I Tumori
Basi molecolari
Basi molecolari
Biologia della cellula neoplastica
Biologia della cellula neoplastica
Tumori benigni e maligni
Tumori benigni e maligni
Nomenclatura
Nomenclatura
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Massa abnorme di tessuto che cresce in modo deregolato e
progredisce similmente anche dopo la cessazione dello stimolo
iniziale che lha causata.
Neoplasia
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CHE COSA CAUSA IL CANCRO ?
Corso di Laurea in Fisioterapia
Qualunque sia lo stimolo iniziale, determina
Qualunque sia lo stimolo iniziale, determina
mutazioni ereditabili.
mutazioni ereditabili.
UV UV UV UV UV UV UV UV
INIZIAZIONE PROMOZIONE
Cellula iniziata Cellula iniziata Cellula iniziata Cellula iniziata Cellula trasformata Cellula trasformata Cellula trasformata Cellula trasformata Cellula sana Cellula sana Cellula sana Cellula sana
Una mutazione fissata nel
DNA ed ereditata dalla cellule
figlie
Cellula tumorale Cellula tumorale Cellula tumorale Cellula tumorale
PROGRESSIONE
Laccumulo di ulteriori
mutazioni permette alla
cellula di divenire sempre
pi maligna.
PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI PROCESSO MULTI- -- - - -- -STEP STEP STEP STEP STEP STEP STEP STEP
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La mutazione conferisce
instabilitagenetica
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Le mutazioni sono alterazioni permamenti alterazioni permamenti alterazioni permamenti alterazioni permamenti alterazioni permamenti alterazioni permamenti alterazioni permamenti alterazioni permamenti
del DNA
Causa
Causa
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La sequenza di DNA di un gene che pu provocare una variazione
della sequenza aminoacidica della proteina codificata;
la sequenza di regioni che regolano la trascrizione di quel gene;
il numero di copie di un gene.
Effetto delle mutazioni
Effetto delle mutazioni
Le mutazione alterano:
Le mutazione alterano:
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Mutazioni ereditarie Mutazioni ereditarie Mutazioni ereditarie Mutazioni ereditarie
Mutazioni ereditarie Mutazioni ereditarie Mutazioni ereditarie Mutazioni ereditarie
Trasmesse dai genitori e presenti fin dalla nascita: mutazioni sulla
linea germinale ovvero in ovulo e/o spermatozoo. Circa il 10% dei
tumori sono ereditari.
Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche
Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche Mutazioni somatiche
Prodotte durante il ciclo vitale di una cellula mediante:
Deregolazione del ciclo cellulare
Errori durante la replicazione del DNA
Agenti chimici, fumo, pesticidi
Radiazioni
Alcuni virus
Alcuni stili di vita
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Tipi di mutazioni
Tipo di mutazioni
Tipo di mutazioni
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METABOLISMO
CELLULARE
ESPOSIZIONE
A RAGGI UV
RADIAZIONI
IONIZZANTI
AGENTI
CHIMICI
ERRORI DI
REPLICAZIONE
Effetto del danno genotossico
Effetto del danno genotossico
Danno al DNA Danno al DNA Danno al DNA Danno al DNA
BLOCCO DELLA PROLIFERAZIONE
MEDIANTE ATTIVAZIONE DEI
CHECK POINT DEL CICLO CELLULARE
RIPARAZIONE
DEL DNA
SUICIDIO CELLULARE
O APOPTOSI
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I bersagli genetici alterati da mutazioni durante la trasformazione e
progressione neoplastica sono
Oncogeni
Geni oncosoppressori
PROLIFERAZIONE
INCONTROLLATA
Geni e funzioni deregolati nel cancro
Geni e funzioni deregolati nel cancro
INSTABILITA GENETICA RESISTENZA AD
APOPTOSI
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I proto-oncogeni stimolano la proliferazione
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I geni oncosoppressori frenano la
proliferazione
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Presenza di Presenza di
danni al DNA danni al DNA
2n
4n
Presenza di Presenza di
danni al DNA danni al DNA
Controllo fase
S
Il cancro prevede una deregolazione del
Il cancro prevede una deregolazione del
ciclo cellulare
ciclo cellulare
Le cellule tumorali Le cellule tumorali non dipendono non dipendono da stimoli/limiti fisiologici di crescita da stimoli/limiti fisiologici di crescita
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Inibizione da contatto
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I geni oncosoppressori riparano il DNA
I geni oncosoppressori riparano il DNA
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Gli oncosoppressori possono indurre il suicidio
Gli oncosoppressori possono indurre il suicidio
della cellula tumorale
della cellula tumorale
BCL2
Gli oncogeni impediscono la morte della
Gli oncogeni impediscono la morte della
cellula tumorale
cellula tumorale
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Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi Necrosi: danno irreversibile da agenti esogeni associato a rilascio del
contenuto citoplasmatico e risposta infiammatoria risposta infiammatoria risposta infiammatoria risposta infiammatoria risposta infiammatoria risposta infiammatoria risposta infiammatoria risposta infiammatoria
Apoptosi Apoptosi Apoptosi Apoptosi Apoptosi Apoptosi Apoptosi Apoptosi: morte programmata della cellula.
Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria Non innesca risposta infiammatoria
Apoptosi
Apoptosi
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1.Embriogenesi
1.Embriogenesi
2.Controllo dello sviluppo del sistema immunitario
2.Controllo dello sviluppo del sistema immunitario
3. Omeostasi dei tessuti
3. Omeostasi dei tessuti
4.Involuzione cellulare adulta da carenza ormonale
4.Involuzione cellulare adulta da carenza ormonale
Apoptosi in situazioni fisiologiche
Apoptosi in situazioni fisiologiche
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Es. difetti nel processo di apoptosi
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APOPTOSI: STRUMENTO DI DIFESA
APOPTOSI: STRUMENTO DI DIFESA
1.
1.
Attivit
Attivit
apoptosi
apoptosi
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P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2 P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2 P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2 P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2
P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2 P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2 P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2 P53 induce apoptosi attraverso la famiglia BCL2
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Oncogeni
1 copia mutata 1 copia mutata 1 copia mutata 1 copia mutata 1 copia mutata 1 copia mutata 1 copia mutata 1 copia mutata
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Geni- oncosoppressori
2 copie mutate 2 copie mutate 2 copie mutate 2 copie mutate 2 copie mutate 2 copie mutate 2 copie mutate 2 copie mutate
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Metilazione del DNA
Il DNA di mammifero pu essere metilato a livello del dinucleoti Il DNA di mammifero pu essere metilato a livello del dinucleotide de
CpG producendo la 5 CpG producendo la 5- -metil metil- -Citosina. Citosina.
La 5 La 5- -metil metil- -C non modifica l C non modifica l appaiamento con la G durante la appaiamento con la G durante la
replicazione del DNA. replicazione del DNA.
Metilazione del DNA
Metilazione del DNA
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Allinterno del genoma le sequenze CG sono distribuite non
uniformemente.
Esistono regioni particolari in cui vi un accumulo di C e G.
Tali regioni sono chiamate isole CpG isole CpG e sono lunghe ~ 1000-2000 nt.
Le CpG island CpG island corrispondono alle regioni di regolazione della trascrizione:
in mancanza di metilazione sono trascrizionalmente attive. trascrizionalmente attive.
La metilazione metilazione delle citosine a livello delle isole CpG indice di
silenziamento genico.
DNA DNA
Effetto della metilazione
In che modo la metilazione reprime la trascrizione?
CpG island
REGIONE REGOLATIVA
Effetto della metilazione
Effetto della metilazione
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Le proteine istoniche
Gli istoni sono proteine basiche ricche in lisina e arginina
le cui cariche positive sono in grado di neutralizzare le
cariche negative del DNA (acido nucleico) e in tal modo
permettono che leucromatina si compatti in
eterocromatina.
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Lacetilazione degli istoni H3 e H4
tende a destabilizzare la struttura
cromatinica perch laddizione di
un gruppo acetile rimuove le
cariche positive dalla lisina. In
tal modo le cariche negative dei
fosfati presenti sullo scheletro del
DNA non vengono neutralizzate e
la cromatina resta aperta.
Acetilazione
Ipometilazione diffusa nel genoma e presente fin dallinizio
del processo neoplastico: attiva la trascrizione di oncogeni.
Inoltre lipometilazione causa instabilit genetica, es.
causando la decondensazione della cromatina
durante la mitosi (errori in crossing over).
Ipermetilazione avviene tardivamente nella progressione e
colpisce in modo pi limitato: causa silenziamento dei geni
oncosoppressori.
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Alterazione dello stato di metilazione
Alterazione dello stato di metilazione
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1.Le alterazioni epigenetiche possono essere un surrogato delle
mutazioni genetiche.
2.Le alterazione epigenetiche sono ereditabili dalle cellule figlie
come le mutazioni
Analogie tra mutazioni e alterazioni
Analogie tra mutazioni e alterazioni
epigenetiche
epigenetiche
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Et Et e effetti ambientali e effetti ambientali: : gemelli monozigoti gemelli monozigoti mostrano, in mostrano, in
relazione all relazione all et et , differenze nell , differenze nell acetilazione degli istoni acetilazione degli istoni o nella o nella
metilazione metilazione del DNA, con conseguente variazione del DNA, con conseguente variazione
dell dell espressione genica. espressione genica.
Nutrizione: Nutrizione: la via metabolica della metionina via metabolica della metionina fornisce i gruppi
metilici. Ruolo importante di composti acquisibili tramite dieta,
quali vit. B6 B6 e B12 B12, metionina metionina, colina colina, folato folato, che spesso
risultano ridotti in pazienti con tumori.
Deregolazione di geni che effettuano un controllo epigenetico Deregolazione di geni che effettuano un controllo epigenetico
(i.e. PML-RAR)
Cause di variazioni epigenetiche
Cause di variazioni epigenetiche
Fasi della tumorigenesi e progressione neoplastica
Trasformazione maligna Trasformazione maligna Trasformazione maligna Trasformazione maligna Trasformazione maligna Trasformazione maligna Trasformazione maligna Trasformazione maligna
Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate Crescita e progressione delle cellule trasformate
Invasione Invasione Invasione Invasione Invasione Invasione Invasione Invasione
Metastasi Metastasi Metastasi Metastasi Metastasi Metastasi Metastasi Metastasi
Biologia della cellula tumorale
Biologia della cellula tumorale
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Un tumore si pu definire maligno maligno maligno maligno maligno maligno maligno maligno o benigno benigno benigno benigno benigno benigno benigno benigno in base al
comportamento biologico comportamento biologico comportamento biologico comportamento biologico comportamento biologico comportamento biologico comportamento biologico comportamento biologico e quindi al decorso clinico.
Per la prognosi: il comportamento biologico spesso correla con
laspetto morfologico, ma possono esservi discrepanze.
Le differenze nel comportamento biologico riguardano:
Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione Differenziazione
Tasso di crescita Tasso di crescita Tasso di crescita Tasso di crescita Tasso di crescita Tasso di crescita Tasso di crescita Tasso di crescita
Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi Invasione locale e metastasi
Tumore benigno vs tumore maligno
Tumore benigno vs tumore maligno
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Tumore benigno vs tumore maligno
Tumore benigno vs tumore maligno
Caratteristiche Benigni Benigni Benigni Benigni Benigni Benigni Benigni Benigni Maligni Maligni Maligni Maligni Maligni Maligni Maligni Maligni
Differenziazione Spesso ben differenziati con
organizzazione strutturale simile
al tessuto dorigine
Spesso anaplastici, con
strutture atipiche.
Tasso di crescita Solitamente lento e progressivo,
pu anche regredire. Rare figure
mitotiche anomale.
Variabile nel tempo, spesso
veloce. Frequenti figure
mitotiche anomale.
Invasione Assente. Crescita coesiva di
masse ben definite; non infiltra i
tessuti circostanti.
Crescita invasiva e infiltrante i
tessuti circostanti, talvolta
pu apparire coesiva.
Metastasi Assenti Frequentemente presenti
tanto meno differenziato il
tumore primario
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Perch
Perch