comunes a los de los factores
de crecimiento similares a la insulina (IGFa) y a la relaxina.
La insulina se sintetiza como una preprohormona en las clulas- de los islotes de Langerhans en el
pncreas. La secuencia lder de la preprohormona es eliminada en la cisterna del retculo endoplasmtico
y la hormona es empaquetada en vesculas secretorias en el Golgi, es plegada en su estructura nativa, y
fijada en su conformacin por la formacin de 2 uniones disulfuro. Una actividad de proteasa especfica
rompe la molcula, que se disocia como pptido C, dejando el pptido amino terminal B unido por un
puente disulfuro al pptido carboxiterminal A.
La secrecin de insulina por las clulas- es regulada principalmente por los niveles de glucosa. Un
incremento en el ingreso de glucosa a las clulas- del pncreas conduce a un concomitante incremento
en el metabolismo. El incremento en el metabolismo lleva a una elevacin del radio ATP/ADP. Esto a su
vez lleva a la inhibicin de un canal de potasio sensible al ATP (canal K-ATP). El resultado neto es la
despolarizacin de la clula llevando a un influjo de Ca
2+
y a la secrecin de insulina.
El canal KATP es un complejo de 8 polipptidos que comprenden cuatro copias de la protena
codificada por el gen ABCC8 (cassette de unin ATP, subfamilia C, miembro 8) y cuatro copias de la
protena codificada por el gen KCNJ11 (canal de potasio inwardly-rectifying, subfamilia J, miembro 11). La
protena ABCC8 codificada tambin se conoce con el nombre de receptor de sulfonilurea (SUR). La
protena KCNJ11 codificada forma la parte central del canal KATP y se llama Kir6.2. Como podra
esperarse, el papel de los canales KATP en la secrecin de insulina presenta un blanco teraputico viable
para el tratamiento de la hiperglicemia debido a la insuficiencia de insulina como es tpico de la diabetes
tipo-2.
Incrementos crnicos en otras numerosas hormonas, como la hormona de crecimiento, lactgeno
placentario, estrgenos, y progestgenos, aumentan la secrecin de insulina, probablemente
incrementando el mRNA de la preproinsulina y de enzimas involucradas en el procesamiento de la
preprohormona.
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Acciones de la Insulina
La insulina, secretada por las clulas- del pncreas, entra directamente al hgado por va de la vena
porta, en donde ejerce efectos metablicos profundos. Estos efectos son la respuesta de la activacin del
receptor de la insulina que pertenece a la clase de receptores de la superficie celular que tienen una
actividad de tirosina cinasa intrnseca (vea Transduccin de Seales). El receptor de la insulina es un
heterotetrmero de 2 sub-unidades extracelulares unidas por puentes bisulfuro a 2 sub-unidades
transmembrana . Con relacin a la homeostasis de glucosa heptica, los efectos de la activacin del
receptor son eventos especficos de fosforilacin que llevan a un incremento en el almacenamiento de
glucosa con una disminucin concomitante en la secrecin de glucosa por el hgado a la circulacin como
se esquematiza luego (solamente se representan aquellas respuestas en el nivel de fosforilacin de la
sintasa de glicgeno y de la glicgeno fosforilasa).

Acciones de las interacciones del receptor de insulina de la insulina a nivel de receptor de insulina
sustrato-1 (IRS1) y la activacin de la cascada de quinasa que conduce a la alteracin actividades de la
glucgeno fosforilasa y la sintasa de glucgeno. PI3K = fosfatidilinositol-3-quinasa; PIP
2
=
fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PIP
3
= fosfatidilinositol-3,4,5-difosfato; PDK1 = PIP
3
-dependiente protena
quinasa; Tsc1 y Tsc2 = esclerosis tuberosa supresores tumorales 1 (hamartina) y 2 (tuberina); Rheb =
Ras homlogo enriquecido en el cerebro; mTOR = mamferos objetivo de rapamicina. PKB/Akt = protena
quinasa B/Akt2; GSK3 = glucgeno sintasa quinasa-3; S6K = 70 kDa protena ribosomal S6 quinasa,
tambin llamado p70S6K. La activacin de la insulina mediada por mTOR tambin conduce a cambios en
la sntesis de protenas (ver ms abajo).



Acciones de la interaccin insulina-receptor de la insulina en la homeostasis del glicgeno indicando
el papel de la protena que se une al glicgeno (PTG) formando complejos con muchas enzimas y
sustratos. La PTG es una subunidad del PP1. Tambin esta diagramada la respuesta a la insulina del
transporte de glucosa hacia el interior de las clulas por medio de la translocacin del transportador
GLUT4 a la membrana celular. GS/GP cinasa = cinasa glicgeno sintasa:glucgeno fosforilasa. PP1=
protena fosfatasa 1. Las flechas indican direccin del flujo o efectos positivos, las lneas T representan
efectos inhibitorios.
En la mayora de tejidos no hepticos, la insulina aumenta el ingreso de glucosa incrementando el
nmero de transportadores de glucosa en la membrana celular: GLUTs. Los transportadores de glucosa
estn en un estado continuo de movimiento. Un incremento en el contenido de GLUTs en la membrana
celular se obtiene por un aumento en el reclutamiento de los transportadores a la membrana de la clula,
que se obtienen de una reserva especial de transportadores preformados que se localizan en el
citoplasma. GLUT1 esta presente en la mayora de tejidos, GLUT2 se encuentra en las clulas- del
pncreas, hgado, intestino, y rin, GLUT3 se encuentra en las neuronas, GLUT4 se encuentra en el
corazn, tejido adiposo y msculo esqueltico y GLUT5 se encuentra en el cerebro y los testculos.
En el hgado el ingreso de glucosa se incrementa dramticamente debido a la actividad
incrementada de las enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK-1), y piruvato cinasa (PK), las
enzimas claves reguladoras de la gluclisis. Los efectos ltimos son inducidos por la activacin
dependiente de la insulina de la fosfodiesterasa, con disminucin de la actividad de a PKA y disminucin
de fosforilacin de la piruvato cinasa y fosfofructocinasa-2, PFK-2. La defosforilacin de la piruvato cinasa
incrementa su actividad mientras que la defosforilacin de la PFK-2 le hace mas activa como cinasa. La
actividad de cinasa de la PFK-2 convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BP). La
F2,6BP es un activador alostrico potente de la enzima limitante de la gluclisis la PFK-1, y es un
inhibidor de la enzima gluconeognica, fructosa-1,6-bifosfatasa. Adems, fosfatasas especificas para las
formas fosforiladas de las enzimas glucolticas aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina.
Todos estos eventos llevan a la conversin de las enzimas glucolticas a sus formas activas y
consecuentemente a un incremento significativo de la gluclisis. Adems, la actividad de la glucosa-6-
fosfatasa se disminuye. El efecto neto es un aumento en el contenido de glucosa en el hepatocito y de
sus derivados fosforilados, con la disminucin de la glucosa sangunea.
Adems de los eventos descritos anteriormente, la disminucin del cAMP y el aumento de la
actividad de la protena fosfatasa se combinan para convertir a la glicgeno fosforilasa en su forma
inactiva y a la glicgeno sintasa a su forma activa, con el resultante de que no solamente la glucosa es
dirigida a productos glucolticos, sino tambin a que el contenido del glicgeno se incremente.
Todas las respuestas post-receptor que se inician por la unin de la insulina a su receptor son
mediadas como consecuencia de la activacin de varias vas de transduccin. Estas incluyen activacin
del receptor de la fosfatidilinositol-3-cinasa, PI3K. La activacin de la PI3K involucra una conexin a la
activacin del receptor de sustratos del receptor de la insulina (de los cuales hay cuatro: IRS1, IRS2,
IRS3 y IRS4). La PI3K activada fosforila fosfolpidos de membrana, siendo uno de los principales
productos el fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato, (PIP
3
). El fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato a su vez activa las
enzimas protena cinasa B, PKB (tambin llamada Akt), la cinasa dependiente de PIP3, (PDK), algunas
isoformas de la protena cinasa C, PKC (principalmente PKC-l) y la cinasa p70S6K (small ribosomal
subunit protena 6 (p70)). La va de la MAP cinasa tambin es activada por activacin por parte del
receptor de la protena tirosin fosfatasa (SHP-2) o por la protena ligadora del receptor del factor de
crecimiento (GRB2).
Con relacin a las respuestas a la insulina, la activacin de la PKB y de la PKC-l lleva a la
translocacin de molculas de GLUT4 a la superficie celular lo que resulta en un incremento en el ingreso
de glucosa que es significativo en el msculo esqueltico. La activacin de la PKB tambin lleva a la
fosforilacin e inhibicin de la glicgeno sintasa cinasa-3 (GSK3), que es una cinasa reguladora
importante de la homeostasis del glicgeno. Adems, la PKB fosforila e inhibe la actividad de un factor de
trascripcin (FKHRL1), ahora llamado FoxO3a) que tiene actividad pro-apopttica. Esto resulta en una
disminucin de la apoptosis en respuesta a la accin de la insulina.
El papel de la insulina en la estimulacin de la sntesis de protena se produce en el nivel de
iniciacin de la traduccin y el alargamiento y se ejerce principalmente a travs de una cascada que
conduce a la activacin de mamferos objetivo de rapamicina, mTOR, una protena con homologa a una
familia de protenas identific por primera vez en la levadura que enlazar con el frmaco inmunosupresor,
la rapamicina. La rapamicina recibe su nombre de la hecho de que el compuesto se aisl de la
bacteria Streptomyces hygroscopicus descubierto en la Isla de Pascua (Rapa Nui). mTOR es una quinasa
cuya acciones catalticas dominio homologa significativa con lpidos quinasas de la familia de PI3K.
mTOR es en realidad un componente de dos distintas complejos multiproteicos denominado
mTORC1 y mTORC2 (mTOR complejo 1 y mTOR complejo 2). La actividad de mTORC1 es sensible a la
inhibicin por la rapamicina por mientras mTORC2 no lo es. En el contexto de la actividad de la mTOR,
mTORC1 es la central complejo, ya que es responsable de la integracin de una serie diversa de la seal
cascadas de transduccin iniciadas por los cambios en el comercio intra y extracelular eventos. La
activacin y / o regulacin de mTORC1 est implicado en el control de la proliferacin celular, la
supervivencia, el metabolismo y el estrs respuestas. Estos eventos pueden ser desencadenada por la
disponibilidad de nutrientes, glucosa, oxgeno, y numerosos diferente tipos de activacin de los
receptores de la superficie celular, cada uno de los cuales finalmente inciden sobre la actividad de
mTORC1. Los componentes de los mamferos mTORC1 incluyen mTOR, Raptor (protena reguladora
asociada de la TOR), Deptor (DEP dominio que contiene la mTOR-que interactan las protenas), mLST8
(homlogo mamfero de la levadura LST8), y PRAS40 (rico en prolina Akt / PKB sustrato de 40kDa).
Deptor y PRAS40 son inhibidores de la actividad de mTOR en el complejo. PRAS40 es un ave rapaz de
unin protena que est directamente fosforilada por la mTOR, lo que impide PRAS40 inhibicin de
mTOR.
Los componentes de mTORC2 mamferos incluyen mTOR, Deptor, mLST8, SIN1, Poctor (protena
observada con Rictor, tambin conocida como PRR5L para rico en prolina 5-protena similar), y Rictor
(rapamicina insensible compaero de mTOR). mTORC2 est implicado en el control de la actividad de
quinasa de suero- y glucocorticoides-inducida (SGK). La activacin completa de Akt/PKB requiere la
participacin de mTORC2.

Cascada mediada por la insulina que incrementa la traduccin (no intenta ser una descripcin
completa de todos los blancos de la accin de la insulina que afectan la proporcin de traduccin).
Tambin se indica el efecto de un incremento en el radio AMP a ATP que activa la cinasa activada por el
AMP. STK11-LKB1-PJS = serina-treonina cinasa 11, gen del sndrome Peutz-Jeghers. IRS1 = sustrato
del receptor de la insulina-1; PI3K = fosfatidilinositol-3-cinasa; PIP
2
= fosfatidilinositol-4,5-bifosfato; PTEN
= fosfatasa y homologo de la tensina; PDK1 = PIP
3
-protena cinasa dependiente; Tsc1 y Tsc2 =
supresores de tumores "tuberous sclerosis"; Rheb = homologo de Ras enriquecido en el cerebro; mTOR
= blanco de la rapamicina en mamferos. Akt-PKB = protena cinasa B; GSK3 = cinasa glicgeno sintasa-
3.
La activacin de mTOR lleva a la fosforilacin y activacin de la p70S6K que a su vez lleva a un
incremento en la fosforilacin de la cinasa eEF2. La cinasa eEF2 normalmente fosforila a eEF2 llevando a
una disminucin en su papel en la traduccin elongacin. Cuando la cinasa eEF2 ha sido fosforilada por
la p70S6K esta es menos activa para fosforilar eEF2, as el eEF2 es mucho mas activo en respuesta a la
accin de la insulina. Se ha demostrado que tanto el mTOR como la p70S6K fosforilan al regulador de la
iniciacin de la traduccin, la protena ligadora eIF-4E, 4E-BP. La fosforilacin de 4E-BP previene que
este se una a eIF-4E, las consecuencias de lo que normalmente llevaran a la reduccin en la traduccin
elongacin. Como consecuencia de la accin concertada de mTOR y p70S6K, la accin de la insulina
resulta en un incremento en la sntesis de protena.
La insulina tambin tiene efectos profundos en la trascripcin de numerosos genes, efectos que son
primariamente mediados por la funcin regulada de la protena SREBP, sterol-regulated element binding
protena. Estos efectos en la trascripcin incluyen (pero no se limitan a) aumento en la glucocinasa,
piruvato cinasa, lipoprotena lipasa (LPL), sintasa de cidos grasos (FAS) y acetil.CoA carboxilasa (ACC)
y disminucin en glucosa 6-fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK).
Por el contrario, la epinefrina disminuye la secrecin de insulina por una va de regulacin acoplada
al cAMP. Adems, la epinefrina contrarresta el efecto de la insulina en el hgado y tejidos perifricos, en
donde se une a receptores -adrenrgicos, induce la actividad de la adenilciclasa, incrementa el cAMP, y
activa a la PKA de forma similar al glucagn. Los ltimos eventos inducen la glucogenolisis y
gluconeognesis las cuales son hiperglicemiantes y que por tanto contrarrestan el efecto de la insulina en
los niveles de la glucosa sangunea. Adems, la epinefrina influye en la homeostasis de la glucosa a
travs de su interaccin con receptores -adrenrgicos.

Vas involucradas en la regulacin de la glicgeno fosforilasa por activacin de la epinefrina de los
receptores -adrenrgicos. Vea el metabolismo del glicgeno para los detalles de la accin de la
epinefrina. PLC- es fosfolipasa C-. El sustrato para la PLC- es el fosfatidilinositol-4,5-bifosfato, (PIP
2
)
y los productos son inositol trifosfato, IP
3
y diacilglicerol, DAG. Igualmente fosforilaciones mediadas por la
calmodulina llevan a la inhibicin de la glicgeno sintasa.
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Consumo de Nutrientes y Control Hormonal de la Accin de la Insulina
Dos de las muchas hormonas gastrointestinales tienen efectos significativos en la secrecin de la
insulina y regulacin de la glucosa. Estas hormonas son los pptidos similares al glucagn
(principalmente el pptido similar al glucagn-1, GLP-1) y el pptido insulinotrpico glucosa-dependiente
(GIP). Estas dos hormonas del intestino constituyen la clase de molculas a las que se refiere como
incretinas. Las incretinas son molculas asociadas con la estimulacin por el consumo de alimentos de la
secrecin de insulina del pncreas.
Los detalles de las acciones del GLP-1 y GIP se pueden encontrar en la pgina de Intestino-Cerebro
Interacciones. El GLP-1 se deriva del producto del gen de proglucagn. Este gen codifica una
preproprotena que es procesada en forma distinta dependiendo del tejido en el que es sintetizada. Por
ejemplo, en las clulas- del pncreas la accin de la pro hormona conversora 2 lleva a la secrecin de
glucagn. La accin de la pro hormona conversora 1/3 lleva a la liberacin de varios pptidos incluyendo
al GLP-1. Luego de la ingestin de nutrientes se secreta GLP-1 a partir de las clulas entero endocrinas,
clulas-L que se encuentran predominantemente en el leo y colon con alguna produccin de este tipo de
clulas en el duodeno y yeyuno. El GLP-1 bio-activo consiste de dos formas: GLP-1 (7-37) y el GLP-1 (7-
36) amida, este ultimo constituye la mayora (80%) de la hormona circulante.
Las principales respuestas fisiolgicas a GLP-1 son glucosa dependientes de la secrecin de
insulina, la inhibicin de la secrecin de glucagn y la inhibicin de la secrecin cida gstrica y el
vaciado gstrico. Este ltimo efecto dar lugar a aumento de la saciedad con una ingesta reducida de
alimentos junto con un reduccin en el deseo de ingerir alimentos. La accin del GLP-1 en el nivel de
insulina y glucagn resultados en la secrecin de una reduccin significativa en los niveles circulantes de
glucosa tras la ingesta de nutrientes. Esta actividad tiene una importancia evidente en el contexto de la
diabetes, en particular, la hiperglucemia asociada con un mal control de la diabetes tipo 2. La actividad
hipoglucemiante de GLP-1 Es muy transitoria como la vida media de esta hormona en la circulacin es
menor de 2 minutos. La eliminacin de bioactivos de GLP-1 es una consecuencia de la N-terminal
protelisis catalizada por dipeptidylpeptidase IV (DPP IV o DPP4). para ms informacin completa sobre
las actividades de DPP4 ir a la pgina de DPP4.
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La Sealizacin de Wnt, el GLP-1 y la Secrecin de Insulina
Aunque gran parte de la investigacin que ha llevado a una comprensin detallada de las vas de
transduccin de seales iniciada por Wnts se llev a cabo en modelos de desarrollo temprano, la
evidencia ha ido acumulando que demuestran una significativa papel para el Wnts en el control del
metabolismo. En particular, la accin de Wnt ha Se ha demostrado que intervienen en el control
metablico a travs de sus acciones tanto en el intestino y el pncreas. Adems, la sealizacin de Wnt
se ha demostrado que interactuar con las vas de sealizacin inducida por la insulina.
En el intestino de Wnt se ha demostrado que estar involucrados en la expresin regulada de la Gen
de GCG. En las clulas intestinales enteroendocrinas L la expresin del gen GCG resultados en la
produccin de GLP-1. Segn lo indicado por encima de su, el GLP-1 ejerce efectos sobre el intestino, el
pncreas y en el cerebro. En el intestino de sus efectos conducen a una reduccin tasa de secrecin
cida gstrica y el vaciado gstrico reducido. En el pncreas GLP-1 induce la proliferacin de clulas y
la inhibicin de la apoptosis de clulas . En el cerebro de GLP-1 actinas resultar en aumento de la
saciedad que lleva a reducir el deseo de la ingesta de alimentos.
El gen promotor GCG regin contiene un potenciador que alberga una respuesta cannica de Wnt
elemento que se une TVC factores, en particular, la protena TCF7L2. Genoma gama de pantallas
polimorfismos asociados con diabetes tipo 2 ha demostrado que dos individuales polimorfismos de
nucletidos (SNPs) en el gen TCF7L2 fueron las ms frecuentemente ocurriendo SNPs asociados con
esta enfermedad. La importancia de Wnt en el el control de la produccin de GLP-1 fue demostrado por el
hecho de que la reduccin / prdida de o -catenina o TCF7L2 funcin bloquea completamente
estimulada por la insulina la expresin del gen GCG intestinal. En Adems, los efectos del GLP-1 en el
pncreas (es decir, la proliferacin y anti-apoptosis) se realiza a travs de las acciones de -catenina y
TCF7L2. En el pncreas la insulina inhibe la expresin del gen conduce a la reduccin de GCG la
produccin de glucagn. Esta accin tiene significado fisiolgico, porque glucagn es la principal
hormona contra-reguladoras de accin de la insulina. La importante papel de TCF7L2 en la funcin
pancretica se puede demostrar en experimentos que conducen a la reduccin en los niveles de TCF7L2.
En este tipo de experimentos hay un aumento en la tasa de apoptosis de las clulas del pncreas, la
reduccin de la proliferacin de clulas , y disminuye la secrecin de insulina dependiente de glucosa.
La demostracin de la diafona entre los Wnt y sealizacin de la insulina vas es importante ya que
estas observaciones con el tiempo puede dar lugar a la novela enfoques para el tratamiento de
la diabetes tipo 2.
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Resistencia a la Insulina
Resistencia a la insulina (RI) se refiere a la situacin de interaccin mediante el cual la insulina con
su receptor no puede obtener posteriores eventos de sealizacin, como las representado en las figuras
anteriores. Metablicamente y clnicamente el ms perjudicial efectos de la RI se deben a trastornos en el
control de la insulina mediada por la glucosa y homeostasis de los lpidos en los tejidos primarios
responden a la insulina: hgado, esqueleto msculo y tejido adiposo. RI es un rasgo caracterstico que se
encuentran asociadas con la mayora de los casos de diabetes tipo 2. Adems, el RI es el rasgo distintivo
de sndrome metablico (SM: en Ingls = MetS). RI puede ocurrir por varias razones sin embargo, la
mayora de los causa frecuente es la hiperlipidemia y los estados pro-inflamatorias asociadas obesidad.
Cmo un metabolismo anormal, como es asociadas a la obesidad, llevar al desarrollo de la RI? La
respuesta a esta pregunta se puede encontrar en los efectos del exceso de cidos grasos libres (AGL) en
el insulina de las vas de sealizacin mediada por receptores en el tejido adiposo, el hgado y msculo
esqueltico, as como el estado pro-inflamatorio inducido por el txico efectos del exceso de cidos
grasos libres, principalmente en el hgado y tejidos adiposos.
Los mecanismos precisos que subyacen a la promocin de un pro-inflamatorias Estado en las
personas obesas en la no del todo establecidas. Sin embargo, tanto adiposo tejidos y el hgado son
importantes mediadores de la inflamacin sistmica en la obesidad. Un modelo propone que la expansin
del tejido adiposo que se produce en la obesidad resultados en los adipocitos de gran tamao que tienen
capacidades metablicas que exceden lo local suministro de oxgeno. La hipoxia resultante conduce a la
activacin de estrs celular vas de respuesta que causa la inflamacin de clulas autnomas y la
liberacin de citoquinas pro-inflamatorias. Como parte de la inflamacin crnica de los adipocitos
secretan quimiocinas como la IL-8 y la protena quimiotctica de macrfagos-1 (MCP-1) que atraen a los
macrfagos pro-inflamatorias en el tejido adiposo. Estos tejido adiposo, los macrfagos activados
secretan citoquinas que agravan an ms el estado pro-inflamatorio. En el hgado, los procesos
inflamatorios son tambin activa debido a la acumulacin excesiva de cidos grasos y triglicridos que es
la consecuencia de activar las vas de respuesta al estrs. En el hgado Las clulas de Kupffer
(macrfagos residentes del hgado) se activan por la generacin de especies reactivas del oxgeno (ROS)
y la induccin de respuestas de estrs. Estos activado Las clulas de Kupffer liberacin de accin local
citocinas que, como en el tejido adiposo, exacerba el medio ambiente pro-inflamatorias. Dentro de la
vasculatura saturadas AGL pueden activar directamente las vas pro-inflamatorias en clulas endoteliales
y derivado de las clulas mieloides que resulta en la induccin y la propagacin de una visin sistmica
estado pro-inflamatorio

Modelo de cmo el exceso de cidos grasos libres (AGL; siglas en Ingls: FFA) conducen a la
insulina resistencia y una mayor respuesta inflamatoria en las clulas como el hgado y el tejido adiposo.
Slo las vas principales regulados por la insulina en relacin con homeostasis de la glucosa y los lpidos
se muestran. Negro flechas representan positivos acciones y lneas rojas representan las acciones de T-
inhibidor. JNK = Jun N-terminal quinasa. PKC = la protena cinasa C. IKK = inhibidor de factor nuclear
kappa beta B quinasa. ROS = especies reactivas del oxgeno. PI3K = fosfatidilinositol-3 quinasa. DAG =
diacilglicerol. TAG = triglicridos. LCA-CoA = largo de la cadena de acil-CoA. NFB = factor nuclear
kappa B. Akt es tambin conocida como protena cinasa B (PKB)


RI heptica es inducido por la acumulacin excesiva de cidos grasos libres. Dentro de los
metabolitos de los hepatocitos el AGL reesterificacin proceso, incluido el acilo de cadena larga-CoA y
diacilglicerol (DAG), se acumulan. El exceso de cidos grasos libres tambin participan en el traslado de
varios protena quinasa C (PKC) isoformas, de el citosol a la membrana del compartimiento. Estas
isoformas de PKC incluyen PKC-2, PKC-, y theta PKC (PKC-). DAG es un potente activador de las
PKC isoformas y la asociada a la membrana de PKC se fosforilan la parte intracelular del receptor de la
insulina en serina los residuos que se traduce en el deterioro de la interaccin del receptor de insulina con
aguas abajo protenas de sealizacin como receptor de insulina sustrato 1 (IRS1) y IRS2. La prdida de
la interaccin IRS1 y IRS2 con el receptor impide la interaccin fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y la
activacin posterior. Adems de la fosforilacin de la serina del receptor de la insulina, PKC varios Se ha
demostrado que fosforilan IRS1 y IRS2 ha reducido an ms la capacidad de estos sustratos del receptor
de insulina a asociarse con el receptor de la insulina.
El AGL inducida por la baja regulacin de la sealizacin de la insulina resultados de las vas en la
activacin de las quinasas involucradas en varias respuestas de estrs. Estas quinasas son Jun N-
terminal quinasa (JNK), inhibidor del factor nuclear kappa beta B quinasa (IKK), y supresores de la
sealizacin de citoquinas-3 (SOCS-3). Al igual que la PKC, la actividad de JNK tambin est regulada
por los AGL y es un importante regulador de IR. El objetivo de la la accin de JNK es el Ser307 de IRS-1
y juega un importante esta fosforilacin papel en la progresin a RI heptica. La activacin de IKK (que
se requiere para la activacin del factor nuclear kappa B, NFB) puede tener el efecto ms pronunciado
en las respuestas inflamatorias en el hgado y el tejido adiposo. NFkB es el factor de transcripcin ms
importante de la activacin de la expresin de numerosos genes de citoquinas pro-inflamatorias como la
interleucina-1 (IL-1), IL-6 y factor de necrosis tumoral- (TNF-) cada uno de los cuales han demostrado
estar involucrados en la promocin de RI. NFB-dependiente mediadores de la inflamacin producida en
los hepatocitos actuar para reducir la sensibilidad a la insulina y promover lesiones del hgado.
Anlisis de los efectos de los AGL en los macrfagos en cultivos celulares demostraron que puede
activar la sealizacin inflamatoria a travs de eventos a la lnea como receptores (TLRs),
especficamente TLR4. Los TLR son una familia de la superficie de la clula receptores implicados en los
acontecimientos clave activa a travs del sistema inmune innato. La TLR son receptores de
reconocimiento de patrones que reconocen estructuralmente conservados las molculas de los
patgenos microbianos. TLR4 responda a las bacterias derivados lipopolysacchardie (LPS), que es una
endotoxina secretadas por bacterias gram-negativas bacterias. LPS estimulacin de TLR4 resultados en
la activacin de JNK y tanto el IKK las vas de transduccin de seales que conducen a la secrecin de
citoquinas pro-inflamatorias tales como la IL-1, IL-6, MCP-1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF).
Estas clulas experimentos con cultivos demostrado que la adicin de cidos grasos libres a los
macrfagos como resultado la activacin de NFB y que esta activacin fue deficiente en los macrfagos
de TLR4 ratones knock-out. En los hgados de ratones TLR4 knock-out no se reduce la inflamacin,
incluso en presencia de la esteatosis heptica lo que sugiere que Kupffer TLR4 celular es importante en
la respuesta inflamatoria heptica al exceso de carga AGL.
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Las Ceramidas y la Resistencia a la Insulina
Numerosas lneas de evidencia en los ltimos 10 aos han demostrado que los diversos Los
inductores de estrs celular, como la activacin inflamatoria, el exceso de cidos grasos saturados, y la
quimioterapia, el resultado de las tasas de aumento de la sntesis de la ceramida. Adems, existe una
amplia evidencia que demuestra que la acumulacin de ceramidas celulares est asociada con la
patognesis de enfermedades tales como la obesidad, la diabetes, la aterosclerosis, y la miocardiopata.
Por ejemplo, los estudios en los ratones han correlacionado ceramidas endgenas y glucosilceramidas
con el antagonismo de los insulina estimula la absorcin de glucosa y la sntesis. En modelos animales
de obesidad, la evidencia muestra que la inhibicin gentica o farmacolgica de ceramida o biosntesis
glucosilceramida conduce a una mayor sensibilidad perifrica a la insulina, mientras que al mismo tiempo
reducir la gravedad de las patologas asociadas a la resistencia a la insulina como la diabetes, la
aterosclerosis, esteatosis heptica, y / o miocardiopata. Con respecto a la homeostasis de los lpidos en
general y el papel de tejido adiposo en la patologa de la enfermedad, los estudios han puesto de
manifiesto los roles de las adipocinas la leptina, adiponectina y TNF en la modulacin de los niveles de
ceramida celulares.
Un mayor estado inflamatorio sistmico, as como el estrs celular han sido asociados con
resistencia a la insulina. Con respecto a los lpidos biolgicos, la ingesta de exceso de lpidos,
especialmente cidos grasos saturados, conduce a la mitocondria y retculo endoplasmtico (RE; siglas
en Ingls: ER). Aumento de la oxidacin de grasa en la mitocondria conduce a la produccin de especies
de oxgeno reactivas (siglas en Ingls: ROS), que se sabe que dar lugar a resistencia a la insulina. Tanto
el estrs mitocondrial y la sala de emergencia puede dar lugar a la apoptosis. El exceso de la ingesta de
cido graso tambin interfiere con la normal de la insulina mediada por el receptor transduccin de la
seal que resulta en resistencia a la insulina. El exceso de cidos grasos saturados, en particular el cido
palmtico, se traduce en aumento de la sntesis de ceramidas, que ha demostrado ser tanto una causa y
el efector de -celular pncreas estrs que resulta en la secrecin de insulina. La obesidad, que se
traduce en resistencia a la insulina y el desarrollo de diabetes tipo 2, ha sido asociado con el bajo grado
de inflamacin sistmica. La correlacin entre la obesidad, la sntesis de la ceramida y la resistencia a la
insulina se discute a continuacin.
La capacidad de ceramidas para interferir con la sealizacin del receptor de insulina es el resultado
de el bloqueo de los receptores de la capacidad para activar la quinasa efector, PKB / Akt. Los
experimentos en cultivo celular, participan tanto los adipocitos y clulas del msculo esqueltico, han
demostrado que las ceramidas inhibir la insulina estimula la captacin de glucosa por el bloqueo de la
translocacin de GLUT4 al plasma membrana, as como interferir con resolucin de la sntesis de
glucgeno, as como la sntesis de glicgeno. Ese bloqueo de PKB / Akt activacin es central a los
efectos de ceramidas puede ser demostrado por la sobreexpresin constitutiva de la quinasa que niega
los efectos de las ceramidas. As, lejos la accin de las ceramidas en el bloqueo de la activacin de PKB /
Akt se ha mostrado en todos los tipos celulares ensayadas.
Varias lneas de evidencia han consolidado el modelo de ceramidas que conduce a resistencia a la
insulina como consecuencia de bloqueo de PKB / Akt activacin. La administracin de ceramida a clulas
en cultivo bloquea la translocacin de PKB / Akt a la membrana plasmtica. Esta inhibicin de la
translocacin es el resultado de la fosforilacin de un sitio regulador en el dominio PH. La fosforilacin
conduce a reduce la afinidad de la quinasa de fosfoinositsidos. La quinasa responsable de la ceramida
inducida fosforilacin de PKB / Akt es probable que sea la isoforma PKC atpicas PKC dado que esta
protena es activado por ceramidas in vitro. La evidencia adicional que apunta a un vnculo entre las
ceramidas y activacin de PKC es que la mutacin de una serina de destino en la quinasa, S34, a
alanina confiere resistencia a ceramida accin. Adems, la adicin de ceramida se ha demostrado para
estabilizar las interacciones entre PKB / Akt y PKC a travs de sus balsas de membrana o de
contratacin caveolae. Otro mecanismo por el cual impacto de las ceramidas de la actividad de PKB / Akt
es mediante la activacin de la protena fosfatasa 2A (siglas en Ingls: PP2A) para desfosforilar la
quinasa. Los experimentos que se han diseado especficamente para inhibir la PP2A, se mostr a
prevenir los efectos de la ceramida en la PKB / Akt en un nmero de diferentes tipos de clulas. En
algunos tipos de clulas, ambos mecanismos son funcionales, mientras que en otros sistemas de cultivos
celulares o bien PKC PP2A es el mediador central de los efectos de la ceramida.
cido palmtico (C16:0) es el ms abundante ayuda graso saturado en la circulacin. El papel de los
cidos grasos saturados en mayores niveles de ceramidas ha sido demostrado mediante la adicin de
palmitato a las clulas musculares cultivadas. En este sistema la adicin de palmitato resulta en la
acumulacin de ceramida mayor al mismo tiempo que la inhibicin de PKB / Akt. la sntesis de la
ceramida Se requiere de hecho, para el efecto de la adicin de palmitato sobre la actividad de PKB / Akt
desde la inhibicin farmacolgica de la sntesis de la ceramida o siRNA mediada knock-down de varias
enzimas necesario para la biosntesis de la ceramida (serina palmitoiltransferasa sintasas, la ceramida, o
desaturasa dihidroceramida) bloquea completamente los efectos de palmitato en la sealizacin de la
insulina.
Un medio alternativo para examinar los efectos de las ceramidas en la sensibilidad a la insulina es
para bloquear las rutas del metabolismo de la ceramida. El tratamiento de clulas con inhibidores de
cido ceramidasa los resultados en el aumento de los niveles de ceramida endgenos mientras que
simultneamente el bloqueo mediada por insulina la activacin de PKB / Akt. Bajo condiciones de
inhibicin ceramidasa hay un exagerado efecto de la adicin de cido palmtico en la resistencia a la
insulina. A la inversa, si una overexpresses ceramidasa cido, la inhibicin de la sealizacin de insulina
inducida por palmitato Adems est completamente bloqueado.
Los efectos celulares de la glucosilceramida, aunque similares a las ceramidas mismos, exhibe
especificidad de tipo celular. Glucosilceramida es el precursor para una familia de complejo ganglisidos,
por ejemplo el G
M3
ganglisido. Los adipocitos son muy sensibles a los efectos inhibitorios de la insulina
esfingolpidos glucosilada, mientras que las clulas musculares se ven afectadas. La adicin de
G
M3
ganglisidos para los adipocitos inhibe la activacin de la insulina de la IRS-1. Adems, el tratamiento
TNF induce G
M3
acumulacin en las balsas de lpidos de membrana que permite la asociacin con la
receptor de la insulina a travs de la caveolina-1 presente en las balsas. Los efectos de los antagonistas
del TNF puede prevenirse mediante agotando las clulas de ceramidas glucosilada. La obesidad est
asociada con el enriquecimiento del tejido adiposo en el ganglisidos complpex, G
M2
, G
M1
, y G
D1a
. La
importancia del acumulacin de estos ganglisidos se ha demostrado en ratones que carecen de
G
M3
sintasa que genera el precursor ganglisido importante. Estos ratones estn protegidos de la
resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa cuando se alimentados con una dieta alta en grasas.
Tratamiento de los genticamente obesos o inducida por la dieta ratones obesos con alto especficas
glucosilceramida sintasa (siglas en Ingls: GCS) en los resultados de los inhibidores de tolerancia a la
glucosa y el aumento de sensibilidad a la insulina en el msculo y el hgado. Colectivamente, estos
estudios implican fuertemente el papel de ceramidas glucosilada en el aumento de la inflamacin del
tejido adiposo, la resistencia perifrica a la insulina y la esteatosis heptica.
El reactivo ms potente que se usa para estudiar los efectos de la manipulacin de las enzimas
implicadas en biosntesis esfingolpidos es el myriocin compuesto [2-amino-3 ,4-dihidroxi-2-(hidroximetil)-
14-oxoicos-6-enoico cido]. Myriocin es un inhibidor muy especfico de serina palmitoiltransferasa (SPT),
que es la primera enzima y la limitacin de velocidad-en el de novo va de la sntesis de la ceramida. Ver
la figura anterior muestra synthresis esfingosina y ceramida. Myriocin (tambin conocido como antibitico
ISP-1 y thermozymocidin) se aisl a partir de hongos themophilic como Mycelia sterilia y Isaria sinclairii.
Los extractos de estos hongos tienen ha utilizado en la medicina china tradicional como un tratamiento
para numerosas enfermedades como la diabetes. Myriocin puede administrarse crnicamente a los
roedores y que parece ser bien tolerado. La adicin de myriocin a los animales que son los modelos de la
obesidad previene la resistencia a la insulina y el desarrollo de la diabetes, la aterosclerosis y la
miocardiopata. Adems, myriocin improvesd hipertensin tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la
insulina y mejora cuando se administra a los roedores.
La manipulacin gentica de varias enzimas en el metabolismo de la ceramida tambin se ha
demostrado que sensibilizadores a la insulina. En los ratones heterocigotos para la SPT subunidad
SPTLC2 (serina palmitoiltransferasa, de cadena larga subunidad base 2) hay una reduccin en los
niveles de ceramida perifricos y mejorado sensibilidad a la insulina cuando estos animales son
alimentados con una dieta alta en grasas. Se observan resultados similares en ratones heterocigotos
para dihidroceramida desaturasa-1 (DES1). Tanto el SPT y des1 se requieren para la biosntesis de la
ceramida. Como se ha descrito anteriormente, una gran familia de sintasas ceramida (siglas en Ingls:
CerS) se han identificado en mamferos. CerS1 es la isoforma ms abundante expresado en el msculo
esqueltico y est implicado principalmente en la sntesis de C18:0 ceramidas. El nivel de expresin de
CerS1 ha demostrado ser significativamente elevada en los ratones alimentados con un alto contenido de
grasa dieta. Este aumento en la expresin CerS1 se asoci con alteraciones en el los niveles de
ceramida y tolerancia a la glucosa reducida.
En conjunto, estos datos demuestran una compleja interrelacin entre la esfingosina y ceramida el
metabolismo y la resistencia a la insulina. Como se ha sealado ceramidas puede ser desacetilada por
ceramidasas para formar esfingosina. Como veremos ms adelante, la esfingosina puede ser fosforilado
a la que S1P es un lpido importante biolgicamente activa. Las ceramidas tambin puede glucosilada
(catalizada por GCS) glucosilceramidas formacin y que constituirn los bloques de construccin del
complejo glicoesfingolpidos, ya que pueden actuar como sustratos para el esfingomielina sintasas
esfingomielinas que producen, o pueden ser fosforilada (por ceramida quinasa) para dar ceramida-1-
fosfato. As, es evidente que varios productos de las acciones de SPT, CerS, y DES1 todos podran
potencialmente contribuir a la desarrollo de resistencia a la insulina y la diabetes.
Como se ha sealado earleir, la obesidad se asocia con un bajo grado estado inflamatorio sistmico.
Uno de los mecanismos implicados en este estado inflamatorio es la activacin de los receptores tipo toll
(siglas en Ingls: TLR). La activacin de TLR da lugar a una mayor transcripcin de citoquinas pro-
inflamatorias tales como TNF y la interleuquina-6 (IL-6). Los cidos grasos saturados son conocidos
para activar y TLR4 esta activacin es necesaria para la induccin de lpidos de las TNF y citoquinas
otros. Cuando los TLR se noqueado en ratones a los animales estn protegidos de la resistencia a la
insulina inducida por lpidos. La cascada de transduccin de seal iniciada por la activacin de TLR
implica la IKK efectores aguas abajo y NFB. la activacin de TLR4 Se ha demostrado que aumenta
selectivamente y fuertemente los niveles de esfingolpidos dentro de las clulas. Varios estudios han
demostrado que la ceramida es un hecho obligado intermedia que une TLR4 de activacin para la
induccin de resistencia a la insulina.
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Hexosamina Biosntesis y Resistencia a la Insulina
Los detalles de la ruta de biosntesis de hexosamina y su papel en el metabolismo y el desarrollo
puede se encuentra en el Glicoprotenas la pgina
Numerosas protenas implicadas en la sealizacin de insulina y de los objetivos intermedios de
stos cascadas de sealizacin han demostrado ser O-GlcNAcylated. Con respecto a la del receptor de
insulina las protenas de sealizacin, el IRS-1, PI3K, PKB / Akt, PDK1 y GSK3 son conocidos por
ser O-GlcNAcylated. Estas modificaciones han sido observados en los adipocitos que son una el principal
objetivo de las acciones de la insulina. La insulina estimula la absorcin de la glucosa en los adipocitos se
produce a travs insulina mediada por la movilizacin de GLUT4 a la membrana plasmtica. Aumento de
la captacin de glucosa, en respuesta a insulina, por consiguiente, significativamente modificar el flujo a
travs de la HBP. La evidencia que relaciona la correlacin entre la HBP y resistencia a la insulina en los
adipocitos se demostr por lo menos 20 aos. Utilizando cultivos de adipocitos de rata experimentos
demostraron que la exposicin crnica tanto a la insulina y la glucosa se requiere para los adipocitos a
convertido en resistentes a la insulina. Esto es ahora una resistencia a la insulina tema comn
subyacente en otros sensibles a la insulina tejidos como el msculo esqueltico. En estos primeros
experimentos se ha demostrado que el deterioro de la insulina estimula la captacin de glucosa,
hiperglucemia y las condiciones en virtud de hiperinsulinemia, era exclusivamente dependiente de la
presencia del aminocido glutamina. Recuerde que la glutamina es requerido como un sustrato para
GFAT, la enzima limitante en la HBP. La inhibicin de la actividad GFAT se observ en el hiperglucmico
y condiciones hiperinsulinemia probablemente debido a la inhibicin por retroalimentacin por la UDP-
GlcNAc como el producto HBP fue demostrado que se acumulan en las clulas trerated. Sin embargo, si
era GFAT inhibida con el uso de varios inhibidores de amidotransferasa la insulina inducida por la
hiperglucemia resistencia fue impedido. Adicionalmente, si las clulas se tratan con glucosamina, que
entra en la HBP despus de la reaccin catalizada GFAT, hubo una mayor reduccin de la insulina
mediada la captacin de glucosa en comparacin con la condicin hiperglucmico. Como era de esperar,
ya que se pasa por alto GFAT, el glucosamina inducida por resistencia a la insulina no requiere
glutamina. Aunque la glucosa y la glutamina metabolismo son los inductores principales de flujo a travs
de la HBP, cidos grasos libres (AGL; sigls en Ingls: FFA) y uridina tambin son potentes moduladores
de la HBP.
Utilizando experimentos en animales enteros, en contraposicin a cultivo celular, se ha
proporcionado adicional evidencia directa de que el exceso de flujo a travs de la HBP conduce a la
modulacin de la insulina sensibilidad en los adipocitos. Cuando GFAT est sobreexpresado en ratones
bajo el control de un promotor GLUT4 los animales desarrollan clsica resistencia a la insulina con
hiperinsulinemia fenotipo y la reduccin en todo el cuerpo tasa de eliminacin de glucosa. Debido a
GLUT4 est altamente expresada en el tejido adiposo y el msculo esqueltico, dos importantes
responden a la insulina-tejidos, no es sorprendente que defectuosa la utilizacin de glucosa de todo el
cuerpo se observ. La elevacin en suero de leptina nivel tambin se observ en los ratones que
sobreexpresan GFAT. Curiosamente, explantes de msculo de GLUT4-GFAT ratones mostraron normal
de la insulina estimula la captacin de glucosa. este Esta ltima observacin es una fuerte evidencia de
que los adipocitos desempean un importante papel regulador en el HBP-mediada todo el cuerpo
resistencia a la insulina
Otra cepa de ratones ha sido utilizada para los estudios sobre el papel de la HBP en sensibilidad a la
insulina que expresa GFAT especficamente en el tejido adiposo por el uso de un aP2 (protena de unin
de lpidos adipocitos) promotor de conduccin de su expresin. Adiposo restringidas tejido elevaciones
en O-GlcNAc se detectan niveles en estos ratones y esto est asociado el desarrollo de resistencia a la
insulina en todo el cuerpo. Los resultados en estos animales se caracteriza por una reduccin tanto en
tasa de utilizacin de glucosa y la captacin de glucosa del msculo esqueltico. Un aumento en la
leptina srica y una disminucin en los niveles de adiponectina srica tambin se encuentran en estos
ratones.
Como se ha sealado anteriormente, las protenas numerosas aguas abajo del receptor de insulina
que son crticos para mediada por la insulina de transduccin de seales son conocidos por ser O-
GlcNAcylated. Por lo tanto, no es difcil suponer que la HTA mediada desensibilizacin glucosa se
producir en etapas mltiples, en particular a travs de la seal mediada por insulina transduccin. Bajo
una alta resistencia a la insulina inducida por glucosa, hay una reduccin en la insulina estimula la
fosforilacin de PKB / Akt. Ha habido una cierta discrepancia en determinar precisamente cmo el flujo de
la presin arterial alta afecta a PKB / Akt fosforilacin en respuesta a la insulina unirse a su receptor. La
investigacin reciente ha demostrado que cuando las clulas se exponen a la glucosa e insulina
crnicamente alta hay un concomitante reduccin de la PIP
3
, que es un producto de la PI3K activada, el
objetivo del receptor de insulina activado. Esta reduccin en el PIP
3
los niveles se correlacionan con un
aumento en PTEN (homlogo de fosfatasa y tensina suprimido del cromosoma 10) niveles. PTEN es un
conocido inhibidor de la PI3K. Adems, se demostr que existe un aumento en IRS-1 fosforilacin en
Ser636 y Ser639. Dado que el tratamiento rapamicina inhibe la alteracin del PIP
3
y los niveles de PTEN
en resistentes a la insulina condiciones, se cree que mamferos objetivo de rapamicina complejo 1 (siglas
en Ingls: mTORC1) est implicado en la regulacin negativa de los IRS-1/PI3K/Akt cascada de
sealizacin corriente abajo de la insulina receptor. Los sitios en IRS-1 visto ser fosforilados por
hiperglucemia crnica y hypeinsulinemiic condiciones (S636/S639) se sabe que son sustratos de
mTORC1.
La regulacin de la insulina estimula la translocacin de GLUT4 tambin se ve afectada por cambios
en el velocidad de flujo a travs de la presin arterial alta. Varias protenas del citoesqueleto participan en
la movilizacin de GLUT4 a la la membrana plasmtica se sabe que son O-GlcNAcylated. Adems, varias
de las protenas implicadas en el proceso de translocacin son blancos de sealizacin corriente abajo de
las protenas del receptor de insulina. En modelos de cultivo celular de la glucosa y la glucosamina-
inducida por la insulina-resistencia una reduccin en la aguda estimulada por la insulina GLUT4
translocacin se asocia con una alteracin significativa en la redistribucin de la membrana de las
protenas de la vescula tales como t-(membrana diana) SNARE, v-(membrana de la vescula) SNARE y
Munc18c (mamferos no coordinada). SNARE significa en Ingls soluble-N-ethylmaleimide-sensitive
factor attachment protein receptor. Munc18c es negativo regulador de tanto t y v-SNARE. Munc18c es
conocido por ser un objetivo para O-GlcNAcylation. estos resultados sugieren una implicacin directa de
exceso de flujo de la HTA en la desensibilizacin de la fusin entre GLUT4 que contiene intracelular
vesculas y la membrana plasmtica.
Adems de la translocacin de GLUT4, la insulina mediada por la activacin de la PI3K y PKB / Akt
tambin estimula la sntesis de glucgeno. El efecto neto es el de equilibrar el nivel de metabolismo de la
glucosa en respuesta a la afluencia de exceso de glucosa. Insulino-dependiente la sntesis de glucgeno
es mediada por la activacin de la glucgeno sintasa (GS). Al igual que otras aguas abajo objetivos del
receptor de la insulina, GS regulacin implica una inhibicin de la PKB / Akt mediada de la GSK3, que
normalmente fosforila e inhibe la GS. El aumento de la insulina estimula la sntesis de glucgeno
disminuye la piscina de G6P y F6P posteriormente, restringiendo as el flujo a travs de la HBP. PKB / Akt
activacin tambin conduce a la reduccin de desfosforilacin de GS a travs de la protena fosfatasa 1
(PP1). La exposicin de clulas a la glucosa ya sea alta o glucosamina resulta en una reduccin en la
insulina estimula la actividad de GS. Adems, GS es un conocido O-GlcNAcylated protenas y como se
podra esperar que ahs ha demostrado que el GS se vuelve ms resistente a la desfosforilacin por PP1
bajo condiciones de flujo HBP exceso.
Mientras que el aumento mundial O-GlcNAc niveles estn implicados en el desarrollo de resistencia
a la insulina, OGT tambin est regulada por la insulina en cultivos celulares de adipocitos. OGT es la
tirosina fosforilada por el receptor de la insulina sobre la aguda la estimulacin de insulina y la
fosforilacin esto aumenta la actividad de la enzima. en Adems, hay un cambio observado en la
localizacin de OGT desde el ncleo hasta el citoplasma de respuesta a la estimulacin de insulina. Este
desplazamiento OGT a la membrana plasmtica es dependiente de PI3K en respuesta a la estimulacin
aguda de insulina.
En resumen, teniendo en cuenta que la elevacin gentica y farmacolgica en O-GlcNAc los niveles
en los adipocitos y modelos de ratn cultivadas se asocia con fenotipos resistentes a la insulina, es
probable que la reduccin de O-GlcNAc niveles en los adipocitos debe invertir el HBP inducida por
resistencia a la insulina. Un experimento de prueba de concepto en ratones transgnicos (resistentes a la
insulina db / db de ratn modelo que alberga un receptor mutado leptina) mostraron que la
sobreexpresin de OGA, lo que reduce el nivel de O-GlcNAcyaltion, mejora de forma significativa en todo
el cuerpo tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Este resultado sugiere que la reduccin
de O-GlcNAc los niveles in vivo deben ser de beneficio clnico significativo.
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La Insulina de Accin y Funciones de las Clulas Endoteliales
Las funciones metablicas de la insulina son principalmente un reflejo de su papel en homeostasis
de la glucosa y lpidos en el msculo esqueltico, tejido adiposo y el hgado. Sin embargo, la insulina
tambin ejerce importantes funciones en otro tipo de insulina no clsicas tejidos como el cerebro, el
pncreas y el endotelio vascular. La capacidad de la insulina para ejercer accin vasodilatadora en el
endotelio vascular como resultado del aumento de xido ntrico (NO) es un componente importante de la
capacidad de esta hormona para mejorar la captacin de glucosa por el msculo esqueltico. La va de
sealizacin mediada por la insulina que desencadena la produccin de NO en vasculares endotelio
implica las mismas protenas de sealizacin (PI3K, PKD y PKB/Akt) que son componentes de sistemas
de regulacin metablica inducida por la insulina. Por lo tanto, es comprensible por qu los trastornos
mismo sealizacin de la insulina que conducen a la RI (vase ms arriba) causada por el exceso de
cidos grasos libres y el resultado de la hiperglucemia en la disfuncin endotelial.
La produccin de NO en las clulas endoteliales es el resultado de la activacin de xido ntrico
sintasa endotelial (eNOS). La produccin y las acciones del NO y de las distintas NOS involucrados se
discuten en mayor detalle en la aminocidos derivados. Con respecto a la accin de la insulina, la
activacin endotelial de Akt / PKB lleva a fosforilacin y la activacin de la eNOS, aumentando as la
produccin de NO. Adems de modular el tono vascular mediante la activacin de eventos de
sealizacin en el subyacente clulas musculares lisas vasculares, clulas endoteliales derivadas de NO
reduce el produccin de citoquinas pro-inflamatorias, reduce los leucocitos y los monocitos contratacin y
la adhesin al endotelio, inhibe la proliferacin de las clulas vasculares del msculo liso, inhibe la
apoptosis, y atena las plaquetas agregacin. La inactivacin de las clulas endoteliales la produccin de
NO, como se produce debido a IR, los resultados en la disfuncin endotelial y promueve el desarrollo de
aterosclerosis. Como se describe anteriormente para el hgado y el tejido adiposo, elevado niveles de
AGL circulantes dar lugar a deficiencias de sealizacin de insulina a travs de la PI3K-PDK-Akt/PKB va
en las clulas endoteliales vasculares.
La insulina ejerce su crecimiento mitognicos, la promocin, y los efectos de la diferenciacin a
travs de una va de sealizacin que involucra a mitgenos activados por la protena quinasa (MAPK)
que es distinta de la va PI3K-PDK-Akt/PKB que est involucrado en regulacin del metabolismo de la
insulina. La va MAPK inducida no juega un papel en la produccin de NO por la insulina. Esta va MAPK
inducida juega un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis en el estado de IR. Cuando
sealizacin de la insulina a travs de PI3K-PDK-Akt/PKB se deteriora como se describe anteriormente
para el IR Estado, la va de sealizacin MAPK en las clulas endoteliales se ve reforzada. En el
endotelio activacin de MAPK por los resultados de la insulina en el aumento de expresin endotelina-1
(ET-1), inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (PAI-1), y las molculas de adhesin molcula de
adhesin intercelular-1 (ICAM-1), clulas vasculares molcula de adhesin-1 (VCAM-1), y E-selectina.
ET-1 es un potente vasoconstrictor y contribuye a la disfuncin de las clulas endoteliales en la presencia
de RI. La incremento en la expresin de numerosas molculas de adhesin celular se acelera la la
adhesin al endotelio de los leucocitos pro-inflamatorios que a su vez contribuye al desarrollo de la
aterosclerosis. Por lo tanto, las molculas beneficioso para la salud del endotelio vascular que son
inducidos por la insulina (por ejemplo, NO) se reducen en el estado de infrarrojos y los que se
proaterognicos (por ejemplo, la ET-1, PAI-1) se incrementan.