Marcelo Farmacoterapia

Farmacoterapia nas Doenas Vasculares Perifricas Marcelo Arajo
16/05/2003 Pgina 1 de 13
Pitta GBB, Castro AA, Burihan E, editores. Angiologia e cirurgia vascular: guia ilustrado.
Macei: UNCISAL/ECMAL & LAVA; 2003. Disponvel em: URL: http://www.lava.med.br/livro

Farmacoterapia nas doenas vasculares
perifricas

Marcelo Arajo

O tratamento conservador das doenas do
sistema circulatrio depende em grande parte
da mudana de hbitos de vida, alimentao e
prtica de atividade fsica adequada, correo
de fatores de risco e de condies
desencadeantes e tratamento farmacolgico
de doenas associadas.
Por outro lado, a utilizao de drogas com a
finalidade de melhorar a qualidade de vida do
paciente portador de vasculopatia perifrica
uma prtica freqente e obviamente
necessria. Portanto de suma importncia
que o angiologista e ou cirurgio vascular
esteja familiarizado com os conceitos
fisiopatolgicos e as opes teraputicas da
especialidade.
1

Os trs setores da circulao arterial,
venosa e linftica - podem apresentar
disfunes, que ao menos teoricamente, podem
ter o funcionamento melhorado pelas
chamadas drogas de ao vascular. O setor
arterial e o venoso tm importante
participao na fisiologia circulatria visceral
e sistmica. A distri buio do fluxo sangneo
pode ser vista nos grficos das figuras 1 e 2.
O sistema linftico responsvel pelo auxlio
na remoo reabsoro dos fluidos teciduais
vindo a se juntar no sistema venoso.
A seguir discorreremos sobre as principais
drogas empregadas comentando aspectos
farmacolgicos e clnicos destes grupos.
Algumas destas drogas foram estudadas e
outras se encontram em estudo sob a forma de
revises sistemticas pelo Peripheral Vascular
Disease Group (PVD) do Colaborao Cochrane
[URL: http://www.cochrane.org] agregando
informaes sobre as evidncias e o valor para
a prtica clnica corrente uma vez que esto
sendo atualizadas periodicamente.
DROGAS UTILIZADAS NAS
ARTERIOPATIAS
Com o objetivo de aumentar o fluxo sangneo
em extremidades isqumicas empregavam-se
inicialmente drogas de ao vasodilatadora,
pois se imaginava que isto favoreceria a
circulao. Desta maneira, muitas substncias
com a capacidade potencial de promover uma
dilatao arterial surgiram e foram
introduzidas na prtica mdica. Entretanto,
por motivos fisiopatolgicos isto no se traduz
numa resposta clnica efetiva. A rede vascular
distal a uma estenose ou obstruo tende a
dilatar-se por efeitos metablicos locais no
sendo influenciada por drogas vasodilatadoras.
Desta forma o fluxo sangneo tende a ser
direcionado para a regio que irrigada por um
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vaso normal piorando a isquemia na regio
afetada. Caracteriza-se assim um fenmeno
chamado de roubo. Outro ponto importante
que os vasodilatadores podem causar
hipotenso e reduzir ainda mais o fluxo
sangneo. Estas so as situaes mais comuns
que ocorrem nos quadros isqumicos de
natureza aterosclertica.
Vrios mecanismos de ao foram propostos
para a obteno da vasodilatao. De fato, o
efeito vasodilatador extremamente
importante nos casos onde a simples ampliao
da luz arterial suficiente para melhorar o
fluxo local como, por exemplo, as doenas
vasoespsticas (Raynaud, espasmo vascular
ps-traumtico ou cirurgia). Mais
recentemente observou-se que algumas destas
drogas poderiam melhorar a circulao no por
causa da vasodilatao (ao sobre o
continente), mas por uma ao nos
constituintes do sangue,
2
em especial os
eritrcitos (ao sobre o contedo). Esta se d
por uma modificao na capacidade de
deformao destas clulas o que facilita a
passagem por entre as placas aterosclerticas
com conseqente melhora da perfuso
tecidual. Tal efeito na reologia serviu de base
para a proposio de um novo mecanismo de
ao das drogas assim chamadas
hemorreolgicas.
Distribuio vascular do fluxo sangneo
12%
12%
15%
45%
10%
6%
Pulmes Artrias sistmicas
Grandes veias Pequenas Veias
Corao Capilares
Distribuio do fluxo sanguneo por sistemas
13%
20%
20%
25%
10%
7%
5%
Crebro Fgado e intestino
Msculos esquelticos Rins
Outros Pele
Corao

Figuras 1 e 2 - Distribuio do fluxo sangneo.

A primeira droga a ser lanada com inteno
de explorar este mecanismo foi a pentoxifilina.
Inicialmente considerada vasodilatadora, logo
passou a ser recomendada por trazer um
potencial benefcio nos quadros de claudicao
intermitente. Diversos estudos demonstraram
melhora clnica nesta situao, mas a
importncia clnica deste benefcio tem sido
contestada por outros autores.
3,4
De qualquer
forma esta foi a primeira droga autorizada
pelo FDA (Food and Drug Administration),
rgo de controle do governo americano, para
o tratamento desta condio. Aps isto,
algumas substncias j conhecidas como o
naftidrofuril e o buflomedil, passaram tambm
a serem estudados quanto possibilidade
deste efeito.

Pentoxifilina (Trental
, Pentox
, Vascer
)
Considerado padro das drogas
hemorreolgicas encontra sua principal
utilizao na claudicao intermitente.
5,6
Um
estudo controlado duplo-cego inicial com
pacientes portadores de claudicao
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intermitente revelou melhora em torno de 12%
em relao ao placebo, mas no houve
diferena entre os dois grupos com relao
melhora distncia mxima percorrida (MWD,
traduo para maximum walking distance) na
esteira. A distncia percorrida sem dor
(PFWD Traduo para pain-free walking distance)
tambm no melhorou. Algumas meta-anlises
e revises sistemticas demonstraram apenas
uma discreta melhora na capacidade de
deambulao, desencorajando o seu uso
alargado.
7
O emprego em isquemia crtica e
paciente com lceras isqumicas no encontra
aceitao. Na doena cerebrovascular
8
a
reviso do PVD no encontrou evidncia para
avaliar a segurana e efetividade da utilizao
de metilxantinas. A utilizao nas lceras da
estase venosa
9,10
pode auxiliar no processo de
cicatrizao.

Farmacologia
Apresenta rpida absoro pelo trato
gastrointestinal sofrendo extenso
metabolismo de primeira passagem no fgado e
tambm nos eritrcitos. A maior parte da
droga (95%) eliminada sob a forma de 3-
carboxipropil na urina e apenas 4% nas fezes.
Deve-se ter cautela em hepatopatas e idosos
devido eliminao diminuda. Pacientes
hipotensos e diabticos em uso de insulina
podem experimentar piora da hipotenso e
hipoglicemia respectivamente. A droga age
modificando a flexibilidade eritrocitria, a
adeso e a agregao plaquetria com
conseqente reduo da viscosidade sangunea,
diminuindo o fibrinognio e deprimindo funo
dos granulcitos.
11,12
Distrbios
gastrointestinais, nuseas, vmitos, cefalia,
arritimias cardacas, flushing, e reaes de
hipersensibilidade podem ocorrer. A posologia
habitual de 400 mg via oral duas a trs vezes
ao dia ou 600mg duas vezes ao dia; 100 mg via
intravenosa ou intrarterial ao dia em 5min; em
casos graves 300 mg diludos em 500 ml de
soluo fisiolgica 0,9% ou glicosada 5%, em
infuso por 90 a 180 min.
Pentifilina e propentifilina tambm so
derivados xantnicos para uso em desordens
vasculares,mas no esto disponveis no nosso
meio.

Buflomedil (Bufedil
)
tambm utilizado como vasodilatador na
claudicao intermitente e eventualmente na
insuficincia cerebrovascular, para alvio dos
sinais de alteraes cognitivas e psicomotoras.
Alguns trabalhos apontam bons resultados em
pacientes com fenmeno de Raynaud,
algodistrofias, retinopatia diabtica, e
disfunes vestbulo-cocleares. Tem sido
pesquisada a possibilidade de ao
hemorreolgica. A grande maioria dos
trabalhos disponveis na literatura a respeito
do emprego em claudicao intermitente
bastante variada quanto metodologia e de
validade duvidosa. O PVD avaliou um pequeno
grupo de estudos aleatrios, duplos-cegos
realizados em pacientes claudicantes estgio
II (Fontaine) enfocando critrios como PFWD
e distncia mxima percorrida. Estes critrios
puderam ser avaliados em apenas dois artigos.
Ambos demonstraram moderada melhora na
distncia mxima percorrida (mas com
intervalo de confiana muito amplo) e na
PFWD, sendo que somente um deles com
diferena estatisticamente significante neste
critrio. Concluram que existe pouca evidncia
da eficincia do buflomedil para claudicao
intermitente.
13

Farmacologia
Quimicamente o cloridrato de 4-(1-
pirrolidinil)-1-(2,4,6-trimetoxifenil)-1-
butazona.
O mecanismo de ao inclui inibio
inespecfica de alfa-adrenoceptores da
musculatura lisa dos vasos, inibio da
agregao plaquetria, aumento da
flexibilidade das hemcias, atividade
antagonista inespecfica do clcio e anti -
hipoxemiante.
14

A absoro gastrointestinal boa e 20% da
dose pode sofrer metabolismo de 1 passagem.
amplamente distribudo, apresentando uma
biodisponibilidade de 50 a 80%. A excreo se
faz por via urinria sob forma inalterada e
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como metablitos. Efeitos adversos incluem
taquicardia, hipotenso severa, convulses,
cefalia, distrbios gastrointestinais,
hipotenso e parestesias.A dose diria de
450 mg via oral ou 100 mg via intravenosa
lenta.

Naftidrofuril (Iridux
)
Aes ganglioplgica e musculotrpica foram
demonstradas experimentalmente sendo
consideradas como responsveis pelo efeito
vasodilatador. Questiona-se, entretanto a
possibilidade do efeito clnico ser decorrente
de outros fatores como diminuio da
viscosidade sangnea e alteraes da funo
plaquetria. O PVD revisou os trabalhos que
utilizaram o naftidrofuril em isquemia crtica e
observou reduo da dor avaliada por um
escore e pela diminuio do consumo de
analgsicos e reduo da necrose da pele,
porm sem significado estatstico. O efeito na
presso mdia do tornozelo foi no foi
conclusivo. No Reino Unido uma das
substncias aprovadas para claudicao
intermitente h mais de 20 anos. Em um outro
estudo com o foco na claudicao intermitente
demonstrou-se melhora na PFWD, mas no na
MWD.
15

Farmacologia
A vasodilatao parece decorrer da inibio
competitiva da acetilcolina no axnio ou no
gnglio simptico, o que foi demonstrado
experimentalmente na membrana nictante de
gatos. Da a sua definio como droga
ganglioplgica. Parece tambm agir na parede
vascular ao musculotrpica - por uma ao
antagonista dos receptores serotoninrgicos
5-HT
2
assim como a produo de ATP pela
estimulao da entrada de carboidratos e
gordura no ciclo do cido tricarboxlico,
mecanismo semelhante ao da insulina. A
diminuio da concentrao do lacatato
produzido nas reas isqumicas tambm
parece ocorrer.Ultimamente tem sido
estudada a possibilidade de reduo da
viscosidade sangnea em conseqncia destas
aes, o que explicaria a melhora obtida em
alguns poucos estudos controlados sobre a
claudicao intermitente. Preconiza-se 100mg
trs vezes ao dia via oral para insuficincia
cerebrovascular e 100 a 200mg trs vezes ao
dia para insuficincia vascular perifrica. A
utilizao intravenosa para tratamento de
doena arterial perifrica foi abandonada em
1995 devido aos efeitos colaterais.
16

Extrato de Ginkgo Biloba EGb-761
(Tebonin
, Tanakan
, Kiadon
)
Um extrato obtido a partir das folhas desta
antiga rvore chinesa passou a ser empregado
na prtica mdica ocidental
17
sob o nome EGb
761 desde 1965.
18
Foi proposto como tendo
ao metablica, hemorreolgica, ativadora
cerebral e facilitadora da circulao
perifrica.
19
Largamente empregado nos casos
de dficit de memria de origem vascular e
labirintopatias. Apesar disto no existem
estudos controlados que confirmem
efetivamente estas caractersticas.

Farmacologia
constitudo de uma frao flavanica e uma
frao no-flavonica (terpenides
ginkgoldeos e bilobaldeos).
20
Estudos em
ratos com EGb 761 marcado com radioistopos
demonstraram uma absoro de 60%. As
propriedades farmacocinticas mostraram
obedecer a um modelo bi-compartimental com
aparente fase de 1 ordem e meia vida de
cerca de 4,5 horas. Durante as trs primeiras
horas a radioatividade foi detectada
principalmente no plasma, mas aps 48 horas a
atividade especfica dos eritrcitos foi a
mesma do plasma. Frao flavonica - os
flavonides sofrem a ao de bactrias
intestinais so metabolizados no fgado e
parte eliminada por via renal.
O mecanismo de ao no totalmente
conhecido. Foram identificados cinco tipos
principais de ginkgoldeos assim designados: A,
B, C, J e M. A frao flavonica parece
interferir com a fosfodiesterase do GMPc,
inibir a COMT e a MAO conferindo uma ao
anti-trombtica e vaso-protetora, prolongando
a meia-vida do EDRF (endothelium-devived
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relaxing factor) e aumentando a produo local
de PGI
2
. Como possui rutina na sua composio,
atribui-se a este componente a propriedade de
reduo da permeabilidade. Distrbios
digestivos podem ocorrer. Utiliza-se a via oral,
preferentemente antes das refeies, na dose
de 80 a 120 mg em dose nica diria ou
dividido em duas a trs doses.

Papaverina
til em situaes onde h espasmo vascular e
no teste de ereo frmaco-induzida.
Particularmente nesta ltima indicao tem
sido substituda com vantagem pelas
prostaglandinas especialmente o alprostadil.

Farmacologia
Prottipo das drogas vasodilatadoras um
alcalide derivado natural do pio, do grupo da
benzilisoquinolina, depressor da musculatura
lisa sem ao sobre o sistema nervoso central
no sendo euforizante. Ocorre na proporo
de 1%. Por via oral apresenta meia-vida de uma
a duas horas, mas com uma grande variao
interindividual. Liga-se a protenas plasmticas
em 90%, metabolizada no fgado e excretada
na urina quase totalmente como metblitos
fenlicos conjugados com glucorondeos.
metabolisada no fgado sendo a excreo por
via urinria sob a forma de metablitos. Relaxa
a musculatura lisa vascular provavelmente por
inibio inespecfica da fosfodiesterase
promovendo aumento do AMP cclico. Pode
ocasionar arritimias cardacas, glaucoma,
depresso miocrdica, alteraes
gastrointestinais, fush facial, cefalia,
sonolncia, rush cutneo, sudorese e vertigem.
contra-indicada em portadores de bloqueio
trio-ventricular total. Utiliza-se 600mg via
oral por dia. Pode tambm ser usado por via
intravenosa ou intramuscular.

Cilostazol (Cebralat
)
Esta droga est disponvel no Japo desde
1988 foi aprovada nos Estados Unidos para
tratamento da claudicao intermitente1999 e
lanada no Brasil em novembro de 2002.
Estudos controlados tm demonstrado melhora
na PFWD e MWD com significncia estatstica
inclusive em pacientes diabticos inclusive com
superioridade em relao a pentoxifilina.
Farmacologia

um inibidor reversvel a fosfodiesterase III,
derivado da 2-oxoquinolona, dotado de efeitos
vasodilatador, anti-plaquetrio e anti -
trombtico. O provvel mecanismo de ao a
inibio da fosfodiesterase da adenosina
monofosfato cclico (AMPc) fazendo com que
haja uma inibio da degradao do AMPc
elevando os nveis nas plaquetas e nos vasos
sangneos. Atribuem-se tambm efeitos
sobre as lipoprotenas plasmticas. A absoro
oral rpida alcanando a concentrao
mxima em 3-4 horas e o estado de equilbrio
em 4 dias com uso de 100mg 2 x dia. A taxa de
ligao protica de 95-98% e o metabolismo
pela via do citocromo P450 primariamente pela
enzima CYP3A4 e menos intensamente pela
CYP2C19. O monohidroxilcilostazol e o diidro-
cilostazol so os principais metablitos
dotados de atividade anti-agregante
plaquetria especialmente o ltimo. A
eliminao se faz por via urinria (74%) e uma
pequena poro pelas fezes. Os efeitos
adversos mais comuns so cefalia, diarria,
palpitaes e taquicardia. Est contra -indicado
nos casos de insuficincia cardaca, renal,
heptica, pacientes com predisposio a
sangramento, arritimias cardacas, na gravidez
e lactao. Usurios de outras substncias que
utilizem a mesma via metablica (e.g.,
cimetidina, eritromicina, omeprazol,
lanzoprazol, cisaprida, nifedipina) no devem
utilizar o cilostazol. Drogas com risco de
potencializao incluem aspirina, varfarina,
clopidogrel e outros anti -hipertensivos devem
ter uso cauteloso.

Prostaglandinas
Prostaglandinas so produtos endgenos, do
metabolismo do cido aracdnico, com potente
ao vasodilatadora e anti-agregante
plaquetria. Foram sintetizadas, assim como
algumas substncias anlogas, e tm sido
utilizadas em algumas doenas vasculares.
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Discorreremos abaixo sobre o epoprostenol
(PGI
2
ou

prostaciclina). Ciprostene e Iloprost
so substncias anlogas ao epoprostenol e o
Alprostadil que pertence a classe de PG E
1
.As
propriedades e o uso clnico so similares.
PG E
1
Alprostadil (Prostavasin

);PG I
2

(Epoprostenol

);anlogos a PG I
2
(Ciprostene

e Iloprost

)
A utilizao prostaglandinas no tratamento das
doenas vasculares tem sido feito nos casos
agudos onde h isquemia crtica especialmente
por via intra-arterial.
21
Entretanto a utilizao
no fenmeno de Raynaud
22
e na claudicao
intermitente tem sido realizada e avaliada em
um menor nmero de estudos
23
tambm por via
venosa. Um anlogo estvel do epoprostenol
para uso oral foi desenvolvido a fim de
facilitar a sua utilizao (Beraprost).
24
A
relao custo benefcio demonstrou ser
positiva em funo da reduo do risco de
perda do membro.
25
Efeitos sobre a
microcirculao envolvem a preveno da
recproca ativao plaquetria e leucocitria
que poderia levar ao dano endotelial e
trombose. H tambm a reduo do sistema de
ativao inflamatria pela diminuio da
expresso da -M- 2 integrina na membrana
do fagcito que poderia ter um papel de
proteo e restaurao da integridade do
endotlio e interagir com a cascata da
coagulao.
26

Farmacologia
O epoprostenol usado por via intravenosa, e
apresenta uma meia-vida curta de
aproximadamente trs minutos, sendo
hidrolisado para uma forma mais estvel,
porm menos ativa (6-cetoprostaglandina F
1
).
Difere de outras prostaglandinas por no ser
inativado na circulao pulmonar.
Parecem promover o aumento do AMP cclico
intracelular por estimulao da adenil ciclase.
27

inativada pela ao da 15-OH-
prostaglandina-desidrogenase (15-OH-PG-DH)
produzindo as 15-cetoprostaglandinas, depois
sofre ao da -redutase formando as
diidroprostaglandinas. A seguir uma -oxidao
e uma -oxidao encerram da mesma forma
que os demais cidos graxos. Tal processo
encontra nos pulmes o principal local de ao,
onde h maior quantidade de 15-OH-PG-DH.
Por ser uma substncia de ocorrncia natural,
produzida por vrios tecidos, suas aes
manifestam-se em muitos locais como
brnquios, tubo digestivo, tero e outros.
Neste captulo, interessa-nos a ao sobre os
vasos e o sangue. Tem sido usada como
vasodilatador em casos de isquemia severa
vasoespasmo e doena de Rayanud. A utilidade
clnica, entretanto estar por ser estabelecida
Esquemas posolgicos e vias de administrao
tem sido propostos. Emprega-se habitualmente
at 10 ng/Kg/min intravenoso, durante 60
minutos, embora a maioria dos efeitos
colaterais tenham ocorrido em doses de 4
ng/Kg/min. Cardiopatia, uso de anticoagulantes
e discrasia sangunea requerem muita cautela.
Os efeitos adversos so habitualmente
dependentes da dose. Pode surgir hipotenso,
flushing, cefalia, nusea, palidez, desconforto
abdominal, e sudorese. Sonolncia e dor
torcica tambm podem ocorrer.
DERIVADOS ERGTICOS
Diversos alcalides derivados do ergot
encontram utilizao variada na prtica clnica.
Analisaremos apenas os dois mais
freqentemente utilizados para o tratamento
das vasculopatias perifricas e disfunes
cerebrais.
28,29

Mesilato de codergocrina (Hydergine

)

Farmacologia
So poucos os dados disponveis. Pode ser
absorvida por via oral ou sublingual em at
25% da dose. Em um estudo envolvendo 8
indivduos saudveis usando tcnica de
radioimunoensaio, verificou-se rpida
absoro, entretanto houve uma baixa
biodisponibilidade variando entre 5,25 a
12,4%.O pico de concentrao plasmtica foi
alcanado em uma hora sendo de 576pg/ml. O
mecanismo de ao parece ser um alfa-
bloqueio e uma possvel ao metablica
semelhana de outros alcalides, funcionando
como agonistas ou antagonistas parciais dos
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receptores da serotonina e dopamina. Tem sido
usada na demncia senil leve a moderada.
Quatro estudos submetidos ao FDA
demonstraram uma melhoria de 11 a 21% de
parmetros como orientao, memria recente,
cuidados pessoais, labilidade emocional,
depresso e estado de alerta,
17
entretanto, os
efeitos clnicos relatados variaram bastante. A
dose usual de 3 a 4,5 mg/dia via oral em dose
nica ou dividido em trs doses,
preferencialmente antes das refeies; 300
g intramuscular ou subcutneo uma ou duas
vezes ao dia; intravenoso lento ou gota -a-gota
diludo em 20ml de soluo glicosada 5% ou
fisiolgica 0,9% duas vezes ao dia.Deve-se ter
cautela na vigncia de bradicardia grave. Os
efeitos adversos mais freqentes so nuseas,
vmitos, cefalia, rush cutneo, flush e
hipotenso ortosttica.
Mesilato de diidroergocristina (Iskemil
,
Iskevert
, Isketam
)
um dos componentes do mesilato de
codergocrina tendo aes semelhantes com
posologia variando de 3 a 6mg/dia via oral; 300
a 600 intramuscular ou intravenoso.

Outros
Cinarizina (Stugeron
, Antigeron
,
Cinageron
, Estuger
, Vessel
)

Farmacologia
Droga anti -histamnica, de origem piperaznica,
sem efeitos sedativos pronunciados, usada
tambm em afeces vasculares.
rapidamente absorvida no trato
gastrointestinal, sofre metabolismo heptico e
excretado na urina sob a forma de
metablitos. A meia vida varia de 3 a 24 horas
num estudo feito em voluntrios sadios.
Antagoniza a contrao das fibras musculares
lisas dos vasos induzidas por substncias
vasoconstrictoras, inibe o transporte dos ons
clcio atravs das membranas celulares.
Provoca depresso do reflexo vestibular
provocado por estimulao trmica labirntica.
Empregada em cinetoses, tonturas
insuficincia vascular perifrica e cerebral.
No se tem comprovado eficcia nestas duas
ltimas situaes. A droga tem maior
utilizao no tratamento do mal de Mnire e
outras labirintopatias. No deve ser usado em
pacientes com porfiria. As reaes adversas
mais comuns so astenia, nusea, vmito e
sonolncia. Sintomas extrapiramidais tambm
foram descritos.
Flunarizina (Sibelium
, Vertizine
, Vertix
,
Flunarin
, Fluvert
)
Semelhante cinarizina apresenta grande
variao interindividual do stady-state e da
concentrao plasmtica da droga. Sugere que
ela proteja o dano celular provocado pelo
excesso de clcio, as clulas cerebrais dos
efeitos da hipxia e os eritrcitos da rigidez
de suas membranas. Tambm fora m
encontrados efeitos anti -histamnicos,
antiarrtimicos e anticonvulsivantes.
DROGAS UTILIZADAS NA DOENA
VENOSA E LINFTICA
A doena venosa dos membros inferiores
certamente a causa mais freqente de
procura da especialidade. Dependendo do
estgio evolutivo pode manifestar-se atravs
de vrios sinais e sintomas, muitas vezes
subjetivos podendo variar desde a sensao de
peso nas pernas, desconforto, inquietao,
cansao, parestesias, cibras e edema at as
alteraes trficas (hiperpigmentao,
eczemas, lipodermatoesclerose) e ulcerao
cutnea. A ocorrncia das varizes como
componente do quadro de insuficincia venosa
crnica pode ser primria, congnita ou
secundria. Excetuando-se o quadro agudo da
trombose venosa profunda onde o tratamento
farmacolgico com heparina e anticoagulantes
orais inquestionvel, nos caso crnicos desde
os mais leves at os mais severos a utilizao
de drogas com o objetivo especfico de mitigar
os sintomas da insuficincia venosa devem ser
considerados com parcimnia e certamente so
coadjuvantes na terapia destas condies.
30

O maior conhecimento da fisiopatologia da
insuficincia venosa crnica tem promovido
uma melhor compreenso das medidas
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teraputicas passveis do emprego racional.
Com relao farmacologia das drogas
vasculares, supe-se que elas possam aumentar
o tnus da parede venosa, um dos principais e
mais conhecidos efeitos, modificar alguns
parmetros da microcirculao
31
diminuindo a
produo de mediadores inflamatrios,
reduzindo a hiperpermeabilidade capilar, a
viscosidade sangnea a impactao e ativao
dos leuccitos e melhorando a presso parcial
de oxignio.
32,33

O objetivo da utilizao das drogas destinadas
ao tratamento dos distrbios venosos e
linfticos habitualmente a reduo do
edema
34,35
resultante do desequilbrio entre as
foras de Starling. Conhecidos com o nome de
flavonides
36
so substncias de baixo peso
molecular encontrados amplamente no reino
vegetal. Estas drogas so naturais, mas podem
ser semi -sinteticas e sintticas. Podem ser
agrupadas didaticamente, em trs categorias:
flebotnicos ou venotnicos, os que reduzem a
permeabilidade capilar, e os que aumentam a
reabsoro do transudato. Esta classificao
baseada no suposto mecanismo de ao das
drogas, e no deve ser encarada como um
referencial isolado, pois muitos dos produtos
costumam associar substncias de vrios
grupos, e alguns grupos apresentam
caractersticas comuns. As principais so
abaixo analisadas.
FLEBOTNICOS OU VENOTNICOS
So drogas que agem promovendo a
venoconstrico. Os mais conhecidos so:

a.) Derivados sintticos da
diidroergocristina. Promovem o aumento
do tnus da parede venosa com
conseqente acelerao do esvaziamento
venoso. A associao de heparina ao
mesilato de diidroergotamina tem sido
utilizada, demonstrando ser mais eficaz
que a heparina isoladamente na preveno
da estase venosa, importante fator
predisponente trombose venosa profunda
dos MMII. Os efeitos colaterais,
especialmente a vasoconstrico arterial
que ocorrem na intoxicao (ergotismo),
limitam o seu uso clnico. Pode ocorrer
isquemia intestinal e perifrica.

b.) Derivados da Castanha da ndia. Os
derivados da castanha da ndia so
conhecidos h muito tempo, e utilizados em
grande nmero de preparaes
farmacuticas comerciais. Origina-se da
planta Aesculus hippocastanum que contm
vrios princpios ativos como esculosdeo
(esculina: 6--d-glucopiranosixolixi-7-
hidroxicumarina), escina (uma mistura de
saponinas) e a esculetina. Glicosdeos da
flavona so tambm encontrados. Algumas
espcies podem ser venenosas. Sua ao se
faz notadamente nas veias do plexo
hemorroidrio, mas tambm ocorre nas
veias dos MMII.O princpio tambm a
venoconstricco.
37
Atribui-se tambm um
efeito de reduo da permeabilidade
capilar. uma opo segura e efetiva para
o tratamento em curto prazo da IVC.
38
A
utilizao pode ser por via oral, retal,
tpico e intravenoso
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Grupo qumico Componente ativo

Produtos naturais Rutina
Troxerutina
Flavonides ( - benzopironas) Diosmina
Hesperidina

Cumarinas ( -benzopironas) Cumarina (benzopirona)
Derivados

Saponinas

Escina

Diidroergotamina
Derivados do ergot Diidroergocristina
Diidroergocripitina

Diosmina
Produtos sintticos Tribenosido
Dobesilato de clcio

c.) Derivados da Rutina. um derivado da
flavona extrado de plantas como Ruta
graveolens (arruda comum), Fagopyrun
esculentum (trigo sarraceno), Sophora
japonicae folhas de vrias especes de
Eucalyptus. Quimicamente a 3, 3, 4,5,
7-pentahidroxiflavona-3-
ramnoglicosdeo. A rutina aumenta o
tnus venoso, e acredita-se que tenha
associado uma ao impermeabilizante
capilar, semelhante a vitamina P, devido
a inibio da hialuronidase.
40
Tal ao
impediria a passagem de protenas que
contribuiriam para a formao do
edema.
41
A troxerrutina
42,43
uma
mistura que contm trihidroxietil-
rutosdeo, e tambm mono, di,
tetrahidroxietil-rutosdeo. muito
usada em preparaes comerciais.
44

Oxerutina,
45
um termo usado para
designar cinco tipos de diferentes o-(-
hidroxietil) rutosdeos
45
com no menos
que 45% de troxerutina.
REDUTORES DA PERMEABILIDADE
CAPILAR
Os bioflavonides parecem promover
aumento da resistncia da parede vascular,
com diminuio da permeabilidade capilar
conseqente a inibio da hialuronidase.
Alguns como a diosmina e a hesperidina,
apresentam tambm atividade
flebotnica.
46,47,48
Estudos experimentais
sugerem que a associao destas duas
substncias potencializam a ao
vasoconstrictora da noradrenalina. A
posologia habitual de 1000mg/dia divididos
em duas doses. A aminaftona, a vitamina P e
as leucocianidas tambm so includas neste
grupo. A aminaftona tem ao hemosttica,
sendo usada em doses de 150 a 225mg/dia.
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O dobesilato de clcio tem sido usado com a
finalidade de reduzir os edemas na
IVC
49,50,51,52
em retinopatias diabtica e
hipertensiva e doena hemorroidria.
Atribui-se o efeito ao aumento da protelise
pelos macrfagos, normalizao da
permeabilidade capilar, aumento da
resistncia das paredes dos capilares e o
incremento do transporte linftico. A
remoo das protenas evita a formao da
fibrose nos edemas crnicos.
O tribenosido,
53
derivado sinttico de um
acar, pertencente ao grupo dos
glicofuranosdeos, parece agir promovendo
reduo da permeabilidade capilar.
Recomenda-se o uso de 200mg por via oral
de trs a quatro vezes ao dia. usado na
doena hemorroidria e distrbios venosos.
DROGAS QUE AUMENTAM A
REABSORO
Ao Melilotus officinalis (trevo cheiroso)
atribui-se um importante efeito linfogogo
devido a sua ao cumarnica.
54
O nome
genrico de benzopirona foi adotado para
diferenciar a cumarina dos derivados
cumarnicos como o dicumarol, que um
potente anticoagulante. A sua frmula a 5,
6-benzo--pirona, sua estrutura bsica de
anticoagulante, mas a cumarina no possui
esta ao. Os hidroxietil rutosdeos em
doses adequadas tambm apresentam este
efeito. Atribuem-se a esta substncia um
aumento da drenagem linftica, diminuio
da permeabilidade capilar e a ao sobre os
histicitos do tecido conjuntivo.
55,56,57

Principais produtos comerciais usados em patologias venosas e ou linfticas disponveis no Brasil
Nome comercial Substncia
qumica
Posologia Vias de administrao
Capilarema Aminaftona 150-225mg/dia via oral
Daflon, Diosmin Diosmina 600-1800 mg/dia via oral
Daflon 500 Diosmina e
hesperidina
1000mg/dia via oral
Doxium Dobesilato de clcio 1000-1500 mg/dia via oral
Glyvenol Tribenosido 600-800 mg/dia via oral
Reparil Escina 20-60mg/d via oral
Reparil injetvel Escinato
de sdio
10-20mg/d via intravenosa
Varilise Castanha da ndia 250-750mg/d via oral
Venalot Benzopirona e
troxerutina
15/90 a
60/360mg/d
via oral
Venocur Triplex Rutina, Castanha da
ndia e Miroton
300/100mg/ 150UC a
900/300mg/ 450UC
via oral
Venofortan Beta-escina e
vitamina B1
via oral
Venoruton 300 Rutina 300-900mg/d via oral
Venoruton 500 Rutina 500-1000 mg/d via oral
Venostasin Retard Castanha da ndia 300-900 mg/dia via oral

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CONSIDERAES FINAIS
Conforme salientado anteriormente o emprego
de drogas de ao vascular deve ser
criteriosamente avaliado, pois outras
estratgias como a mudana dos hbitos de
vida, reduo ou abolio dos fatores de risco
(tabagismo, obesidade, etc.), controle de
doenas associadas (hipertenso arterial,
diabetes, hiperlipidemia e outras),
elastocompresso
58,59
(na doena venosa e ou
linftica), utilizao de procedimentos
fisioterpicos e a prtica regular de exerccios
fsicos adequados (exerccio programado para
claudicao intermitente
60
) so essenciais para
a melhoria da qualidade de vida e
conseqentemente o sucesso teraputico.
61
Excetuando-se os casos de disfuno ertil de
causa vascular, doena arterial espstica ou
oclusiva aguda, as drogas vasculares tm um
papel facilitador devendo sempre que
necessrio ser empregadas como auxiliares
devido ao alvio dos sintomas facilitando a
aderncia ao tratamento clnico, pois
habitualmente no so capazes de modificar a
evoluo da doena. As relaes custo -
benefcio e custo-efetividade da terapia
farmacolgica vascular, tanto para a doena
arterial como para a doena venosa e linftica
devem estar sempre na lembrana do mdico
assistente, que no dever, entretanto privar o
paciente por desconhecimento dos benefcios
da indicao destas substncias no contexto
da boa prtica mdica.
REFERNCIAS
1. Arajo M. Drogas que visam agir na circulao
perifrica. In Silva P. Farmacologia, 2002, Guanabara
Koogan, 6 edio, Rio de Janeiro.
2. Dormandy JA, Yates CJP, Berent A. Clinical relevance
of blood viscosity and red cell deformability including
newer therapeutic aspects. Angiology 1981;32:236-
42.
3. Bevan EG, Waller PC, Ramsay LE. Pharmacological
approaches to the treatment of intermittent
caludication. Drugs Aging. 1992;2:125-36.
4. Cameron HA, Waller PC, Ramsay LE. Drug tratment of
intermittent claudication: a critical anlisis of the
methods and findings of published clinical trials
1965-1985. Br J Pharmacol 1988;26:569-76.
5. Frampton JE, Brogden RN. Pentoxifylline
(oxpentifylline). A review of its therapeutic efficacy
in the management of peripheral vascular and
cerebrovascular disorders. Drugs Aging
1995;7(6):480-503.
6. Porter JM, Cutler BS, Lee BY, Reich T, Reichle FA,
Scogin JT, Strandeness DE. Pentoxifylline efficacy in
the treatment of intermittent claudication:
multicenter controlled double-blind trial with
objective assessment of cronic occlusive peripheral
disease patients. Am Heart Journal 1982;104:66-72.
7. Hiatt WR. Medical treatment of peripheral arterial
disease and claudication. N Engl J Med
2001.344(21):1608-21.
8. Bath PMW, Bath FJ, Asplund K. Pentoxifylline,
propentofylline and pentifylline for acute ischaemic
stroke (Cochrane Review). In: The Cochrane Library,
Issue 1 2003. Oxford: Update Software.
9. Brenman SA Pentoxifylline as adjunctive therapy in
leg ulcer management. J Am Osteopath Assoc 1991
Jul;91(7):677-86.
10. Jull AB, Waters J, Arroll B. Pentoxifylline for
treating venous leg ulcers (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 1 2003. Oxford: Update
Software.
11. Ward A, Clissold SP. Pentoxifylline. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,
and i ts therapeutic efficacy. Drugs 1987;34(1):50-97
12. Samlaska CP, Winfield EA. Pentoxifylline. J Acad
Dermatol 1994;30(4):603-21
13. De Backer TLM, Vander Stichele RH, Bogaert MG.
Buflomedil for intermittent claudication (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library , Issue 1 2003.
Oxford: Update Software.
14. Clissold SP, Lynch S, Sorkin EM. Buflomedil. A review
of its pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties, and therapeutic efficacy in peripheral
and cerebral vascular diseases. Drugs
1987;33(5):430-60.
15. Lehert P, Comte S, Gamand S, Brown TM.
Naftidrofuryl on intermittent claudication: a
retrospective analysis. J Cardiovasc Pharmacol
1994;23: Suppl 3:S48-S52.
16. Smith FB, Bradbury AW, Fowkes FGR. Intravenous
naftidrofuryl for critical limb ischaemia (Cochrane
Review). In: The Cochrane Library, Issue 1 2003.
Oxford: Update Software.
17. Koch E, Chatterjee SS. The therapeutical application
of Ginkgo extract EGb 761 in the treatment of
vascular diseases: the experimental background.
Hemostaseology 1993;13:11-27.
18. De Feudis FV. Ginkgo biloba Extract (Egb 761):
Pharmacological activities and clinical applications.
Editions Scientifiques Elsevier, Paris, 1991, 187p.
19. Thomson GJL, Vohra RK, Caar MH, Walker MG. A
clinical trial of Gingko Biloba Extract in patients with
intermittent claudication. International Angiology
Apr-Jun 1990;9(2):75-8.
16/05/2003 Pgina 12 de 13
20. Jaggy H. The active ingredients of the Ginkgo Biloba
Extract Egb 761. Hemostaseology 1993;13:7-10.
21. Laurora G. Intra-arterial. infusion of PGE1 alpha
cyclodextrin Minerva Cardioangiol. 1998;46(10 Suppl
1):17-20.
22. Vayssairat M. Controlled multicenter double blind
trial of an oral analog of prostacyclin in the
treatment of primary Raynaud's phenomenon. French
Microcirculation Society Multicentre Group for the
Study of Vascular Acrosyndromes 1996
Nov;23(11):1917-20.
23. Belcaro G, et al, Nomograms used to define the
short-term treatment with PGE(1) in patients with
intermittent claudication and critical ischemia. The
ORACL.E (Occlusion Revascularization in the
Atherosclerotic Critical Limb) Study Group. The
European Study 2000;51(8 Pt 2):S3 -13.
24. Nishio S. [Research and development of beraprost
sodium, a new stable PGI2 analogue] Yakugaku Zasshi.
1997;117(8):509-21.
25. Bucci M, et al. [Analysis of costs and results of
prostaglandin (PGE1 alpha -cyclodestrin) therapy of
peripheral arterial diseases] Minerva Cardioangiol.
1998;46(10 Suppl 1):9-15.
26. Mazzone a Effects of iloprost on adhesion molecules
and F1 + 2 in peripheral ischemia Eur J Clin Invest.
2002 Dec;32(12):882-8.
27. Togawa M. Beraprost sodium, an analogue of
prostacyclin, induces the expression of mitogen-
activated protein kinase phosphatase and inhibits
theproliferation of cultured mesangial cells
1997;336(2-3):291-4.
28. Jansen W, et al. The treatment of the dementia
associated with cerebrovascular insufficiency : a
comparative study of buflomedil and dihydrogenated
ergot alkaloid. Med. Res 1985;13(1):48-52.
29. Olin J, Schneider L, Novit A, Luczak S. Hydergine for
dementia (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1 2003. Oxford: Update Software.
30. Roztocil K, Prerovsky I, Oliva I. Critical study of the
therapeutic effects of phlebotropic drugs on chronic
venous insufficiency. Phlebologie 1979;32(4):395-8.
31. Bilto YY, Abdalla SS - Effects of selected flavonoids
on deformability, osmotic fragility and aggregation of
human erythrocytes. Clin Hemorheol Microcirc
1998;18(2-3):165-73.
32. Colgan MP, Dormandy JA, Jones PW, Schraibman IG,
Shanik DG, Young RA. Oxpentifylline treatment of
venous ulcers of the leg. BMJ 1990
14;300(6730):972-5.
33. Barbarino C - Pentoxifylline in the treatment of
venous leg ulcers. Curr Med Res Opin 1992;12(9):547-
51.
34. De Anna D, Mari F, Intini S, Gasbarro V, Sortini A,
Pozza E, Marzola R, Taddeo U, Bresadola F, Donini I -
Effects of therapy with aminaftone on chronic
venous and lymphatic stasis .Minerva Cardioangiol
1989;37(5):251-4.
35. Renton S, Leon M, Belcaro G, Nicolaides NA. The
effect of hydroxyethylrutosides on capillary
filtration in moderate venous hypertension. Int
Angiol 1994;13(3):259-62.
36. Cody V. Crystal and molecular structures of
flavonoids. Prog Clin Biol Res 1988;280:29-44.
37. Berger ME, Golub MS, Chang CT, al-Kharouf JA,
Nyby MD, Hori M, Brickman AS, Tuck ML - Flavonoid
potentiation of contractile responses in rat blood
vessels. J Pharmacol Exp Ther 1992 Oct;263(1):78-
83.
38. Pittler MH, Ernst E. Horse chestnut seed extract for
chronic venous insufficiency (Cochrane Review). In:
The Cochrane Library, Issue 1. Oxford: Update
Software; 2003.
39. Wadworth AN, Faulds D. Hydroxyethylrutosides. A
review of its pharmacology, and therapeutic efficacy
in venous insufficiency and related disorders. Drugs
1992;44(6):1013-32
40. Cloarec M, lement R, Griton P. A double blind trial of
hydroxyethylrutosides in the treatment of the
symptoms and the signs of chronic venous
insufficiency. Phlebology 1996;11:76-82.
41. Vin F, Chabanel A, Taccoen A, Ducros J , et al.
Double-blind trial of the efficacy of troxerutin in
chronic venous insufficiency. Phlebology 1994;9;71-6.
42. Prerovsky I, Roztocil K, Hlavova A Koleilat Z, Razgova
L, Oliva I. The effect of hydroxyethylrutosides
after acute and chronic oral admnistration in patients
with venous diseases. A double-blind study.
Angiologica 1972;9(3-6):408-14.
43. Rehn D, Brunnauer H, Diebschlag W, Lehmacher W.
Investigation of the therapeutic equivalence of
different galenical preparations of the O-(beta-
hydroxyethyl)-rutosides following multiple dose
peroral administration. Arzneim-Forsch (Drug Res)
1996;46(5):488-92.
44. Unkauf M, Rehn D, Klinger J, De la Motte S,
Grosmann K. Investigation of the efficacy of thr
Oxerutins compered to placebo in patients with
chronic venous inssufficiency treated with
compression stockings. Arzneim-Forsch (Drug Res)
1996;46(5): 478-82.
45. Arturson G. Effects of O-( -Hydroxyethyl)-rutosides
(HR) on the increased microvascular permeability in
experimental skin burns. Acta Chir Scand
1972;38(2):111-7.
46. Laurent R, Gilly R, Frileux C. Clinical evaluation of a
venotropic drug in man. Example of micronized
diosmin 500 mg. Int Angiol 1988; 7(suppl. to n23)39-
43.
47. Lacombe C, Bucherer C, Lelievre JC. Hemorheological
improvement after Daflon 500 mg treatment in
diabetes. Int Angiol 1988 Apr-Jun;7(2 Suppl):21-4.
48. Henriet J. Insuffisance veineuse fonctionelle: essai
clinique comparatif d'une seule prise par jour de
Diovenor 600mg (600 mg de diosmin d'hemisynthse)
versus 2 prises par jour d'un mlange de 500 mg de
16/05/2003 Pgina 13 de 13
flavonoides (900 mg Diosmine). Phlbologie
1995;48:285-90.
49. Casley-Smith JR. A double-blind trial of calcium
dobesilate in chronic venous insufficiency. Angiology
1988;39(10):853-7.
50. Widmer L, Biland L, Barras JP. Doxium 500 in chronic
venous insufficiency: a double-blind placebo
controlled multicentre study. Int Angiol
1990;9(2):105-10.
51. Hachen HJ, Lorenz P. Double-blind clinical and
plethysmographic study of calcium dobesilate in
patients with peripheral microvascular disorders.
Angiology 1982;33(7)480-8.
52. Pecchi S, De Franco V, Damiani P, Guerrini M, Di Perri
T. Calcium dobesilate in the treatment of primary
venous insufficiency of the lower limbs. A controlled
clinical study. Clin Ter 1990;132(6):409-17.
53. Muschietti B. Comparaison clinique en double insu
entre la diosmin naturalle et synthtique et le
trebnoside. Praxis 1978;67(39):1449-52.
54. Fldi-Brcsk von E, Bedall F, Rahlfs VW. Die
antiphlogistischie und demhemmende wirkung von
cumarin aus Melilotus Officinalis. Arznei m_Forsch
(Drug Res) 1971;21(12)2025-30.
55. Zuccarelli F. Efficacit clinique et tolrance de la
coumarine rutine. Etude contrll en double aveugle
versus placebo. La Gazette Mdicale 1987;94(32);1-7.
56. Bolton T, Casley-Smith JR. An in vitro demonstration
of proteolysis by macrophages and its increase with
coumarin. Experientia. 1975;31(3):271-3.
57. Casley-Smith JR, Casley-Smith JR. Modern
treatment of lymphoedema. II. The benzopyrones.
Australas J Dermatol 1992;33(2):69-74.
58. Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C.
Comparison of leg compression stocking and oral
horse-chestnut seed extract therapy in patients with
chronic venous insufficiency. Lancet
1996;347(8997):292-4.
59. Neumann H, van den Broek M. A comparative clinical
trial of graduated compression stockings and O-
(beta-hydroxyethyl)-rutosides (HR) in the treatment
of patients with chronic venous insufficiency. Z
Lymphol. 1995;19(1):8 -11.
60. Leng GC, Fowler B, Ernst E. Exercise for intermittent
claudication (Cochrane Review). In: The Cochrane
Library, Issue 1 2003. Oxford: Update Software.
61. Smith PDC. The management of chronic venous
disorders of the leg: an evidence-based report of an
international task force. Phlebology, 1999;14 (suppl
1): 1-126.
Verso prvia publicada:
Nenhuma
Conflito de interesse:
Nenhum declarado.
Fontes de fomento:
Nenhuma declarada.
Data da ltima modificao:
02 abril 2003.
Como citar este captulo:
Arajo M. Farmacoterapia nas doenas vasculares perifricas . In: Pitta GBB,
Castro AA, Burihan E, editores. Angiologia e cirurgia vascular:
guia ilustrado. Macei: UNCISAL/ECMAL & LAVA; 2003.
Disponvel em: URL: http://www.lava.med.br/livro
Sobre o autor:

Marcelo Arajo
Professor Assistente, Mestre, do Departamento de Sade da
Universidade Estadual de Santa Cruz,
Ilhus, Brasil
Endereo para correspondncia:
Rua Rui Barbosa 376/801
45600-901 Itabuna, BA
Fone: +73 214 2200
Correio eletrnico: marcelo_araujo_@hotmail.com

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