ANTIBIOTIK PENISILIN

Penisilin (kadang disingkat PCN atau pena) adalah sekelompok antibiotik berasal dari jamur
Penicillium. Penisilin antibiotik secara historis penting karena mereka adalah obat pertama
yang efektif terhadap banyak penyakit yang serius sebelumnya seperti sifilis dan infeksi
Staphylococcus. Penisilin masih banyak digunakan saat ini, meskipun banyak jenis bakteri
resisten sekarang. Semua penisilin adalah Betalactam antibiotik dan digunakan dalam
pengobatan infeksi yang disebabkan oleh bakteri yang rentan, biasanya !rampositif,
organisme. "stilah #penisilin# juga dapat merujuk kepada campuran bahan yang secara alami,
dan secara organik, diproduksi.
Struktur
Inti Penisilin
Penisilin struktur inti, dalam $%. &ngu adalah kelompok 'ariabel.
"stilah #penam# digunakan untuk menjelaskan kerangka inti anggota
sebuah antibiotik penisilin. (erangka ini memiliki rumus molekul
)C*+,,N-./S, di mana ) adalah 'ariabel rantai samping.
Normal penisilin memiliki bobot molekul $,$ 0$1 untuk $$/ g 2
mol (terakhir untuk penisilin !). 3enis penisilin dengan gugus
molekul tambahan mungkin memiliki massa molar sekitar 455 g 2
mol. Sebagai contoh, clo6acillin memiliki massa molar /78 g 2 mol
dan diclo6acillin memiliki massa molar /*- g 2 mol.
Biosintesis
Secara keseluruhan, terdapat total tiga utama dan langkah penting untuk biosintesis penisilin
! (ben9ylpenicillin). :angkah pertama dalam biosintesis penisilin ! adalah kondensasi dari
tiga asam amino :;asam aminoadipic, :sistein, :'alin menjadi tripeptide. Sebelum
terkondensasi menjadi tripeptide, yang asam amino :'alin akan mengalami epimeri9ation
dan menjadi %'alin. Setelah kondensasi, yang bernama tripeptide <(:;aminoadipyl):
sistein%'alin yang juga dikenal sebagai cuka sari apel. Sementara reaksi ini terjadi, kita
perlu menambahkan katalitik en9im yang diperlukan =C>S yang juga dikenal sebagai <(:;
aminoadipyl):sistein%'alin sintetase. =C>s en9im katalitik ini diperlukan untuk akti'asi
dari tiga asam amino sebelum kondensasi dan mengubah epimeri9ation :'alin ke %'alin.
Halaman 1
:angkah kedua dalam biosintesis penisilin !
adalah untuk menggunakan en9im untuk
mengubah cuka sari apel ke N. isopenicillin
?n9im adalah isopenicillin N sintase dengan
gen pcbC terlampir. @he tripeptide pada cuka
sari apel akan mengalami oksidasi yang
kemudian memungkinkan sebuah cincin
penutupan sehingga cincin bicyclic
terbentuk. "sopenicillin N adalah perantara
yang sangat lemah karena tidak
menunjukkan akti'itas antibiotik. @he :ast
langkah dalam biosintesis penisilin ! adalah
pertukaran kelompok rantai samping
sehingga isopenicillin N akan menjadi
penisilin !. Aelalui katalitik koen9im
isopenicillin N asiltransferase ("=@), alfaaminoadipyl rantai samping N isopenicillin dihapus
dan bertukar untuk phenylacetyl rantai samping. )eaksi ini dikodekan oleh gen pen%? yang
unik dalam proses mendapatkan penisilin.
Sejarah
Penemuan
Penemuan penisilin yang dikaitkan dengan ilmuBan Skotlandia dan penerima Nobel
=le6ander Cleming pada tahun ,*-D. "a menunjukkan bahBa, jika Penicillium notatum itu
tumbuh di substrat yang sesuai, akan memancarkan suatu 9at dengan sifatsifat antibiotik,
yang ia sebut penisilin. (ebetulan ini pengamatan mulai era modern penemuan antibiotik.
Perkembangan penisilin untuk digunakan sebagai obat tersebut diberikan untuk pemenang
Nobel =ustralia +oBard Ealter Clorey bersamasama dengan pemenang Nobel 3erman ?rnst
Chain dan Norman biokimiaBan +eatley inggris.
Namun, beberapa orang lain melaporkan efek bakteriostatik Penicillium lebih aBal dari
Cleming. Penggunaan roti dengan cetakan biru (mungkin Penicillium) sebagai cara untuk
mengobati luka bernanah adalah pokok obat rakyat di ?ropa sejak abad pertengahan.
)eferensi diterbitkan pertama muncul dalam publikasi dari )oyal Society pada tahun ,D74,
oleh 3ohn @yndall. ?rnest %uchesne didokumentasikan dalam sebuah kertas ,D*7, yang tidak
diterima oleh "nstitut Pasteur karena masa mudanya. Pada bulan Aaret -555, para dokter di
Halaman 2
San 3uan de %ios )umah Sakit di San 3osF, (osta )ika menerbitkan manuskrip (osta )ika
ilmuBan dan dokter Clodomiro (Clorito) Picado @Bight (,DD7,*//). Aereka melaporkan
pengamatan Picado pada tindakan penghambatan jamur dari genus Penicillium antara ,*,4
dan ,*-7. Picado melaporkan penemuannya kepada Paris =cademy of Sciences, namun tidak
paten, meskipun penyelidikannya dimulai tahun sebelum Cleming.
Cleming menceritakan bahBa tanggal terobosannya adalah pada pagi hari 3umat, September
-D, ,*-D. "ni adalah kecelakaan kebetulanG di laboratoriumnya di ruang baBah tanah St
AaryHs +ospital di :ondon (sekarang bagian dari "mperial College), Cleming melihat sebuah
caBan petri berisi piring Staphylococcus budaya ia keliru dibiarkan terbuka, yang
terkontaminasi oleh cetakan biruhijau, yang telah membentuk pertumbuhan terlihat. =da
lingkaran menghambat pertumbuhan bakteri di sekeliling cetakan. Cleming menyimpulkan
bahBa cetakan ini merilis sebuah 9at yang menekan pertumbuhan bakteri dan !ambaran. %ia
tumbuh kultur murni dan menemukan bahBa itu adalah Penicillium cetakan, sekarang dikenal
sebagai Penicillium notatum. Charles @hom, seorang spesialis =merika bekerja di
%epartemen Pertanian =S, adalah pakar diakui, dan Cleming disebut masalah kepadanya.
Cleming memberikan istilah #penisilin# untuk menggambarkan hasil filtrasi dari budaya kaldu
Penicillium cetakan. Bahkan pada tahap aBal ini, penisilin ditemukan paling efektif melaBan
bakteri !rampositif, dan tidak efektif melaBan organisme !ramnegatif dan jamur. "a
menyatakan optimisme aBal bahBa penisilin akan menjadi disinfektan yang berguna, menjadi
sangat kuat dengan toksisitas minimal dibandingkan dengan antiseptik hari, dan dicatat
dengan nilai laboratorium dalam isolasi #Bacillus influen9ae# (sekarang +aemophilus
influen9ae). Setelah percobaan lebih lanjut , Cleming yakin bahBa penisilin tidak bisa
bertahan cukup lama di dalam tubuh manusia untuk membunuh bakteri patogen, dan berhenti
belajar setelah ,*$,. %ia memulai kembali uji klinis pada tahun ,*$/, dan terus berusaha
untuk mendapatkan seseorang untuk memurnikan itu sampai ,*/5.
Aplikasi medis
Pada tahun ,*$5 Cecil !eorge Paine, seorang ahli patologi di )oyal "nfirmary di Sheffield,
mencoba untuk menggunakan penisilin untuk mengobati sycosis barbaeletusan di jenggot
folikel, tapi tidak berhasil, mungkin karena obat tidak menembus kulit cukup dalam. Pindah
ke ophthalmia neonatorum sebuah infeksi gonokokal pada bayi dia mencapai tercatat
pertama mengobati dengan penisilin, pada -4 No'ember ,*$5. %ia kemudian sembuh empat
tambahan pasien (satu orang deBasa dan tiga bayi) dari infeksi mata, gagal untuk
menyembuhkan yang kelima.
Halaman 3
Pada tahun ,*$*, ilmuBan =ustralia +oBard Clorey (kemudian Baron Clorey) dan tim
peneliti (?rnst Boris Chain, =% !ardner , Norman +eatley, A. 3ennings, 3. .rr?Bing dan !.
Sanders) di Sir Eilliam %unn School of Pathology, &ni'ersity of .6ford membuat kemajuan
yang signifikan dalam menunjukkan aksi bakterisidal secara in 'i'o dari penisilin. &saha
mereka untuk memperlakukan manusia gagal karena 'olume yang tidak mencukupi penisilin
(yang pertama adalah pasien yang diraBat )eser'e Polisi =lbert =le6ander), tetapi mereka itu
tidak berbahaya dan terbukti efektif pada tikus.
Beberapa percobaan penisilin perintis terjadi di )adcliffe "nfirmary di .6ford, "nggris.
Cobaan ini terus dikutip oleh beberapa sumber sebagai pengobatan pertama dengan
menggunakan penisilin, meskipun cobaan Paine terjadi sebelumnya. Pada ,/ Aaret ,*/-,
3ohn .r'an +ess Bumstead dan menyelamatkan hidup pasien sekarat menggunakan penisilin.
Produksi massal
Struktur kimia penisilin ditentukan oleh CroBfoot %orothy +odgkin pada aBal ,*/5an.
Penisilin sejak itu menjadi yang paling banyak digunakan antibiotiktodate, dan masih
digunakan untuk banyak !rampositif infeksi bakteri. Sebuah tim penelitian .6ford ilmuBan
yang dipimpin oleh =ustralia termasuk +oBard Clorey dan ?rnst Boris Chain dan Norman
+eatley menemukan metode produksi massal obat. Clorey dan Chain berbagi hadiah Nobel
,*/4 dalam bidang kedokteran dengan Cleming untuk pekerjaan mereka. Setelah Perang
%unia "", =ustralia adalah negara pertama untuk membuat obat yang tersedia untuk
penggunaan sipil. =hli kimia 3ohn C. Sheehan di A"@ menyelesaikan total pertama sintesis
penisilin dan beberapa dari analog di aBal ,*45an, tetapi metode tidak efisien untuk produksi
massal.
@antangan untuk memproduksi secara massal obat itu menakutkan. Pada tanggal ,/ Aaret
,*/-, pasien pertama yang diraBat karena keracunan darah streptococcus buatan dengan
penisilin yang diproduksi oleh Aerck I Co Separuh dari total penaBaran yang dihasilkan
pada saat digunakan pada satu pasien. Pada bulan 3uni ,*/-, masih ada cukup penisilin =S
tersedia untuk mengobati sepuluh pasien. Sebuah semangka berjamur di Peoria, "llinois pada
tahun ,*/$ pasar ternyata mengandung yang terbaik dan berkualitas tertinggi di seluruh dunia
penisilin setelah pencarian. penemuan bleBah, dan hasil penelitian pada jagung fermentasi
curam minuman keras di %aerah &tara )esearch :aboratory di Peoria, "llinois, =merika
Serikat diijinkan untuk memproduksi -,$ juta dosis dalam Baktu untuk in'asi Normandia
Halaman 4
pada musim semi ,*//. Produksi skala besar hasil dari pengembangan mendalamtangki
fermentasi oleh Aargaret insinyur kimia +utchinson )ousseau.
!. )aymond )etteB membuat kontribusi yang signifikan terhadap upaya perang =merika
oleh teknik untuk menghasilkan penisilin jumlah komersial. Selama Perang %unia "", penisilin
membuat perbedaan besar dalam jumlah kematian dan amputasi disebabkan oleh luka yang
terinfeksi antara pasukan Sekutu , tabungan sekitar ,-J ,4J dari kehidupan. 0sunting1
(etersediaan sangat terbatas, namun, oleh manufaktur kesulitan dalam jumlah besar penisilin
dan oleh ginjal cepat bersihan obat, sehingga perlu sering dosis. Penisilin secara aktif
diekskresikan dan sekitar D5J dari dosis penisilin dibersihkan dari tubuh dalam Baktu tiga
sampai empat jam administrasi. Aemang, selama aBal era penisilin, obat itu sangat langka
dan sangat bernilai tinggi itu menjadi umum untuk mengumpulkan air seni dari pasien yang
diobati, sehingga penisilin dalam urin dapat diisolasi dan digunakan kembali.
"ni bukan solusi yang memuaskan, sehingga para peneliti mencari cara untuk memperlambat
ekskresi penisilin. Aereka berharap dapat menemukan molekul yang dapat menyaingi
penisilin untuk transporter asam organik bertanggung jaBab atas ekskresi, sehingga
transporter preferentially akan mengeluarkan molekul yang saling bersaing dan penisilin akan
dipertahankan. &ricosuric probenecid agen yang terbukti cocok. (etika probenecid dan
penisilin yang dikelola bersamasama, probenecid kompetitif menghambat ekskresi penisilin,
meningkatkan konsentrasi penisilin dan memperpanjang akti'itasnya. =khirnya, kedatangan
teknik produksi massal dan semisintetik penisilin menyelesaikan masalah pasokan, sehingga
penggunaan probenecid ini menurun. Probenecid masih berguna, namun untuk infeksi tertentu
yang membutuhkan konsentrasi tinggi khususnya penisilin.
Perkembangan dari penisilin
(isaran yang sempit dapat diobati penyakit atau spektrum akti'itas penisilin, bersama dengan
akti'itas miskin aktif secara lisan pheno6ymethylpenicillin, memimpin untuk mencari turunan
penisilin yang dapat mengobati infeksi lebih luas. "solasi dari 8=P=, inti penisilin,
diperbolehkan untuk persiapan semisynthetic penisilin, dengan berbagai perbaikan atas
ben9ylpenicillin (bioa'ailabilitas, spektrum, stabilitas, toleransi).
Pembangunan besar pertama adalah ampisilin, yang menaBarkan spektrum yang lebih luas
akti'itas daripada penisilin asli. Perkembangan lebih lanjut menghasilkan betalaktamase
resisten penisilin termasuk flukloksasilin, diclo6acillin dan meticillin. "ni signifikan bagi
Halaman 5
akti'itas mereka terhadap betalaktamase bakteri penghasil spesies, tetapi tidak efektif
terhadap methicillinresistant Staphylococcus aureus strain yang kemudian muncul.
Perkembangan lain dari garis sejati antipseudomonal penisilin adalah penisilin, seperti
carbenicillin, tikarsilin, dan piperacillin, berguna untuk akti'itas mereka melaBan !ram
negatif. Namun, kegunaan betalactam cincin itu sedemikian rupa sehingga antibiotik yang
terkait, termasuk mecillinams, yang carbapenems dan yang paling penting, cephalosporins,
masih mempertahankan itu di tengahtengah struktur mereka.
Mekanisme aksi
antibiotik K:actam bekerja dengan menghambat pembentukan peptidoglikan silanglink di
dinding sel bakteri. Llactam yang separoh (kelompok fungsional) penisilin mengikat en9im
(%%transpeptidase) yang menghubungkan molekul peptidoglikan bakteri, yang melemahkan
dinding sel bakteri (dengan kata lain, antibiotik sitolisis atau menyebabkan kematian akibat
osmotik tekanan). Selain itu, buildup peptidoglikan prekursor memicu akti'asi dari dinding
sel bakteri hydrolases dan autolysins, yang selanjutnya mencerna peptidoglikan bakteri yang
ada.
!rampositif disebut bakteri protoplasts ketika mereka kehilangan dinding sel. !ramnegatif
tidak kehilangan dinding sel mereka sepenuhnya dan disebut spheroplasts setelah peraBatan
dengan penisilin.
Penisilin menunjukkan efek sinergis dengan aminoglikosida, karena inhibisi sintesis
peptidoglikan aminoglikosida memungkinkan untuk menembus dinding sel bakteri lebih
mudah, sehingga dengan gangguan sintesis protein bakteri di dalam sel. +al ini menghasilkan
menurunkan ABC untuk organisme rentan.
Penisilin, seperti Klactam lain antibiotik, tidak hanya blok pembagian bakteri, termasuk
cyanobacteria, tetapi juga pembagian cyanelles, maka organel fotosintetik dari glaucophytes,
dan pembagian kloroplas dari bryophytes. Sebaliknya, mereka tidak memiliki pengaruh pada
plastida dari tumbuhan 'askular sangat berkembang. ?ndosymbiotic ini mendukung teori
e'olusi plastid pembagian lahan tanaman.
ungsi klinis
"stilah #penisilin# sering digunakan terutama untuk menunjukkan ben9ilpenisilin.
Halaman 6
Ben!atin ben!ilpenisilin
Ben!atin ben!ilpenisilin atau ben!atin penisilin adalah penisilin yang lambat diserap pada
sirkulasi, dimasukkan secara intramuskular atau disuntikkan pada otot, dan akan terhidrolisa
menjadi ben9ilpenisilin in vivo. .bat ini dipilih ketika konsentrasi rendah ben9ilpenisilin
diperlukan, memperpanjang kerja antibiotika -/ minggu setelah dosis tunggal intramuskular.
"ndikasi spesifik untuk ben9atin penisilinG
Profilaksis dari demam reumatik
Sifilis aBal atau laten
Ben!ilpenisilin "penisilin #$
Ben!ilpenisilin atau penisilin # adalah penisilin standar emas. Penisilin ! secara khusus
diberikan tidak melalui mulut karena sifatnya yang tak stabil dengan asam hidroklorat di
lambung.
"ndikasi spesifik untuk ben9ilpenisilinG
Selulit
?ndokarditis bakteri
Aeningitis
Pneumonia aspirasi, abses paruparu
Sifilis
Septisemia pada anakanak
enoksimetilpenisilin "penisilin %$
enoksimetilpenisilin , atau dikenal dengan penisilin %, adalah penisilin yang aktif secara
oral (diberikan melalui mulut). .bat ini kurang aktif dibandingkan ben9ilpenisilin. .bat ini
hanya sesuai pada kondisi konsentrasi jaringan tinggi tidak diperlukan.
"ndikasi spesifik untuk fenoksimetilpenisilinG
"nfeksi karena Streptococcus pyogenes
o @onsilitis
o Caringitis
o "nfeksi kulit
Profilaksis demam reumatik
!ingi'itis sedang hingga parah (dengan metronida9ol)
Halaman 7
Prokain ben!ilpenisilin
Prokain ben!ilpenisilin, atau penisilin prokain, adalah kombinasi dari ben9ilpenisilin
dengan prokain agen anestesi lokal. .bat disuntik melalui otot, secara lambat akan diserap ke
sirkulasi dan dihdrolisa menjadi ben9ilpenisilin.
(ombinasi ini bertujuan untuk mengurangi rasa sakit dan tidak nyaman karena suntikkan
penisilin yang banyak ke dalam otot. Perlakuakn ini sering digunakan pada kedokteran
heBan.
"ndikasi spesifik untuk prokain ben9ilpenisilinG
Sifilis
"nfeksi saluran pernapasan
Selulitis
.bat ini juga digunakan pada antraks.
E&ek
Common reaksi obat yang merugikan (M ,J pasien) yang berhubungan dengan penggunaan
penisilin termasuk diare, hipersensitif, mual, ruam, neuroto6icity, urticaria, dan superinfection
(termasuk kandidiasis). ?fek samping jarang (5.,,J pasien) termasuk demam, muntah,
eritema, dermatitis, angioedema, kejang (terutama pada epilepsi), dan pseudomembranosa
kolitis.
Nyeri dan inflamasi pada tempat injeksi 3uga umum bagi ben9athine diberikan parenteral
ben9ylpenicillin, ben9ylpenicillin, dan, pada tingkat yang lebih rendah, procaine
ben9ylpenicillin. Ealaupun masih penisilin yang paling sering dilaporkan alergi, kurang dari
-5J dari semua pasien yang percaya bahBa mereka memiliki alergi penisilin yang benar
benar alergi terhadap penisilinN Aeskipun demikian, penisilin masih merupakan penyebab
paling umum obat reaksi alergi parah.
)eaksi alergi apapun antibiotik Klactam dapat terjadi dalam hingga ,5J dari pasien yang
menerima bahBa agen. )eaksi alergi adalah @ipe " )eaksi hipersensiti'itas. =nafilaksis akan
terjadi di sekitar 5,5,J dari pasien. "a sebelumnya telah menerima bahBa ada sampai dengan
,5J sensiti'itas silang antara penisilinderi'atif, cephalosporins, dan carbapenems, karena
berbagi dari cincin Klactam. Namun penilaian barubaru ini tidak menunjukkan peningkatan
risiko untuk crossalergi untuk - generasi atau lambat cephalosporins. )ecent kertas telah
menunjukkan bahBa fitur utama dalam menentukan reaksi imunologis adalah kesamaan rantai
Halaman 8
samping cephalosporins generasi pertama untuk penisilin, bukan lactam Kstruktur yang
mereka berbagi.
Produksi
Penisilin adalah metabolit sekunder jamur Penicillium yang dihasilkan ketika pertumbuhan
jamur terhambat oleh stres. @idaklah dihasilkan selama pertumbuhan aktif. Produksi juga
dibatasi oleh umpan balik di jalur sintesis penisilin.
'(ketoglutarate ) A*+oA , homo*itrate , L('(aminoadipi* a*id , L(L-sine ) .(la*tam
Oang olehproduk ::ysine menghambat produksi homocitrate, sehingga kehadiran lisin
eksogen harus dihindari dalam produksi penisilin.
Selsel yang Penicillium tumbuh menggunakan teknik yang disebut fedbatch budaya, di
mana selsel terusmenerus tunduk pada tekanan dan akan menghasilkan banyak penisilin.
Sumber karbon yang tersedia juga pentingG glukosa menghambat penisilin, sedangkan laktosa
tidak. P+ dan tingkat nitrogen, lisin, fosfat, dan oksigen dari bets harus dikontrol secara
otomatis.
Produksi penisilin muncul sebagai suatu industri sebagai akibat langsung dari Perang %unia
"". Selama perang, ada banyak pekerjaan yang tersedia di depan rumah. Sebuah Perang
%eBan Produksi didirikan untuk pekerjaan memonitor distribusi dan produksi. Penisilin
diproduksi dalam jumlah besar selama perang dan industri makmur. Pada bulan 3uli ,*/$,
%eBan Produksi Perang menyusun rencana untuk distribusi massa penisilin saham pada
pasukan yang bertempur di ?ropa. Pada saat rencana ini, /-4 juta unit per tahun yang
diproduksi. Sebagai akibat langsung dari perang dan Perang %eBan Produksi, dengan 3uni
,*/4 lebih dari 8/8 miliar unit per tahun yang diproduksi.
%alam beberapa tahun terakhir, metode bioteknologi diarahkan e'olusi telah diterapkan oleh
mutasi untuk menghasilkan sejumlah besar Penicillium strain. "ni diarahkanteknik e'olusi
termasuk raBan kesalahan PC), %N= shuffling, gatal, dan tumpang tindih untai PC).
= HfedbatchH adalah sebuah proses batch bioteknologi yang didasarkan pada pemberian makan
gi9i membatasi pertumbuhan substrat untuk suatu budaya. @he fedbatch strategi biasanya
digunakan dalam industri bioproses untuk mencapai densitas sel yang tinggi di bioreactor.
Halaman 9
(ebanyakan solusi pakan sangat terkonsentrasi untuk menghindari
dilusi dari bioreactor. @erkendali penambahan gi9i secara langsung
mempengaruhi laju pertumbuhan budaya dan memungkinkan untuk
menghindari meluap metabolisme (pembentukan metabolit sisi,
seperti asetat untuk ?scherichia coli, asam laktat dalam kultur sel,
etanol di Saccharomyces cere'isiae), oksigen pembatasan
(anaerobiosis) . %alam kebanyakan kasus gi9i membatasi
pertumbuhan adalah glukosa yang diumpankan ke budaya sebagai sirup glukosa
berkonsentrasi tinggi (855D45 g 2 l).
Aengapa fedbatch proses digunakan digunakanP Substrat pembatasan menaBarkan
kemungkinan untuk mengontrol laju reaksi untuk menghindari keterbatasan teknologi
terhubung ke
pendinginan reaktor dan
transfer oksigen.
Substrat pembatasan
juga memungkinkan
kontrol metabolik, untuk
menghindari efek
osmotik, katabolit
represi dan limpahan
produk samping metabolisme.
Strategi yang berbeda dapat digunakan untuk mengontrol pertumbuhan fedbatch sebuah
prosesG
Halaman 10
!rafik menunjukkan prinsip substrat terbatas budidaya fedbatch
batch dengan fase aBal. Setelah konsumsi substrat aBal pakan yang
terusmenerus substrat ini dimulai.
%aftar pustaka
,. httpG22en.Bikipedia.org2Biki2Penicillin diterjemahkan menggunakan iQm translator
-. httpG22id.Bikipedia.org2Biki2Penisilin
$. / Sa6on, E.. #=nne Ailler, *5, first patient Bho Bas sa'ed by penicillin#, The New York
Times, ,***585*.
/. / (rauss (, editor. (,***). OaleNeB +a'en +ospital =nnual )eport. (P%C) OaleNeB +a'en
+ospital.
4. / Sil'erthorn, %&. (-55/). Human physiology: an integrated approach.. &pper Saddle )i'er
(N3)G Pearson ?ducation. "SBN 5D54$4*474.
8. /
a

b
(-558) in )ossi S, editorG Australian Medicines Handbook. =delaideG =ustralian
Aedicines +andbook. "SBN 5*747*,*-$.
Halaman 11