Farmacogentica

Dianas farmacogenticas
de mayor inters clnico
Moiss Hernndez Hernndez
Residente Bioqumica Clnica
XVIII Jornada de Formacin Interhospitalaria del Laboratorio Clnico
Estado del Arte en Monitorizacin de Frmacos
Farmacogentica
17 de marzo 2010 Farmacogentica
Medicina personalizada
Todos los pacientes con el mismo diagnstico
2
No respondedores
y reacciones adversas
Tratamiento con frmaco
o dosis alternativa
1
Respondedores
Tratamiento con
frmaco y dosis
convencional
Mismo
diagnstico
Diferente
respuesta
Misma medicacin
17 de marzo 2010 Farmacogentica
17 de marzo 2010 Farmacogentica
Factores que influyen en la variabilidad
interindividual a un frmaco
Edad
Raza
Peso
Gnero
Enfermedad
Interacciones farmacolgicas
Gentica
Farmacogentica
- Estudio de las diferencias en la repuesta a los medicamentos
debida a la variacin allica en los genes que actan sobre el
metabolismo, los transportadores o las dianas de los frmacos.
17 de marzo 2010 Farmacogentica
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Farmacogentica
25 de noviembre de 2009
Farmacogentica
Objetivo
Terapia personalizada y racional
Identificar y catalogar las variables genticas que llevan a
diferentes respuestas farmacolgicas y su aplicacin clnica
Farmacogentica
- Screening de polimorfismos
- Frmacos potencialmente peligrosos para determinados los
portadores de determinados polimorfismo.
- Establecer la frecuencia de fenotipos farmacogenticos.
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Conceptos genticos
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Farmacogentica
Estructura de un gen
Polimorfismo gentico
Homozigtico / Heterozigtico
Ley de Hardy-Weinberg
Enlace entre polimorfismo gentico (genotipo) y respuesta
fenotpica a frmacos (fenotipo).
- Los genes codifican:
- Dianas farmacolgicas
- Protenas que transportan frmacos
- Enzimas que metabolizan frmacos
- Los productos de estos genes pueden presentar polimorfismos
en la poblacin que podran modificar su funcin.
Farmacogentica
17 de marzo 2010 Farmacogentica
Farmacogentica
17 de marzo 2010 Farmacogentica
Dianas farmacogenticas
de inters clnico
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- Enzimas metabolizadoras de frmacos
- Protenas de transporte
- Dianas farmacolgicas
Dianas farmacogenticas recomendadas FDA
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Rifampin, Isoniazide, Pyrazinamide N-acetiltransferasa
Carbamazepine, Abacavir Diferentes alelos de HLA-B
Trastuzumab Sobre-expresin de Her2/neu
Rasburicase, Primaquine Deficiencia G6PD
Azathioprine Tiopurina metiltransferasa
Lenalidomide Del(5q)
Atomoxetine, Fluoxetine, Codeine S CYP2D6
Celekocib, Warfarin CYP2C9
Clopidogrel, Voriconazole, Prasugrel CYP2C19
Imatinib Expresin c-kit
Frmaco Diana farmacognetica
- > 20 recomendadas
Dianas farmacogenticas que actan en la fase I del
metabolismo de frmacos
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Enzimas del citocromo P450 (CYP)
17 de marzo 2010 Farmacogentica
- Las enzimas del citocromo P450
representan la principal familia de
enzimas metabolizadoras de
frmacos.
- Esta familia cataliza el metabolismo
de ms frmacos que ninguna otra.
Gran versatilidad metablica CYPA
Mefenitiona, omeprazol, propanolol, diazepam CYP2C19
Warfarina, fenitona, hipoglicmicos orales CYP2C9
Debrisoquina, tamoxifeno CYP2D6
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El mejor caracterizado de los polimorfismos dentro de los CYP
3-9 34 ND 0
Afinidad
reducida
CYP2D6*17
3-9 6 51 1-2
Inestable CYP2D6*10
1-3 4 6 2-7
No enzima CYP2D6*5
1-4 2 1 12-21
Inactiva CYP2D6*4
10-16 2 0-2 1-5
Incrementada CYP2D6*2xN
Etopes y
rabes
saudes
Africanos
subsaharianos
Asiticos Caucsicos
Frecuencia allica (%)
Funcin
enzimtica
Variantes
allicas
CYP2D6 (P450 2D6)
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CYP2D6 (P450 2D6)
Tiempo libre de recada Tiempo de supervivencia
Tiempo libre
de enfermedad
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Dianas farmacogenticas que actan en la fase II del
metabolismo de frmacos
Tiopurina metiltransferasa (TPMT)
- Los agentes tiopurnicos azatioprina y mercaptopurina son
utilizados en el tratamiento de:
- Leucemia
- Enfermedades reumticas
- Enfermedades inflamatorias
- Transplantes de rgano slido
- Son administrados como profrmacos y se activan va HPRT,
dando lugar a las tioguaninas.
- Su mecanismo de accin se basa en la incorporacin de
nucletidos de tioguanina en el ADN.
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Tiopurina metiltransferasa (TPMT)
17 de marzo 2010 Farmacogentica
- La inactivacin de los agentes tiopurnicos se produce va
oxidacin o va metilacin.
- La TPMT cataliza la S-metilacin de los agentes tiopurnicos en
los tejidos hematopoyticos.
- Los pacientes deficientes en TPMT van a presentar un alto riesgo
de toxicidad hematolgica al administrarles estos frmacos.
Tiopurina metiltransferasa (TPMT)
17 de marzo 2010 Farmacogentica
- Gen polimrfico Protena variable
- La determinacin del estado funcional de TPMT es de utilidad
clnica para prevenir la toxicidad de la mercaptopurina y de la
azatioprina.
- Los pacientes poco-metiladores (homo- o heterozigticos)
necesitaran dosis ms bajas para evitar la toxicidad.
0,3
Baja o
indetectable
10 Media
90 Alta
% de
individuos
Actividad
enzimtica
TPMT
Anlisis gentico Actividad enzimtica
TPMT
Anlisis gentico
TPMT
Anlisis gentico
TPMT
Anlisis gentico
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Polimorfismos genticos en genes que codifican las
dianas teraputicas de frmacos
25 de noviembre de 2009
Farmacogentica
Farmacogentica e inmunosupresores
- Transplante de rganos
- Rango teraputico estrecho
- TDM + Farmacogentica Tratamiento personalizado
- Estudios farmacogenticos:
- Slo TPMT y CYP3A gran influencia.
- Son necesarios ms estudios.
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Conclusiones
17 de marzo 2010 Farmacogentica
- La farmacogentica intenta alcanzar la terapia
farmacolgica personalizada para cada paciente en base
a su informacin gentica.
- Estableciendo criterios objetivos para que se administre a
cada paciente la dosis ptima del frmaco para su
patologa.
- En el futuro, la farmacoprotemica y la
farmacometabolmica darn informacin adicional.