Medicine.

2013;11(32):1955-65 1955
Lupus eritematoso sistmico (I)
A. Prez Gmez , L. Ruiz Gutirrez, H. Moruno Cruz, A.I. Snchez Atrio y E. Cuende Quintana
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid.
Espaa.
Resumen
El lupus eritematoso sistmico es el paradigma del sndrome o enfermedad autoinmune sistmica,
cuya etiologa est lejos de ser aclarada, aunque el conocimiento de su patogenia avanza inexora-
blemente, como el de los secretos ms ocultos del funcionamiento del sistema inmune. Es mucho
ms frecuente en mujeres (10:1), y suele presentarse entre la adolescencia tarda y los 50 aos.
Tambin es ms frecuente y grave en algunos grupos tnicos, en especial afroamericanos e hispa-
nos. El carcter crnico, con episodios de activacin o brotes, la presencia de numerosos autoan-
ticuerpos en suero, la gran variabilidad clnica y la respuesta al tratamiento inmunosupresor son
muestra de su naturaleza autoinmune. Indudablemente, fruto de nuestro desconocimiento, la
aproximacin diagnstica y teraputica actual puede considerarse rudimentaria, y susceptible de
sufrir sustanciales cambios en un futuro prximo. Con todas estas sombras planeando sobre el co-
nocimiento, esta actualizacin pretende mostrar los conceptos clsicos, junto a los ms recientes,
dejando algunos caminos abiertos por los que ya se ha empezado a avanzar.
Abstract
Systemic lupus erythematosus (I)
Systemic lupus erythematosus is the paradigm of the syndrome or disease systemic autoimmune
etiology is far from clear, although the understanding of disease pathogenesis progresses
inexorably, as the deepest secrets of the immune system functioning. It is much more common in
women (10:1), and usually occurs between late adolescence and 50 years. It is also more frequent
and severe in some ethnic groups, particularly African Americans and Hispanics. The chronic
nature, with activation episodes or outbreaks, the presence of numerous autoantibodies in serum,
the great clinical variability and response to immunosuppressive therapy demonstrates its
autoimmune nature. Undoubtedly, the result of our ignorance, the current diagnostic and
therapeutic approach can be considered rudimentary and susceptible to substantial changes in the
near future. With all these shadows hovering over knowledge, this update is intended to show the
classical concepts, along with the latest, leaving some roads open for those who have already
begun to move.
Palabras Clave:
- Autoinmunidad
- Anticuerpos antinucleares
- Anti-ADN
- Glomerulonefritis
- Criterios de clasificacin
Keywords:
- Autoimmunity
- Antinuclear antibodies
- Anti-DNA
- Glomerulonephritis
- Classification criteria
ACTUALIZACIN
Concepto
Las primeras descripciones del lupus datan de los siglos XV
y XVI, y se referan a unas ulceraciones faciales similares a
la mordedura del lobo. Sucesivamente, a lo largo de los si-
glos, se fueron realizando descripciones ms precisas de la
enfermedad, y se estableci su carcter sistmico (Kaposi,
1872; Jadassohn, Osler, 1904; Baehr, Klempeler, 1935). La
descripcin de la clula LE (Hardgraves, 1948), la deteccin
de los anticuerpos antinucleares (ANA) (Friou, 1957) y anti-
ADN, antifosfolpido (AAF) (1980) y anti-ENA (anticuer-
pos dirigidos contra antgenos extrables del ncleo) han
facilitado tanto el conocimiento de la enfermedad como la
manera de identificar y clasificar a los enfermos
1
. En la ac-
1956 Medicine. 2013;11(32):1955-65
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
tualidad, gracias a la mejor estandarizacin de los estudios,
y al desarrollo de los modelos animales, las bases genticas y
disfuncionales del sistema inmune de estos pacientes desen-
traan lentamente los interrogantes sobre su origen y trata-
miento.
Epidemiologa
El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad re-
lativamente frecuente y de distribucin universal. Datos
recientes evidencian una incidencia variable, dependiendo
de las caractersticas de la poblacin estudiada: en Europa
vara entre 2,2 casos cada 100.000 habitantes al ao en As-
turias
2
y 5,8 en Islandia. La prevalencia tambin difiere se-
gn la cohorte analizada, y se sita en Europa entre 17,7-
27,7 casos por 100.000 habitantes al ao
3
. Es ms frecuente
en asiticos, afroamericanos e hispanos, siendo adems ms
grave en estos dos ltimos grupos, y la relacin mujer/varn
es de 10:1, aunque la diferencia entre sexos es menor en la
edad peditrica y en mayores de 65 aos
4
. El desarrollo de
la enfermedad suele producirse entre los 16 y 55 aos (65%
de los casos).
Etiopatogenia
La etiologa del LES es todava desconocida, aunque existen
numerosas observaciones que sugieren un origen multifacto-
rial, resultado de la interaccin de factores genticos, hormo-
nales, inmunolgicos y ambientales.
La patogenia del LES se comprende mejor si se la consi-
dera una enfermedad producida como consecuencia de una altera-
cin en la capacidad de eliminacin de productos de degradacin
celular. Esta situacin conduce a la persistencia de una gran
cantidad de autoantgenos con capacidad de estimular la for-
macin de anticuerpos e inmunocomplejos por parte de un
sistema inmune que presenta otras numerosas disfunciones y
alteraciones en la regulacin de una respuesta desencadenada
de una forma anmala.
Factores genticos
Se han descrito mltiples evidencias de la participacin de
los genes en la patogenia, como la alta concordancia entre
gemelos monocigticos (14-57%) y la elevada incidencia de
LES en familiares (5-12%), entre otras.
Los estudios de asociacin del genoma completo (en in-
gls, GWA [Genome-wide association study]) son anlisis en los
que se evala la asociacin de genes a caracteres. Se han
identificado entre 30 y 40 loci con polimorfismos que predis-
ponen al LES
5
. Los dficits del complemento (C1q, C4A,
C4B, C2) y la mutacin del gen TREX1 (codifica la principal
endonucleasa que degrada el ADN) son los factores gen-
ticos que confieren mayor riesgo de LES, y estn direc-
tamente relacionados con la alteracin de la capacidad de
eliminacin de los productos de degradacin de las clulas
apoptticas.
Sin embargo, la predisposicin gentica ms frecuente se
localiza en el MHC (complejo mayor de histocompatibili-
dad), en los loci HLA-DR2 y HLA-DR3 (HLA-BRB1) y es-
tara relacionada con alteraciones en la presentacin antig-
nica.
Otros genes que predisponen estn asociados con la in-
munidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1), la mayora relacio-
nados con la produccin de interfern alfa (IFN-), que se
encuentra elevado en gran parte de los enfermos
6
.
Se han identificado otros genes que afectan a la activa-
cin o supresin de los linfocitos B y T y a su supervivencia
(PTPN22, OX40L, BANK-1, LYN, BLK).
Tambin se han encontrado genes que se asocian a alte-
raciones en la ubiquitinacin (TNFAIP3, TNIP1, UBE2L3)
(proceso de modificacin de protenas postranslacional, con-
sistente en la adicin de molculas de ubiquitina a las prote-
nas, las cuales son derivadas al proteosoma para su degrada-
cin).
Adems, mutaciones en loci asociados a LES han sido im-
plicadas en un incremento de la apoptosis (muerte celular
programada)
7
y en alteraciones en el aclaramiento o elimina-
cin de las clulas apoptticas (ITGAM, FcR).
En adicin a los genes que confieren susceptibilidad a la
enfermedad, se han observado alteraciones epigenticas, es
decir, en la produccin de las protenas codificadas por el
genoma, principalmente consistentes en hipometilacin del
ADN
8
.
Factores hormonales
La clara preponderancia de la afectacin femenina siempre
ha hecho suponer la existencia de un papel fundamental de
las hormonas en el origen de la enfermedad
9
. Existen nume-
rosas evidencias indirectas de su influencia, como el riesgo
elevado de desarrollar LES en mujeres que toman anticon-
ceptivos orales.Otros factores de riesgo son la menarquia
precoz (antes de los 10 aos) o la administracin de estrge-
nos en las mujeres postmenopusicas. Adems, el embarazo
puede desencadenar la enfermedad o activarla.
Los efectos de las hormonas en el origen del LES proba-
blemente estn relacionados con su influencia en el funcio-
namiento del sistema inmune.
Estrgenos
Estimulan las clulas T y B, los macrfagos y la expresin de
HLA y de molculas de adhesin endotelial (VCAM, ICAM).
Adems, el estradiol reduce la apoptosis de las clulas B au-
torreactivas.
Andrgenos
Tienden a ser inmunosupresores. Los niveles de dehidroe-
piandrosterona (DHEA) son inferiores a lo normal en casi
todas las enfermas con LES
10
.
Progesterona
Inhibe la proliferacin de las clulas T y, al igual que los es-
trgenos, induce respuestas Th2, favoreciendo la produccin
de autoanticuerpos.
Medicine. 2013;11(32):1955-65 1957
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (I)
Prolactina
Ejerce un efecto estimulador de la respuesta inmune a distin-
tos niveles, y se han observado niveles elevados en pacientes
con LES, as como en otras enfermedades autoinmunes
11
.
Factores inmunolgicos
Se han descrito numerosas alteraciones en el funcionamiento
del sistema inmune en los enfermos de LES, en todos los
componentes y compartimentos del mismo, sin que se pueda
precisar con claridad qu alteraciones son primarias y cules
inducidas. Las principales son las que desarrollamos a conti-
nuacin.
Defectos en la apoptosis
La apoptosis es un proceso de muerte celular programada.
El contenido intracelular de las clulas apoptticas es elimi-
nado por los macrfagos sin que haya sido liberado al espacio
extracelular. Sin embargo, en el LES se ha observado un de-
fecto en el aclaramiento de este material, aumentando la dis-
ponibilidad de autoantgenos con capacidad de desencadenar
una reaccin inflamatoria, promover la prdida de tolerancia
de los linfocitos, la formacin de autoanticuerpos e inmuno-
complejos
12
.
Defectos en la fagocitosis y en el aclaramiento
de inmunocomplejos formados por material derivado de
clulas apoptticas
Estn formados por material derivado de clulas apoptti-
cas
13
.
Estimulacin de la clula B
Las clulas plasmticas productoras de autoanticuerpos pre-
sentan una activacin ms persistente gracias al factor activa-
dor de clulas B (BAFF o BLyS, producido por los neutrfi-
los y monocitos/macrfagos) y a la produccin de IL-6 o
IL-10 por las clulas T-helper. Esta estimulacin de la clula B
favorece la persistencia de las clulas B memoria, y no es
inhibida de forma apropiada por las clulas T reguladoras ni
CD8+ T supresoras.
Activacin del sistema inmune innato por inmunocomplejos
Los inmunocomplejos, especialmente aquellos que contie-
nen protenas de ARN o ADN, activan el sistema inmune
innato va TLR-9 (toll-like receptor) o TLR-7, por lo que las
clulas dendrticas se activan y producen IFN tipo 1 y factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-), las clulas T IFN-, IL-6
e IL-10, mientras que las clulas natural killer (NK) y T no
pueden producir las cantidades adecuadas de TGF-. Este
patrn de produccin de citoquinas favorece la formacin de
autoanticuerpos.
Los mltiples defectos observados en la regulacin del
sistema inmune causan una cascada de eventos que comienza
con la produccin anmala de autoantgenos (alteraciones en
la apoptosis, hipometilacin ADN, etc.). Estos autoantgenos
son procesados (quizs tambin de forma anmala) por las
clulas presentadoras de antgenos (macrfagos, linfocitos B
y clulas dendrticas). Adems, ciertos microorganismos pue-
den contener pptidos estructuralmente similares a otros del
propio individuo (mimetismo molecular). Estos pptidos son
presentados en el contexto del MHC-II, estimulando la ex-
pansin de clulas T CD4+ autorreactivas. Estas clulas, me-
diante la produccin de citoquinas (IL-4, IL-6 e IL-10), fa-
vorecen la activacin de clulas B autorreactivas. Al mismo
tiempo, la activacin del sistema inmune innato, con la pro-
duccin de IL-1, TNF-, IFN tipo 1, BAFF (BLyS) y APRIL
promueve la inflamacin y la supervivencia de clulas B au-
torreactivas, favoreciendo as la perpetuacin de la respuesta
anmala.
Factores ambientales
Los factores ambientales probablemente tengan un papel
importante en el desarrollo de la enfermedad al interaccio-
nar con individuos genticamente predispuestos
14
. De entre
los mltiples que se han investigado, destacan los que expo-
nemos a continuacin.
Virus
Los enfermos con LES presentan ttulos elevados para el vi-
rus de Epstein-Barr (VEB), y estudios en nios con LES su-
gieren que la infeccin por este virus puede inducir el desa-
rrollo de la enfermedad. El mecanismo de induccin de los
fenmenos autoinmunes estara basado en similitudes mole-
culares de antgenos del virus con los del propio individuo.
Tambin se han implicado diversas vacunas, infecciones bac-
terianas y fngicas.
Luz ultravioleta
La luz UV puede inducir la expresin de ribonucleoprote-
nas (RNP) en la superficie de los queratinocitos, estimulando
as la respuesta inmune.
Frmacos
Ms de 80 frmacos han sido relacionados con el desarrollo
del LES, entre los que destacan hidralacina, procainamida,
isoniazida, metildopa, quinidina, minociclina y clorpromazina.
Otras sustancias implicadas
Otras sustancias implicadas son el tabaco, tricloroetileno, s-
lice y los tintes de pelo (con aminas aromticas), sin que has-
ta la fecha se haya aclarado su participacin
3
.
Patogenia de las manifestaciones
clnicas/mecanismos de lesin
La mayora de las manifestaciones clnicas estn mediadas
directa o indirectamente por la formacin de autoanticuer-
pos e inmunocomplejos. Los anticuerpos dirigidos contra
antgenos de la membrana celular son los responsables de las
manifestaciones hematolgicas del LES, al unirse a la super-
ficie de los glbulos rojos, leucocitos y plaquetas. Este meca-
nismo de lesin tambin se ha descrito en la afectacin neu-
ronal y en las vasculitis. La formacin de inmunocomplejos y
1958 Medicine. 2013;11(32):1955-65
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
su posterior depsito y desencadenamiento de la respuesta
autoinmune ha sido implicada principalmente en el origen de
la nefropata, sobre todo los que contienen anti-ADN catini-
cos y anticuerpos contra la regin similar al colgeno de C1q
15
.
Clasificacin
Como prototipo de enfermedad autoinmune, el LES ha de
ser diagnosticado en base a una serie de criterios que sirven
para clasificar a los pacientes que presentan o van a desarro-
llar la enfermedad, ya que la ausencia de una causa conocida
y de pruebas diagnsticas patognomnicas hacen imposible
su diagnstico de otro modo.
Los primeros criterios de clasificacin se definieron en el
ao 1971 por la American Rheumatism Association (actualmen-
te, American College of Rheumatology [ACR])
16
.
En 1982, estos se modificaron con un consiguiente au-
mento de la sensibilidad y de la especificidad de los mismos
17
;
posteriormente, se sustituy a la clula LE por los AAF como
criterio serolgico
18
. Para la clasificacin de un paciente
afectado de LES se requiere la presencia simultnea o pro-
gresiva de cuatro de los 11 criterios enumerados en la tabla 1
(sensibilidad 85% y especificidad 96%). No obstante, es im-
portante tener en cuenta que estos criterios son solo clasifi-
cadores, y no deben sustituir el proceso diagnstico ni impe-
dir la instauracin de un tratamiento especfico, a pesar de
que no se cumplan todos los requeridos. Recientemente, el
SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics
Group) ha enunciado unos nuevos criterios que permiten
diagnosticar de lupus a pacientes que no cumpliran los cri-
terios del ACR (tabla 1), pero cuyo manejo clnico debera
ser el mismo que los ya diagnosticados, como por ejemplo,
un paciente con nefritis lpica (NL) y anti-ADN
19
.
Formas de comienzo/formas clnicas
Las enfermedades autoinmunes generalmente tienen un ca-
rcter crnico y cursan con fases de quiescencia y otras de
reagudizacin que pueden dejar ms o menos secuelas, segn
la intensidad de la inflamacin y el rgano afectado.
Existen factores que pueden desencadenar el desarrollo
de la enfermedad que ha podido permanecer silente durante
aos, o reactivar el LES ya establecido: la exposicin a la luz
UV, las infecciones, el estrs, las intervenciones quirrgicas y
el embarazo o el puerperio son los ms conocidos.
La forma de comienzo de la enfermedad es muy variable,
siendo los sntomas del aparato locomotor, incluyendo la sin-
tomatologa muscular y la astenia, los ms frecuentes al ini-
cio. No obstante, el espectro clnico de la enfermedad es
variadsimo, y depende del lugar afectado, que virtualmente
puede ser cualquier rgano o sistema que conforma el cuer-
po humano.
Una forma de comienzo tpica sera una mujer joven con
astenia, artralgias, dolor pleurtico y rash malar. Pero en muchas
ocasiones, la forma de presentacin no es tan caracterstica,
lo que puede dificultar o retrasar el diagnstico. Puede co-
menzar como fiebre y linfadenopatas simulando un proceso
maligno, con eventos neurolgicos (corea, accidente cere-
brovascular, mielitis), urticaria crnica o paniculitis, neumo-
nitis y hemorragia alveolar, dolor abdominal (por vasculitis)
o citopenias aisladas.
Aproximadamente, el 15-20% de los casos son diagnosti-
cados en la infancia; las manifestaciones clnicas son similares
a las del adulto. En los pacientes en los que el inicio es tardo
(ms de 50 aos), son ms frecuentes la artritis y la serositis,
y menor la incidencia de afectacin renal, hipocomplemente-
mia, anti-ADN y anti-Sm
20
. Otra forma relativamente menos
grave de lupus es la inducida por frmacos. Suele aparecer
meses despus de la introduccin del frmaco, y para confir-
mar el diagnstico, al menos una de las manifestaciones clni-
cas del lupus debe desaparecer tras la retirada del mismo. Los
sntomas son habitualmente cutneos, raramente es grave y
no suele requerir tratamiento inmunosupresor intenso. La
presencia de anticuerpos antihistonas es casi constante
21
.
Manifestaciones clnicas
El patrn de afectacin ms frecuente es una combinacin de
sntomas constitucionales, junto a la afectacin cutnea,
musculoesqueltica, hematolgica y serolgica, con presen-
cia de autoanticuerpos. Sin embargo, no es infrecuente que
predomine la afectacin de un rgano, en especial el rin o
el sistema nervioso central. Usualmente, el patrn que domi-
na durante los primeros aos de enfermedad es el que predo-
mina a lo largo de la evolucin
22
.
Sntomas generales
Los sntomas constitucionales, incluyendo la astenia, la fie-
bre y la prdida de peso, estn presentes en prcticamente
todos los enfermos en algn momento de la evolucin. La
astenia es el sntoma ms frecuente, y no se correlaciona di-
rectamente con otros parmetros de actividad de la enferme-
dad
23
. La fiebre merece una consideracin especial, ya que
puede ser debida al LES (hasta en el 50% de los pacientes),
pero siempre se debe descartar la posibilidad de que sea de
origen infeccioso o secundaria a frmacos.
Manifestaciones musculoesquelticas
Los sntomas articulares aparecen en un 90% de los pacien-
tes a lo largo de la enfermedad, y son a menudo la manifes-
tacin ms temprana. La artritis tiende a ser migratoria y si-
mtrica. Solo unas pocas articulaciones son afectadas,
especialmente las de las manos, no es erosiva y raramente
deformante. La forma tpica es conocida como artropata de
Jaccoud, que cursa con subluxacin y desviacin cubital re-
ductible de articulaciones metacarpofalngicas. Un pequeo
porcentaje de los pacientes presenta una artritis indistingui-
ble de la artritis reumatoide, que ha sido denominada
rhupus
24
. La miositis inflamatoria, con afectacin predomi-
nante de la musculatura proximal, puede aparecer entre el
4,3-11%
22
, en cualquier momento de la evolucin.
Medicine. 2013;11(32):1955-65 1959
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (I)
La necrosis avascular es una causa mayor de morbilidad
y discapacidad en el LES, y puede aparecer en el 5-12% de
los pacientes, ya sea en relacin con la propia enfermedad
(artritis, AAF, vasculitis) o con los tratamientos (esteroides).
Manifestaciones cutneas
La mayora de los enfermos presenta lesiones cutneas que pue-
den clasificarse como inespecficas o especficas de lupus
25
. Las
especficas se subclasifican segn enumeramos a continuacin.
Agudas
La lesin ms frecuente y caracterstica es el rash en alas de
mariposa (fig. 1), que es un eritema sobre el dorso nasal y las
mejillas que respeta los pliegues nasogenianos y aparece tras
la exposicin solar. Otras lesiones agudas incluyen el rash
generalizado o lesiones bullosas.
Subagudas
El lupus cutneo subagudo no es siempre sistmico; aproxi-
madamente el 50% de estos pacientes tendrn LES, mien-
tras que el 10% de los pacientes con LES presentan lesiones
TABLA 1
Criterios para la clasificacin del lupus eritematoso sistmico (American College of Rheumatology -ACR- 1997/Systemic lupus International
Collaborating Clinics Group -SLICC- 2012)
ACR SLICC
Criterios clnicos
Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre la
eminencia malar que respeta los surcos
nasolabiales (en alas de mariposa)
Lupus cutneo agudo Rash malar, lupus bulloso, necrolisis
epidrmica lpica, rash maculopapular, rash
de fotosensibilidad (en ausencia de
fotosensibilidad), lupus subagudo
Fotosensibilidad Rash cutneo resultante de una reaccin
anormal a la luz solar, segn historia clnica o
examen fsico
Lupus discoide Placas eritematosas elevadas, con queratosis
perifrica y taponamiento folicular que dejan
cicatrices atrficas
Lupus
Cutneo crnico
Rash discorde, lupus hipertrfico, paniculitis
lpica, afectacin mucosa, lupus tumidus,
overlap lupus discorde/liquen plano
lceras orales o nasofarngeas Generalmente indoloras, observadas por un
mdico
lceras orales o nasales lceras nasales, orales, palatinas, en lengua,
en ausencia de otras causas
Artritis No erosiva que afecta a 2 o ms
articulaciones perifricas, caracterizada por
dolor, tumefaccin o derrame
Afectacin articular Sinovitis que afecta a 2 o ms articulaciones,
o dolor en 2 o ms articulaciones y al menos
30 minutos de rigidez
Serositis Pleuritis: dolor pleurtico, roce pleural o
evidencia de derrame pleural
Pericarditis: confirmada por ECG, roce o
derrame pericrdico
Serositis
Dolor pericrdico tpico, derrame pericrdico,
roce o pericarditis confirmada por EKG, en
ausencia de otras causas
Dolor pleurtico, roce pleural o evidencia de
derrame pleural o
Afectacin renal Proteinuria persistente mayor de
0,5 g/24 horas o de 3 (+)
Cilindros celulares: integrados por hemates o
hemoglobina, o de tipo granular, tubular o
mixto
Renal Protenas/creatinina (o proteinuria en 24
horas) equivalente a 500 mg/24 horas o
cilindros hemticos
Afectacin neurolgica Convulsiones o psicosis en ausencia de otras
causas (frmacos o alteraciones metablicas)
Neurolgico Convulsiones, psicosis, mononeuritis mltiple,
mielitis, neuropata craneal o estado
confusional agudo, en ausencia de otras
causas
Criterios inmunolgicos
Alteracin hematolgica Anemia hemoltica Anemia hemoltica Anemia hemoltica
Leucopenia: < 4.000/mm
3
en al menos 2
determinaciones
Leucopenia o linfopenia Leucopenia: < 4.000/mm
3
en al menos 1
determinacin
Linfopenia: < 1.500/mm
3
en al menos 2
determinaciones
Linfopenia: < 1.000/mm
3
en al menos 1
determinacin
Trombocitopenia: < 100.000 plaquetas/mm
3
en
ausencia de frmacos inductores
Trombocitopenia Trombocitopenia: < 100.000
Alteracin inmunolgica Anticuerpos anti-ADN positivos a ttulos
elevados
Anti-ADNAd Niveles de anti-ADNd por encima del nivel de
referencia o > 2 veces el nivel de referencia si
la determinacin es con ELISA
Anticuerpos anti-Sm positivos Anti-Sm Presencia de anti-Sm
Anticuerpos antifosfolpidos: Anticuerpos
anticardiolipina, anticoagulante lpico, VDRL
falsamente positivo > 6 meses confirmada por
la prueba de inmovilizacin del T. pallidum o
de la absorcin del anticuerpo treponmico
por inmunofluorescencia
Antifosfolpido Anticoagulante lpico positivo, test falso
positivo para RPR (reaginina plasmtica
rpida); ttulo medio o alto para
anticardiolipina o anti-2 glucoprotena I
Complemento bajo C3, C4 bajos O CH50 bajo
Coombs directo Coombs directo positivo en ausencia de
anemia hemoltica
Anticuerpos antinucleares Positivos a ttulos elevados, en cualquier
momento de la enfermedad, en ausencia de
frmacos que induzcan lupus
ANA ANA por encima del nivel de referencia
ANA: anticuerpos antinucleares; ECG: electrocardiograma; EKG: ecocardiograma.
En los criterios de la ACR se han de cumplir cuatro o ms, en cualquier momento de la evolucin de la enfermedad. En los del SLICC son precisos 4 de 17 criterios, al menos uno clnico y uno
inmunolgico, o nefritis lpica diagnosticada con biopsia, en presencia de ANA o anti-ADNd.
1960 Medicine. 2013;11(32):1955-65
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
subagudas que tpicamente son pequeas ppulas eritemato-
sas que evolucionan hacia lesiones psoriasiformes o anulares.
Se asocian a anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB).
Crnicas
Las lesiones discoides pueden aparecer en un 25% de los
LES, pero solo un 5-10% de los pacientes con lupus discoide
desarrolla LES. Estas lesiones son ms inflamatorias que las
agudas o subagudas y dejan cicatriz. Otras lesiones caracte-
rsticas del LES son el lupus profundus (lesiones nodulares
dolorosas que se resuelven dejando reas deprimidas) y el
lupus tumidus (rara variante de lesiones fotodistribuidas con
ppulas violceas, placas no cicatriciales y ndulos).
Las biopsias cutneas de los pacientes con lupus discoide
o sistmico contienen el complejo de ataque de la membrana,
que comprende C5b a C9 e inmunocomplejos depositados
en la unin dermoepidrmica.
Muchos pacientes, adems, pueden desarrollar aftas ora-
les y/o nasales (hasta el 25-45%) que habitualmente son in-
doloras (a diferencia de las que aparecen por el herpes).
La prdida de cabello (alopecia areata o difusa) tambin es
frecuente, y puede ser un signo de actividad de la enfermedad.
Fenmeno de Raynaud
El cambio de coloracin de manos y/o pies inducido por el fro
o estrs es frecuente (16-40%)
22,25
y puede anteceder al LES.
Manifestaciones hematolgicas
Los pacientes con LES a menudo desarrollan citopenias en
una o ms de las tres lneas celulares sanguneas. La leucope-
nia es frecuente (50%), aunque no suele ser sintomtica si no
es intensa (menos de 2.000/mm
3
). La linfopenia es caracte-
rstica de la enfermedad y aparece en un 20% de los casos
aproximadamente
25
.
Tambin es habitual que los pacientes presenten anemia
moderada, que con frecuencia est relacionada con la activi-
dad inflamatoria crnica (por inhibicin de la eritropoyesis).
Tambin puede desarrollarse anemia hemoltica (autoinmu-
ne o microangioptica), o ser secundaria a prdidas hemti-
cas, insuficiencia renal, hiperesplenismo e infecciones entre
otras causas.
La trombopenia es frecuente, siendo su origen ms habitual
la destruccin inmunomediada; sin embargo, solo en un por-
centaje pequeo de pacientes es tan marcada como para entra-
ar un riesgo elevado de sangrado (menos de 25.000/mm
3
).
Manifestaciones del sistema nervioso
(neuropsiquitricas)
La incidencia de las manifestaciones neuropsiquitricas
26
es
del 30-40%
27
(en la cohorte europea fue del 19,4%
22
), y es la
manifestacin peor comprendida, a pesar de ser frecuente y
causar una importante morbimortalidad en el LES. Esto es
debido, en parte, a la abigarrada variedad de sntomas que hace
difcil la definicin de los casos, y a la dificultad de obtener
muestras biolgicas para su evaluacin. El ACR describi en
1999 unos criterios de clasificacin que siguen vigentes (tabla 2).
La mayora de las manifestaciones neuropsiquitricas apare-
cen en el primer ao del diagnstico
28
, e incluyen defectos
cognitivos (hasta en el 80%), sndromes orgnicos cerebrales,
delirium, convulsiones, cefalea, alteraciones del movimiento,
neuropatas craneales, mielitis, meningitis y neuropatas peri-
fricas. Las manifestaciones psiquitricas son tambin diversas:
psicosis (que tambin puede ser desencadenada por los corti-
coides), ansiedad, depresin y mana
25
.
Los eventos tromboemblicos, a menudo en asociacin con
los AAF, pueden aparecer en un 20% de los pacientes
con LES.
TABLA 2
Sndromes neuropsiquitricos en el lupus eritematoso sistmico
Sistema nervioso central
Meningitis asptica
Enfermedad cerebrovascular
Sndromes desmielinizantes
Cefalea (incluyendo migraa e hipertensin intracraneal benigna)
Alteraciones del movimiento (corea)
Mielopata
Crisis convulsivas
Estado confusional agudo
Sndromes de ansiedad
Disfunciones cognitivas
Alteraciones del humor
Psicosis
Sistema nervioso perifrico
Polirradiculoneuropata desmielinizante aguda (sndrome de Guillain-Barr)
Disautonomas
Mononeuritis mltiple
Miastenia gravis
Neuropata craneal
Plexopata
Polineuropata
Adaptada de American College of Rheumatology
26
.
Fig. 1. Paciente con lupus eritematoso sistmico (LES) y el caracterstico rash en
alas de mariposa.
Medicine. 2013;11(32):1955-65 1961
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (I)
Los factores de riesgo para LES neuropsiquitrico son la
actividad lpica general, eventos neuropsiquitricos previos
y la presencia de AAF o anticuerpos anticardiolipina (AACL).
Se han investigado numerosos autoanticuerpos para selec-
cionar a aquellos pacientes que presentan ms riesgo de afec-
tacin neuropsiquitrica. De entre todos ellos, los de mayor
utilidad clnica son el anticoagulante lpico (AL), anti- 2
microglobulina (microangiopata trombtica), anti-Ro/SSA
(psicosis), anti-P ribosomal y antirreceptor N-metil-aspar-
tato
29
. Es posible que gracias a la introduccin de las nue-
vas tcnicas de imagen (angiorresonancia magntica [RM],
18-fluorodesoxiglucosa-tomografa por emisin de positro-
nes [F-FDG-PET]), a la identificacin de nuevos marcado-
res serolgicos y a la introduccin de los nuevos frmacos, el
futuro prximo nos brinde cambios sustanciales en la clasifi-
cacin y tratamiento de estos pacientes.
Manifestaciones renales
La afectacin renal es clnicamente aparente en el 50% de
los enfermos, aunque muchos de los pacientes presentan en-
fermedad renal subclnica que puede demostrarse si se reali-
za una biopsia renal.
La afectacin renal suele desarrollarse en los primeros
aos de la enfermedad, en el momento del diagnstico en el
16% de los casos
30
. En la cohorte europea la nefropata fue
diagnosticada en un 27,9% y vara entre el 40% en las series
americanas
31
y el 70% en las asiticas
32
. La mayora de los pa-
cientes con NL presenta una enfermedad glomerular mediada
por inmunocomplejos, a menudo asociada a cambios tubu-
lointersticiales con o sin depsitos inmunes. La afectacin vas-
cular tambin es frecuente, variando desde depsitos inmunes
vasculares indolentes a necrosis fibrinoide y microangiopata
trombtica
33
. Se han realizado numerosos intentos de clasifi-
cacin de las diferentes glomerulopatas asociadas al LES. La
clasificacin actual de la NL es una revisin de la de la Orga-
nizacin Mundial de la Salud (OMS) de 1982 modificada en
1995, basada en los hallazgos histolgicos en el glomrulo y en
el intersticio, as como en su progresin
34
. Fue realizada por la
Sociedad Internacional de Nefrologa (SIN) y la Sociedad de
Patologa Renal (SPR) en el ao 2004
35
. Esta clasificacin ana-
tomopatolgica es de mxima importancia para establecer el
pronstico y el tratamiento, a fin de evitar la progresin a in-
suficiencia renal terminal (IRT).
En la tabla 3 se detallan las caractersticas de los distintos
tipos de afectacin renal en el LES, su incidencia, la clnica y
las alteraciones serolgicas que las acompaan. Los ndices
histolgicos de actividad incluyen hallazgos como hipercelu-
laridad intracapilar, cariorrexis o necrosis fibrinoide, semilu-
nas celulares, trombos hialinos, asas de alambre, infiltracin
leucocitaria e inflamacin tubulointersticial. Como criterios
de cronicidad destacan la esclerosis glomerular, semilunas
fibrosas y atrofia tubular o fibrosis intersticial.
La NL no es una entidad esttica, y la transformacin de
una clase a otra no es infrecuente, por lo que la instauracin
de un tratamiento precoz y adecuado es de crucial importan-
cia para el pronstico. Es recomendable realizar una biopsia
renal en todos los pacientes, salvo contraindicacin
36
, y debe-
ra detectarse con anlisis peridicos de la funcin renal
(creatinina plasmtica y aclaramiento renal de creatinina),
del sedimento (5 o ms hemates por campo y/o cilindros
celulares) y cuantificando la proteinuria (en orina de 24 ho-
ras o calculando el ndice protena/creatinina en una muestra
normal) y la tensin arterial
36
. Se ha definido una periodici-
dad especfica segn las diferentes situaciones clnicas para la
realizacin de revisiones
37
.
Las manifestaciones clnicas de la afectacin renal no se
correlacionan con la gravedad de las lesiones histolgicas, aun-
que sirven para monitorizar la respuesta al tratamiento y pre-
decir la posibilidad de evolucin a la insuficiencia renal crnica.
La manifestacin clnica ms frecuente de la NL es
la proteinuria, pero el espectro es tan variado como lo es la
afectacin histolgica, y puede ser desde asintomtica (neu-
fropata silente), hasta comenzar y evolucionar rpidamente
a IRT (menos de 5%)
25
.
La clnica de presentacin de la NL clase IV, que es la
ms frecuente, en la mayora de los casos es el sndrome ne-
frtico agudo con sedimento activo, proteinuria en rango ne-
frtico, hipertensin arterial (HTA) e insuficiencia renal
aguda en ms del 50% de los pacientes.
El sedimento urinario se considera activo cuando presen-
ta ms de 5 hemates por campo, con o sin leucocituria en
dos muestras consecutivas, y siempre que ello no est justifi-
cado por otras causas (infecciones del tracto urinario, litiasis,
etc.). Los cilindros son muy especficos de afectacin del pa-
rnquima renal: los cilindros hemticos pueden diferenciar
la hematuria de origen renal de la de las vas urinarias. Otros
cilindros que pueden aparecer son los leucocitarios y granu-
losos, los hialinos y los granulohialinos. La monitorizacin
debe incluir la cuantificacin de niveles de anti-ADNd y del
complemento (principalmente C3, que presenta una mejor
correlacin con la actividad renal). Es posible que la de-
terminacin de nuevos anticuerpos, como el anti-C1q que
en algunos estudios tiene un valor predictivo negativo del
97-100%
38
, mejore la manera de predecir y actuar ante un
brote renal. Otros autoanticuerpos que podran ser de utili-
dad son los antinucleosoma; los antiprotena srica amiloide
y los antiprotena C reactiva. Tambin se han detectado an-
ticuerpos cuya presencia se asocia a un menor riesgo de afec-
tacin renal (antipentraxina 3)
38
.
Los factores que se asocian a peor pronstico son el sexo mas-
culino, la etnia hispana, la edad (menos de 24 aos), las se-
milunas en ms del 50% de los glomrulos y un ndice alto
de cronicidad. La falta de remisin tras el tratamiento es
quiz uno de los mejores predictores de riesgo de IRT. Los
pacientes con IRT suelen presentar bajos ndices de actividad
serolgica y clnica.
Manifestaciones cardiacas
Hay una gran variedad de manifestaciones cardiovasculares
en el LES. La pericarditis es relativamente frecuente y la en-
docarditis verrugosa (Libman-Sacks) es ms rara, puede ser si-
lente, conducir a insuficiencia valvular o ser un foco embol-
geno. Adems, los pacientes con LES presentan un riesgo
cardiovascular elevado, en parte por la naturaleza inflamatoria
1962 Medicine. 2013;11(32):1955-65
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
crnica del proceso y en parte por la trombofilia (particular-
mente en el sndrome antifosfolpido [SAF] o en el sndrome
nefrtico), y tambin en relacin con efectos secundarios de
la medicacin, especialmente los corticoides. Los pacientes
con lupus presentan una elevada prevalencia de HTA (11,5-
75%) y dislipidemia (11,5-75%)
39
. El lupus neonatal puede
causar bloqueo cardiaco congnito de diverso grado.
Manifestaciones pulmonares
Pueden desarrollarse tanto derrames pleurales (es la manifesta-
cin ms frecuente) como neumonitis, enfermedad intersticial
pulmonar (3-13%), hipertensin pulmonar y hemorragia alveolar
25
.
El riesgo de afectacin tromboemblica est elevado en los pacien-
tes con AAF. El sndrome del pulmn menguante es una forma de
afectacin grave e infrecuente que debe sospecharse en pacien-
tes con disnea, dolor pleurtico y reduccin del volumen pul-
monar, y que parece ser debido a una disfuncin diafragmtica.
Manifestaciones gastrointestinales
El tracto gastrointestinal est afectado con frecuencia
(25-45%), pero es ms habitual que sea debido a los efectos
secundarios de la medicacin que a la actividad lpica.
Por otra parte, la vasculitis lpica puede producir pan-
creatitis, peritonitis y colitis. Es frecuente el dolor abdominal
inespecfico. La afectacin heptica es rara, y la presentacin
con anomalas hepticas exclusivamente, junto a ANA, sugie-
re una hepatitis crnica activa ms que un LES.
Manifestaciones oftalmolgicas
Aproximadamente en un 8% de los casos puede desarrollarse
vasculitis de la arteria central de la retina, que suele aparecer en
fases iniciales de la enfermedad en el contexto de una activi-
dad sistmica. En un porcentaje similar puede observarse
trombosis de los vasos retinianos secundaria a la presencia de AAF.
TABLA 3
Clasificacin anatomopatolgica de la nefropata lpica (Sociedad Internacional de Nefrologa, Sociedad de Patologa Renal, 2004)/clnica/incidencia por clase
Histologa Microscopa ptica IF/ME Clnica **%
Clase I Mesangial o de cambios mnimos Glomrulos normales Depsitos mesangiales Normal o mnima proteinuria 5
Clase II Mesangial proliferativa Hipercelularidad o expansin del
mesangio, con depsitos
mesangiales
Depsitos subepiteliales o
subendoteliales
Microhematuria
Proteinuria
HTA (poco frecuente)
13
Clase III Focal
A. Proliferativa focal (con
lesiones activas)
A./C. Proliferativa focal
esclerosante (lesiones activas y
crnicas)
C. Esclerosante focal (lesiones
inactivas y cicatriciales)
Lesin focal activa o inactiva,
segmentaria** o global, endo o
extracapilar
< 50% de los glomrulos
Disminucin de Ccr
**Afectacin segmentaria:
menos del 50% del ovillo
glomerular
Depsitos focales
subendoteliales con o sin
afectacin del mesangio

Hematuria
Proteinuria (tambin sndrome
nefrtico)
HTA
23
Clase IV Difusa Lesin difusa activa o inactiva,
segmentaria** o global, endo o
extracapilar
Depsitos subendoteliales con o
sin afectacin del mesangio
Hematuria
Proteinuria (tambin sndrome
nefrtico)
40
S(A). Proliferativa difusa
segmentaria (lesiones activas)
> 50% de los glomrulos HTA
G(A). Proliferativa difusa global
(lesiones activas)
Descenso de Ccr Descenso de Cor
S. Proliferativa difusa
segmentaria y esclerosante
(lesiones activas y crnicas)
IVS: con afectacin segmentaria
del 50% o ms de los glomrulos
Descenso de C
S(A/C). Proliferativa difusa
global y esclerosante (lesiones
activas y crnicas)
IVG: con afectacin global del
50% o ms de los glomrulos
Aumento anti-ADN
S. Difusa esclerosante y
segmentaria (inactiva con
cicatrices)
G. Esclerosante (lesiones
inactivas)
Clase* Membranosa Engrosamiento difuso de la
pared capilar glomerular
Depsitos subepiteliales globales
o segmentarios con o sin
afectacin mesangial
Sndrome nefrtico
Hematuria
HTA
Anti-ADN y C pueden ser
normales
15
Clase VI Esclerosis avanzada > 90% de los glomrulos estn
globalmente esclerosados y no
presentan actividad residual
C: complemento; Ccr: aclaramiento de creatinina; HTA: hipertensin arterial; IF: inmunofluorescencia; ME: microscopa electrnica.
*Puede coexistir con clase III y IV.
**The Eurolupus Project. Lupus
22
.
Medicine. 2013;11(32):1955-65 1963
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (I)
Otras
Un 40% de los pacientes puede presentar linfadenopatas,
habitualmente al inicio de la enfermedad o durante los bro-
tes, y la esplenomegalia no es infrecuente (10-45%).
Diagnstico
Criterios de clasificacin
El diagnstico del LES, al igual que el de casi todas las enfer-
medades autoinmunes sistmicas, se realiza en base a los cri-
terios de clasificacin (tabla 1). De los 11 enunciados, el pa-
ciente ha de cumplir al menos 4 de forma simultnea o
consecutiva a lo largo del seguimiento. Es importante tener
en cuenta que estos criterios son meramente orientativos, y no
excluyen la posibilidad de que enfermos que no los cumplan
tengan la enfermedad y requieran tratamiento especfico
39
.
Adems de los mltiples sntomas que pueden estar presentes
con respecto al rgano afectado, los ms caractersticos que
han de ser siempre incluidos en la anamnesis son: fotosensi-
bilidad, aftosis oral recurrente, fenmeno de Raynaud, ante-
cedentes de abortos en el primer trimestre y de trombosis
(por la posibilidad de que el paciente tenga un SAF asociado).
Tambin se debe descartar la presencia de sndrome seco (de-
bido a un sndrome de Sjgren secundario).
Pruebas de laboratorio
En relacin con las pruebas de laboratorio, la leuco-linfope-
nia y la trombopenia son hallazgos frecuentes. La velocidad
de sedimentacin globular (VSG) puede estar elevada (se-
cundariamente a hipergammaglobulinemia o a la presencia
de anemia), pero la protena C reactiva (PCR) no suele pre-
sentar elevaciones muy significativas; de hecho, niveles muy
elevados pueden indicar la presencia de infeccin, que como
en otros pacientes inmunodeprimidos puede ser menos sin-
tomtica y ms difcil de diagnosticar que en los inmuno-
competentes.
Autoanticuerpos
La presencia de anticuerpos es el dato ms caracterstico del
LES.
Anticuerpos antinucleares. Los ANA estn presentes en el
suero del 95% de los pacientes, usualmente en ttulos signi-
ficativos (1:160 o ms). Las tcnicas de deteccin actuales,
utilizando una lnea celular humana (HEp2 [Human epithelial
cell tumor line]) son altamente sensibles, por lo que hay que
tener en cuenta que ttulos bajos (1:40) pueden estar presen-
tes hasta en el 30% de la poblacin sana. Tampoco hay que
olvidar que los ANA pueden ser positivos en un gran nme-
ro de enfermedades autoinmunes, tanto organoespecficas
como sistmicas, y en infecciones subagudas (endocarditis
bacteriana, tuberculosis) y crnicas (hepatitis C, sida) y en
algunas enfermedades linfoproliferativas; tambin se han ob-
servado en relacin con la ingesta de determinados frmacos,
aunque muchos de estos pacientes no desarrollan lupus indu-
cido. Una vez que se han obtenido resultados significativos
de ANA, se debe proceder a la evaluacin ms especfica
(mediante ELISA, immunoblotting y ocasionalmente por in-
munodifusin o Westen-blot), teniendo en cuenta que hay
algunos autoanticuerpos altamente especficos de lupus: los
anti-ADN de doble cadena presentan una sensibilidad del
66-95% y una especificidad del 75-100%. Su presencia, por
tanto, es altamente especfica de lupus, y la elevacin de sus
ttulos, junto al descenso del complemento es uno de los
principales signos de alarma de reactivacin de la enferme-
dad, principalmente a nivel renal. Los anticuerpos anti-Sm
(anti-Smith) son tambin muy especficos de LES, pero slo
aparecen en el 25% de los enfermos. Otros anticuerpos que
se pueden encontrar y que presentan significado clnico son
los que encontramos a continuacin.
Anti-Ro (SSA). La prevalencia en el LES es de 40%. Se
asocia a fotosensibilidad, lupus subagudo cutneo y riesgo de
lupus neonatal, abortos de repeticin y bloqueo cardiaco
congnito. Tambin es caracterstico de sndrome de Sj-
gren; suele ir asociado a anti-La (SSB).
Anti-RNP (U1 RNP). En el 30-40% se asocia a miositis,
fenmeno de Raynaud y menor gravedad del LES. Con fre-
cuencia aparecen junto a anti-Sm.
Anti-P ribosomal. Se asocia a manifestaciones neuropsi-
quitricas en algunos, pero no en todos los estudios. Es muy
especfico para LES, pero poco frecuente.
Anticuerpos antifosfolpido/anticoagulante lpico (AAF/
AL). Est relacionado con trombosis arterial o venosa y
morbilidad en el embarazo (retraso del crecimiento intraute-
rino, abortos de repeticin). Pueden ser positivos hasta en un
25% de los casos. Se debe sospechar si se observa un alarga-
miento del tiempo parcial de tromboplastina activado
(APTT) en las pruebas de coagulacin.
Anti-histonas. Presentes en el 95% de los casos de lupus
inducido por frmacos (procainamida, hidralacina, clorpro-
mazina, quinidina), contra el complejo dmero H2A-H2B y
ADN. Tambin pueden encontrarse hasta en el 80% de los
pacientes con lupus idioptico (histonas H1 y H2B).
Factor reumatoide. Puede ser positivo en un 40% de los
casos. Es conveniente tambin una determinacin de los ni-
veles de complemento (C3, C4, C1q, CH50) para detectar
dficits congnitos o reactivacin de la enfermedad.
Hay numerosas pruebas inmunolgicas pendientes de
validar como indicadores de actividad, como los anticuerpos
anti-C1q y anti-nucleosomas, productos de activacin del
complemento, marcadores solubles de activacin de la clula T,
niveles sricos de varias citocinas, molculas de adhesin,
marcadores de superficie de activacin inmunolgica eritro-
cito/reticulocitos unido a C4d, expresin de genes activados
por IFN, protemica, marcadores urinarios para nefritis
como IL-6, microRNA, TGF-beta, etc.; sin embargo, ningu-
1964 Medicine. 2013;11(32):1955-65
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)
no de ellos ha demostrado ser ms til que el anti-ADN y el
complemento.
Otras pruebas diagnsticas que se deben incluir en la
evaluacin inicial son: anlisis elemental de orina con sedi-
mento (deteccin de hematuria, leucocitaria y presencia de
nitritos, protenas y cilindros), muestra de orina de 24 horas
para la determinacin de la proteinuria y del aclaramiento de
creatinina, radiografa de trax y un ecocardiograma basal
(de utilidad para estimar la presin arterial pulmonar y des-
cartar la presencia de lesiones valvulares).
Para el seguimiento se han utilizado diversos ndices de
actividad o de dao acumulado (SLEDAI, SELENA-SLEDAI,
SLAM, BILAG, ECLAM, SDI, etc.), de mayor utilidad para
realizar estudios clnicos que para la actividad prctica habi-
tual
40
.
Complicaciones
El LES no solo es grave por el propio potencial de dao
orgnico de la enfermedad en s misma; tambin se acompa-
a de un elevado riesgo de infeccin (favorecido por los tra-
tamientos inmunosupresores. De particular importancia es la
leucoencefalopata multifocal progresiva debida al virus JC,
muy infrecuente pero devastadora, y cuya incidencia ha au-
mentado desde la introduccin de los tratamientos biolgi-
cos
41
), de arterioesclerosis (elevado riesgo cardiovascular:
HTA, hipercolesterolemia y el asociado a la naturaleza in-
flamatoria crnica de la enfermedad) y osteopenia y osteopo-
rosis. El riesgo de cncer puede estar elevado, princi palmente
en relacin con tratamientos prolongados con ciclofosfamida
(cncer de vejiga) y al linfoma no Hodgkin
42
; tambin se ha
descrito una mayor incidencia de cncer de pulmn y hepa-
tobiliar.
El pronstico del LES es tan diverso como lo es su es-
pectro clnico. La supervivencia depende del rgano afecta-
do, de la actividad y de la comorbilidad. La edad avanzada, el
sexo masculino, los niveles bajos de complemento y el bajo
nivel socioeconmico son factores de mal pronstico.
La causa ms importante de muerte en los primeros 5
aos es la actividad de la enfermedad o la infeccin debida a
la inmunosupresin, mientras que las muertes ms tardas
son, adems del LES, debidas a la enfermedad cardiovascular
(especialmente cardiopata isqumica), complicaciones del
tratamiento, linfoma no Hodgkin y cncer de pulmn.
A lo largo de los ltimos 50 aos, se ha producido una
mejora significativa en la supervivencia de los enfermos con
LES, siendo de ms del 93% a los 5 aos y un 85-93%
22
a los
10 aos. Esta mejora puede ser debida al mejor conocimien-
to de la patogenia, un diagnstico ms temprano y la inclu-
sin de casos menos graves en los estudios, aunque tambin
puede relacionarse con los tratamientos ms adecuados, tan-
to en intensidad como en el control de su toxicidad.
Agradecimientos
A la Dra Susana Medina, por su muy generosa colaboracin
en este artculo, y en la asistencia a los pacientes compartidos.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1. Rus V. History of systemic lupus erythematosus. En: Hochberg MC, Sil-

man AJ, editors. Rheumatology. Barcelona: Mosby, Elservier; 2007. p.
1207-110.

2. Lpez P, Mozo L, Gutirrez C, Surez A. Epidemiology of systemic lupus

erytematosus in a Northern Spanish population: gender and age of in-
fluence on inmunologycal features. Lupus. 2003;12(11):860-5.

3. ONeill S, Cervera R. Systemic lupus erytematosus. Best Pract Res Clin

Rheumatol. 2010;24:841-55.

4. Lahita RG. The role of sex hormones in systemic lupus erythematosus.

Curr Opin Rheumatol. 1999;11(5):352.

5. Guerra SA, Vyse TJ, Cunninghame Graham DS. The genetics of lupus: a
functional perspective. Arthritis Res Ther. 2012;14(3):211.

6. Kariuki SN, Kirou KA, MacDermott EJ, Barillas-Arias L, Crow MK,

Niewold TB. Cutting edge: autoimmune disease risk variant of STAT4
confers increased sensitivity to IFN-alpha in lupus patients in vivo. J Im-
munol. 2009;182(1):34.

7. Lu MM, Ye QL, Feng CC, Yang J, Zhang T, Li J, et al. Association of FAS

gene polymorphisms with systemic lupus erythematosus: A case-control
study and meta-analysis. Exp Ther Med. 2012;4(3):497-502.

8. Hewagama A, Richardson B. The genetics and epigenetics of autoimmu-

ne diseases. J Autoimmun. 2009;33(1):3.

9. Pennell LM, Galligan CL, Fish EN. Sex affects immunity. J Autoimmun.
2012;38(2-3):J282-91.

10. Suzuki T, Suzuki N, Engleman EG, Mizushima Y, Sakane T. Low serum

levels of dehydroepiandrosterone may cause deficient IL-2 production by
lymphocytes in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Clin
Exp Immunol. 1995;99(2):251.

11. Shelly S, Boaz M, Orbach H. Prolactin and autoimmunity. Autoimmun

Rev. 2012;11(6-7):A465-70.

12. Suber T, Rosen A. Apoptotic cell blebs: repositories of autoantigens and

contributors to inmune context. Arthritis Rheum. 2009;60:2216-9.

13. Muoz LE, Janko C, Grossmayer GE, Frey B, Voll RE, Kern P, et al.
Remnants of secondarily necrotic cells fuel inflammation in systemic lu-
pus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009;60(6):1733.

14. Zandman-Goddard G, Solomon M, Rosman Z, Peeva E, Shoenfeld Y.

Environment and lupus-related diseases. Lupus. 2012;21:241-50.

15. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365:2110-21.

16. Gibson TP, Dibona GF. Use of the American Rheumatism Associations
preliminary criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
Ann Intern Med. 1972;77(5):754-6.

17. Levin RE, Weinstein A, Peterson M, Testa MA, Rothfield NF. A compa-
rison of the sensitivity of the 1971 and 1982 American Rheumatism As-
sociation criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
Arthritis Rheum. 1984;27(5):530-8.

18. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revi-

sed criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Athritis
Rheum. 1997;40:1725.

19. Petri M, Orbai AM, Alarcn GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, et al.
Derivation and validation of the systemic lupus international collabora-
ting clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arth-
ritis Rheum. 2012;64(8):2677.

20. Alonso MD, Martnez-Vzquez F, de Teran Daz T, Miranda-Filloy JA,

Dierssen T, et al. Late-onset systemic lupus erythematosus in Northwes-
tern Spain: differences with early-onset systemic lupus erythematosus and
literature review. Lupus. 2012;21(10):1135-48.

21. Vasoo S. Drug-induced lupus: an update. Lupus. 2006;15(11):757.

22. Cervera R, Khamashta MA, Hughes GRV. The Euro-lupus project: epi-
demiology of systemic lupus erythematosus in Europe. Lupus. 2009;
18(10):869-74.

23. Cleanthous S, Tyagi M, Isenberg DA, Newman SP. What do we know

about self-reported fatigue in systemic lupus erythematosus? Lupus.
2012;21(5):465-76.

24. Tani C, DAniello D, Sedie AD, Carli L, Cagnoni M, Possemato N, et al.

Rhupus syndrome: assessment of its prevalence and its clinical and instru-
mental characteristics in a prospective cohort of 103 SLE patients. Au-
toimmun Rev. 2012: 12(4):537-41.

25. Tassiulas IO, Boumpas D. Clinical features and treatment of systemic lu-
pus erytematosus. En: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB,
Medicine. 2013;11(32):1955-65 1965
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (I)
ODell, JR, editors. Kelleys Textbook of Rheumatology. 8.
a
ed. Philadel-
phia: Saunders; 2009:1263-94.

26. American College of Rheumatology nomenclature and case definitions

for neuropsychiatric lupus sindroms. Arthritis Rheum. 1999;42:599-608.

27. Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Pros-

pective study of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus.
J Rheumatol. 2009;36:1449-59.

28. Steup-Beekman GM, Zirkzee EJ, Cohen D, Gahrmann BM, Emmer BJ,
Steens SC, et al. Neuropsychiatric manifestations in patients with syste-
mic lupus erythematosus: epidemiology and radiology pointing to an
immune-mediated cause. Ann Rheum Dis. En prensa 2012.

29. Hanly JG, Urowitz MB, Su L, Bae SC, Gordon C, Clarke A, et al. Au-
toantibodies as biomarkers for the prediction of neuropsychiatric events
in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2011;70(10):1726-32.

30.

Cervera R, Kamastha MA, Font J, Sebastiani GD, Gil A, Lavilla

P, et al. Systemic lupus eritematosus: clinical and inmunological pat-
terns of disease expresin in a cohort of 1000 patients. Medicine
(Baltimore). 1993; 72:113-24.

31. Petri M. The effect of race on the presentation and course of SLE in the
United States. Arthritis Rheum. 1997;40:S162

32. Wang F, Wang CL, Tan CT, Manivasagar M. Systemic lupus erythemato-
sus in Malaysia: a study of 539 patients and comparison of prevalence and
disease expression in different racial and gender groups. Lupus. 1997;6(3):
248-53.

33. Ortega LM, Schultz DR, Lenz O, Pardo V, Contreras GN. Lupus nephri-
tis: pathologic features, epidemiology and a guide to therapeutic deci-
sions. Lupus. 2010;19:557-74.

34. Churg J, Sobin LH. Renal disease: classification and atlas of glomerular
disease. Tokio: Igaku-Shoin; 1982.

35. Wennig JJ, Dgati VD, Scwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, Appel GB,
et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erytema-
tosus. Revisited. J am Soc Nephrol. 2004;15:241-50.

36.

Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI,

Fitzgerald JD, et al; American College of Rheumatology. American
College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and
management of lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken).
2012;64(6):797-808.

37.

Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S,

Bruce IN, et al. EULAR recommendations for the management of
systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifesta-
tions: report of a task force of the EULAR standing committee for
clinical affairs. Ann Rheum Dis. 2010;69(12):2074-82.

38. Doria A, Gatto M. Nephritogenic-antinephritogenic antibody network in

lupus glomerulonephritis. Lupus. 2012;21(14):1492-6.

39. Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombardieri S, Boumpas D, Brey R, et al.

European League Against Rheumatism recommendations for monitoring
patients with systemic lupus erytematosus in clinical practice and in ob-
servational Studies. Ann Rheum Dis. 2010;69:1269-74.

40. Romero-Daz J, Isenberg D, Ramsey-Goldman R. Measures of adult sys-

temic lupus erythematosus: updated version of British Isles Lupus As-
sessment Group (BILAG 2004), European Consensus Lupus Activity
Measurements (ECLAM), Systemic Lupus Activity Measure, Revised
(SLAM-R), Systemic Lupus Activity Questionnaire for Population Stu-
dies (SLAQ), Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000
(SLEDAI-2K), and Systemic Lupus International Collaborating Clinics/
American College of Rheumatology Damage Index (SDI). Arthritis Care
Res (Hoboken). 2011;63Suppl11:S37-46.

41. Palazzo E, Yahia SA. Progressive multifocal leukoencephalopathy in au-

toimmune diseases. Joint Bone Spine. 2012;79(4):351-5.

42. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Joseph L, Boivin JF, Costenbader KH,

Urowitz MB, et al. Lymphoma risk in systemic lupus: effects of disease
activity versus treatment. Ann Rheum Dis. En prensa 2013.