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A

B
ia. B
aniela N
elson
Resiuente Psiquiatiia Infantojuvenil
Tiastoinos uel Sueo en TEA
1. Intiouuccion
2. Epiuemiologia
S. poi qu es impoitante tiatai los tiastoinos uel
sueo. Rol en el apienuizaje y iegulacion
conuuctual
4. Neuiobiologia
S. TRATANIENT0 FARNAC0L0uIC0
Intiouuccion:
Tiastoinos uel sueo en TuB
0 Es fiecuente
0 Noibiliuau
0 Estis Familiai
Tiastoino sueo! ueteiioio en
funcionamiento
Epiuemiologia
0 Pievalencia Autismo clsico 1S en 1u.uuu
0 Pievalencia TEA 6u en 1u.uuu

Be La Baiia, 2u1u
Comoibiliuau TEA con tiastoinos uel sueo:

Levy, 2uu9 ! S2-7S%
Kotagal, 2u12 ! Su-8u%

Tiastoinos uel sueo en TEA
0 Relacion entie pioblemas uel sueo con
caiacteiisticas clinicas especificas ue TuB:

1. inicio ue los sintomas ue TuB antes ue los 2 aos ue
euau
2. Regiesion en el uesaiiollo
S. Conuucta agiesiva
4. Comoibiliuau con Tiastoinos inteinalizantes
S. Epilepsia - Numeio ue ciisis convulsivas
Rol uel sueo en el apienuizaje
0 La onua lenta o NS uel sueo juega un iol ciitico en la
consoliuacion ue la memoiia

0 El sueo REN es esencial paia el piocesamiento ue
iecueiuos con componente emocional.

0 La secuencia ue sueo REN y no REN tiene un
impacto en el funcionamiento ue la memoiia mayoi
que cualquiei otia etapa uel sueo en foima
inuiviuual.
Sueo, autismo y neuioplasticiuau
pioblemas ue sueo en el autismo, (mayoi fiagmentacion), pueue
conuucii a una menoi conectiviuau, lo que pouiia piopoicionai un
sustiato neuial paia la foimacion ue una especificiuau paia el
piocesamiento ue la infoimacion
0 Capaciuau uisminuiua paia auquiiii habiliuaues complejas como
el lenguaje
0 Respuestas iepetitivas a estimulos familiaies
0 Capaciuau paia apienuei nuevas habiliuaues ueteiioiaua
Chen F, Lemonniei E, Lazaitigues A, Planche P Sleep pioblems anu infoimation piocessing, a ''uisconnection effect'' in autism.
Neu Bypotheses 2uu6

Alteiaciones uel sueo en TuB
REV NEUROL 2001; 32 (7): 641-644
B. ABRIL, ET AL
642
deberse a distintas disfunciones en el sistema nervioso central [9]. En
un estudio mediante cuestionario, en el que participaron 75 nios
autistas [10], 49 de ellos mostraban alteraciones del sueo en los
primeros meses de vida, deducindose que a menor madurez del nio,
mayor desestructuracin del sueo; se demuestra una correlacin
negativa entre el nivel de desarrollo y las alteraciones del sueo.
Alteraciones funcionales del sueo (Tabla II)
En una serie de nios autistas [11] se demostr que el 48% tenan
dificultad para dormirse (con una incidencia del 65%), el 56%
tenan despertares nocturnos de 1-3 noches por semana, el 20% de
4-6 noches por semana, el 31% somnolencia diurna y, finalmente,
el 43% de los que tenan despertar precoz tambin manifestaban
dificultades para dormir. De todos ellos, el 10% fueron alteracio-
nes graves y el 22% moderadas. La dificultad para dormirse y el
despertar nocturno constituyeron las alteraciones del sueo ms
frecuentemente observadas en diversos estudios. Posteriores tra-
bajos, uno mediante anlisis de las alteraciones de sueo descritas
en un diario de sueo, de un mes de duracin y en 88 autistas [12],
y otro mediante polisomnografa nocturna en 89 autistas [13],
corroboraron la existencia de alteraciones durante el sueo en
estos nios; el despertar precoz y la dificultad para dormirse fue-
ron las alteraciones ms observadas. Solamente un estudio recien-
te [14], en el que se comparan los datos obtenidos en la evaluacin
del sueo de 20 autistas (ocho con EEG y 12 mediante cuestiona-
rio realizado por los padres), se llega a la conclusin de que las
diferencias observadas entre los pacientes estudiados mediante
EEG, en los que slo se vio un caso significativo de arousal, y los
valorados con cuestionario se deben a la hipersensibilidad de los
padres al valorar los trastornos nocturnos de sus hijos.
Alteraciones del EEG
Es importante describir alteraciones, como son los focos epilept-
genos, y compararlas con las que aparecen en otros dos sndromes
con los que el autismo comparte rasgos clnicos: el sndrome de
Landau-Kleffner y el sndrome Rett. Estos focos epileptgenos [15]
podran tener alguna vinculacin con las alteraciones del lenguaje
y, a su vez, con la patogenia del trastorno autista. Respecto a las
alteraciones del lenguaje, un estudio enfatiza la importancia de
detectar la conducta y el lenguaje premrbido para predecir la recu-
peracin de las habilidades lingsticas [16), ya que se ha observado
que los autistas eran ms proclives a comenzar las crisis epilpticas
antes de los tres aos, con una prdida del lenguaje de ms larga
duracin y un nivel educacional menor, que los nios que presen-
taban un comportamiento normal. Se ha descrito que un tercio de los
autistas con comportamiento normal sufren regresiones entre los
2-3 aos [17]. Este perfil clnico va en paralelo con el sndrome de
Landau-Kleffner, que se cree secundario a la actividad epileptifor-
me. El objetivo era comparar patrones de autistas (50 nios) frente
al sndrome de Landau-Kleffner (seis nios) para determinar un
posible solapamiento entre ambos, con ayuda del magnetoelectro-
encefalograma, durante la fase III del sueo. Los nios con sndro-
me de Landau-Kleffner mostraron un patrn epileptiforme predo-
minante en la regin intraperisilviana izquierda y derecha salvo en
un caso propagndose, en escasas ocasiones, hacia los lbulos
frontal y parietal. En autistas se observ actividad epileptiforme en
el 82% de los pacientes con implicacin de las mismas reas que en
el sndrome de Landau-Kleffner, con la salvedad de que en un 75%
se observaron zonas de actividad no silvianas.
En lo que al sndrome de Rett (Tabla III) concierne, los estu-
dios con EEG [18-20] mostraron un patrn tpico aunque no espe-
cfico de la enfermedad. Entre los hallazgos destacaron el enlen-
tecimiento de la actividad cerebral y un patrn de deterioro crono-
lgico, con una clara diferenciacin del ciclo sueo-vigilia a partir
de los 5 aos, adems de la ya citada disminucin de la fase REM.
Se constat actividad epileptiforme multifocal, ms evidente en la
regin central (rolndica); dentro de este sndrome, respecto a la
relacin existente entre los patrones respiratorios y de sueo [21],
se observ en vigilia una hipoxia acompaada de una hiperpnea
compensatoria, mientras que en sueo el patrn respiratorio era
normal. Estos hallazgos sugieren una alteracin voluntaria o con-
ductual del sistema de control respiratorio.
Un estudio comparativo [22] ha observado que el sueo REM,
tanto en pacientes autistas como en el sndrome de Rett, sufre una
disminucin progresiva con la edad, a favor del sueo no REM.
Esta fuga del sueo REM hacia el no REM se estabiliza en el nio
autista, mientras que en el afecto de sndrome de Rett sigue pro-
gresando.
Respecto al autismo secundario hay que mencionar breve-
mente un estudio [23] en pacientes con esclerosis tuberosa, en los
que se ha observado que hasta un 60% presentan tambin autismo
asociando y, adems, lesiones corticales y subcorticales del lbu-
lo temporal. Se han intentado identificar procesos de naturaleza
autoinmune [24] que estuvieran en la base de esos trastornos del
desarrollo. Se ha comprobado la presencia significativa de auto-
anticuerpos contra el receptor 5HT-1A en pacientes con alteracio-
nes EEG, que, a su vez, presentan trastornos del desarrollo.
Pese a que la mayora de los estudios relacionan las alteracio-
nes del sueo con los sndromes autistas, no podemos establecer
de manera contundente el grado de significacin que stas tienen
dentro de la fisiopatologa de la enfermedad. En cualquier caso,
debido a que estas alteraciones son constantes, nos parece intere-
sante profundizar en el estudio neurofisiolgico.
Tras realizar el anlisis, los trastornos del sueo pueden cla-
sificarse en tres rdenes: inmadurez cerebral, disfuncionalidad y
paroxismos; si bien no son patognomnicos, permiten valorarlos,
Tabla I. Alteraciones electroencefalogrficas del sueo en el autismo.
Desestructuracin del sueo
Disminucin del sueo REM
Despertar precoz
Trazado epileptgeno multifocal
Aumento de los componentes tnicos del sueo
Despertar nocturno, con dificultad para conciliar de nuevo el sueo
Tabla II. Resultados del cuestionario sobre las alteraciones del sueo en
226 nios autistas.
Alteraciones Porcentaje
Dificultad para dormirse 48%
Despertar nocturno, 1-3 noches/semana 56%
Despertar nocturno, 2-4 noches/semana 20%
Somnolencia diurna 31%
Dificultades en volverse a dormir 43%
El 1u% ue estos tiastoinos se consiueia giave y el 22%, moueiauo
Luke Y, Tsai NB. Sleep pioblems an effective tieatment in chiluien with autism. 0ntaiio: The Newslettei
of Autism Society; 1998.

Polisomnogiafia
REV NEUROL 2001; 32 (7): 641-644
B. ABRIL, ET AL
642
deberse a distintas disfunciones en el sistema nervioso central [9]. En
un estudio mediante cuestionario, en el que participaron 75 nios
autistas [10], 49 de ellos mostraban alteraciones del sueo en los
primeros meses de vida, deducindose que a menor madurez del nio,
mayor desestructuracin del sueo; se demuestra una correlacin
negativa entre el nivel de desarrollo y las alteraciones del sueo.
Alteraciones funcionales del sueo (Tabla II)
En una serie de nios autistas [11] se demostr que el 48% tenan
dificultad para dormirse (con una incidencia del 65%), el 56%
tenan despertares nocturnos de 1-3 noches por semana, el 20% de
4-6 noches por semana, el 31% somnolencia diurna y, finalmente,
el 43% de los que tenan despertar precoz tambin manifestaban
dificultades para dormir. De todos ellos, el 10% fueron alteracio-
nes graves y el 22% moderadas. La dificultad para dormirse y el
despertar nocturno constituyeron las alteraciones del sueo ms
frecuentemente observadas en diversos estudios. Posteriores tra-
bajos, uno mediante anlisis de las alteraciones de sueo descritas
en un diario de sueo, de un mes de duracin y en 88 autistas [12],
y otro mediante polisomnografa nocturna en 89 autistas [13],
corroboraron la existencia de alteraciones durante el sueo en
estos nios; el despertar precoz y la dificultad para dormirse fue-
ron las alteraciones ms observadas. Solamente un estudio recien-
te [14], en el que se comparan los datos obtenidos en la evaluacin
del sueo de 20 autistas (ocho con EEG y 12 mediante cuestiona-
rio realizado por los padres), se llega a la conclusin de que las
diferencias observadas entre los pacientes estudiados mediante
EEG, en los que slo se vio un caso significativo de arousal, y los
valorados con cuestionario se deben a la hipersensibilidad de los
padres al valorar los trastornos nocturnos de sus hijos.
Alteraciones del EEG
Es importante describir alteraciones, como son los focos epilept-
genos, y compararlas con las que aparecen en otros dos sndromes
con los que el autismo comparte rasgos clnicos: el sndrome de
Landau-Kleffner y el sndrome Rett. Estos focos epileptgenos [15]
podran tener alguna vinculacin con las alteraciones del lenguaje
y, a su vez, con la patogenia del trastorno autista. Respecto a las
alteraciones del lenguaje, un estudio enfatiza la importancia de
detectar la conducta y el lenguaje premrbido para predecir la recu-
peracin de las habilidades lingsticas [16), ya que se ha observado
que los autistas eran ms proclives a comenzar las crisis epilpticas
antes de los tres aos, con una prdida del lenguaje de ms larga
duracin y un nivel educacional menor, que los nios que presen-
taban un comportamiento normal. Se ha descrito que un tercio de los
autistas con comportamiento normal sufren regresiones entre los
2-3 aos [17]. Este perfil clnico va en paralelo con el sndrome de
Landau-Kleffner, que se cree secundario a la actividad epileptifor-
me. El objetivo era comparar patrones de autistas (50 nios) frente
al sndrome de Landau-Kleffner (seis nios) para determinar un
posible solapamiento entre ambos, con ayuda del magnetoelectro-
encefalograma, durante la fase III del sueo. Los nios con sndro-
me de Landau-Kleffner mostraron un patrn epileptiforme predo-
minante en la regin intraperisilviana izquierda y derecha salvo en
un caso propagndose, en escasas ocasiones, hacia los lbulos
frontal y parietal. En autistas se observ actividad epileptiforme en
el 82% de los pacientes con implicacin de las mismas reas que en
el sndrome de Landau-Kleffner, con la salvedad de que en un 75%
se observaron zonas de actividad no silvianas.
En lo que al sndrome de Rett (Tabla III) concierne, los estu-
dios con EEG [18-20] mostraron un patrn tpico aunque no espe-
cfico de la enfermedad. Entre los hallazgos destacaron el enlen-
tecimiento de la actividad cerebral y un patrn de deterioro crono-
lgico, con una clara diferenciacin del ciclo sueo-vigilia a partir
de los 5 aos, adems de la ya citada disminucin de la fase REM.
Se constat actividad epileptiforme multifocal, ms evidente en la
regin central (rolndica); dentro de este sndrome, respecto a la
relacin existente entre los patrones respiratorios y de sueo [21],
se observ en vigilia una hipoxia acompaada de una hiperpnea
compensatoria, mientras que en sueo el patrn respiratorio era
normal. Estos hallazgos sugieren una alteracin voluntaria o con-
ductual del sistema de control respiratorio.
Un estudio comparativo [22] ha observado que el sueo REM,
tanto en pacientes autistas como en el sndrome de Rett, sufre una
disminucin progresiva con la edad, a favor del sueo no REM.
Esta fuga del sueo REM hacia el no REM se estabiliza en el nio
autista, mientras que en el afecto de sndrome de Rett sigue pro-
gresando.
Respecto al autismo secundario hay que mencionar breve-
mente un estudio [23] en pacientes con esclerosis tuberosa, en los
que se ha observado que hasta un 60% presentan tambin autismo
asociando y, adems, lesiones corticales y subcorticales del lbu-
lo temporal. Se han intentado identificar procesos de naturaleza
autoinmune [24] que estuvieran en la base de esos trastornos del
desarrollo. Se ha comprobado la presencia significativa de auto-
anticuerpos contra el receptor 5HT-1A en pacientes con alteracio-
nes EEG, que, a su vez, presentan trastornos del desarrollo.
Pese a que la mayora de los estudios relacionan las alteracio-
nes del sueo con los sndromes autistas, no podemos establecer
de manera contundente el grado de significacin que stas tienen
dentro de la fisiopatologa de la enfermedad. En cualquier caso,
debido a que estas alteraciones son constantes, nos parece intere-
sante profundizar en el estudio neurofisiolgico.
Tras realizar el anlisis, los trastornos del sueo pueden cla-
sificarse en tres rdenes: inmadurez cerebral, disfuncionalidad y
paroxismos; si bien no son patognomnicos, permiten valorarlos,
Tabla I. Alteraciones electroencefalogrficas del sueo en el autismo.
Desestructuracin del sueo
Disminucin del sueo REM
Despertar precoz
Trazado epileptgeno multifocal
Aumento de los componentes tnicos del sueo
Despertar nocturno, con dificultad para conciliar de nuevo el sueo
Tabla II. Resultados del cuestionario sobre las alteraciones del sueo en
226 nios autistas.
Alteraciones Porcentaje
Dificultad para dormirse 48%
Despertar nocturno, 1-3 noches/semana 56%
Despertar nocturno, 2-4 noches/semana 20%
Somnolencia diurna 31%
Dificultades en volverse a dormir 43%
Neuiobiologia
S0EN0
SER0T0NINA
uABA NELAT0NINA
Neuiobiologia: uABA
Alteiacion en las inteineuionas uABAeigicas uel iea
pieoptica uel hipotlamo.

}honson, Nalow, 2uu8
Concentiacion uisminuiua ue ieceptoies uABAb en la
coiteza cingulaua anteiioi y posteiioi ! se ielacionaiia
con las uificultaues ue iniciai y mantenei el sueo.

Kotagal S, Bioomall, Peuiatiic Neuiology 2u12

Neuiobiologia: uABA
0 uABA ! iegula onoff ue neuionas histamineigicas
que facilitaiian el sueo
0 Nutaciones ue genes involuciauos en funcion
uABAeigica
Neuiobiologia: uentica
0 mutaciones en los genes neuioligin S (NLuNS) y
neuioligin 4 (NLuN4) paiticipan en la iegulacion ue la
foimacion ue sinapsis.
0 Neuiexinas y neuioligins influencian la
especializacion ue sinapsis glutamateigicas y uABA .
0 0n uesbalance entie la excitacion y la inhibicion
pueue piomovei epilepsia o tiastoino uel sueo en
autismo
Kotagal S, Bioomall, Peuiatiic Neuiology 2u12
Rol ue la melatonina
N
acetiltian
sfeiasa
seiotonina
S
hiuioxiinuol
o
metiltiansfei
asa
N
acetilseioto
nina
melatonina
Nelke }, uoubian Botios B, Chaste P et al (2uu8) Abnoimal melatonin synthesis in autism spectium uisoiueis. Nol
Psychiatiy, 2uu7 Nay


Nelatonina
0 Niveles plasmticos ue
metabolitos ue la
melatonina estn
uisminuiuos en nios
autistas
0 Alteiacion ue la
libeiacion ciicauiana ue
melatonina: con peak
uuiante el uia y bajos
niveles uuiante la noche
Resumen neuiobiologia
0 Alteiacion seiotonineigica piimaiia

0 Besiegulacion uABA-ulutamateigica

0 Besiegulacion uABA-Bistamineigica

0 !"#$%&'()* $* ,-*#$,(, . "(/$%&'()* '(%'&0(&*& 0$
1$"&#2*(*&
Tiatamiento
0 Neuiuas geneiales
0 Teiapia conuuctual
0 Fimacos
Bigiene uel sueo
1. Horarios fijos y adecuados
2. Rutinas relajantes previas
3. Entorno: Para asociar cama-sueo (No comer, no TV)
4. Limitar actividades estimulantes antes de acostarse (ejercicio
fuerte, PC, TV)
5. Evitar estimulantes por la tarde (chocolate, caf, t, coca-cola,
etc)
6. Evitar cena copiosa
7. Exposicin diurna a la luz, preferentemente por la maana
8. Evitar medicamentos que interfieran con el sueo, si es posible
(corticoides, antiasmticos, descongestionantes nasales, etc)
e The initiation and maintenance of sleep may be dis-
rupted as a consequence of the social-emotional and
face processing that is mediated by the cingulate cortex.
e Patients with autism spectrum disorder may also
demonstrate a reduction in melatonin secretion or an
alteration in the time of its release.
Neurophysiologic aspects of sleep dysregulation
Wrist actigraphy and nocturnal polysomnography
comprise two tools commonly used in the study of sleep in
autism spectrum disorder. Actigraphy uses an accelerom-
eter to detect and record muscle activity. The sampling rate
consists of several times per second. The device is generally
worn on the left wrist. Based on the presence or absence of
muscle activity, researchers can determine with a reason-
able degree of reliability when children go to sleep and
awaken. This information can be gathered longitudinally in
the home environment over a 2-3-week period [32]. Poor
sleepers with autism spectrum disorder can be distin-
guished from good sleepers on actigraphy, because poor
sleepers exhibit prolonged initial sleep latency (time from
light out to sleep onset), decreased sleep efciency (total
sleep time/total time in bed 100; normal range, 90% or
more), and an increased number of night awakenings [33].
Nocturnal polysomnography consists of monitoring
multiple physiologic parameters during sleep. Measurements
involve electroencephalograms, chin and leg electromyo-
grams, eye movements, respiratory effort, oronasal airow,
nasal pressure, oxygen saturation, and end-tidal carbon
dioxide. The neurophysiologic abnormalities observed in
autism spectrum disorder are summarized in Table 3.
Types of sleep-wake disorders
Circadian rhythm sleep disturbances
Circadian (from the Latin circa around, and diem
day) rhythms are regulated at the level of the supra-
chiasmatic nucleus of the hypothalamus by at least 10
known genes. Rhythmic oscillations of cells of the supra-
chiasmatic nucleus regulate slave clocks in other regions of
the brain and peripheral clocks in other organ systems
through direct projections or humoral factors [34]. The
suprachiasmatic nucleus, which contains receptors for
melatonin, inuences the behavior, physiology, and
metabolism of an organism [34]. Patients with autism
spectrum disorder may have reduced levels of 6-sulfatoxy
melatonin, which is the urinary breakdown product of
melatonin [30]. An overall diminished pattern of nocturnal
melatonin secretion or a delay in its secretion at night is
considered likely in autism spectrum disorder [35]. Conse-
quently, patients with autism spectrum disorder may be
unable to fall asleep until late at night, despite being
motivated to do (i.e., delayed sleep-phase syndrome; Fig 1).
Other patients with autism spectrum disorder may exhibit
irregular sleep-wake rhythms, with a lack of any xed sleep
onset and offset time, and with multiple naps scattered
through the day and night [36]. Wrist actigraphy for 2-3
weeks and sleep logs maintained during that time may be
helpful in documenting abnormalities in circadian rhythms.
Table 3. Medications used in treating sleep-wake disturbances in autism spectrum disorder
Indication Medication Dose Remarks
Delayed sleep-phase
syndrome
Melatonin
*
0.5 mg, given 5.5-6 hours
before desired sleep onset
Helps shift sleep-onset time to
an earlier hour
Insomnia, mainly with
difculties maintaining
sleep
Melatonin
y
1-6 mg at bedtime
1 mg/kg
Promotes sleep maintenance
Ramelteon
y
4-8 mg at bedtime Melatonin type 2 receptor
agonist
Trazodone
y
12.5-25 mg May lower seizure threshold;
may be paradoxically
alerting at higher doses; risk
of priapism
Mirtazapine 7.5-22.5 mg at bedtime May be paradoxically alerting
at higher doses
Restless legs syndrome/
periodic limb movement
disorder
Gabapentin 50-200 mg at bedtime Sedating
Oral iron 6 mg/kg/day on an empty
stomach with orange juice
Constipation and abdominal
discomfort comprise side
effects
Anxiety Clonidine 0.1-0.2 mg/day in two divided
doses
Sedating
Guanfacine 0.05-0.08 mg/kg/day, up to
a maximum of 4 mg/day
May be sedating or activating
SSRIs Doses as shown below
Depression SSRIs: uoxetine, citalopram
y
10-20 mg/day
10-20 mg/day
Can be activating
Epilepsy: many, depending
on epilepsy classication
Valproic acid 10-60 mg/kg/day Most are sedating, but
paradoxic reactions may
occur
Levetiracetam 10-40 mg/kg/day
Benzodiazepines Varies
Abbreviation:
SSRIs Selective serotonin reuptake inhibitors
* Over the counter.
y
Use in children is off-label.
S. Kotagal, E. Broomall / Pediatric Neurology 47 (2012) 242e251 245
Kotagal S, Broomall, Pediatric
Neurology 2012
3%&#&4($*#2 3%&,#2%*2 0$" 56$72 $* 389
Nelatonina
viua meuia Su a 6u min
Accion (piomueve el sueo) Su-4u min uesue la auministiacion
Bosis u.S - 1u mg
Netabolismo Bepatico
Exciecion ienal
No esta contiolaua poi la FBA poi consiueiaise un suplemento alimentaiio
In a recent review of literature, following an evidence-
based medicine analysis, efcacy of treatment with mela-
tonin in children with neurodevelopmental disorders is
classied as grade B [23]. One year later, another review
article identies melatonin as grade A of recommendation
[36]. One of the ancient studies published in 1996 by Jan
and ODonnell included the rst 100 children treated by
melatonin. These children presented with chronic sleep
disturbances and various neurodevelopmental and neuro-
psychiatric disorders, including autism. The ages ranged
from 3 months to 21 years. Fast-release synthetic melato-
nin (FR) was used, taken at bed time, and recommended on
an empty stomach. The dose given was lower for sleep
induction and higher for sleep maintenance. The duration
of treatment ranged from a few weeks to over 4 years.
Complete or partial success from treatment was seen in
82% cases and approximately half of sleep patterns
improved with the rst doses. The more severe the sleep
wake disturbance was, the more benecial treatment
appeared to be. The investigators concluded that melatonin
induces and maintains sleep [19].
An investigation by Ishizaki et al. [17] studied the
usefulness of melatonin for sleep disorders and emotional/
behaviour disturbances in 50 subjects ranging in age from 3
to 28 years and presenting with developmental disorders,
including 27 with autism. Behaviours related to excitability
were improved, but no changes were observed in stereo-
typed behaviours and school refusal. The treatment was
useful for 34 patients, ameliorating insomnia and circadian
rhythm sleep disorders [17].
A small study carried out by Garstang and Wallis in
2006 with a randomized, placebo-controlled, double-blind
crossover trial design with melatonin, focused on 11 chil-
dren with ASD, aged from 4 to 16 years. It provided evi-
dence of the effectiveness of melatonin and mentioned
huge difculties relating to patient recruitment, due to the
fact that many local patients were already taking melatonin
and so were ineligible for the trial. Several parents com-
mented that their children were easier to manage and less
rigid in their behaviour while taking melatonin, and their
teachers shared these views [9].
An open clinical trial published in 2006 evaluated long-
term effectiveness of CR melatonin in 25 children with
autism and severe and persistent sleep disorders, ranging in
age from 2.6 to 9.6 years. The duration of treatment was
6 months and discontinuation was 1 month later. The dose
was 1 mg FR and 2 mg CR melatonin. The dose was
increased to a maximum of 4 mg under 4 years and to a
maximum of 6 mg for patients over 6 years of age [10].
During treatment, sleep patterns of all children
improved and for some children treatment gains were
maintained at 12 and 24-month follow-up, while for others
insomnia returned to the pre-treatment score after discon-
tinuation. For these subjects, the reintroduction of mela-
tonin was again effective. The mean onset age of sleep
disturbances was 17 months and the mean age of regres-
sion was 22 months. The sleep problems started at the
same age, suggesting a higher vulnerability during this
period of life. Another interesting result regards co-sleep-
ing, the practice of parents and children sleeping together
Table 1 Results of 17 studies on the effectiveness and side effects of melatonin treatment in autistic subjects
Study N Age (years) Dose/form Design of the study Effectiveness Side effects (%)
Jan and ODonnell [19] 100 3 months21 2.510 mg FR Open ? 0
Horrigan and Barnhill [16] 1 17 3 mg Open ? 0
McArthur and Budden [27] 9 8.511.5 2.57.5 mg Randomized ? 0
Yamashita et al. [42] 1 10 3 mg Open ?
Ishizaki et al. [17] 50 328 Open ? 34
Miyamoto et al. [29] 2 713 35 mg Open ? 0
Hayashi [14] 1 14 6 mg Open ?
Paavonen et al. [32] 15 617 3 mg Open ? 27
Jan et al. [18] 1 12 5 mg CR Open ?
Gupta and Hutchins [13] 9 211 2.55 mg Open ? 4456
Garstang and Wallis [9] 11 416 5 mg FR Randomized ?
Giannotti et al. [10] 25 2.59.5 36 mg CR Open ? 0
Andersen et al. [2] 107 218 0.756 mg FR or CR Open ? 2.7
Wasdell et al. [39] 47 218 1 mg FR ? 4 mg CR Randomized ? 64
Wirojanan et al. [40] 12 215.3 3 mg Randomized ? 0
Beaumanoir et al. [3] 7 313 1 mg-5 mg FR Open ? 0
Wright et al. [41] 17 Mean age 9 210 mg Randomized ? Melatonin = placebo
, not detailed
Eur Child Adolesc Psychiatry (2011) 20:231239 235
1 3
REVI EW
Melatonin in children with autistic spectrum disorders:
recent and practical data
C. Doyen

D. Mighiu

K. Kaye

C. Colineaux

C. Beaumanoir

Y. Mouraeff

C. Rieu

P. Paubel

Y. Contejean
Received: 27 August 2010 / Accepted: 3 February 2011 / Published online: 26 February 2011
Springer-Verlag 2011
Abstract Over the last 20 years, melatonin, a pineal
hormone synthesized from serotonin, has been implicated in
various studies on the autism spectrum disorder (ASD) and
altered melatonin levels were detected in subgroups of
subjects with ASD. Its effect on sleep disturbances got the
attention of clinicians and several investigations were car-
ried out to determine the usefulness and safety of melatonin
administration in this disorder. Hypotheses were also raised
regarding the possibility that the dysfunctional synthesis
and secretion of melatonin detected in subgroups of subjects
with ASD may increase the risk as well the severity of ASD.
The purpose of this paper is to review our pharmacokinetic
knowledge on melatonin and present results from recent
studies on sleep disorders in autism, their treatment with
melatonin and the impact of melatonin prescription in
children with ASD evaluated in a Diagnostic Center for
Autism Spectrum Disorder in Paris, France.
Keywords Melatonin Autism Childhood Sleep
Disorders
Introduction
Autism affects at least 6/1,000 individuals and describes a
spectrum of neurobehavioral developmental disorders
characterized by decits in social interaction and commu-
nication, with repetitive behaviour and a limited repertoire
of interests, but also impairments in cognition, language,
body movements and adaptive abilities.
Despite the fact that sleep is one of the major concerns
for families having a child with autism, the abnormalities
of sleep were often considered as an epiphenomenon and,
therefore, did not catch the attention of the scientic
community until the last few years. Nevertheless, clinicians
are confronted with sleep disorders in children with autism
and the nervous exhaustion of their families. Usual treat-
ments with anxiolytics or neuroleptics are not satisfying
enough and new therapeutics are needed. In France, mel-
atonin is authorized by regulatory health authorities but it is
not indicated for use in children. However, melatonin is
often successfully used by clinicians [9, 24], this paper
presents current literature about melatonin and its links
with autism. Its practical use and effects in children eval-
uated in a French Diagnosis Center for Autism Spectrum
Disorders are also described.
Melatonin: pharmacokinetics
Melatonin is found diffusely in nature, in plants, lower
phyla and animals and is the predominant and the best
known human pineal hormone. The rst described bio-
logical activity of it was made by McCord and Allen in
1917 and it was isolated in 1958 by A. Lerner and coll. who
elucidated its chemical structure [7].
Synthesis
Pineal-derived melatonin is an indole amine, synthesized
from tryptophan, through serotonin, with the rate-limiting
C. Doyen (&) D. Mighiu K. Kaye C. Colineaux
Y. Contejean
Department of Child and Adolescent Psychopathology,
Sainte Anne Hospital, 14 rue Cabanis, 75014 Paris, France
e-mail: c.doyen@ch-sainte-anne.fr
C. Beaumanoir Y. Mouraeff C. Rieu P. Paubel
Department of Pharmacy and Sterilization, Sainte Anne
Hospital, 14 rue Cabanis, 75014 Paris, France
1 3
Eur Child Adolesc Psychiatry (2011) 20:231239
DOI 10.1007/s00787-011-0162-8
0til en insomnio ue conciliacion > I. Nantenimiento
0til en insomnio poi tiastoinos uel iitmo ciicauiano (ietiaso ue fase)


ieuuce latencia ue sueo
Reuuce el n ue uespeitaies noctuinos
inciementa la uuiacion uel sueo
Nejoiia a coito y laigo plazo
Nelatonina: RAN
0 cefalea
0 Enuiesis
0 Somnolencia uiuina
0 Bepiesion
0 Sintomas gastiointestinales
0 Convulsiones (epilepsia iefiactaiia o epilepsia + RN
seveio)
Nelatonina
0 Intentai ietiiai melatonina, tias al menos 6 semanas
con pation ue sueo estableciuo
0 Es fiecuente la necesiuau ue tiatamiento a laigo plazo
y es seguio
0tios fimacos
:;%4&'2 (*0('&'(2*$, '24$*#&%(2, <9!
Niitazapina

Tiazouona
Asociacion con sintomas
ansiosos yo uepiesivos


*piiapismo (tiazouona)
> 17 a(Bepiesion)
Aciuo valpioico Asociacion con epilepsia Bai mayoi uosis en la
noche
Epilepsia uesue lactante
Rispeiiuona Asociacion con
iiiitabiliuau,
autoagiesiones
Bosis noctuina > 1u a TuB, TC, psicosis
clonacepam Tiastoinos movimientos
iitmicos
epilepsia
Tiatamiento conuuctual
0 Tcnicas ue extincion:
- Reuucii siestas
- Retiasai hoiaiio ue sueo
- Acostai al nio en su cama mientias esta uespieito,
sin estimulos exteino
- Pauies se ueben sentai junto a la cama y no "en" la
cama poi S- 1u min
- Pauies ueben salii ue la habitacion mientias el nio
esta uespieito
- Si el nio uespieita iepetii pioceso
En iesumen.
0 Los tiastoinos ue sueo son muy fiecuentes en nios con TEA
(hasta 8S%)

0 Estos pioblemas suelen estai ielacionauos con tiastoinos uel
iitmo ciicauiano

0 Papel ue la melatonina y seiotonina, uABA

0 Lo ms fiecuente: uificultau ue conciliacion y uespeitaies noctuino
0 El tiatamiento ue los TS en nios TEA mejoia los sintomas y
ieuucen el estis familiai.

0 Tiatamiento conuuctual y fimacos (melatonina)

Bibliogiafia
1. Kotagal S, Bioomall, !"##$ &' ()&"*+#' ,&-) ./-&01 0$#(-+/1 *&02+*#+. Peuiati Neuiol. 2u12
Bivision of Chilu Neuiology, Nayo Clinic
2. Anueisen, I. 3#".-2'&' 42+ &'021'&. &' 5)&"*+#' ,&-) ./-&01 !$#(-+/1 6&02+*#+0, } Chilu
Neuiol, 2uu8
S. Boyen, B. Nighiu, K. Kaye, C. Colineaux, C. Beaumanoii, Y. Nouiaeff, C. Rieu, P. Paubel,
3#".-2'&' &' ()&"*+#' ,&-) ./-&0-&( 0$#(-+/1 *&02+*#+07 +#(#'- .'* $+.(-&(." *.-. Euiopean
Chilu & Auolescent Psychiatiy, 2u11
4. }ohnson, K ; Nalow B, 800#001#'- .'* 9).+1.(2"2:&( ;+#.-1#'- 24 !"##$ 6&0-/+<.'(# &'
8/-&01 = Chilu Auolesc Psychiatiic Clin N A, 2uu8
S. Be La Baiia, >$&*#1&2"2:&. #?2"/-&?. #' '&@20 A .*2"#0(#'-#0. Rev Chil Neuio-Psiquiat 2u1u
6. Almonte C, Nontt N. Psicopatologia infantil y ue la auolescencia. 2 euicion.
7. Stahl, Psicofaimacologia esencial ue Stahl, S euicion
8. Wienei. Tiatauo ue Psiquiatiia ue la infancia y auolescencia, 2uu6

Tiastoinos uel Sueo en TEA
Bia. Baniela Nelson
Resiuente Psiquiatiia Infantojuvenil
Bospital Flix Bulnes C.