Epilepsia

EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO
931 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953

Recibido: 13.03.02. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 15.06.02.
a
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Gra-
nada.
b
Servicio de Neurologa. Hospital de Torrecrdenas. Almera.
c
Servi-
cio de Neurologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba, Espaa.
Correspondencia: Dr. Juan Carlos Snchez lvarez. Servicio de Neurologa.
Centro de Traumatologa. Planta 3.. Hospital Universitario Virgen de las
Nieves. Ctra. de Jan, s/n. E-18013 Granada. E-mail: jucasan@infonegocio.com
2002, REVISTA DE NEUROLOGA
INTRODUCCIN
El tratamiento tradicional y estandarizado de las epilepsias est
basado fundamentalmente en la administracin crnica y conti-
nuada de frmacos antiepilpticos (FAE), con propiedades poco
ms que sintomticas, ya que inhiben la aparicin de las crisis
epilpticas (CE) pero no modifican el sustrato patolgico funda-
mental que genera la susceptibilidad de base a su padecimiento
[1-3]. De forma aproximada, entre el 60 y el 80% de los pacientes
epilpticos tratados con FAE quedan libres de CE de forma perma-
nente, mientras que el resto continan presentndolas con mayor o
menor frecuencia e intensidad [4,5].
Este gran volumen de pacientes epilpticos resistentes a los
FAE ha motivado un gran esfuerzo en la investigacin y desarro-
llo de nuevos frmacos, por lo que en la ltima dcada se han
introducido varios compuestos, con mecanismos de accin diver-
sos [6], que han duplicado el arsenal farmacolgico en el trata-
miento de las epilepsias [7-9]. No obstante, los FAE recientemen-
te introducidos, aunque presentan unos mejores perfiles farmaco-
cinticos y de tolerabilidad que los previos, no han incrementado
de forma sustancial la proporcin de pacientes epilpticos que
quedan controlados [10,11]. Por otro lado, el espectacular avance
de las tcnicas de diagnstico neurofisiolgico y de neuroimagen
ha permitido ofertar la ciruga a un gran nmero de pacientes
epilpticos, con resultados curativos en muchas ocasiones y con
una mnima morbilidad [12-14].
Dadas las enormes implicaciones que entraa la persistencia
de las CE en la calidad de vida del paciente epilptico y en los
costes totales resultantes, tanto desde el punto de vista mdico
[15,16] como quirrgico [17,18], as como la necesidad de brin-
Epilepsia refractaria del adulto
J.C. Snchez-lvarez
a
, P.J. Serrano-Castro
b
, F. Caadillas-Hidalgo
c
dar de forma temprana recursos teraputicos ms eficaces en el
control de las CE, se ha suscitado un gran inters en el conoci-
miento global de los pacientes epilpticos que no responden al
tratamiento con FAE. En este artculo, se revisan el concepto, la
frecuencia, las causas y los factores predictivos que nos permiten
un diagnstico temprano, as como las formas de evaluacin y
tratamiento actuales y en un futuro cercano de la epilepsia refrac-
taria (ER) a FAE.
CONCEPTO
No existe una definicin firmemente consensuada de ER. Otros
trminos de similar significado, utilizados en la bibliografa
mdica, son los de epilepsia intratable, farmacorresistente, incon-
trolable, grave, severa, rebelde o de difcil control. Clsicamente,
se han considerado refractarios los pacientes epilpticos que con-
tinuaban padeciendo CE durante varios aos, a pesar del trata-
miento con los FAE adecuados [19,20]. La intensidad y frecuen-
cia de las CE, el nmero de FAE utilizados y las dosis empleadas,
la aparicin de efectos secundarios, el tiempo transcurrido en
tratamiento desde el comienzo de las CE, entre otros aspectos,
permiten una graduacin de la refractariedad. Ya ha habido inten-
tos en este sentido [21] que no han consolidado; en cualquier
caso, el intervalo de refractariedad es amplio, desde pacientes con
CE leves espordicas resistentes parcialmente a FAE, a otros con
CE invalidantes y frecuentes durante aos, con numerosos ensa-
yos infructuosos de FAE [22]. Por este motivo, una definicin
exacta es difcil de establecer, aunque no por ello deja de ser
necesaria, a efectos de homogeneizar el concepto, con fines cien-
tficos y especialmente prcticos a la hora de tomar decisiones
con otras terapias no farmacolgicas.
En las distintas aproximaciones a la definicin de ER se inclu-
yen habitualmente la total seguridad del diagnstico de epilepsia,
la frecuencia de las CE, el nmero de FAE ensayados y el tiempo
transcurrido desde el inicio del tratamiento [12-14,19-25].
Diagnstico de certeza. Un gran volumen de los pacientes
epilpticos catalogados como refractarios presenta otro tipo
de episodios de carcter no epilptico, fundamentalmente crisis
REVISIN
REFRACTORY EPILEPSY IN ADULTS
Summary. Aims. Between 25-33% of epileptic patients continue to present epileptic seizures in spite of adequate treatment with
antiepileptic drugs (AED). This fact has led to a gradual development of new AED, a progressive expansion of epilepsy surgery
and a great amount of interest in the overall knowledge of patients with refractory or AED-resistant epilepsy. Method. Refractory
epilepsy (RE) can be defined as the persistence of correctly diagnosed epileptic seizures that recur so often that they interfere in
patients daily lives, after having received treatment with two best choice AED and an association at maximum tolerable doses for
two years, which can be less in very acute crises. There exist factors that allow us to forecast a bad prognosis and diagnostic or
therapeutic mistakes that point to a pseudorefractory condition must always be excluded. In treating this disorder, we must confirm
that there are seizures, as well as the existence or absence of lesions as a substratum, and guarantee suitable treatment with some
basic guidelines. Surgery is currently an efficient, safe form of therapy in a group of patients with RE and must be proposed as early
as possible when it is suitably indicated, since it eliminates a high percentage of the seizures. If surgery or other alternative treatment
does not control the seizures, in the long run therapy should be optimised to try to eliminate the most aggressive seizures and the
chronic intoxication by AED in order to provide a better quality of life. Conclusion. New therapeutic resources are needed to prevent
the negative irreversible consequences of uncontrolled epileptic seizures. [REV NEUROL 2002; 35: 931-53]
Key words. Antiepileptic drugs. Drug-resistant epilepsy. Epilepsy surgery. Refractory epilepsy. Temporal-lobe epilepsy. Untreat-
able epilepsy.
REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
J.C. SNCHEZ-LVAREZ, ET AL
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psicgenas y sncopes [21-27]. Su identificacin es de vital
importancia para proporcionar el tratamiento adecuado y no
perseverar en el tratamiento errneo de la epilepsia.
Frecuencia de las crisis. Es el punto ms controvertido y mu-
chos autores lo eluden [20-23], dado que hay que considerar las
caractersticas de las CE, sus repercusiones en la calidad de vida
y los elementos subjetivos del afectado y su entorno. Un pacien-
te con crisis convulsivas generalizadas trimestrales recurrentes
sera excluido del concepto, si utilizramos cifras absolutas de
al menos una CE mensual [28], e incluso cada dos meses [24],
y probablemente su percepcin de enfermedad y consecuencias
psicosociales sern peores que las de otro paciente con crisis
parciales simples con sntomas psquicos mensuales.
Resistencia probada a los FAE. Es un punto crucial en el diag-
nstico de ER. Se necesitaran varios aos de tratamiento para
probar todos los FAE disponibles en la actualidad y demostrar
la refractariedad total. Se sabe desde hace tiempo que cuando
fallan los primeros tratamientos con FAE en dosis adecuadas,
la posibilidad de eliminar las CE con posteriores FAE o com-
binaciones de ellos es baja [29,30]. En un estudio reciente, que
reclut a 470 pacientes tratados por primera vez, un 47% que-
daron libres de CE con el primer FAE y un 13% tras el segundo
FAE en monoterapia, porcentajes que descendieron a un 1%
con un tercer frmaco en monoterapia y a un 3% con la com-
binacin de dos FAE [31]. Por lo tanto, con los sucesivos tra-
tamientos con FAE, la probabilidad de control disminuye, y
aunque en algunos pacientes puede haber xito con un FAE al
cuarto o quinto intento, este fenmeno no deja de ser anecd-
tico. Cuando no ha habido respuesta a dos FAE de eleccin en
monoterapia y a una combinacin de dos FAE de primera lnea,
en la dosis mxima tolerada y apropiados al tipo de crisis y
sndrome epilptico, puede considerarse al paciente como re-
sistente a FAE [12,14,25,28]. Algunos autores aumentan a tres
FAE y a una asociacin el dintel de refractariedad [32-34], y
otros lo disminuyen a dos FAE [24,35]. Obviamente, el cum-
plimiento teraputico tiene que ser continuado y exacto.
Duracin del tratamiento. El tiempo de tratamiento ha de ser
el necesario para demostrar que los FAE no son eficaces. Existe
evidencia suficiente de que la mayora de los pacientes que no
se controlan en los dos primeros aos tienen muy poca proba-
bilidad de conseguirlo con ulteriores ensayos teraputicos du-
rante un tiempo ms prolongado [4,5,20,22,28,32-34]. Por lo
tanto, un perodo de latencia de dos aos parece razonable,
aunque en determinados pacientes con epilepsias muy graves
e invalidantes este perodo se puede acortar [12-14,20,24,34].
Con todo lo expuesto, sera posible definir la ER como la persis-
tencia de las CE no provocadas, diagnosticadas con certeza, que
se repiten con una frecuencia que interfiere en las actividades de
la vida diaria, sociofamiliares, laborales, educacionales y produ-
cen insatisfaccin personal, a pesar de haber seguido tratamiento
con dos FAE de eleccin y una asociacin de dos FAE de primera
lnea, apropiados al tipo de crisis y sndrome epilptico del pa-
ciente, en las dosis mximas toleradas y con un cumplimiento
impecable, durante un perodo de dos aos, que puede acortarse
en situaciones de especial intensidad.
EPIDEMIOLOGA
La frecuencia de la ER no est totalmente determinada debido
a la falta de definicin de refractariedad y a la heterogeneidad
tan amplia de la enfermedad. Las tasas de incidencia de epilep-
sia en pases desarrollados fluctan entre 26 y 70/100.000 per-
sonas-ao, con picos en las edades extremas de la vida, de las
que alrededor del 60-70% son epilepsias relacionadas con la
localizacin [36,37]. La prevalencia est comprendida entre 4 y
8/1.000, y es relativamente constante en los adultos [36]. Aten-
diendo a la evolucin, los pacientes epilpticos se pueden in-
cluir en cuatro grupos diferentes. Aquellos que tienen un tipo de
epilepsia leve, que remite en un corto espacio de tiempo (alre-
dedor del 30%); otros que se controlan fcilmente con FAE y
que remiten con el tiempo (30%); en tercer lugar, los que res-
ponden parcialmente a FAE, pero tienen tendencia a las reca-
das (20%), y finalmente los que tienen resistencia total a FAE
y cuya remisin es atpica (20%) [38]. En los dos ltimos grupos
est incluido el volumen total de pacientes con ER, y los del
tercer grupo son los que pueden decantarse hacia una epilepsia
controlada o refractaria.
Dada la gran diversidad de entidades con distintas manifestacio-
nes clnicas, etiologa, edad de inicio, pronstico y otros factores,
englobadas dentro de las epilepsias, la probabilidad de contraer ER
vara en funcin de los grupos analizados. Oscila dentro de un espec-
tro amplio, que va desde las epilepsias parciales idiopticas que se
controlan en un 95-100% de los casos, hasta algunas epilepsias par-
ciales y generalizadas criptognicas y sintomticas, que lo hacen en
el mejor de los casos en menos del 25% [19-25,31,33-35,39-41]. En
trminos globales, entre una cuarta parte y un tercio de la poblacin
epilptica contina padeciendo CE con relativa frecuencia, a pesar
del tratamiento con el FAE idneo [4,5,7,19-25,30,31-35,38-41].
Por lo tanto, en pases desarrollados la incidencia aproximada de la
ER se sita entre 10 y 20/100.000 personas-ao y su prevalencia es
de uno a dos afectados por 1.000 habitantes.
FACTORES RELACIONADOS
CON LA EPILEPSIA REFRACTARIA
Desde un punto de vista pragmtico, y aunque el caso se ajuste al
perfil conceptual, debemos plantearnos siempre una ER, en prin-
cipio, como un suceso que estamos obligados a investigar cui-
dadosamente y nunca como una conclusin. El reconocimiento
de una serie de elementos interconectados es crucial para dicho
anlisis. Los agrupamos en dos apartados
Factores intrnsecos (Tabla I)
Ciertos pacientes epilpticos poseen una alta probabilidad de
padecer ER. Para su rpida identificacin se han llevado a cabo
diversos estudios en busca de marcadores de esa farmacorresis-
tencia. Los factores intrnsecos, propios de la enfermedad en s,
sealados como anunciadores de mayor o menor resistencia a los
FAE, son numerosos y diferentes segn la poblacin estudiada,
la perspectiva y el concepto que cada autor tiene al respecto
[22,38,41]. Por este motivo los hallazgos se solapan ampliamen-
te, y unos son consecuencia de otros o bien constituyen aspectos
parciales de un predictor ms general.
Relacionados con las CE. El inicio de las CE dentro de los dos
primeros aos de vida [42,43] y una elevada frecuencia inicial
(excepto ausencias) [28,44-46] conllevan un pronstico ad-
verso. Ciertas variedades de CE son particularmente rebeldes
a los FAE, como las crisis parciales complejas con o sin ge-
neralizacin secundaria [22,39-41,47,48], las crisis atnicas,
ausencias atpicas y mioclnicas [22,40,43,49], y tnicas en
nios [42,43]. Padecer varios tipos diferentes de CE, cursar en
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salvas y generar estados epilpticos vaticinan un mal prons-
tico [22,41-44], as como la existencia de antecedentes fami-
liares de epilepsia [47].
Relacionados con el sndrome epilptico y etiologa. Un ele-
mento indiscutiblemente vinculado con la deficiente respues-
ta a los FAE es la etiologa sintomtica y criptogentica
[21,28,31,42-44,50,51], y dentro de ellas ciertas epilepsias y
sndromes epilpticos, conocidos como catastrficos de la
infancia: sndrome de West, sndrome de Lennox-Gastaut,
epilepsia mioclnica grave, etc. [22,42]. Aunque la existen-
cia de lesin estructural tiene valor por s misma [31,40,
42,44,50-52], algunas etiologas y lesiones enceflicas con-
cretas son ms proclives que otras a inducir una ER, como la
esclerosis temporal mesial [50,51,53], las displasias cortica-
les [50,51,54], la facomatosis [55], ciertos tumores cerebrales
benignos intraxiales [50,51], entre otros. Es fcil deducir por
lo tanto que no es raro encontrar en estos pacientes un retraso
mental y alteraciones en la exploracin neurolgica y neuro-
psicolgica [21,22,47,52], que se describen como predictores
independientes en algunas publicaciones y pueden influir en
el correcto cumplimiento teraputico.
Relacionados con anomalas en el electroencefalograma
(EEG). Del mismo modo son predictivos de ER determinados
patrones electroencefalogrficos que traducen el mltiple ori-
gen de las descargas o el dao cerebral subyacente, que se
manifiesta como un enlentecimiento basal generalizado o focal
del trazado [28,43,49] y la persistencia de la actividad elctri-
ca comicial a pesar del tratamiento [56].
Relacionados con el tratamiento. No obstante, la considera-
cin definitiva de ER depende exclusivamente del fracaso
tras utilizar los FAE adecuados. Ya la resistencia al tratamien-
to prescrito en primera instancia presagia el desastre [30,31,44];
tambin el haber sufrido gran nmero de CE antes de iniciar
la medicacin [4,31,44,57], una dilatada historia de epilepsia
activa sin remisin [22] y, desde luego, haber ensayado sin
resultado un nmero importante de FAE [58] vaticinan un
mal pronstico.
La mayora de los indicadores citados se entremezclan y se incre-
menta el riesgo conforme se suman dichas variables en un enfer-
mo concreto. Es necesario un anlisis estadstico multivariado
para aclarar la importancia individual de cada uno de ellos, como
el realizado por Sillanp, quien concluye que la ineficacia del
tratamiento inicial, la ocurrencia de un estado epilptico, la ele-
vada frecuencia de CE al comienzo del proceso y la coincidencia
de etiologa sintomtica acarrearon el fracaso teraputico en el
100% de los pacientes que se siguieron durante 30 aos [44]. La
introduccin de nuevos FAE no ha conseguido que pierdan vi-
gencia estos signos de alarma [59]. A pesar de todo, no podemos
augurar con seguridad una evolucin ominosa en cada caso, pues-
to que se han comunicado remisiones de CE a largo plazo de
pacientes con ER seguidos prospectivamente [40,42,60].
En resumen, las razones por las que algunas epilepsias son
resistentes al tratamiento mdico se reducen a sus peculiaridades
etiopatognicas y a su capacidad evolutiva, espontnea o a con-
secuencia de tratamientos tardos, aunque este ltimo punto es
controvertido, dado que algunos autores no han encontrado co-
rrelacin con el inicio temprano del tratamiento y el pronstico a
largo plazo [61-63]. Datos experimentales sugieren que los me-
canismos involucrados en la epileptognesis son diferentes de
aquellos que mantienen las CE una vez establecido el proceso
epileptgeno, lo que motiva que las sustancias con capacidad
para prevenir la epileptognesis sean distintas de las que supri-
men las CE [64]. En la actualidad se especula acerca de si la ER
es en realidad una entidad diferenciada, con una base biolgica
diferente que incluye anomalas ontognicas, procesos que afec-
tan a la gla y a las neuronas, reorganizacin en la corteza cerebral
[57], inadecuada penetracin de FAE en el cerebro por razones
genticas [65], entre otros factores.
Factores extrnsecos (Tabla II)
Son los derivados de fallos en el diagnstico, en el tratamiento
o de una falta de cumplimiento del paciente a las recomenda-
ciones teraputicas. En stos s cabe una intervencin, una vez
descifrados, con visos de xito. Se puede asegurar que el mejor
tratamiento de la ER consiste habitualmente en la correccin
de un error diagnstico o un inadecuado tratamiento. Los erro-
res ms habituales inductores de pseudorrefractariedad son los
siguientes:
Tabla I. Factores intrnsecos asociados a la epilepsia refractaria.
Relacionados con las crisis
Comienzo en infancia temprana (antes de los 2 aos)
Elevada frecuencia inicial (excepto ausencias)
Presencia de crisis parciales complejas con y sin generalizacin
secundaria
Presencia de crisis atnicas, ausencias atpicas y mioclnicas
Presencia de crisis tnicas en nios
Coincidencia de varios tipos de crisis
Antecedentes de estado epilptico y crisis en salvas
Antecedentes familiares de epilepsia
Relacionados con el sndrome epilptico y la etiologa
Etiologa sintomtica y criptogentica
Determinados sndromes epilpticos: sndrome de West, sndrome
de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclnica grave, etc.
Lesin estructural subyacente
Determinadas etiologas y anomalas enceflicas: esclerosis
temporal mesial, displasias corticales, facomatosis, ciertos tumores
cerebrales, etc.
Exploracin neurolgica anormal
Retraso mental
Relacionados con anomalas electroencefalogrficas
Paroxismos multifocales
Enlentecimiento basal del trazado, generalizado o focal
Actividad paroxstica interictal, con medicacin ya instaurada
Relacionados con el tratamiento
Ineficacia del prescrito en primera instancia
Gran nmero de crisis antes de iniciar el tratamiento
Duracin prolongada de la epilepsia activa
Importante nmero de frmacos antiepilpticos tomados sin xito
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El paciente no padece una epilepsia. La posibilidad de error no
es una eventualidad rara, ya que al diagnstico se llega gene-
ralmente a travs de la anamnesis, al no contar con un marcador
sensible y especfico, adems de que son muy numerosas las
entidades que pueden simular CE [21-27] (Tabla III). De un 15
a un 25% de las epilepsias del adulto etiquetadas de refractarias
son en realidad cuadros psicgenos, y en un elevado porcentaje
adicional se combinan CE y psicgenas [23-26,35,66-68].
Pueden simular cualquier tipo de CE. La monitorizacin
vdeo-EEG nos permitir su diagnstico. Es importante dife-
renciar las autnticas crisis psicgenas, que son involuntarias,
de las simuladas, en las que existe un componente de renta,
dado que su manejo y evolucin van a ser muy diferentes [68,69].
La segunda condicin en frecuencia, que conduce a confusin,
son los sncopes vasovagales, cardiognicos y neurocardiog-
nicos [27,70]; en ellos, ciertos fenmenos motores con breve
actividad tnica y mioclnica pueden entenderse como de na-
turaleza epilptica. La monitorizacin electrocardiogrfica
continuada y la prueba de la mesa basculante resultan muy
tiles cuando se sospecha de su existencia [27,71]. Debemos
pensar en pseudocrisis ante CE mantenidas, con FAE indica-
dos en dosis apropiadas y EEG reiteradamente normal [24].
No se ha reconocido el tipo o todos los tipos de CE. Dado que
la mayor parte de las veces no presenciamos el episodio, es
posible confundir la descripcin clnica de las CE u omitir
alguna variedad, lo que constituye un elemento responsable
de supuesta resistencia. Un tpico ejemplo lo constituye la
confusin entre crisis parciales complejas y crisis de ausen-
cia, especialmente si no contamos con registros electroence-
falogrficos demostrativos, con el subsiguiente error en la
seleccin del FAE apropiado y un posible empeoramiento
clnico de las CE [72].
Se ha identificado errneamente el sndrome epilptico o la
posible etiologa de la epilepsia. Deriva del punto anterior y
de un inadecuado estudio complementario. Los problemas
para ubicar a muchos pacientes dentro de los grupos sindr-
micos de la Liga Internacional contra la Epilepsia [73] son
comunes; quedan alrededor del 30% en las categoras sin
datos inequvocos de inicio parcial o generalizado y focales
criptogenticas o probablemente criptogenticas [74]. En todo
paciente con ER se deben optimizar al mximo las pruebas
complementarias que nos permitan un diagnstico etiolgico
lo ms preciso posible [75,76].
No se han tenido en cuenta los posibles factores desencade-
nantes y precipitantes especficos. La ingestin de alcohol,
drogas, la privacin de sueo y otros factores de forma recu-
rrente pueden inducir a la aparicin de CE, y dar lugar a un
diagnstico incorrecto de ER. Igualmente, se debe investigar
la posible relacin de las CE con determinados estmulos,
especialmente la estimulacin luminosa [77].
El FAE elegido no es el adecuado para el tipo de CE o sndro-
me epilptico. Algunos FAE incluso son capaces de incre-
mentar en intensidad y frecuencia determinadas CE; as, por
ejemplo, la carbamacepina, uno de los FAE de mayor uso en
nuestro medio, puede exacerbar las crisis de ausencias tpicas
y atpicas, atnicas, tnicas y mioclnicas en pacientes con
epilepsia generalizada [72,78,79]. Adems, hay que tener
presente los posibles efectos paradjicos de algunos FAE que,
aun con una indicacin absoluta, pueden ejercer un empeora-
miento de las CE directamente, por intoxicacin o por causar
una encefalopata [78,79].
No se estn aplicando las dosis correctas o el mximo tole-
rable. Se conoce desde hace tiempo que un FAE utilizado en
dosis altas, hasta el lmite que imponen los efectos secunda-
rios, sin tener en cuenta los niveles sricos, puede controlar un
alto porcentaje de pacientes que no han obtenido respuesta
con las dosis habituales y con niveles dentro de su margen
teraputico [80,81].
Se retir prematuramente el FAE. Para demostrar que un
FAE no es eficaz en un paciente dado, es necesario alcanzar
la dosis mxima y mantenerlo un tiempo apropiado. Asimis-
mo, los efectos secundarios deben evitarse con una escalada
lenta en la introduccin, y dividir las dosis y revisar al pacien-
te con cierta frecuencia durante la titulacin [82].
Los FAE combinados no son apropiados o tienen interaccio-
nes. En los pacientes tratados con dos o ms FAE, es necesario
que la asociacin sea sinrgica y que carezcan de interaccio-
nes farmacocinticas o farmacodinmicas que impidan su
efecto ptimo o provoquen efectos secundarios [83].
La coexistencia de otras enfermedades o medicamentos que
dificultan la accin teraputica de los FAE o descienden el
umbral convulsivgeno. Determinadas afecciones y tratamien-
tos (neurolpticos, estimulantes adrenrgicos, antidepresivos,
etc.) pueden disminuir el efecto o causar toxicidad de los
FAE, directamente o por interacciones, o bien inducir crisis
por accin proconvulsionante [84].
Incumplimiento del paciente de la pauta aconsejada. Unido
al error diagnstico, el mal cumplimiento de las recomenda-
ciones dadas al paciente constituyen las causas ms habitua-
les de la pseudorrefractariedad. El incumplimiento puede ser
total, parcial o errtico. Se ha demostrado que los pacientes
omiten una cuarta parte de las dosis prescritas, de forma inver-
samente proporcional al nmero de FAE y al nmero de dosis
que toman; el incumplimiento alcanza el 61% para cuatro
tomas diarias, frente al 19 y 13% para dos y una dosis diaria,
respectivamente [85,86]. Las causas ms frecuentes de in-
cumplimiento son una mala interpretacin del paciente, olvi-
dos involuntarios por fallos de atencin o de memoria, omi-
siones voluntarias por efectos secundarios menores, rechazo
de la enfermedad, la confianza si el paciente se mantiene libre
Tabla II. Errores habituales que pueden inducir a una supuesta epilepsia
refractaria (pseudorrefractariedad).
No padece una epilepsia
No se han reconocido el tipo o todos los tipos de crisis epilpticas
No se ha diagnosticado el sndrome epilptico o la etiologa
No se han evitado los posibles factores desencadenantes
No se ha utilizado el antiepilptico adecuado para el tipo de crisis
o sndrome
No se han utilizado las dosis correctas y no se alcanz el mximo
tolerable
No se ha mantenido o ha habido una retirada prematura del antiepilptico
No se han combinado los antiepilpticos apropiados o tienen
interacciones
No se ha investigado la coincidencia de otras enfermedades
o tratamientos que dificultan el efecto de los antiepilpticos o
descienden el umbral convulsivgeno
No ha habido un cumplimiento adecuado de la pauta aconsejada
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de crisis durante un perodo prolongado, y la gran dificultad
que entraa la complejidad de los horarios as como las nume-
rosas tomas o FAE. Las mejores estrategias para asegurar un
buen cumplimiento son la adecuada informacin y comuni-
cacin con el paciente, reducir en lo posible el nmero de FAE
y dosis diarias, incrementar el nmero de visitas y establecer
un sistema de contactos rpidos al inicio de cualquier cambio
o introduccin de FAE [86].
EVALUACIN DEL PACIENTE
CON EPILEPSIA REFRACTARIA
Una historia clnica detallada es el primer paso en la evaluacin
inicial de un paciente con ER. Es necesario prestar especial con-
sideracin a la existencia de antecedentes familiares o personales,
a la edad de comienzo de las CE, existencia o no de factores
desencadenantes, frecuencia, secuencia temporal y descripcin
semiolgica del tipo o tipos de crisis que haya padecido el pacien-
te, as como a la exploracin clnica y pruebas complementarias
practicadas con anterioridad. Tambin hay que revisar los FAE y
combinaciones de FAE que ha tomado previamente, dosis alcan-
zadas y tiempo mantenido con todos ellos, indagar en el grado de
cumplimiento teraputico y la posible relacin entre la aparicin
de CE y el abandono parcial de la medicacin. Con todo ello, en
muchas ocasiones se podr llegar con bastante certeza al diagns-
tico de epilepsia, sndrome epilptico y etiologa, si es refractaria
y su grado de resistencia a los FAE. De esta forma, podremos
planificar ulteriores estudios y una aproximacin teraputica apro-
piada a cada paciente.
Las pruebas de evaluacin tiles en el estudio del paciente con
ER debern practicarse cuando existan dudas diagnsticas del
tipo de CE, sndrome epilptico, etiologa, uso inapropiado de los
FAE, mal cumplimiento teraputico, trastorno neuropsicolgico
y psiquitrico, o bien se considere al paciente subsidiario de una
valoracin prequirrgica. Las ms habituales son las siguientes.
Monitorizacin vdeo-EEG prolongada con registros crticos
Es una prueba importante en el estudio del paciente con ER.
Consiste en el registro simultneo de la actividad electroencefa-
logrfica y de la imagen en vdeo del paciente, lo que permite
Tabla III. Procesos que pueden simular crisis comiciales e inducir al diagnstico errneo de epilepsia refractaria.
Crisis parciales simples
Crisis psicgenas
Migraa con aura
Ictus transitorios
Disfuncin paroxstica de esclerosis mltiple
Mioclono focal
Hiperventilacin con sntomas unilaterales
Catapleja
Tic motor unilateral
Espasmo hemifacial
Coreoatetosis paroxstica cinesignica y distnica
Distona
Crisis parciales complejas
Crisis psicgenas
Amnesia global transitoria
Parasomnias (sonambulismo, fantasmagorias, errabundismo,
movimientos peridicos, despertar confuso y otros)
Migraa basilar
Conducta automtica y alucinaciones de la narcolepsia
Alteraciones metablicas (hipoglucemia, hidroelectrolticas
y otras)
Episodios de descontrol
Crisis de ausencia
Crisis psicgenas
Somnolencia normal, por narcosis de CO
2
y de narcolepsia
Inatencin
Catapleja parcial
Crisis mioclnicas
Crisis psicgenas
Hiperplexia
Mioclonas fisiolgicas
Mioclonas benignas del sueo
Sndrome de opsoclono-mioclono
Movimientos peridicos del sueo
Tic
Tonicoclnicas y tnicas
Sncope vasovagal, cardiognico y del seno carotdeo
Crisis psicgenas
Alteraciones metablicas (hipoglucemia, tetania y otras)
Mioclono generalizado de encefalopatas metablicas e hipxicas
Crisis de fosa posterior
Cada brusca
Sncope vasovagal, cardiognico y del seno carotdeo
Crisis psicgenas
Isquemia vertebrobasilar
Vrtigo
Hidrocefalia o compromiso transitorio de circulacin de LCR
Migraa basilar
Episodios de cada criptogenticos
Catapleja
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936
visualizar las manifestaciones clnicas y correlacionarlas con los
hallazgos del EEG. Gracias al desarrollo tecnolgico, dispone-
mos en la actualidad de sistemas integrados que captan la imagen
y la seal del EEG de forma digitalizada y sincronizada, circuns-
tancia que permite un mejor anlisis de las CE y un almacena-
miento de lo captado durante los das de monitorizacin, de manera
sencilla y fcilmente recuperable para su estudio [12-14,24,87].
Para su realizacin es necesario ingresar al paciente, preferente-
mente en unidades clnicas dotadas de recursos tcnicos y huma-
nos, y acondicionadas para este fin; el principal obstculo son los
costes que generan dichos recursos [87].
Sus indicaciones son variadas [88]. Por un lado, en el diag-
nstico diferencial de pseudocrisis (crisis psicgenas y otros pro-
cesos) y de CE [24,26,67-69,87,88]. Tambin nos permite carac-
terizar y clasificar el tipo o tipos de crisis, de acuerdo con la
clasificacin de la Liga Internacional contra la Epilepsia [89] o la
ms reciente y prctica clasificacin semiolgica de las crisis, en
su observacin directa [90,91] con las repercusiones teraputicas
que esto conlleva. Finalmente, se puede cuantificar la actividad
intercrtica durante perodos prolongados y detectar la distribu-
cin, lateralizacin y localizacin de las descargas epilpticas
crticas con fines quirrgicos [12-14].
Es conveniente que el estudio se practique con electrodos de
superficie supernumerarios adicionados a los del EEG conven-
cional, fijados con colodin para evitar desplazamientos y un mal
contacto. En pacientes con sospecha de epilepsia del lbulo tem-
poral subsidiaria de ciruga se deben colocar electrodos que regis-
tren la actividad de la regin temporal anteromesial, como los de
arco cigomtico o esfenoidales, y en ocasiones electrodos semin-
vasivos de agujero oval [92,93]. Solamente cuando no obtenga-
mos una informacin adecuada con los electrodos de superficie,
y est indicada la ciruga, debern utilizarse electrodos invasivos
profundos o subdurales [94,95].
El tiempo de monitorizacin debe ser el suficiente para per-
mitir establecer un diagnstico definitivo. En los pacientes con
sospecha de crisis psicgenas, pueden utilizarse los protocolos de
induccin, en un intento de acortar el estudio [67,68], aunque en
la mayora de las ocasiones las crisis psicgenas ocurren espon-
tneamente en las primeras 24 o 48 horas de monitorizacin [96].
Es habitual la reduccin o supresin del FAE para provocar CE,
tratando tambin de disminuir la duracin de la prueba [97]; la
supresin de barbitricos y benzodiacepinas conlleva un elevado
riesgo de producir un estado epilptico [98].
Imagen por resonancia magntica dirigida
La resonancia magntica (RM) de alta definicin es la tcnica de
neuroimagen de eleccin en el estudio etiolgico de los pacientes
con ER [99], esencial en la evaluacin prequirrgica [100]. Me-
diante RM pueden detectarse lesiones inductoras de epilepsia
crnica que escapan a otras tcnicas [75]. Ahora bien, para obte-
ner su mximo rendimiento es necesario su optimizacin, con la
prctica de cortes sagitales, axiales y coronales dirigidos a la zona
de sospecha diagnstica, as como la realizacin de distintas se-
cuencias, tanto cualitativas como cuantitativas, que nos permitan
la adecuada visualizacin y precisin de las caractersticas intrn-
secas del tejido cerebral y lesional [99-101]. De esta forma, en
muchos pacientes con ER que muestran imgenes en RM con-
vencional consideradas como normales, se podrn diagnosticar
lesiones especficas [76].
Las lesiones detectadas por RM que habitualmente se relacio-
nan con ER focal del adulto son tumores intraxiales benignos de
estirpe glial y neuroglial (astrocitomas, gangliogliomas, etc.),
gliosis de distinta etiologa (postraumticas, postisqumicas, etc.),
alteraciones de la migracin neuronal y organizacin cortical (he-
terotopas, displasias corticales, etc.) y lesiones vasculares (mal-
formaciones arteriovenosas, cavernomas, etc.). Estas lesiones pre-
sentan rasgos diferenciales, que en una gran parte de los casos son
indicativos del sustrato patolgico [53-55,75,76,99,101-104]. En
la epilepsia del lbulo temporal, la ms comn de las ER del
adulto [12-14,22,23,39,41,99,101,102], la esclerosis temporal me-
sial es la lesin causal ms frecuente; se caracteriza en la RM por
una atrofia del hipocampo y un aumento de seal en secuencias
ponderadas en T
2
, pero para que se valoren correctamente deben
practicarse cortes coronales perpendiculares al eje del hipocam-
po, con un pequeo espesor de corte (1,5 a 3 mm) y con distintas
secuencias [101,102,105,106].
La RM en la evaluacin prequirrgica de la ER ha supuesto
un enorme avance, no slo porque permite el diagnstico de
lesiones que antes no eran identificadas y ha proporcionado el
acceso a la ciruga a un subgrupo de pacientes, sino tambin por
su excelente relacin coste-efectividad y por la gran reduccin
de tcnicas invasivas, prolongadas y no exentas de morbilidad,
con la consiguiente reduccin de recursos humanos y costes
globales [94,107,108].
Monitorizacin de los niveles sricos de FAE
La determinacin del nivel srico es til para la mayora de los
FAE clsicos; no est del todo establecido su margen teraputico
o su uso no est extendido con algunos de los nuevos FAE (lamo-
trigina, felbamato, oxcarbacepina, levetiracetan) y no es til en
otros (clobazam, vigabatrina, gabapentina, tiagabina, topirama-
to) [2,7-10,109]. Aunque en el paciente con ER debe ser la res-
puesta teraputica y la aparicin de efectos secundarios lo que
determine el tope mximo de dosis, la monitorizacin srica del
FAE es conveniente en pacientes con ER en politerapia, para
reajustar las dosis en caso de aparicin de efectos secundarios,
cuando se introduce o retira un FAE u otros frmacos inductores
o inhibidores enzimticos, y especialmente para determinar el
seguimiento teraputico, sobre todo cuando hay alta sospecha de
incumplimiento o aparicin de CE. En ocasiones, la monitoriza-
cin no programada del nivel srico resulta prctica para identi-
ficar un incumplimiento parcial. Se deben realizar monitorizacio-
nes seriadas en pacientes con una elevada tasa de metabolizacin,
enfermedad heptica o renal o en descompensaciones de CE de
cierta relevancia [2,77,82,109].
Neuroimagen funcional
Tomografa computarizada por emisin de fotn nico
La tomografa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT)
interictal muestra hipoperfusin de la zona epileptgena en una
proporcin variable de pacientes, mientras que en la fase ictal muestra
el foco epilptico hiperperfundido. Dada la baja sensibilidad y
posibilidad de falsa localizacin, la SPECT interictal aislada tiene
escasa utilidad en la deteccin del foco epilptico en la ER, mien-
tras que la SPECT ictal es til en la ciruga de la epilepsia del lbulo
temporal y extratemporal, aunque es preciso que se realice en com-
binacin con la monitorizacin vdeo-EEG para poder establecer la
relacin temporal exacta con el comienzo crtico [99,100,110,111].
Tomografa por emisin de positrones
La tomografa por emisin de positrones (PET) con
18
F-deoxiglucosa
mide el metabolismo cerebral. Un foco epilptico muestra en la
937 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
fase interictal una zona de hipometabolismo algo ms extensa que
la zona epileptgena, por alteraciones funcionales perifocales. En
fase ictal, el metabolismo est aumentado, pero al ser muy compli-
cada su obtencin, no se utiliza en la prctica clnica. Es til en ER
focal, fundamentalmente en la evaluacin prequirrgica de pacien-
tes candidatos a tcnicas de reseccin del lbulo temporal y extra-
temporal [99,100,112,113]
Resonancia magntica funcional
La RM funcional (RMf) detecta las zonas activadas de la corteza
cerebral, y mide los cambios de concentracin de oxi y desoxihe-
moglobina que se producen por el aumento del metabolismo y de
perfusin ante diversos estmulos de actividad neuronal, como el
lenguaje, la estimulacin de funciones mnsicas, motoras y sen-
sitivas, as como las que induce el foco comicial en fase crtica.
Es, por lo tanto, til en la evaluacin de zonas elocuentes de la
corteza, y cuando se perfeccione, lo ser en la deteccin y loca-
lizacin del foco de crisis [99,101,114,115].
Otras pruebas
Evaluacin neuropsicolgica
Las bateras neuropsicolgicas son eficaces en la valoracin del
deterioro cognitivo espontneo o inducido por los FAE que pre-
sentan un gran nmero de pacientes con ER, con fines pronsti-
cos, teraputicos y evolutivos [116]. Como parte de todo estudio
prequirrgico debe realizarse una evaluacin amplia, que mida la
globalidad neuropsicolgica del paciente y de forma ms profun-
da determinadas funciones cognitivas, segn el tipo de ciruga
que se realice. Su objetivo es orientar en la lateralizacin y loca-
lizacin del foco comicial, predecir la evolucin, establecer la
morbilidad inducida por la ciruga y la subsiguiente rehabilita-
cin neuropsicolgica [117,118].
Evaluacin psiquitrica
La ER es quiz la enfermedad neurolgica ms imbrincada con la
psiquiatra. Gran parte de los pacientes con ER padecen trastor-
nos de ansiedad, del humor, cuadros psicticos transitorios o
permanentes, perictales o interictales, espontneos o inducidos
por FAE, que en algn momento de su evolucin van a requerir
apoyo y tratamiento psiquitrico [119]. Las tasas de suicidio en
la epilepsia son de cuatro a cinco veces ms altas que en la pobla-
cin general y se elevan hasta 25 en determinados tipos de ER,
como en la epilepsia del lbulo temporal [120]. Igualmente, los
pacientes con crisis psicgenas deben ser evaluados, tratados y
seguidos evolutivamente por el psiquiatra; alcanzan una desapa-
ricin completa de los episodios no epilpticos entre el 35 [69] y
el 48% [121], y a largo plazo quedan sin FAE el 65% de los
pacientes.
Espectroscopia por resonancia magntica
La espectroscopia por resonancia magntica (ERM) nos permi-
te investigar la bioqumica cerebral y nos proporciona informa-
cin sobre las concentraciones de metabolitos que existen en un
volumen de tejido cerebral prefijado; las de N-acetil-aspartato,
creatina y colina son de especial importancia ya que la disminu-
cin de N-acetil-aspartato se relaciona directamente con la pr-
dida o disfuncin neuronal, y el aumento de creatina y colina
con la presencia de gliosis. La ERM es eficaz en la evaluacin
prequirrgica y en el seguimiento de los pacientes candidatos
a tcnicas de reseccin, sobre todo del lbulo temporal [99,101,
122,123].
Magnetoencefalografa
La magnetoencefalografa (MEG) estudia los campos magnti-
cos que genera la actividad cerebral, mediante la determinacin
de dipolos, con una alta resolucin temporal y espacial. Es una
tcnica no invasiva, til en la localizacin del rea epileptgena
en la epilepsia del lbulo temporal y sobre todo extratemporal, as
como en la localizacin de zonas elocuentes cerebrales. Su fusin
por ordenador, con tcnicas de imagen, permite una representa-
cin grfica de la relacin espacial entre estructura, patologa y
funcin [124,125].
Algunas de las pruebas referidas son de alto consumo de recursos,
por lo que de su realizacin se debe desprender una accin diri-
gida al mejor conocimiento y control de los pacientes, fundamen-
talmente con fines quirrgicos. La evaluacin del paciente con
ER debe coordinarse e integrarse en centros de tercer nivel, con
experiencia en su manejo y tratamiento, para as poder obtener el
mximo rendimiento de los estudios practicados.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
DE LA EPILEPSIA REFRACTARIA
El desarrollo de una correcta estrategia farmacolgica antiepilp-
tica es de esencial importancia para la adecuada identificacin de
los casos de ER. Slo despus de un adecuado abordaje terapu-
tico podremos estar seguros de haber deslindado los verdaderos
casos refractarios de los pseudorrefractarios por errores terapu-
ticos [78-86], que, como hemos visto, son una de las causas ms
frecuentes de falsa ER. Es conveniente, por lo tanto, establecer
unas directrices bsicas del tratamiento antiepilptico, aceptadas
de forma universal y extradas en su mayor parte de la experiencia
clnica [2,7-14,77,126-129]. Se pueden proponer una serie de
fases teraputicas, que se exponen a continuacin en el orden
cronolgico recomendado en la generalidad de los pacientes, si
bien no se trata de fases obligatoriamente consecutivas, y su apli-
cacin, as como la duracin de cada una de ellas, deber ser
individualizada. De acuerdo con la definicin propuesta, un sn-
drome epilptico correctamente diagnosticado tiene que ser con-
siderado refractario a tratamiento mdico cuando no se haya con-
seguido el cese total de las CE, superadas las fases de monoterapia
de eleccin, monoterapia alternativa y politerapia racional.
Monoterapia de eleccin
El primer ensayo teraputico debe realizarse con un frmaco en
monoterapia, evitando inicialmente las combinaciones de FAE.
Esta recomendacin, vigente desde principios de los aos ochenta
[130,131], est firmemente sustentada en la observacin de que la
monoterapia disminuye los efectos adversos, aumenta el cumpli-
miento teraputico y elimina la posibilidad de prdida de eficacia
por interacciones medicamentosas entre los FAE [32,83,127,132].
Cuando hemos de decidir en la eleccin de un FAE en un paciente
dado, nos encontramos con una relativa escasez de evidencias cien-
tficas. En primer lugar, es importante tener presente que algunos
FAE pueden exacerbar determinados tipos de CE y sndromes epi-
lpticos, como una manifestacin paradjica no especfica en dosis
teraputicas o txicas, o como una accin primaria del FAE ante un
tipo de CE o sndrome; en la tabla IV se muestran los sndromes
epilpticos que pueden empeorar por determinados FAE [72,
78,79,133]. En cuanto a la eficacia y seguridad, existen algunos
estudios en los que se compararon FAE clsicos entre s (carbama-
cepina, fenitona, fenobarbital, primidona, cido valproico), que
REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
938
no mostraron diferencias significativas en
eficacia en el control del conjunto de las CE
[134-137]. Slo el anlisis posterior de
subgrupos reflej alguna diferencia entre los
frmacos, situacin que no se ha modifica-
do significativamente con la llegada de los
nuevos FAE [10,11]. Por ello, la eleccin
final depende de la valoracin de una serie
de factores entre los que destacan: eficacia,
seguridad, efectos adversos, facilidad de ad-
ministracin, farmacocintica, interacciones
con otros frmacos y coste, as como la ex-
periencia y confianza del clnico con un FAE
determinado [2,7-11,77,82,116,126-129,
138]. Las evidencias disponibles nos per-
miten formular una serie de recomendacio-
nes en funcin del tipo de CE, que quedan
resumidas en la tabla V.
Crisis parciales
En el mayor de los estudios comparati-
vos entre FAE clsicos en monoterapia
[134], el subgrupo de pacientes con CE
parciales respondi con mayor eficacia a
la carbamacepina (porcentaje global de
remisin completa de las crisis del 43%)
que al fenobarbital (16%) o primidona
(16%); tambin fue superior en nmeros
absolutos a la fenitona (26%), pero no
alcanz una significacin estadstica. Por
otro lado, otro estudio comparativo entre
la carbamacepina y el cido valproico,
demostr que la carbamacepina era su-
perior en la supresin de las CE parciales
complejas tanto en el nmero total de
crisis como en el tiempo transcurrido
hasta la primera crisis [136]. Esta aseve-
racin se ha certificado mediante una re-
visin sistemtica reciente [139]. En los
ltimos aos se han publicado varios
ensayos clnicos controlados, y se ha
comparado un nuevo FAE frente a la car-
bamacepina en CE parciales: con viga-
batrina [140-143], lamotrigina [144-146],
gabapentina [147], oxcarbacepina [148]
y topiramato [149]. De ellos, en nueve se
concluy que el nuevo FAE tena una efi-
cacia similar a la carbamacepina, con un
perfil de efectos adversos algo menor.
Estos estudios, sin embargo, han sido
objeto de numerosas crticas metodol-
gicas referidas fundamentalmente a un seguimiento limitado,
un bajo nmero de pacientes, un objetivo a evaluar inadecuado
(reduccin del 50% del nmero de CE) y una inapropiada elec-
cin en dosis y frecuencia de administracin de los frmacos
comparados [11,150]. En el estudio en el que buena parte de
estos problemas metodolgicos se corrigieron [143], se de-
mostr que la carbamacepina tena ms eficacia que la vigaba-
trina en el control de CE parciales de nuevo diagnstico.
Por lo tanto, el tratamiento de primera eleccin de las CE par-
ciales sigue siendo la carbamacepina. Es posible que algunos de los
nuevos FAE igualen su eficacia y disminuyan su nivel de efectos
adversos, pero mientras no dispongamos de evidencias ms con-
tundentes en este sentido, esta recomendacin permanece vigente
[11,23,134,139,143,150]. Es preciso mencionar en este punto la
oxcarbacepina, un FAE derivado de la carbamacepina, con un
perfil de eficacia y espectro de accin similar al de sta, pero con
menos efectos adversos [148]. Se ha demostrado su eficacia en
monoterapia en pacientes con ER parcial que haban recibido tra-
tamiento previo no satisfactorio con carbamacepina [151], por lo
que puede ser una alternativa de futuro en la epilepsia parcial.
Tabla IV. Potencial de agravacin por FAE y tipo de epilepsia.
Tipo de epilepsia Efecto
Fenobarbital Epilepsia de ausencias (en dosis altas) Aumento de ausencias
Algunas epilepsias focales Agravacin (muy infrecuente)
Fenitona S. punta-onda continua Agravacin
durante el sueo
Epilepsia de ausencias
a
No eficaz, aumento de ausencias
Epilepsias mioclnicas
a
Aumento de mioclonas
Algunas epilepsias focales Agravacin
Carbamacepina S. punta-onda continua Agravacin
durante el sueo
Epilepsia de ausencias
a
No eficaz, aumento de ausencias
a
Acido valproico Enfermedades mitocondriales Agrava crisis, tipo ictus, hepatopata
Dficit ornitina-carbamil-transferasa Encefalopata hiperamonimica
Benzodiacepinas Sndrome de Lennox-Gastaut Crisis tnicas
(oral o intravenosa)
Vigabatrina Epilepsia de ausencias
a
Aumento de ausencias
a
Sndrome de Lennox-Gastaut Agravacin de ausencias y crisis tnicas
Algunas epilepsias focales Agravacin, aparicin de mioclonas
Lamotrigina Epilepsia mioclnica juvenil Aumento de mioclonas (raro)
Gabapentina Epilepsia de ausencias
a
a
Sndrome de Lennox-Gastaut Agravacin global
Tiagabina Epilepsias de ausencias
a
a
Topiramato Algunas epilepsias focales Agravacin
a
Se desaconseja el uso del FAE en estos tipos de epilepsia.
939 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
Crisis generalizadas
Existe un consenso actual de que el cido valproico es el FAE de
eleccin ante cualquier tipo de CE generalizada. En cualquier caso,
esta afirmacin no tiene un apoyo de evidencia tan concluyente
como el de la carbamacepina en las CE parciales. La revisin siste-
mtica antes aludida [139] no pudo concluir de manera inequvoca
la superioridad del cido valproico en este tipo de CE, en el que
pueden utilizarse otros frmacos alternativos, como la etosuximida
en las CE de ausencia no asociadas a CE tonicoclnicas generaliza-
das [23,152] o la carbamacepina en crisis tonicoclnicas [2,23,136].
El lugar de los nuevos FAE est por decidir en este tipo de CE, y slo
la realizacin de ensayos clnicos comparativos establecer su ver-
dadero papel en el tratamiento de la epilepsia generalizada. No
obstante, existen bastantes evidencias preliminares de que la lamo-
trigina puede ser til como alternativa al cido valproico, tanto en
la epilepsia mioclnica juvenil [153], como en la de ausencias [154],
otras epilepsias generalizadas primarias [153,155] y en el sndrome
de Lennox-Gastaut [156]. Tambin el topiramato se ha mostrado
eficaz en el tratamiento de CE generalizadas [8,157-159].
Crisis mioclnicas
Tradicionalmente el cido valproico y el clonacepam se han con-
siderado los FAE de eleccin para este tipo de CE, y aunque no
existen estudios comparativos especficamente diseados para
investigar su eficacia relativa, el cido valproico se considera el
FAE de primera eleccin para las crisis mioclnicas generaliza-
das [160]. La lamotrigina [153,155] y el topiramato [157] tam-
bin pueden ser tiles, si bien su aplicabilidad deber acreditarse
mediante estudios especficamente diseados. Por ltimo, el pi-
racetam en altas dosis ha demostrado una gran eficacia en el
tratamiento de las mioclonas corticales, particularmente en ca-
sos de epilepsias mioclnicas progresivas [161].
Adems de la correcta eleccin del FAE idneo, es importante
obtener el mximo rendimiento de su potencial anticomicial, con
unos principios bsicos de tratamiento farmacolgico, plenamente
aceptados [2,21,23,35,82,126,128,138,152,162]: iniciar el trata-
miento con un ascenso progresivo, apropiado a cada FAE, hasta
alcanzar la dosis mnima eficaz y, si no hay eficacia con la dosis
inicial, se debe incrementar a la dosis mxima que no provoque
efectos adversos, con independencia de los niveles plasmticos.
Varios trabajos atestiguan que la utilizacin de los FAE clsicos
por encima de su margen teraputico pueden conseguir controlar
hasta un tercio de los pacientes supuestamente refractarios [80,81,
131,163].
Monoterapia alternativa
En trminos globales, alrededor del 50% de los pacientes con
epilepsia previamente no tratados responden a la monoterapia
inicial [21,31,33,127,134,164]. La respuesta depende del tipo de
CE o sndrome epilptico, en un intervalo que vara entre el 80%
de la epilepsia generalizada primaria y una minora de los pacien-
tes con epilepsia del lbulo temporal mesial o con sndrome de
Lennox-Gastaut [4,5,21,22,31,39,42,48,50,51,134-139,165]. Por
otro lado, el FAE de eleccin en ocasiones causa reacciones ad-
versas o presenta interaccin con otras medicaciones. En estos
casos, la mayora de los autores proponen la monoterapia alterna-
tiva como segunda fase teraputica, y reemplazan el segundo
FAE por el primero de una forma solapada, siguiendo los mismos
principios bsicos de la monoterapia de eleccin. Se ha demostra-
do que los pacientes que no han obtenido respuesta adecuada con
el primer FAE ensayado podrn controlarse completamente con
una monoterapia alternativa en un porcentaje que flucta entre el
25 y 50% [31,32,141,166].
El FAE alternativo elegido debe estar condicionado por el
tipo de CE y sndrome epilptico. Podemos recurrir a la tabla de
indicaciones propuesta (Tabla V) como gua. De nuevo la au-
sencia de evidencias deja al criterio individual del mdico la
eleccin del agente idneo. Se debe utilizar el FAE alternativo
que, al menos, se acerque tericamente a la eficacia del FAE de
eleccin. Los FAE que disponen de estudios en monoterapia
comparativos frente a los clsicos considerados de primera l-
nea en CE parciales o generalizadas (carbamacepina o cido
valproico) son: fenitona, fenobarbital y primidona entre los
clsicos [134-137], y vigabatrina, lamotrigina, gabapentina,
oxcarbacepina, topiramato y felbamato entre los nuevos
[140-149,167]. El felbamato ha demostrado gran eficacia en el
tratamiento de CE parciales y generalizadas, especialmente en
el sndrome de Lennox-Gastaut [167,168]; no obstante, en la
actualidad tan slo se utiliza en situaciones de elevada refracta-
riedad en determinadas epilepsias catastrficas, en terapia aa-
dida, dada su asociacin con casos de anemia aplsica y toxici-
dad heptica [168]. El uso de la vigabatrina se ha reducido con-
siderablemente en los ltimos aos, y ha quedado limitado en el
adulto como terapia aadida en epilepsias parciales que no res-
ponden a FAE clsicos y nuevos, bajo estricto control neurof-
talmolgico, dada la reduccin concntrica del campo visual
que produce, que es dosisdependiente e irreversible [169].
Varios trabajos han demostrado que despus del fracaso de
dos FAE en monoterapia, la probabilidad de conseguir una re-
misin completa de las CE con un tercer FAE en monoterapia
se reduce a menos de un 5% de los pacientes no controlados
[30,31,170]. Por dicho motivo, en la actualidad la opinin ms
extendida se inclina por no recomendar el ensayo de una tercera
monoterapia alternativa previa al ensayo de politerapia [2,25,
126-128,152,162].
Tabla V. Criterios de seleccin de FAE atendiendo al tipo de crisis o sndro-
me epilptico.
FAE de eleccin FAE alternativos
Crisis de ausencia VPA LTG, ESM
Crisis mioclnicas VPA LTG, TPM, LEV,
(incluye epilepsia PRM, CZP, PZT
mioclnica juvenil)
Crisis tonicoclnicas VPA, CBZ LTG, TPM, PHT, PB, PRM
generalizadas
Crisis atnicas VPA LTG, TPM, FBM
Crisis tnicas VPA LTG, TPM, PHT, FBM
Sndrome de VPA, LTG TPM, CBZ, PHT, CZP, FBM
Lennox-Gastaut
Crisis parciales CBZ OCBZ, TPM, CLB, LTG,
simples, complejas TGB, GBP, LEV, VPA, PHT,
y secundariamente PB, PRM, VGB
generalizadas
VPA: cido valproico; LTG: lamotrigina; ESM: etosuximida; TPM: topiramato;
PRM: primidona; CZP: clonacepam; PZT: piracetam; CBZ: carbamacepina; PHT:
fenitona; PB: fenobarbital; FBM: felbamato; OCBZ: oxcarbacepina; CLB: cloba-
zam; TGB: tiagabina; GBP: gabapentina; LEV: levetiracetam; VGB: vigabatrina.
Modificada de O. Devinsky [23].
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940
Politerapia racional
La respuesta positiva a una combinacin racional de FAE des-
pus de un fracaso inicial con dos ensayos en monoterapia falli-
dos es variable, desde un 3% [31] hasta el 40% [165]. Cuando se
decida la adicin de un FAE a un rgimen ya existente, deben
considerarse una serie de variables, las ms importantes son:
Las interacciones farmacodinmicas y farmacocinticas en-
tre los FAE, incluidos los mecanismos de accin antiepilp-
tica, capacidad de induccin o inhibicin enzimtica y unin
a protenas plasmticas. Los inductores enzimticos (feno-
barbital, fenitona, carbamacepina) pueden incrementar el me-
tabolismo y acortar la semivida de otros FAE de metabolismo
primordialmente heptico; es necesario aumentar la dosis de
estos FAE para conseguir el efecto antiepilptico. El efecto
contrario tambin es posible; el ejemplo clsico es la asocia-
cin de cido valproico, un inhibidor enzimtico, con lamo-
trigina, que puede producir un incremento de la semivida de
esta ltima de hasta un 300% [32,83,127,132].
La evidencia, sustentada por varios estudios, de que la com-
binacin de dos o ms FAE conlleva una mayor frecuencia de
efectos adversos, incluso en el caso de que consigamos man-
tener niveles adecuados de todos ellos [32,116,127]. Se ha
demostrado que la toxicidad de la politerapia se relaciona con
la suma total de las dosis de los FAE asociados ms que con
la dosis individual empleada [170].
Se ha propuesto que la mejor eleccin como FAE coadyuvante
debera ser un FAE de amplio espectro; en un estudio sobre el
cido valproico en terapia aadida al rgimen de monoterapia
previa se consigui una reduccin de ms del 50% de las CE
parciales complejas en el 46% de los pacientes con monoterapia
fallida con fenitona o carbamacepina [171]. Aunque no se han
establecido comparaciones entre los nuevos FAE y los clsicos
mediante ensayos clnicos comparativos capaces de valorar la
eficacia diferencial como frmacos aadidos, los estudios mues-
tran distintos resultados. En algunos de ellos, slo una pequea
proporcin de pacientes refractarios a los FAE clsicos consiguen
librarse de las CE con la adicin de los nuevos [172]; en algunas
epilepsias focales, los nuevos FAE producen con mayor frecuen-
cia una respuesta paradjica de exacerbacin de las CE que los
clsicos [133]. Otros autores han demostrado que en un grupo de
pacientes no controlados con FAE clsicos alrededor del 50%
mejoraron significativamente tras la adicin de un FAE nuevo
[59]. Adems, existen diversos ensayos clnicos comparativos
que han demostrado un beneficio significativo de los nuevos FAE
frente a placebo como tratamiento coadyuvante en la ER [173,174].
En el ltimo metanlisis de nuevos FAE en terapia aadida [174]
se encontr una tasa global de mejora (reduccin de CE parciales
complejas igual o mayor del 50%) del 20,6% para gabapentina,
21,6% para tiagabina, 33,6% para lamotrigina, 42,6% para topi-
ramato y 44,2% para vigabatrina, cuyos efectos adversos fueron
proporcionales al grado de eficacia. El clobazam ha mostrado
tambin gran eficacia en el control de pacientes con ER parcial
[175]; para algunos autores es el primer FAE a utilizar en terapia
aadida [2]. Por estos motivos, actualmente existe una tendencia
a extender el uso racional de la politerapia [132,176], al contrario
del sentimiento negativo acerca de este tema de las ltimas dca-
das [32,130,131].
Se ha intentado en varias ocasiones definir unas normas b-
sicas para aplicar la politerapia con la mayor rentabilidad posible
[83,127,128,132,138,152,162,170,176]. En general, existe acuer-
do en que el FAE elegido como coadyuvante debera cumplir las
siguientes caractersticas:
1. Tener un mecanismo de accin diferente al del FAE inicial.
2. Tener la menor posibilidad terica de ocasionar efectos ad-
versos sumativos.
3. Tener la menor posibilidad terica de desarrollar interaccio-
nes con los FAE iniciales, sobre todo si no son predecibles.
La combinacin de FAE con diferentes mecanismos de accin se
encuentra con la dificultad de nuestro deficiente conocimiento, en
algunos casos, de dichos mecanismos [177]. Algunas combinacio-
nes parecen tener un mejor rendimiento que otras. Entre las ms
eficaces, y que han recibido apoyo de evidencia cientfica, hemos de
sealar la combinacin de cido valproico y etosuximida en el tra-
tamiento de las CE de ausencia [178] y de cido valproico y lamo-
trigina en CE parciales y generalizadas [179,180]. En el resto de los
casos, la eleccin de la combinacin ms apropiada debe indivi-
dualizarse en cada paciente concreto en funcin de las tres carac-
tersticas antes referidas y de circunstancias individuales de cada
caso. En la tabla VI se muestran las combinaciones ms y menos
racionales, atendiendo a dichos criterios [83,127,132,170,181].
Tabla VI. Relacin de las combinaciones de FAE ms y menos recomen-
dables.
Combinacin Causa
Combinaciones tericamente
ms recomendables
VPA + LTG Accin sinrgica demostrada
El VPA inhibe el metabolismo de la LTG,
reduciendo la dosis-coste del tratamiento
VPA + ESM Accin sinrgica demostrada en ausencias
VPA + TPM El VPA se ha asociado con ganancia
de peso, y el TPM, con prdida
CBZ o PHT + TPM, Diferentes mecanismos de accin
GBP, TGB o VGB
GBP + cualquier Ausencia de interacciones medicamentosas
otro FAE
Combinaciones tericamente
menos recomendables
CBZ + PHT Similar mecanismo de accin
Induccin metablica recproca, lo que obliga
a utilizar dosis mucho ms altas de ambos
GBP, TGB y VGB Similar mecanismo de accin
PB o PRM + VPA, CBZ Interacciones metablicas recprocas
o PHT Incremento de la alteracin cognitiva
VPA + PHT Ambos tienen gran unin a las protenas
plasmticas
FBM + VPA, CBZ o PHT Importantes interacciones entre FAE
CBZ + VPA Incremento del riesgo de defectos del tubo
(en mujeres con neural. El VPA inhibe el metabolismo del 10,
potencial de gestacin) 11-epxido de CBZ, que tambin puede ser
teratognico
VPA: cido valproico; LTG: lamotrigina; ESM: etosuximida; TPM: topiramato; CBZ:
carbamacepina; PHT: fenitona; GBP: gabapentina; TGB: tiagabina; VGB: vigabatri-
na; PB: fenobarbital; PRM: primidona; FBM: felbamato. Modificada de [132].
941 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
Ciruga de la epilepsia
Concepto
Como se expona al comienzo de este artculo, entre un 25 y un
33% de los pacientes epilpticos continan padeciendo CE con
una frecuencia variable a pesar del tratamiento ptimo en mono-
terapia o en terapia combinada con FAE. Un amplio grupo de
estos pacientes pueden quedar libres de CE o mejorar de forma
significativa con una intervencin quirrgica [12-14]. Uno de los
motivos fundamentales por el gran inters suscitado en los lti-
mos aos en torno al conocimiento de la ER lo constituye el
desarrollo tan espectacular de la ciruga de la epilepsia en las dos
ltimas dcadas, cuya prctica ha pasado de estar limitada a unos
pocos centros a escala mundial a ser un recurso teraputico de
primer nivel, asequible a un gran nmero de pacientes en los
pases desarrollados [182-184]. Ya en la propia manifestacin de
que un paciente epilptico es refractario o intratable mdicamen-
te con FAE se est sugiriendo que debe tratarse con terapias alter-
nativas, y sin duda, la ciruga constituye una forma eficaz y segura
de hacerlo en pacientes bien seleccionados [12-14,182-184].
La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) y la Federa-
cin Europea de Sociedades Neurolgicas (EFNS) definen como
ciruga de la epilepsia a toda intervencin neuroquirrgica cuyo
objetivo primario sea la curacin o alivio del paciente con ER
[185,186]. Por lo tanto, quedan incluidas la ciruga de reseccin,
estimulacin, desconexin y la presencia o no de lesin, dado que
con el progreso de las tcnicas de neuroimagen cada vez es ms
frecuente la deteccin prequirrgica de lesiones sutiles inductoras
de ER [75,76,99-106,110-115,122,123], aunque no por ello los pa-
cientes dejan de necesitar un estudio prequirrgico completo que
demuestre que la zona epileptgena coincide plenamente con la
lesin y la inocuidad de su reseccin, que garantiza de esta forma el
mejor resultado posible.
Aparte del avance tecnolgico en medios diagnsticos (neuro-
fisiolgicos y de neuroimagen) y quirrgicos, la ciruga de la epi-
lepsia ha progresado gracias al mayor y mejor conocimiento fisio-
patolgico de la epileptognesis, hecho que ha permitido identifi-
car determinados procesos que muestran una excelente respuesta a
la ciruga, condicionando de esta forma una gran eficacia tanto en
la desaparicin de las CE [12-14,182-184,187,188] como en la
calidad de vida [17,187,189,190], con una mnima morbilidad
quirrgica [14,184,191,192]. El porcentaje estimado de pacientes
candidatos a una valoracin quirrgica vara entre el 15% [184] y
el 50% [182] de los pacientes con ER, lo que supone una cifra
comprendida entre el 4 y 16% de la poblacin epilptica, y aunque
el nmero de pacientes intervenidos por ER va creciendo de forma
exponencial, en la actualidad slo una pequea parte de los poten-
cialmente quirrgicos llegan a centros donde se practica la ciruga
de la epilepsia.
Candidatos
Todos los pacientes con ER son subsidiarios de una valoracin
prequirrgica, una vez excluida la contraindicacin quirrgica por
patologa mdica o enfermedad degenerativa o metablica progre-
siva graves [12-14,184-186,188,193,194]. Ahora bien, dentro del
amplio espectro de etiologas inductoras de ER, hay una serie de
procesos especialmente indicados. Se trata de los denominados
sndromes remediables mediante ciruga, que son entidades cuya
fisiopatologa se conoce, no requieren de medios invasivos en su
evaluacin prequirrgica, son habitualmente muy refractarios a los
FAE y para los que la ciruga ofrece unos excelentes resultados
[12-14,184,185,188,195].
En el adulto, el prototipo de sndrome quirrgico es la es-
clerosis temporal mesial [196,197], que constituye el hallazgo
histolgico ms comn en los pacientes intervenidos con ER del
lbulo temporal, y que entraa una prdida neuronal y gliosis en
el hipocampo, en la amgdala y en otras estructuras mediales del
lbulo temporal [196]. La refractariedad a FAE en este sndrome
se sita en torno al 75-90% de los pacientes [50,51,53], y stos
suelen desarrollar un deterioro neuropsicolgico, fundamental-
mente de memoria y de atencin [197,198]. Mediante RM y
ERM se ha demostrado su progresin, en funcin de que el grado
de prdida neuronal, atrofia y gliosis hipocampal, as como la
mayor afectacin neuropsicolgica se correlacionen directamente
con la duracin de la epilepsia no controlada y el nmero total de
CE [199-202]. Alrededor del 70% de los pacientes con esclerosis
temporal mesial quedan libres de CE y un 20-25% adicional
experimentan una gran mejora tras la ciruga [12-14,182-184,
187-189,195,197,203,204]. Recientemente, en un ensayo com-
parativo y aleatorizado, se ha demostrado de forma contundente
la gran superioridad del tratamiento quirrgico sobre el trata-
miento con FAE en la supresin de las CE y en la mejora de la
calidad de vida de los pacientes con epilepsia del lbulo tempo-
ral [205]. Por todos estos motivos, en la esclerosis temporal
mesial, la ciruga no debe considerarse el ltimo recurso [12,206]
y acudir a ella tras muchos aos de CE no controladas y nume-
rosos ensayos de FAE, sino que debe indicarse lo antes posible,
una vez demostrada su habitual refractariedad [207,208]. Los
intentos de identificacin temprana del paciente con ER [31] y
del candidato para ciruga de la epilepsia [209] se encaminan
hacia esta direccin.
Otro sndrome quirrgico frecuente en el adulto es la epilep-
sia lesional, constituida por los pacientes con epilepsia sintomtica
a tumores, lesiones vasculares, zonas de encefalomalacia diversas,
anomalas del desarrollo cortical, entre otras, en los que la ciruga
ofrece tambin muy buenos resultados [12-14,184,188,195,210,
211], salvo en las disgenesias corticales y en las alteraciones de la
migracin neuronal, en donde el cese de las CE posciruga se ve
reducido a un 35-50% dada la frecuente dispersin cortical de la
zona epileptgena y la escasa concordancia de los hallazgos neu-
rofisiolgicos y de neuroimagen [212]. En toda lesin cortical es
importante demostrar su epileptogenicidad mediante los estudios
neurofisiolgicos apropiados [12,94,195,210-212]. Los pacientes
con lesiones epileptgenas limitadas a un hemisferio, que han evo-
lucionado desde la infancia o adolescencia, como determinadas
displasias corticales, el sndrome de Sturge-Weber o la encefalitis
focal de Rasmussen, son tambin buenos ejemplos de sndromes
quirrgicos del adulto, dado que la hemisferectoma o alguna de
sus variantes suelen proporcionar muy buenos resultados [12-14,
184-186,193-195,213].
Algunos pacientes con sndrome de Lennox-Gastaut o con
epilepsia multifocal, en los que predomina el cuadro clnico de
CE de cada, pueden mejorar con una seccin del cuerpo callo-
so, ya que disminuyen o desaparecen este tipo de CE, verdaderas
causantes de la discapacidad [12-14,214]. Otros pacientes con
ER no mencionados entre los anteriores deben considerarse can-
didatos potenciales a ciruga, si bien los resultados no son tan
satisfactorios y van a precisar de estudios prequirrgicos ms
complejos y exhaustivos, por lo que es recomendable varios en-
sayos de control farmacolgico antes de ofrecer la ciruga [94,
211,215].
Aunque la definicin conceptual de ER dada es totalmente
vlida en trminos globales, al considerar la ciruga de la epilep-
REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
942
sia es necesario individualizarla, y as, en pacientes con una ex-
celente relacin riesgo-beneficio de la ciruga (p. ej., esclerosis
temporal mesial no dominante o epilepsia lesional en reas no
elocuentes) no debe ser tan rigurosa como en aquellos pacientes
en los que dicha relacin no es tan buena (p. ej., epilepsia no
lesional en reas elocuentes) [12,14,193]. En las recomendacio-
nes dadas por la ILAE y la EFNS, se considera que en adultos con
CE agudas y en nios la ciruga puede indicarse en pacientes con
duracin de las CE inferior a dos aos, una vez demostrada la
intratabilidad mdica [185,186].
Evaluacin prequirrgica
El objetivo de la evaluacin prequirrgica es localizar lo ms aproxi-
madamente posible la zona epileptgena desencadenante de las CE
que padece el paciente y determinar que su reseccin o desconexin
no acarrear un dficit cognitivo o neurolgico inaceptable
[12-14,184-186,188,193,194,198,216]. Se define como zona epi-
leptgena el rea de la corteza cerebral que es indispensable para la
generacin de las CE. No existe en la actualidad ningn medio diag-
nstico que la localice directamente de forma absoluta, dado que no
se puede excluir el que una zona con potencial epileptogenicidad
adyacente o distante a la zona resecada se manifieste tras la interven-
cin quirrgica. Por lo tanto, la zona epileptgena es un concepto
terico [217], y su ubicacin y amplitud se han de inferir de forma
indirecta a partir de la asociacin e interrelacin de diferentes pruebas
diagnsticas que miden distintos parmetros [12-14,188,216,217] y
definen las diversas reas corticales que componen el concepto de
zona epileptgena.
Estas reas son la zona irritativa o regin de la corteza que
genera la actividad epileptiforme intercrtica; la zona de comienzo
ictal, en donde se origina la descarga desencadenante de la CE, que
puede ser mltiple dentro de la zona epileptgena y cada una de
estas zonas de comienzo ictal puede tener diferente umbral; la zona
sintomtica, que produce los sntomas crticos iniciales; la lesin
epileptgena estructural, que puede no existir, y la zona de dficit
funcional o regin de la corteza funcionalmente anormal en pero-
dos intercrticos. Estas zonas generalmente son de diferente exten-
sin y pueden o no coincidir entre s; por ejemplo, la zona de dficit
funcional determinada por la PET habitualmente se extiende ms
all del hipocampo atrfico detectado mediante RM en un paciente
con esclerosis temporal mesial, o una CE que comienza en una
regin de corteza silente producir sntomas si alcanza una regin
de la corteza elocuente o se extiende ampliamente. Asimismo, la
corteza elocuente es el rea de la corteza cerebral indispensable
para una funcin cortical concreta (motora, sensitiva, lenguaje,
etc.). En la tabla VII quedan recogidos los distintos mtodos o
pruebas que pueden utilizarse en la localizacin y extensin de
estas zonas [12-14,184,188,194,216,217].
Los mtodos y pruebas bsicas en la evaluacin prequirrgi-
ca de la epilepsia son la anamnesis y la exploracin neurolgica, la
monitorizacin prolongada vdeo-EEG con electrodos de superfi-
cie, la RM de alta definicin dirigida, la evaluacin neuropsico-
lgica y, en determinadas ocasiones, la neuroimagen funcional con
SPECT interictal e ictal o con PET interictal [12-14,88,100,107,184-
186,188,193,194,198,216,217]. Cuando exista concordancia en-
tre estas pruebas, la localizacin aproximada de la zona epilept-
gena est bastante garantizada, y la toma de decisin quirrgica en
un paciente con ER es fcil, con una probabilidad de xito muy
elevada [203,204,209,210,218,219]. Sin embargo, si hay discor-
dancia de las pruebas bsicas o cuando sus resultados sean nor-
males o poco concluyentes, ser necesario ampliarlas con otras de
las enumeradas en la tabla VII, en funcin de la experiencia y
accesibilidad de cada centro a las mismas. Se debe practicar moni-
torizacin prolongada vdeo-EEG con electrodos invasivos cuan-
do los registros de superficie no sean concluyentes, en la epilepsia
neocortical displsica o no lesional o cuando sea necesaria la esti-
Tabla VII. Relacin de mtodos o pruebas para determinar las zonas cor-
ticales relacionadas con la zona epileptgena y la corteza elocuente.
Zona irritativa
EEG intercrtico
EEG basal o en sueo
Monitorizacin vdeo-EEG (de superficie o invasivo)
Electrocorticografa
MEG
a
RMf
a
Zona de comienzo ictal
Anlisis electroencefalogrfico del registro crtico en monitorizacin
vdeo-EEG (de superficie o invasivo)
SPECT ictal
ERM
a
Zona sintomtica
Anamnesis detallada de las CE
Semiologa de las CE en monitorizacin vdeo-EEG
(de superficie o invasivo)
Estimulacin elctrica cortical (cartografa cerebral)
Zona lesional epileptgena
TAC
RM
ERM
a
Zona de dficit funcional
Exploracin neurolgica
Evaluacin neuropsicolgica
Actividad lesiva del EEG o MEG
a
SPECT interictal
PET interictal
ERM
a
RMf
a
Zona de la corteza cerebral elocuente
Estimulacin elctrica cerebral (cartografa cerebral)
Test de Wada (amobarbital intracarotdeo)
MEG
a
RMf
a
Estimulacin magntica extracraneal
a
Doppler transcraneal funcional
a
a
En investigacin y desarrollo.
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mulacin elctrica cortical, por encontrarse la zona epileptgena
dentro o en reas adyacentes a zonas elocuentes de la corteza cere-
bral [12-14,94,95,184-186,188, 210-212,215-217,220,221]. Una
gran parte de los pacientes subsidiarios de ciruga de la epilepsia
acceden a sta con los resultados de las pruebas bsicas. Con el
perfeccionamiento y desarrollo de las nuevas tcnicas en neuro-
imagen y MEG en aos venideros, se simplificar sin duda el es-
tudio prequirrgico y la ciruga podr indicarse a pacientes actual-
mente no identificables como candidatos [124,125,217,222-224].
Tipos de ciruga. Indicaciones y resultados
En la actualidad se practican una gran variedad de intervenciones
quirrgicas que pueden dividirse en tcnicas de reseccin, de
desconexin y de estimulacin; el objetivo de las primeras es la
extirpacin de la zona epileptgena y el de las segundas el aisla-
miento de dicha zona para evitar la propagacin de las CE. Las
tcnicas de estimulacin, salvo la consolidada estimulacin del
nervio vago, an estn en fase experimental, y las trataremos ms
adelante. La radiociruga estereotxica, que puede considerarse
una tcnica de reseccin, cuando se aplica a pacientes con ER
debe practicarse en centros de ciruga de la epilepsia, por exigir
toda su metodologa de un estudio prequirrgico. Los distintos
tipos de ciruga, sus indicaciones, resultados y posibles efectos
secundarios especficos se recogen en la tabla VIII.
Resecciones del lbulo temporal. Son las ms frecuentemente prac-
ticadas en centros de ciruga de la epilepsia, por ser la epilepsia del
lbulo temporal la ms comn de las ER en el adulto y en la que se
obtiene los mayores ndices de curacin con la ciruga [12-14,
182-184,187,188,193,194,203-205,209,225]. En pacientes con ER
del lbulo temporal, la esclerosis temporal mesial constituye el
sustrato lesional en el 50-65%, otro tipo de lesiones el 25-35%, y
no se detecta lesin en un pequeo grupo de pacientes [99,101,
102,105,106,203,204]. La lobulectoma temporal anteromesial es
la tcnica ms utilizada y consiste en la extirpacin neocortical
anterobasal, ms o menos amplia, dependiendo de la dominancia
hemisfrica del lenguaje, y la porcin ms anterior de las estructu-
ras mediales del lbulo temporal [226]. Se ha demostrado que a
mayor amplitud de la reseccin del hipocampo, mejor evolucin
tienen los pacientes [227]. La amigdalohipocampectoma selectiva
es igual de eficaz en pacientes con esclerosis temporal mesial, por
lo que muchos centros la van incorporando paulatinamente
Tabla VIII. Modalidades de la ciruga de la epilepsia.
Resultados
posquirrgicos:
Tipo de ciruga de epilepsia Indicaciones
sin crisis/mejora
Posibles efectos secundarios especficos
adicional
Lobulectoma temporal anteromesial Esclerosis temporal mesial 65-75%/15-20% Afectacin del campo visual
Lesiones amplias del lbulo temporal Dficit de memoria verbal o visual leves
Epilepsia lbulo temporal no lesional Disfasia en lbulo dominante de lenguaje
Amgdalo-hipocampectoma Esclerosis temporal mesial 65-75%/15-20% Afectacin del campo visual
Lesin focal en amgdala-hipocampo Dficit de memoria verbal o visual leves
Disfasia en lbulo dominante del lenguaje
Lesionectoma Lesiones temporales y 60-80%/15-20% Dficit neurolgico focal
extratemporales circunscritas
Reseccin extratemporal no lesional Epilepsia focal extratemporal 25-40%/10-15% Dficit neurolgico focal
no lesional
Hemisferectoma o variantes Displasias corticales extensas 70-80%/10-20% Aumento del dficit neurolgico previo
Reseccin multilobular Epilepsia hemipljica infantil Hidrocefalia
Otras gliosis hemisfricas
Encefalitis de Rasmussen
Sndrome de Sturge-Weber
Seccin del cuerpo calloso Sndrome de Lennox-Gastaut, 5%/55-70% Mutismo posquirrgico transitorio
epilepsia focal o multifocal, con en crisis de cada Desconexin interhemisfrica
predominio de crisis de cada (en seccin total)
Transeccin subpial mltiple Epilepsia focal en reas elocuentes 50-60%/20-25% Dficit neurolgico focal,
habitualmente transitorio
Radiociruga estereotxica Epilepsia focal lesional 55-80%/ Edema y dficit neurolgico focal
Radionecrosis demorada
Estimulacin del nervio vago Epilepsia refractaria no 2%/25-45% Ronquera, disnea, parestesias cervicales,
subsidiaria de ciruga de reseccin tos, habitualmente bien tolerados
Trastornos del ritmo cardaco. Asistolia
REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
944
[12,13,182,183,228]. La patologa temporal lesional no esclertica
ms frecuente en pacientes con ER es la tumoral benigna, seguida
de enfermedad vascular y displsica [102,105,106,229,230]; para
su reseccin es necesario un estudio prequirrgico completo, dado
que muchos pacientes presentan actividad epilptica perilesional y
en estructuras mesiales del lbulo temporal, lo que constituye en
estos ltimos casos la denominada patologa dual, que precisa de
reseccin combinada de la lesin y estructuras mesiales [231]. Los
pacientes sin lesin en la RM necesitan un estudio prequirrgico
ms preciso, y los resultados tras la lobulectoma temporal son
ligeramente inferiores a los que tienen sustrato lesional de base
[203,204,232].
Resecciones extratemporales. En series quirrgicas de pacientes
con epilepsia focal extratemporal, el porcentaje de presencia de
lesin vara entre el 75 y el 90%, y la patologa displsica y
tumoral benigna es la ms comn [210,221,233]. Cuando se com-
pruebe, mediante estudios neurofisiolgicos precisos, que la zona
epileptgena no coincide exactamente con la zona lesional, ser
necesario la reseccin de ambas, y cuando no sea factible, por
estar en reas elocuentes, hay que resecar lo ms ampliamente
posible la lesin con los mrgenes adyacentes a sta [210,234], o
practicar reseccin combinada con transeccin subpial mltiple
[235]. En patologa displsica y no lesional, habitualmente es
necesario practicar una reseccin cortical relativamente amplia,
y los resultados posquirrgicos son moderadamente favorables
en cuanto a las CE [12-14,210-212,221,234].
Hemisferectoma. La hemisferectoma funcional o alguna de sus
variantes (hemisferectoma perinsular, hemidescorticalizacin,
entre otras) consiste en la reseccin o desconexin (hemisferec-
toma) de un hemisferio. Est indicada en los grandes procesos
estructurales que afectan a un hemisferio completo o a gran parte
del mismo, que cursan con una elevada frecuencia de CE y con
dficit neurolgico focal de dicho hemisferio [12,14,213,236].
La hemosiderosis cerebral superficial, complicacin grave que
apareca con la hemisferectoma anatmica, ha desaparecido con
las nuevas tcnicas funcionales. En pacientes con escaso dficit
motor, hay que valorar el incremento del dficit posquirrgico
frente a la supresin o reduccin significativa de las CE, o con-
siderar la reseccin multilobular [213,236].
Seccin del cuerpo calloso. Es una intervencin paliativa en la
que se desconectan ambos hemisferios, tratando de impedir la
difusin y generalizacin de las CE que tienen un inicio multifo-
cal o en focos no bien precisables, y que por lo tanto no tienen una
indicacin de ciruga de reseccin. Se practica la seccin de los
dos tercios o tres cuartos anteriores del cuerpo calloso, por ser su
eficacia similar a la de la seccin total, aunque con menor mor-
bilidad [236,237]. Su indicacin son los pacientes que presentan
CE de cada (atnicas, tnicas o mioclnicas) y que interfieren
gravemente en su calidad de vida [12-14,184,188,194,214,236,
237]. Aunque la supresin total de las crisis es muy infrecuente,
mejora de forma importante la calidad de vida al disminuir o
eliminar las CE de cada [195,214].
Transeccin subpial mltiple. Es una tcnica de desconexin, en
la que se practican cortes paralelos entre s, de unos milmetros de
profundidad, perpendiculares a la corteza cerebral, con control
electrocorticogrfico, sin daar los vasos subpiales. De esta for-
ma, se interrumpen las conexiones interneuronales horizontales
y se preservan las conexiones verticales con estructuras profun-
das. Impide, por lo tanto, la propagacin de la descarga epilptica
en la zona de comienzo ictal, con preservacin de la funcin
cortical, basndose en la hiptesis de que para iniciarse una crisis
se requiere un volumen crtico de neuronas adyacentes sincroni-
zadas [235,238,239]. Es til en pacientes con epilepsia focal
neocortical, lesional o no, cuya zona epileptgena est ubicada en
sitios corticales muy elocuentes (lenguaje, funcin motora, etc.)
[235,238-240]. Es un procedimiento muy bien tolerado y los dficit
neurolgicos permanentes, que aparecen en torno al 10% de los
casos, se deben a pequeas hemorragias subpiales [235,239].
Radiociruga estereotxica. Con esta tcnica se aplica una dosis
alta de radiacin de forma estereotxica en un pequeo volumen
de tejido cerebral, que provoca su destruccin diferida, con una
irradiacin mnima de la zona circundante. Puede aplicarse con
sincrociclotrones, aceleradores lineales o en unidades de radia-
cin gamma de cobalto (gamma knife). Su eficacia est demostra-
da en el tratamiento de determinadas lesiones cerebrales de pe-
queo tamao [241], y es especialmente til en el tratamiento de
malformaciones arteriovenosas [242]. Recientemente, ha comen-
zado a utilizarse en epilepsia del lbulo temporal mesial, con
resultados superponibles a los de la ciruga de reseccin [243]. Se
ha utilizado tambin en otras enfermedades inductoras de ER,
con eficacia al cabo de varios meses de que se practique, con
escasa morbilidad [244]. Aunque es necesaria la confirmacin de
su eficacia en un mayor nmero de pacientes a largo plazo, es una
tcnica prometedora en el tratamiento del paciente con ER
[243,244].
Estimulacin del nervio vago. Es una tcnica paliativa que con-
siste en la estimulacin elctrica intermitente del nervio vago
izquierdo en el cuello, producida por un generador de impulsos
implantado subcutneamente en la regin infraclavicular, que
puede ser graduado externamente tanto en frecuencia como en
intensidad. Aunque se desconoce su mecanismo de accin, se ha
comprobado que induce a una desincronizacin del EEG [245].
Su eficacia y seguridad en la ER focal ha sido certificada en varios
estudios clnicos, dos de ellos en ensayos clnicos comparativos
[246,247], en los que se obtuvo una reduccin de al menos el 50%
de CE en el 31 y 23% de los pacientes. En el seguimiento abierto
a medio y largo plazo de varios estudios, se comprob una reduc-
cin del 50% de CE a los tres aos en el 42,7% de los pacientes,
y se apreci una mayor eficacia con el paso del tiempo [248]. Los
efectos adversos se toleran bien y habitualmente disminuyen al
ajustar los parmetros de estimulacin [245-248]. Se han descrito
casos de alteraciones del ritmo cardaco e incluso asistolia, si bien
es de presentacin excepcional [249]. La estimulacin vagal es
una alternativa teraputica en adultos y en nios mayores de 12
aos con ER aguda, que no son candidatos a un tratamiento cu-
rativo mediante ciruga de reseccin [250].
El tratamiento quirrgico de la epilepsia constituye en la actua-
lidad una modalidad teraputica altamente eficaz, segura y con-
solidada, que debe utilizarse tempranamente en sus indicaciones
apropiadas en el paciente con ER, con el objetivo de prevenir las
consecuencias negativas de la epilepsia no controlada.
Otros tratamientos alternativos
Otras terapias alternativas en ER que pueden utilizarse de forma
coadyuvante al tratamiento mdico y quirrgico son las siguientes:
945 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
Tratamientos farmacolgicos
Acetazolamida. Aunque no existen estudios comparativos, es
eficaz en la terapia asociada en ER tanto en crisis parciales como
generalizadas, sobre todo mioclonas y ausencias [251]. Tiene
pocos efectos adversos, y su mayor inconveniente es la aparicin
de tolerancia, por lo que se ha utilizado con resultados aceptables
de forma intermitente en la epilepsia catamenial [252].
Terapia hormonal gestagnica. El uso de progesterona natural,
progesterona sinttica, clomifeno en mujeres con ciclos anovula-
torios y hormona estimulante de gonadotrofina sinttica (GnRH)
controla o mejora a un grupo de mujeres con ER focal catamenial
[253,254]. Se debe administrar bajo control ginecolgico y siem-
pre que estn agotadas las posibilidades de tratamiento con FAE.
Inmunoglobulinas. Diversos trabajos han avalado su uso como
tratamiento en determinados tipos de ER con supuesto origen
autoinmune; la encefalitis de Rasmussen es el prototipo de estos
cuadros [255]. Sin embargo, en un estudio doble ciego compara-
tivo, en 61 pacientes con ER de cualquier etiologa, no se consi-
gui demostrar un beneficio significativo frente a placebo; el
anlisis de subgrupos, no obstante, demostr que exista tenden-
cia a una mejor respuesta con las inmunoglobulinas en el grupo
de epilepsias con CE parciales [256]. Son necesarios nuevos es-
tudios para estimar su beneficio en casos de ER y definir los
subgrupos en los que dicho tratamiento podra indicarse [257].
Corticoides-ACTH. Pueden considerarse un tratamiento clsico
y extensamente difundido en determinados casos de ER en la
infancia (especialmente en el sndrome de West y en el sndrome
de Landau-Kleffner). Sin embargo, la experiencia con estos fr-
macos en el adulto es muy escasa y queda reducida a casos aisla-
dos, por lo que no se puede concluir que actualmente desempee
un papel en el tratamiento de la ER del adulto.
Dieta cetgena
La dieta cetgena se desarroll en 1921 gracias a las observacio-
nes clsicas que referan un efecto favorable del ayuno en el con-
trol de las CE. Una dieta alta en grasas y baja en protenas e
hidratos de carbono reproduce la situacin metablica del ayuno
prolongado. Los mecanismos bsicos de su efecto antiepilptico
siguen siendo desconocidos [258]. En la actualidad se acepta que
la dieta cetgena es una opcin aceptable para nios con ER, y
aunque no existen estudios comparativos, produce una mejora
importante en un 40-50% de los enfermos tratados, incluidas CE
generalizadas tonicoclnicas, atnicas, mioclnicas y algo me-
nos favorable en CE parciales, que se mantiene a lo largo de aos
[258-260]. Sin embargo, la experiencia con este tratamiento en
adultos es muy escasa. En un estudio de eficacia realizado en 11
pacientes adultos con ER parcial y generalizada tratados con dieta
cetgena, seis de los pacientes experimentaron, en un seguimien-
to de ocho meses, una reduccin de CE superior al 50% y otros
cuatro pacientes abandonaron el tratamiento, de manera que fue
bien tolerada de forma global [261]. Son necesarios ms estudios
para establecer su verdadero valor en el tratamiento de la ER del
adulto, y no se puede recomendar su uso hasta haber agotado
otros recursos teraputicos.
Optimizacin farmacolgica
Finalmente, en aquellos pacientes que no responden a ninguna
forma de tratamiento mdico o quirrgico, y en los que no hemos
conseguido nuestro objetivo primario, que es eliminar las CE y
aumentar la calidad de vida, se hace necesario plantear la mejor
combinacin farmacolgica que garantice el menor nmero po-
sible de CE, sobre todo las ms agresivas, y al mismo tiempo,
evite la intoxicacin crnica con FAE. Esto no siempre se corres-
ponde con la terapia ms eficaz en el control de las CE. De hecho,
es necesario considerar varios factores:
1. La evolucin natural de la epilepsia puede llevar en ocasio-
nes, incluso en los casos etiquetados como refractarios, a una
remisin de las CE a largo plazo [40,42,60].
2. La prolongacin de la terapia a largo plazo aumenta las posi-
bilidades de que un FAE o su combinacin ocasione efectos
adversos remotos [2,77,169,262-264], entre los que destacan
los efectos adversos cognitivos [116,265], que repercuten de
forma directa en la calidad de vida del paciente [15,266].
3. Diversos estudios sugieren que la reduccin de un tratamien-
to en politerapia en pacientes con ER no produce un empeo-
ramiento significativo en el nmero de CE y probablemente
s una disminucin de los efectos adversos [21,22,32,81,
82,130,131,163]. Llamamos en este punto la atencin sobre
un trabajo clsico [267], en el que se estudi la eficacia de la
transformacin a monoterapia del tratamiento en politerapia
de 35 pacientes con ER, observndose que el 54% de los
pacientes refirieron una mejora en la frecuencia de CE con la
reduccin del tratamiento, lo que se correlacion con una
mejora en los niveles plasmticos del FAE utilizado en mo-
noterapia.
Por estos motivos, debe simplificarse el tratamiento antiepilptico
y procurar mantener a largo plazo el menor nmero de FAE posible
y la dosis mnima ms eficaz, ya que en estos pacientes totalmente
intratables la calidad de vida se obtiene despus de un adecuado
balance entre la cantidad y calidad de las CE y los efectos txicos
de los FAE [2,15,21,22,77,82,126,128,138,152,162,266].
PERSPECTIVAS DE TRATAMIENTO
EN LA EPILEPSIA REFRACTARIA
Lo dicho hasta este momento resume la situacin actual del tra-
tamiento de la epilepsia refractaria del adulto. Sin embargo, los
recientes avances en la biologa molecular de la epilepsia y el
mejor conocimiento de los sustratos biolgicos de la epileptog-
nesis [268,269] han abierto la puerta de un nuevo modelo para la
investigacin farmacolgica, que ya est dando los primeros re-
sultados en forma de una nueva generacin de FAE dirigidos de
manera selectiva para actuar sobre uno o varios de estos mecanis-
mos moleculares de la epileptognesis [270]. Repasaremos so-
meramente las principales vas de investigacin y su posible apor-
tacin futura al tratamiento de la ER, y citaremos finalmente los
conocimientos acerca de la estimulacin cerebral cortical y pro-
funda, una ltima terapia no farmacolgica que podra abrirse
camino en el tratamiento antiepilptico en determinados casos
seleccionados de ER.
Actuacin sobre el balance
de neurotransmisin excitatoria-inhibitoria
Excitacin
Los receptores del aminocido excitatorio glutamato pueden cla-
sificarse en dos tipos: ionotrpicos (GluR) y metabotrpicos
(mGluR). Los receptores GluR pueden a su vez clasificarse en
tres subgrupos (NMDA, AMPA y receptores del kainato) segn
REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
946
sus caractersticas estructurales [271]. De ellos, el receptor NMDA
(N-metil-D-aspartato) es el que ha despertado mayor inters como
objetivo de tratamiento antiepilptico, pues hay evidencias expe-
rimentales de la existencia de alteraciones de este receptor en
determinados tipos de epilepsia [272]. Se trata de una protena de
membrana que, adems del sitio de unin para su ligando end-
geno natural tiene otros dominios que le permiten unirse a otras
sustancias endgenas que actan como coagonistas y modulado-
res, entre ellas: glicina, cinc, neuroesteroides, cido araquidnico
y poliaminas (espermina). La activacin del receptor por la unin
con el glutmico conlleva un cambio conformacional de su es-
tructura y la abertura de un canal inico transmembrana para los
iones sodio, potasio y calcio, que ocasiona una despolarizacin
de la membrana y una excitacin neuronal. Las lneas de inves-
tigacin de nuevos FAE activos en el receptor NMDA son:
Antagonistas glutaminrgicos no competitivos NMDA de baja
afinidad. Actan como bloqueadores del flujo de calcio. El
ms importante es la remacemida, un frmaco que ha supera-
do las primeras fases de investigacin farmacolgica [273] y
que presenta un aceptable perfil de efectos adversos, al con-
trario de lo que pasaba con los primeros antagonistas NMDA
desarrollados (MK801 o fenciclina). Actualmente se han
puesto en marcha ensayos clnicos de fase III con remacemida
[274]. Otro frmaco con propiedades antagonistas sobre
NMDA es la losigamona, aunque con un mecanismo exacto
de actuacin desconocido; ensayos de fase III han demostra-
do su eficacia y tolerabilidad en ER parcial [275].
Antagonistas glicinrgicos. Existen varios antagonistas glici-
nrgicos de reciente descubrimiento. Tal vez el mejor ejem-
plo de estos frmacos es la harkoserida, que se encuentra
sometida a ensayos de fase II [274,276].
A ttulo meramente orientativo, cabe sealar las posibilidad
de una futura puesta a punto de FAE capaces de actuar como
antagonistas glutaminrgicos competitivos NMDA, antago-
nistas poliaminrgicos NMDA o moduladores del receptor
NMDA en el sitio redox.
En los ltimos aos ha aumentado el inters por el segundo grupo
de receptores del glutamato, los receptores metabotrpicos
(mGluR), y existen algunas molculas que actan selectivamente
sobre ellos, con propiedades anticonvulsionantes y que son obje-
to de numerosas investigaciones en curso, si bien se desconoce el
papel que estos futuros FAE podran desempear en el tratamien-
to de la ER del adulto.
Inhibicin
Por lo que se refiere a la actuacin farmacolgica sobre la neuro-
transmisin gabrgica inhibitoria, actualmente se distinguen dos
tipos de receptores del GABA: GABA
A
(ionotrpico) y GABA
B
(metobotrpico).
El receptor del GABA
A
forma parte del canal del cloro y ha
sido objetivo de la farmacoterapia antiepilptica tradicional. En
la actualidad est en investigacin el desarrollo de varios frma-
cos que actan como agonistas selectivos GABA
A
, que se pre-
veen como buenos FAE especficos antiausencia [277].
El receptor GABA
B
, menos estudiado hasta ahora, media las
inhibiciones pre y postsinpticas a travs de un sistema de activa-
cin de protena G, que vehiculiza la modulacin de la corriente
del potasio o el descenso de la entrada de calcio a travs de los
canales T del calcio desde el punto de vista postsinptico. Estos
receptores GABA
B
se localizan preferentemente en las interneu-
ronas inhibitorias talamocorticales, cuyo efecto final es el aumen-
to de la actividad excitatoria talamocortical y la induccin de las
crisis de ausencia. Los antagonistas selectivos GABA
B
son, por
lo tanto, potentes frmacos antiausencia, y ya existe algn medi-
camento que parece actuar de esta manera: CGP 35348 [278].
Mencin aparte merecen los agonistas selectivos del sitio de
unin de los esteroides del receptor GABA
A
, a los que se conoce
como epalones, que actan como moduladores alostricos po-
sitivos del receptor y aumentan la conductancia del cloro [279].
El principal representante de esta nueva familia de frmacos es la
ganaloxona, un anticonvulsionante que se ha mostrado eficaz en
varios modelos animales de crisis [280]. Los estudios en huma-
nos han demostrado una buena tolerancia, farmacocintica lineal
y eficacia en dos ensayos clnicos comparativos de fase III, uno
dirigido frente a la epilepsia parcial compleja, comparativo con
placebo [281], y otro en nios con espasmos infantiles [282].
Otro FAE gabrgico, la pregabalina, cuyo mecanismo de
accin exacto se desconoce, presenta una potencia de accin
cinco veces superior a la gabapentina en modelos animales de
epilepsia, con un bajo perfil de efectos adversos. En la actualidad
existen ensayos clnicos de fase III para demostrar su eficacia y
seguridad [283].
Transporte de neurotransmisores excitatorios-inhibitorios
Un punto de inters importante es la posible actuacin farmaco-
lgica sobre los mecanismos de transporte de los neurotransmi-
sores responsables del equilibrio excitatorio-inhibitorio. Entre
estos frmacos podemos distinguir dos grupos: los antagonistas
de los transportadores del GABA (GAT1 y GAT3), actualmente
en investigacin [284], y los agonistas de transportadores del
glutmico EAAC-1, localizado en regiones postsinpticas de si-
napsis excitatorias y que parece desempear un papel importante
en la epileptognesis [285].
Actuacin sobre el funcionamiento de los canales inicos
En los ltimos aos se han empezado a describir sndromes epilp-
ticos considerados como idiopticos, y para los que se ha demos-
trado una localizacin gentica especfica en genes codificadores
de alguna subunidad integrante de un canal inico. De todos los
canales inicos voltajedependientes, los que tienen mayor contri-
bucin a la epileptognesis son los canales del potasio. Existen dos
tipos de canales del potasio involucrados en epilepsias idiopti-
cas: KCNQ2 y KCNQ3. Estos canales son capaces de regular la
denominada corriente M nativa de potasio, que hoy se considera
como uno de los determinantes ms importantes del estado de
electroexcitabilidad neuronal. Esta corriente funciona como un
canal que se abre ocasionalmente durante el potencial de membra-
na de reposo, y se activa lentamente mediante la despolarizacin
de la membrana. A causa de esta cintica lenta, la activacin de la
corriente M causa una hiperpolarizacin retrasada de la membrana
despus de que reciba el estmulo excitatorio. El bloqueo de esta
corriente M originar en la membrana neuronal una tendencia a la
despolarizacin permanente, cuya manifestacin biolgica ser la
disminucin del umbral de excitabilidad. La retigabina es el pri-
mer agonista de la corriente M descrito y se puede considerar el
primer FAE dirigido especficamente a corregir el dficit de una
canalopata epilptica [286], adems de presentar una potencia-
cin del GABA [283]. Se han puesto en marcha dos estudios
abiertos de fase II de retigabina como terapia aadida en pacientes
con crisis parciales refractarias, cuyo objetivo primario es estable-
cer la seguridad y tolerabilidad del frmaco [274].
947 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
Terapia gnica
La aplicacin de la terapia gnica para intentar conseguir una esta-
bilizacin de los potenciales de accin en la membrana neuronal es
una excitante hiptesis de trabajo. Se ha comunicado una reduc-
cin de la frecuencia de crisis audigenas en roedores usando una
terapia gnica con el gen de la colecistocinina [287]. Por otro lado,
varios estudios demuestran la posibilidad tcnica de transferir ge-
nes al interior de neuronas extradas de tejidos cerebrales epilepto-
gnicos usando un adenovirus como vector [288]. Una lnea de
investigacin propuesta es la introduccin de un gen del receptor
del GABA en neuronas hipocampales que reestablezca el equili-
brio perdido en la neurotransmisin excitatoria-inhibitoria en en-
fermos epilpticos. En este sentido, existe un estudio in vitro que
ha demostrado el xito de la transferencia del gen GAD67 al inte-
rior de neuronas y clulas gliales con el objetivo de incrementar la
produccin de GABA [289]. La aplicabilidad clnica de estos resul-
tados preliminares parece, por el momento, lejana.
Inmunoterapia antiepilptica
Se ha publicado recientemente un elegante experimento en que se
vacunaron una serie de ratas contra la subunidad NR1 del receptor
NMDA, a travs de la subclonacin del DNAc de la subunidad
NR1 en un vector adenovirus [290]. Los autores de este trabajo
utilizaron una administracin enteral de este vector, de forma que
las clulas M del intestino, al actuar como clulas presentadoras del
antgeno al sistema inmunitario, evocaron una respuesta humoral
importante y mantenida de anticuerpos dirigidos especficamente
frente a la subunidad NR1 del receptor NMDA del glutmico.
Como grupo de referencia utilizaron un grupo de ratones a los que
se inmuniz de la misma manera, pero con un plsmido que con-
tena el gen de la betagalactosidasa. Un anlisis inmunohistoqumi-
co posterior demostr la existencia de inmunorreactividad IgG
frente a la regin C
3
de Lorente de No y en el hilo terminal del
hipocampo de los ratones inmunizados. Dicha inmunorreactividad
no se comprobaba en ratones que no haban recibido la inmunote-
rapia. Este experimento abre la puerta a una posible utilizacin de
nuestro sistema inmunolgico como arma teraputica antiepilpti-
ca en determinados sndromes epilpticos.
Estimulacin cerebral
Estimulacin cerebral profunda
Como hemos visto, hay evidencias experimentales en animales
que apuntan a que la va excitatoria talamocortical interviene en
el control de la excitabilidad cortical [278]. Existen dos posibles
actuaciones sobre esta va:
1. Estimulacin del ncleo subtalmico. Desde un punto de vista
terico, y a la vista de nuestro conocimiento de las conexiones
entre el ncleo subtalmico y la parte reticulada de la sustan-
cia negra, una estimulacin subtalmica sera capaz de reducir
la epileptognesis de crisis de ausencia, hiptesis que ha re-
cibido su confirmacin experimental [291]. Con posteriori-
dad, se han realizado diversos estudios en humanos que uti-
lizaron la estimulacin subtalmica en enfermos epilpticos
refractarios [292,293] con resultados finales moderados.
2. Estimulacin talmica centromediana. El ncleo centro-
mediano del tlamo representa la va de salida del sistema
reticulocortical, que participa de forma crucial en el pro-
ceso de regulacin de la excitabilidad cortical. En este
sentido, existen evidencias experimentales de que una esti-
mulacin crnica bilateral a alta frecuencia del ncleo cen-
tromediano disminuye la cantidad de descargas electro-
encefalogrficas epileptognicas generalizadas interictales
y mejora la actividad elctrica de base [294]. Este trata-
miento parece perfilarse como una terapia con potenciali-
dad para ser aplicada en el futuro en casos de epilepsia
generalizada refractaria (sobre todo crisis tonicoclnicas y
ausencias atpicas) en los que el tratamiento farmacolgico
haya fracasado [295]. No ha demostrado ninguna utilidad
en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias.
La aplicacin de la estimulacin cerebral profunda, sea sobre
ncleo subtalmico o sobre centromediano talmico, se enfrenta
a algunas dificultades tcnicas para su aplicacin en el tratamien-
to de la epilepsia, que podran explicar los resultados no del todo
satisfactorios obtenidos hasta el momento. Entre ellos destaca-
mos la ausencia del control clnico directo en el tiempo operato-
rio, algo que s ocurre en el caso de pacientes parkinsonianos y
que permite la optimizacin de la colocacin del estimulador.
Estimulacin hipocampal
Existen evidencias experimentales de que la aplicacin de un
estmulo elctrico a la amgdala o al hipocampo provoca un
marcado efecto inhibitorio sobre la actividad epileptognica en
modelos experimentales de epilepsia [296]. Se ha publicado re-
cientemente un estudio en humanos con epilepsia temporal re-
fractaria que demuestra que la estimulacin subaguda o crnica
aplicada a una regin crtica localizada en la porcin anterior del
hipocampo cercana a la amgdala o al giro parahipocampal es
capaz de abolir las crisis clnicas y disminuir significativamente
el nmero de puntas interictales en el foco epileptgeno [297].
La estimulacin cerebral se perfila como una forma de tratamiento
prometedora para un subgrupo de pacientes seleccionados con epi-
lepsia intratable, aunque son necesarios nuevos estudios que de-
muestren su eficacia en un mayor nmero de pacientes, los parme-
tros de estimulacin ideal, las dianas anatmicas ptimas y unos
criterios de seleccin apropiados para poder evaluar la aplicabilidad
clnica de estos mtodos en el tratamiento de la ER [298,299].
CONCLUSIONES
Entre una cuarta parte y un tercio de los pacientes epilpticos,
independientemente de su etiologa, continan presentando CE
con una frecuencia capaz de interferir en sus actividades de la vida
diaria, a pesar de haber seguido un tratamiento con FAE en prin-
cipio adecuado. Su calidad de vida est seriamente deteriorada,
tanto por las crisis epilpticas en s mismas como por los efectos
adversos de los medicamentos que reciben. El coste sociosanita-
rio que generan es muy importante. Calculamos que en Espaa
viven entre 60.000 y 80.000 personas con este problema, y apa-
recen entre 6.000 y 8.000 nuevos casos cada ao.
Este grupo de enfermos necesita una evaluacin minuciosa,
para excluir, en primer trmino, posibles errores en el diagnstico
o en el tratamiento. La correccin de tales equivocaciones ser un
punto crucial en el manejo inicial de estos pacientes. El resto de
afectados deben considerarse candidatos a ciruga de la epilepsia
y ser analizados en este sentido. Se beneficiarn globalmente de
las tcnicas quirrgicas entre el 15 y el 50% de los pacientes con
ER, en particular aquellos con epilepsia del lbulo temporal.
Cuando no cabe ninguna actuacin mdica y quirrgica eficaz, es
necesario optimizar la pauta medicamentosa con la finalidad de
obtener el mximo beneficio con un mnimo de toxicidad.
REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953
948
Hasta el momento, la asistencia a este colectivo ha estado sujeta
a una alta variabilidad en la prctica mdica, condicionada por la
aceptacin de conceptos no refrendados por la evidencia cientfica
o por la accesibilidad dispar a determinados recursos. Este hecho
se ha traducido inevitablemente en una disminucin de la efectivi-
dad global de la asistencia y de su calidad integral en nuestro medio.
Se haca por ello perentorio elaborar un protocolo de asistencia
basado en los conocimientos contrastados actuales. Este trabajo ha
pretendido ocupar ese hueco, y tras establecer una definicin ope-
rativa de ER y de los factores que la condicionan, elabora una gua
pragmtica, formal, estructurada y con evidencias implcitas. Como
es inherente a este tipo de guas de prctica clnica, debemos reco-
nocer la existencia de algunas limitaciones de sus conclusiones;
entre ellas, sealamos la no constatacin de evidencias explcitas
y la inexistencia de un muestreo sistemtico de los estudios selec-
cionados. En cambio, consideramos como un punto positivo su
fcil aplicacin en nuestro entorno sociosanitario.
Las unidades de epilepsia, en estrecha relacin con los servi-
cios neuroquirrgicos experimentados en ciruga de la epilepsia,
son los centros de referencia especficamente capacitados para el
estudio, tratamiento y seguimiento de esta singular enfermedad,
adems de ser el marco idneo para la investigacin y el control
serio y objetivo de las nuevas medidas anticomiciales, mdicas o
intervencionistas. Las autoridades sanitarias estn obligadas a
potenciar y favorecer la creacin de estas unidades de epilepsia,
para responder a las demandas de una sociedad con nuestro grado
de desarrollo y en particular las de los pacientes y mdicos pre-
ocupados por esta dolencia.
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Resumen. Objetivo. Entre un 25-33% de los pacientes epilpticos
continan presentando crisis epilpticas a pesar del tratamiento
adecuado con frmacos antiepilpticos (FAE). Esto est motivando
el desarrollo paulatino de nuevos FAE, una expansin progresiva de
la ciruga de la epilepsia y un gran inters en el conocimiento global
de los pacientes con epilepsia refractaria (ER) o resistente a los FAE.
Desarrollo. Se puede definir la ER como la persistencia de crisis
epilpticas, diagnosticadas con certeza, con una recurrencia tal que
interfiera las actividades de la vida diaria, tras haber recibido trata-
miento con dos FAE de eleccin y una asociacin, con dosis mximas
tolerables, durante dos aos, acortable en crisis muy graves. Existen
factores que permiten predecir un mal pronstico, y siempre es nece-
sario excluir fallos diagnsticos o teraputicos indicativos de pseu-
dorrefractariedad. En su manejo se deben confirmar las crisis, la
existencia o no de sustrato lesional y garantizar un tratamiento ade-
cuado con unas directrices bsicas. La ciruga constituye actualmen-
te una forma teraputica eficaz y segura en un grupo de pacientes con
ER, que debe ofertarse lo ms precozmente posible en sus indicacio-
nes apropiadas, puesto que suprime las crisis en un elevado porcen-
taje. Si la ciruga u otros tratamientos alternativos no controlan las
crisis, se debe optimizar el tratamiento a largo plazo intentando eli-
minar las crisis ms agresivas y la intoxicacin crnica con FAE,
para proporcionar la mejor calidad de vida. Conclusin. Son nece-
sarios nuevos recursos teraputicos para prevenir las consecuencias
negativas e irreversibles de las crisis epilpticas no controladas.
[REV NEUROL 2002; 35: 931-53]
Palabras clave. Ciruga de la epilepsia. Epilepsia del lbulo tempo-
ral. Epilepsia intratable. Epilepsia refractaria. Epilepsia resistente
a frmacos. Frmacos antiepilpticos.
EPILEPSIA REFRACTRIA NO ADULTO
Resumo. Objectivo. Entre 25-33% dos doentes epilpticos conti-
nuam a apresentar crises epilpticas apesar do tratamento adequa-
do com frmacos antiepilpticos (FAE). Este facto est a motivar o
desenvolvimento paulatino de novos FAE, uma expanso progres-
siva da cirurgia da epilepsia e um grande interesse no conhecimen-
to global dos doentes com epilepsia refractria (ER) ou resistente
aos FAE. Desenvolvimento. Pode-se definir a ER , como a persis-
tncia de crises epilpticas, com diagnstico definitivo , interferin-
do com as actividades da vida diria, aps tratamento com dois
FAE de eleio e uma associao, em doses mximas tolerveis,
durante dois anos, redutvel em crises muito graves. Existem facto-
res que permitem predizer um mau prognstico, sendo sempre ne-
cessrio excluir erros de diagnstico ou de teraputica indicativos
de pseudorefractariedade. Na sua abordagem devem ser conside-
radas as crises, a existncia ou no de substrato lesional e a garan-
tia de um tratamento adequado com directrizes bsicas. A cirurgia
constitui actualmente uma forma teraputica eficaz e segura num
grupo de doentes com ER, deve ser oferecida quanto antes nas suas
indicaes adequadas, visto que suprime uma elevada percentagem
das crises. Se a cirurgia ou outros tratamentos alternativos no
controlarem as crises, deve optimizar-se o tratamento a longo pra-
zo tentando eliminar as crises mais agressivas e a intoxicao cr-
nica com FAE, para proporcionar a melhor qualidade de vida.
Concluso. So necessrios novos recursos teraputicos para pre-
venir as consequncias negativas e irreversveis das crises epilp-
ticas no controlada. [REV NEUROL 2002; 35: 931-53]
Palavras chave. Cirurgia da epilepsia. Epilepsia do lobo temporal.
Epilepsia intratvel. Epilepsia refractria. Epilepsia resistente a fr-
macos. Frmacos anti-epilpticos.

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EPILEPSIA REFRACTARIA DEL ADULTO

931 REV NEUROL 2002; 35 (10): 931-953

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