Aula 1: Introduo Farmacologia e Aula 1: Introduo Farmacologia e

Farmacocintica Farmacocintica
Profa Profa. . Fabiane Fabiane Hiratsuka Hiratsuka Veiga de Souza Veiga de Souza
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Farmacologia Bsica Farmacologia Bsica 2012/2 2012/2
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Disciplina: Farmacologia Bsica
Cdigo de inscrio da Turma A: histamina
Cdigo de inscrio da Turma B: morfina
Alguns Alguns conceitos conceitos importantes importantes
Droga/frmaco: qualquer substncia capaz de alterar as
funes do organismo com ou sem inteno benfica;
Medicamento: preparao qumica que geralmente contm
um ou mais frmacos, administrada com inteno de produzir
efeito teraputico;
Remdio: substncia animal, vegetal, mineral ou sinttica;
procedimento (ginstica, massagem, acupuntura, banhos),
etc, usados com inteno benfica;
Farmacologia: cincia que estuda o efeitos dos frmacos
nos organismos.
Tipos Tipos de de medicamentos medicamentos
De referncia
Genrico
Similar
Consultar outros tipos em: www.anvisa.gov.br
Tipos Tipos de de medicamentos medicamentos
Referncia: O medicamento de referncia o medicamento
inovador registrado no rgo federal responsvel pela
vigilncia sanitria e comercializado no pas, cuja eficcia,
segurana e qualidade foram comprovadas cientificamente
junto ao rgo federal competente, por ocasio do registro.
A eficcia e segurana do medicamento de referncia so
comprovadas atravs de apresentao de estudos clnicos.
Tipos Tipos de de medicamentos medicamentos
Genrico: aquele que contm o mesmo frmaco (princpio
ativo), na mesma dose e forma farmacutica, administrado
pela mesma via e com a mesma indicao teraputica do
medicamento de referncia no pas, apresentando a mesma
segurana que o medicamento de referncia no pas
podendo, com este, ser intercambivel.
A intercambialidade, ou seja, a segura substituio do
medicamento de referncia pelo seu genrico, assegurada
por testes de bioequivalncia apresentados ANVISA.
Essa intercambialidade somente poder ser realizada pelo
farmacutico responsvel, pela farmcia ou drogaria e dever
ser registrada na receita mdica.
Tipos Tipos de de medicamentos medicamentos
Similar: aquele que contm o mesmo ou os mesmos
princpios ativos, apresenta mesma concentrao, forma
farmacutica, via de administrao, posologia e indicao
teraputica, e que equivalente ao medicamento registrado
no rgo federal responsvel pela vigilncia sanitria,
podendo diferir somente em caractersticas relativas ao
tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem,
rotulagem, excipientes e veculo, devendo sempre ser
identificado por nome comercial ou marca.
Etapas Etapas do do desenvolvimento desenvolvimento de um de um frmaco frmaco
Definies Definies
Biofarmcia: Estuda a relao entre as propriedades fsico-
qumicas de umfrmaco emuma formulao e a resposta
farmacolgica, toxicolgica ou clnica observada aps sua
administrao;
Farmacocintica: Descreve o movimento do frmaco no
organismo; compreende os processos de absoro,
distribuio, biotransformao e excreo;
Farmacodinmica: Estuda o alvo dos frmacos, o
mecanismo de ao e os efeitos farmacolgicos;
Farmacoteraputica: Compreende o emprego dos
frmacos no tratamento de doenas.
Frmaco em uma
forma farmacutica
liberao
Partculas do frmaco nos
fluidos corporais
dissoluo
Frmaco em soluo
degradao
absoro
Fgado
excreo
TGI
Compartimento central
livre D ligado
distribuio
Tecidos
perifricos
Efeito farmacolgico
excreo
biotransformao
Biofarmcia
Farmacodinmica
Farmacocintica
Efeitos Farmacolgicos Efeitos Farmacolgicos
A terapia medicamentosa a principal interveno disponvel
para o tratamento e preveno de doenas;
Para compreender a farmacoterapia necessrio um claro
entendimento dos fatores que influenciam a resposta aos
compostos biologicamente ativos.
Tipo Tipo de de ao ao dos dos Medicamentos Medicamentos
Ao local: quando o medicamento age no local onde
aplicado.
Ex. Pomadas aplicadas na pele.
Ao sistmica: quando o princpio ativo precisa alancar a
corrente sangnea para chegar ao local de ao.
Ex. Efeito de um analgsico para o alvio de dor de cabea.
Vias de administrao Vias de administrao
So as estruturas orgnicas com as quais o frmaco toma
contato para penetrar no organismo a fim de exercer seu efeito;
A escolha da via de administrao do medicamento deve
considerar o tipo de ao desejada, sua rapidez e a natureza
do medicamento.
Vias de administrao Vias de administrao
Enterais
Oral
Bucal
Sublingual
Retal
Parenterais
Cutnea
Respiratria
Conjuntival
Genitourinria
Intravenosa
Intramuscular
Subcutnea
Peridural
FUCHS, F.D. & WANNMACHER, L. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional.
3
a
ed. Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 2004.
Via Sublingual/ Via Sublingual/Bucal Bucal
vVantagens:
vAbsoro rpida
vEstabilidade
vEvita o efeito de primeira passagem
vDesvantagens:
vPequenas quantidades
vSabor desagradvel de algumas drogas
vInconveniente
Via Oral Via Oral
v Vantagens
vConveniente pode ser auto-administrado, indolor, facilidade
para ingerir
vAbsoro ocorre em toda a extenso do TGI
vBarato em relao s vias parenterais
v Desvantagens
vPode ocorrer a absoro de apenas parte da droga
vEfeito de primeira passagem drogas absorvidas oralmente
so inicialmente transportadas para o fgado via veia porta
vIrritao da mucosa gstrica - nuseas e vmitos
vDestruio das drogas pelo cido gstrico e suco digestivo
vEfeito lento para emergncias
vSabor desagradvel de algumas drogas
vNo pode ser utilizada em pacientes inconscientes
Efeito de primeira passagem Efeito de primeira passagem
Oral
Sublingual
0
2
4
6
8
10
12
14
5 15 30 45 60 90 120
Time (min)
I
s
o
s
o
r
b
i
d
e

C
o
n
c

(
n
g
/
m
l
)
Concentraes de isossorbida aps a administrao Concentraes de isossorbida aps a administrao
de 5 mg por via oral ou sublingual de 5 mg por via oral ou sublingual
Fonte: Assinder et al. J Pharm Sci 66:775, 1977.
v para pacientes inconscientes e crianas
v em casos de nuseas ou vmitos
v fcil controle em casos de intoxicao
v absoro pode ser varivel
v drogas irritantes so contra-indicadas
Via Via Retal Retal
Vias parenterais Vias parenterais
v Intravenosa administrao dentro da veia
v Intramuscular - administrao dentro do msculo
v Subcutnea - administrao dentro do tecido subcutneo
v Cutnea administrao atravs da pele, sem efrao do
tegumento (efeito local)
v Transdrmica - administrao atravs da pele, semefrao
do tegumento (efeito sistmico)
v Respiratria - administrao sobre a mucosa respiratria por
inalao oral ou nasal
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Intravenosa Intravenosa
v Vantagens
v Fornece 100% de biodisponibilidade
v Dosagemprecisa
v Incio de ao do frmaco muito rpido
v Podemser administradas grandes quantidades
v Desvantagens
v Toxicidade (alcance rpido de altas concentraes)
v Necessrio habilidade tcnica
v Vantagens
v Menos habilidade necessria para a administrao
v Rpida absoro de drogas em soluo aquosa
v Desvantagens
v Dor
v Variabilidade na biodisponibilidade
v Drogas podem precipitar no local da administrao
Intramuscular Intramuscular
v Vantagens
v Absoro lenta e constante
v No precisa de muita habilidade
v Desvantagens
v Absoro limitada pelo fluxo sanguneo
v Pequenos volumes
v Variabilidade na biodisponibilidade
Subcutnea Subcutnea
Para agentes gasosos e volteis
Para efeitos locais ou sistmicos
Rpido incio de ao
a. grande rea de superfcie
b. alto fluxo sanguneo
Inalao Inalao
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Forma Farmacutica Forma Farmacutica
uma apresentao farmacutica especfica que contmo
frmaco geralmente emassociao comadjuvantes.
Medicamentos dispostos para o uso imediato, resultante da
mistura de substncias adequadas para determinadas
finalidades teraputicas.
De acordo com a forma farmacutica, tm-se a via de
administrao adequada.
Formas Formas Farmacuticas Farmacuticas
Lquidas Slidas Semisslidas Outras
Soluo oral Cpsula Pomada
Adesivo
transdrmico
Soluo tpica Comprimido Pasta Implante
Soluo
oftlmica
Pastilha Creme
Dispositivo
intraoral de lib.
prolongada
Soluo
injetvel
Plula Gel
Goma de
mascar
Suspenso oral P Unguento Gs
Xarope Supositrio vulo
FUCHS, F.D. & WANNMACHER, L. Farmacologia clnica: fundamentos da teraputica racional.
3
a
ed. Rio de Janeiro, Guanabara-Koogan, 2004.
Representao esquemtica dos processos farmacocinticos Representao esquemtica dos processos farmacocinticos
Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo
Transporte de frmacos atravs das Transporte de frmacos atravs das
membranas biolgicas membranas biolgicas
Membrana plasmtica Membrana plasmtica
Estrutura de uma membrana de acordo com o modelo do
mosaico fluido proposto por Singer e Nicolson em 1972.
Movimentos transmembranares Movimentos transmembranares
vDifuso simples atravs de lipdios
vDifuso atravs de poros aquosos
vTransporte mediado por carreadores
vDifuso facilitada
vTransporte ativo
vPinocitose
Movimentos transmembranares na parede intestinal Movimentos transmembranares na parede intestinal
Hamalainen MD & Frostell-Karlsson A. DDT: Technologies 1:397-405, 2004.
Difuso simples atravs de lipdios Difuso simples atravs de lipdios
Solubilidade
Grau de ionizao
pH e partio do pH
95% das drogas comerciais so primariamente
absorvidas por difuso passiva
Reao de ionizao Reao de ionizao
A espcie ionizada BH
+
ou R
-
possui lipossolubilidade baixa;
Em geral, a espcie no carregada lipossolvel o suficiente
para atravessar a membrana.
Ionizao de cidos e bases fracas Ionizao de cidos e bases fracas
C
12
H
11
CIN
3
NH
3
+
C
12
H
11
CIN
3
NH
2
+ H
+
Ction de Pirimetamina Prton
Pirimetamina neutra
C
8
H
7
O
2
COOH C
8
H
7
O
2
COO
-
+ H
+
Aspirina nion de Prton
neutra aspirina
pH e pH e pK pK
pH: medida da concentrao de ons hidrognio
pK: constante de dissociao: O valor de pK revela em qual pH
um composto encontra-se no equilbrio, ou seja metade das
molculas ionizadas e metade no-ionizadas.
pk pk: : constante constante de de dissociao dissociao
Balano Balano de de cidos cidos e bases e bases em empH pH baixo baixo
Balano Balano de de cidos cidos e bases e bases em empH alto pH alto
Equao de Henderson Equao de Henderson--Hasselbach Hasselbach
Permite calcular a proporo de molculas ionizadas/no-
ionizadas em cada pH
Transporte mediado por carreadores Transporte mediado por carreadores
Difuso facilitada
Transporte ativo
Importante no tbulo renal, trato biliar,
barreira hematoenceflica e
trato gastrintestinal
Velocidade de transporte atravs de membranas lipdicas: Velocidade de transporte atravs de membranas lipdicas:
difuso passiva x transporte mediado por carreador difuso passiva x transporte mediado por carreador
Kenakin, TP. A pharmacology primer: theory, applications, and methods. 3 ed. 2009
Pinocitose Pinocitose
Transporte vesicular
Endocitose mediada por
receptores
Representao esquemtica dos processos farmacocinticos Representao esquemtica dos processos farmacocinticos
Absoro Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo
Definies Definies
Absoro: passagem de uma substncia de seu local de administrao
at a corrente sangnea.
Biodisponibilidade: relaciona-se com a proporo da substncia que
alcana a circulao sistmica aps a administrao de determinada dose.
Fatores que influenciam a Fatores que influenciam a
absoro dos frmacos absoro dos frmacos
Fatores que influenciam a absoro de frmacos Fatores que influenciam a absoro de frmacos
Fatores Maior absoro Menor absoro
Dosagem Maior Menor
Peso molecular Pequeno Grande
Solubilidade Lipossolubilidade Hidrossolubilidade
Ionizao Forma no-ionizada Forma ionizada
Forma farmacutica Lquida Slida
Dissoluo formas slidas Grande Pequena
pH local cido cidos fracos Bases fracas
pH local alcalino Bases fracas cidos fracos
rea absortiva Grande Pequena
Espessura memb. absortiva Menor Maior
Circulao local Grande Pequena
Fonte: Pretis et al, 1988 J. Clin. Pharmacol. 25, 387-396
Variao no pH gstrico e intestinal Variao no pH gstrico e intestinal
Fonte: Meldrum SJ , et al. Br Med J . 1972;2:104-6.
Fonte: Pretis et al, 1988 J. Clin. Pharmacol. 25, 387-396
Propriedades do trato gastrintestinal relevantes para Propriedades do trato gastrintestinal relevantes para
a absoro de frmacos a absoro de frmacos
Fonte: Avdeef A. Absorption and drug development : solubility, permeability, and
charge state. 2003, 308 p.
Fonte: Pretis et al, 1988 J. Clin. Pharmacol. 25, 387-396
Variao na concentrao de acetaminofeno Variao na concentrao de acetaminofeno
Fonte: Prescott LF. Med Clin N Am 1974;42:907-16.
Efeito do volume de Efeito do volume de
gua ingerido sobre gua ingerido sobre
a absoro oral de a absoro oral de
frmacos frmacos
Fonte: Shargel L, Yu ABC.
Applied Biopharmaceutics
and Pharmacokinetics, 4
th
edition, 1999, p. 119.
Perfil cintico da concentrao plasmtica de 3 Perfil cintico da concentrao plasmtica de 3
diferentes preparaes administradas pela via oral diferentes preparaes administradas pela via oral
Situaes/condies clnicas que interferem na Situaes/condies clnicas que interferem na
absoro de frmacos absoro de frmacos
Neonatos
( 1 ms)
Bebs
(1 a 24 meses)
Crianas
(2 a 12 anos)
Alteraes fisiolgicas
Taxa esvaz. gstrico irregular aumentada pouco aumentada
pH gstrico >5 4 a 2 normal (2 a 3)
motilidade intestinal reduzida aumentada pouco aumentada
fluxo sang. muscular reduzido aumentado padro adulto
permeabilidade da pele aumentada aumentada prox. padro adulto
Possveis conseqncias farmacocinticas
absoro oral errtica/reduzida taxa aumentada prox. padro adulto
absoro IM varivel aumentada padro adulto
absoro cutnea aumentada aumentada prox. padro adulto
absoro retal muito eficiente eficiente prox. padro adulto
Situaes/condies clnicas que interferem na Situaes/condies clnicas que interferem na
absoro de frmacos absoro de frmacos
Idosos: Taxa de absoro mais lenta devido:
diminuio na secreo gstrica reduz a taxa
de dissoluo de formas farmacuticas slidas;
transporte ativo pode ser mais lento devido
alteraes na mucosa gastrintestinal;
reduo na taxa de esvaziamento gstrico,
motilidade intestinal e fluxo sanguneo.
Situaes/condies clnicas que interferem na Situaes/condies clnicas que interferem na
absoro de frmacos absoro de frmacos
Gestantes: Taxa de absoro mais lenta devido:
Via oral: reduo na motilidade e secreo
gstrica;
Intramuscular: reduo na perfuso tecidual;
Subcutnea: aumento na quantidade de
gordura subcutnea.
Representao esquemtica dos processos farmacocinticos Representao esquemtica dos processos farmacocinticos
Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo
Definio Definio
Distribuio: transporte do frmaco pelo sangue e outros fluidos a todos os
tecidos do corpo.
Como podemos medir a distribuio de um frmaco? Como podemos medir a distribuio de um frmaco?
Volume aparente de distribuio (V
d
)
Volume de distribuio para alguns frmacos
Frmaco Vd (L)
cocana 140
clonazepam 210
amitriptilina 1050
amiodarona ~5000
V
d
=
quantidade do frmaco no corpo
concentrao plasmtica do frmaco
Qual o volume de gua no
beaker?
o concentra
quantidade
Volume=
L 1
mg/L 10
mg 10
Volume = =
Volume aparente de distribuio (V Volume aparente de distribuio (V
dd
))
Qual o volume de gua no
beaker?
o concentra
quantidade
Volume=
Volume aparente de distribuio (V Volume aparente de distribuio (V
dd
))
L
L mg
mg
10
/ 1
10
Volume = =
Elevados volumes aparentes de distribuio indicam que os
frmacos possuem grandes concentraes teciduais, em
comparao com a concentrao plasmtica e vice-versa.
Influncia do V Influncia do V
dd
sobre a meia sobre a meia--vida de vida de
eliminao eliminao (t (t
11//22
) para frmacos com valores ) para frmacos com valores
de eliminao (clearance) semelhantes de eliminao (clearance) semelhantes
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Fatores que influenciam a distribuio de frmacos Fatores que influenciam a distribuio de frmacos
fluxo sangneo tecidual
ligao a protenas plasmticas
ligao no interior dos compartimentos
permeabilidade do frmaco atravs das barreiras teciduais
partio do pH
partio lipdio:gua
Taxa de perfuso sangunea em vrios rgos e tecidos
(homem adulto, 70 kg)
Fluxo Fluxo sangneo sangneo tecidual tecidual
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Fonte: Pharmacology: Principles and Practice, 2009.
Permeabilidade Permeabilidade do do frmaco frmaco atravs atravs das das barreiras barreiras
teciduais teciduais
Principais protenas de ligao:
valbumina plasmtica (drogas cidas, ex. cido acetilsaliclico,
varfarina, fenilbutazona)
valpha-1 glicoprotena cida (drogas bsicas, ex. amitriptilina,
eritromicina, lidocana).
Fatores que influenciam a ligao:
vconcentrao do frmaco livre
vafinidade pelos stios de ligao
vconcentrao da protena transportadora
LLigao de frmacos s protenas plasmticas igao de frmacos s protenas plasmticas
LLigao de frmacos s protenas plasmticas igao de frmacos s protenas plasmticas
Deslocamento Deslocamento de frmacos ligados s protenas de frmacos ligados s protenas
plasmticas por outros frmacos plasmticas por outros frmacos
Frmaco
deslocado
Frmaco deslocador
Conseqncias
clnicas possveis
Varfarina
Clofibrato, cido mefenmico
cido nalidxico, fenilbutazona
Hipotrombinemia
excessiva
Tolbutamida Fenilbutazona, sulfafenazol Hipoglicemia
Reaes adversas fenitona
relacionadas concentrao de
albumina srica
0
2
4
6
8
10
12
14
<2.5 2.5-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 >3.9
Serum albumin (g/dl)
%

o
f

p
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s

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d
v
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r
s
e

r
e
a
c
t
i
o
n
s
Fonte: Boston Collaborative Drug Surveilliance Program.
Clin Pharmacol Ther 14:529-532, 1973.
Barreira Hematoenceflica (BHE) Barreira Hematoenceflica (BHE)
Consiste em uma camada contnua de
clulas endoteliais unidas por junes
estreitas
A permeabilidade da BHE pode ser
alterada pela inflamao
Barreira Barreira placentria placentria
Frmacos administrados me alcanam a circulao fetal;
A glicoprotena P se encontra na placenta para limitar a exposio fetal a
substncias potencialmente txicas.
Concentrao maternal e fetal de tubocurarina Concentrao maternal e fetal de tubocurarina
e tiopental aps administrao IV nas mes e tiopental aps administrao IV nas mes
Tempo
5
6
9
11
Tubocurarina
Maternal Fetal
3.0 0.0
3.2 0.0
1.1 0.1
2.1 0.1
Tiopental
Maternal Fetal
8.5 5.5
8.0 3.5
4.8 2.5
2.0 1.2
Data from: Cohen EN. Anesth Analg 41:122, 1962.
Acmulo de frmacos nos tecidos Acmulo de frmacos nos tecidos
Frmacos lipossolveis armazenam-se na gordura corporal. Ex. tiopental e
inseticidas clorados;
Significativos para pessoas obesas em que o contedo de gorduras pode
alcanar 50% do peso corporal;
Metais pesados como mercrio e bismuto fixam-se no bao, rim e fgado;
Tetraciclina e chumbo acumulam-se no tecido sseo e dentes.
Aula Aula prtica prtica: : Vias de administrao Vias de administrao
Objetivos:
1. Demonstrar o efeito sedativo do midazolam,
administrado por diferentes vias, sobre tono postural,
respirao e reflexos do coelho;
2. Verificar os diversos tempos de latncia, condicionados
pelo uso de diferentes vias de administrao.
Droga utilizada: midazolam (benzodiazepnico)
Roteiro experimental:
Administrao intravenosa de midazolam, 2mg/kg
Administrao intramuscular de midazolam, 2mg/kg;
Administrao subcutnea de midazolam, 2mg/kg;
Administrao oral de midazolam, 2mg/kg;
Administrao retal de midazolam, 2mg/kg;
Administrao intraperitoneal de midazolam, 2mg/kg.
Aula Aula prtica prtica: : Vias de administrao Vias de administrao
Resultados:
Aula Aula prtica prtica: : Vias de administrao Vias de administrao
Via Resposta aps 2 min Resposta aps 15 min
iv
diminui reflexo palpebral e
respirao
sonolncia
im perda de tono postural diminui reflexo palpebral
sc aumento da respirao respirao acelerada
oral perda de tono postural mantmo tono
retal sonolncia sonolncia
ip diminui movimentos e respirao perda de tono postural
Discutir o efeito do midazolam administrado pelas diferentes
vias;
Desenhe um grfico de concentrao versus tempo para o
midazolam administrado nas diferentes vias.
Aula Aula prtica prtica: : Vias de administrao Vias de administrao