Gentica Mdica News

MedigenePress S.L. Volumen 1 Nmero 7 23 Septiembre 2014

2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|1
revistageneticamedica.com
Organoides para el tratamiento personalizado del cncer
MicroARNs como biomarcadores
Secuenciacin de ARN
Ratones con una versin humanizada del gen Foxp2 aprenden ms rpido
En este nmero:
Y mucho ms...
ISSN23865113
Dra.MJosCalasanzAbinzano
CatedrticadeUniversidad
DepartamentodeBioqumicayGentica
DirectoradelServiciodeAnlisisGenticos
UniversidaddeNavarra
Dr.ngelCarracedo
CatedrticoMedicinaLegal
UniversidadSantiagodeCompostela
Dr.JuanCruzCigudosa
JefedegrupodeCitogenticaMolecular
CentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicas
Dra.CarmenEspinsArmero
InvestigadoraMiguelServer
CIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)
Dr.JavierGarcaPlanells
DirectorCientco
InstitutodeMedicinaGenmica
Dr.JosMiguelGarcaSagredo
ResponsabledelServiciodeGenticaMdica
HospitalUniversitarioRamnyCajaldeMadrid
Dra.RoserGonzlez
CatedrticadeGentica
DepartamentodeGentica
UniversitatdeBarcelona
Dra.EncarnacinGuillnNavarro
ResponsabledelaUnidaddeGentica
HospitalUniversitarioVirgendelaArrixaca
Dr.AdolfoLpezdeMunainArregui
JefedeseccindelServiciodeNeurologa
HospitalUniversitarioDonostia
DirectordeInvestigacindelreadeNeurociencias
delInstitutoBiodonostia
Dr.JosAntonioLpezGuerrero
JefeClnicodelLaboratoriodeBiologaMolecular
FundacindelInstitutoValencianodeOncologa(IVO)
Dr.JulioCsarMartnRodrguez
DirectordelLaboratoriodePGDEnfermedades
Monognicas
IviomicsS.L.InstitutoUniversitarioIVIValencia
Dr.FranciscoMartnezCastellano
FacultativoUnidaddeGenticayDiagnsticoPrenatal
HospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValencia
Dr.JosMaraMilln
FacultativodelaUnidaddeGenticadelInstitutode
InvestigacinSanitariaIISLaFe.
DirectorAdjuntodelCIBERERBiobank.
InvestigadorCIBERdeEnfermedadesRaras(CIBERER)
Dra.MDoloresMolt
ProfesoratitulardeUniversidad.
DepartamentodeGenticadelaUniversitatde
Valncia
InvestigadoraCIBERdeSaludMental(CIBERSAM)
Dr.AntonioPrezAyts
ResponsableConsultaDismorfologayAsesoramiento
GenticoReproductor
JefedeseccinServicioNeonatologa
HospitalUniversitarioyPolitcnicolaFedeValencia
Dr.RamiroQuirogadelaCruz
MdicoAdjunto
ServicioObstetriciayGinecologa
HospitalUniversitarioyPolitcnicoLaFedeValencia
Dr.JoaqunRuedaPuente
CatedrticodeUniversidad
FacultaddeMedicina
UniversidadMiguelHernndezdeElche
ComitEditorial
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Direccin:Dr.ManuelPrezAlonso
Redaccinyedicin:Dra.AmparoTolosa
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MarketingypresenciaenInternet:VicentFerrer
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ISSN23865113
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terminareltratamientoadecuadoparaunpacienteesresponsabilidaddelosmdicosyfacultativos.ElcontenidodelapublicacinGenticaMdicaNewsnoes,en
modo alguno, sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualicado. MedigenePress S.L. recomienda consultar de forma indepen
dienteotrasfuentes,ascomoaotrosprofesionalesantesdeconarenlaabilidaddeuntratamiento.

GenticaMdicaNewsnaceconelobjetivodecomunicarlosltimosavancesenelreadelaGenticaMdicayMedicinaGenmi
ca: novedades en el desarrollo de tcnicas genticas de diagnstico, estudios de los procesos moleculares que intervienen en las
enfermedadeshumanas,mtodosdeinformacinyasesoramientoapacientesafectadosporenfermedadesdecomponenteheredi
tario,cursosycongresos.

Conestainiciativaconamosenpromoverlacomprensinyelintersporlagenticamdicaentrelosprofesionalesdelasalud,as
comoentrelosinvestigadoresdelreadelaBiomedicina.Delmismomodo,invitamosalosinvestigadoresycentrosdeinvestiga
cinadifundirsusresultadosycompartirinformacinsobrecursosycongresosdelrea,utilizandoestecanaldecomunicacin.

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2|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
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Enestenmero:
Gentica Mdica News
Organoidesparaeltratamientopersonalizadodelcncerdeprstata |5
KNSTRN, un nuevo oncogen que promueve el cncer de piel en
respuestaalaexposicinsolar
|6
Composicingenmicadelcarcinomarenaldeclulascromfobas |8
MutacionesenelgenSYT2causanunnuevodesordenneuromuscular |9
Nohayungendelainteligencia,sinoquemilesdegenescontribuyen
conunpequeoefecto
|10
LacapacidadderepararlosdaosenelADNdisminuyeconlaedad |12
MicroARNs:potencialesbiomarcadoresconvariabilidadpoblacional |13
Tratamiento personalizado con inhibidores de quinasas para un subtipo
deleucemialinfoblastoide
|14
MutacionesenlosgenesSUN1ySUN2causanalgunoscasosdedistroa
muscularEmeryDreifuss
|15
Modicacin del riesgo a generar expansiones CGG responsables del
sndromedelXfrgil
|17
LasecuenciacindeARNdemuestraserslidayableparasuutilizacin
enclnica
|18
El gen Foxp2 contina acercando al ser humano hacia el origen del
lenguaje
|19
LeonE.Rosenberg:UnavidadedicadaalaGenticaHumana |21
Noticiascortas |23
2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|3
revistageneticamedica.com
Enportada:
ComponentesbsicosdelADN.Emparejamientosdelosnucletidosdetiminaconadeninaycitosinaconguanina.
ImagencortesadeBCD3D(bcd3d.com)

El cncer de prstata es el segundo tipo de cncer

ms comn en la poblacin masculina. En la actuali
dad, existen ms de 1000 lneas celulares de cncer
disponibles para su utilizacin en investigacin. Sin
embargo, en el caso del cncer de prstata nica
mente existen siete lneas, debido a que sus clulas
son difciles de propagar y adems muchas mutacio
nes se presentan en un pequeo porcentaje de pa
cientesynoestnrepresentadasenlaslneascelula
resdisponibles.
Tras el xito de trabajos anteriores en los que se ha
ba conseguido obtener organoides de intestino,
pncreasehgado,apartirdeclulasmadreepitelia
les individuales, un equipo del Memorial Sloan Ket
teringCancerCenter ha conseguido generar organoi
desdecncerdeprstataapartirdeclulastumora
lescirculantesyprocedentesdebiopsias.Estosorga
noidessonestructurastridimensionalesdealrededor
de un milmetro de tamao, formadas por clulas
que se distribuyen como lo estaran en un rgano o
tejido.
Los investigadores, dirigidos por el Dr. Yu Chen, del
servicio de oncologa genitourinaria del Memorial
Sloan Kettering Cancer Center, caracterizaron siete
lneas de organoides y observaron que stas presen
tan la variabilidad molecular de los diferentes subti
pos de cncer de prstata, como mutaciones en el
genSPOP(speckletypePOZprotein),sobreexpresin
de SPINK1 (serine peptidase inhibitor Kazal type 1) o
prdida de los genes CHD1 (chromodomain helicase
DNAbindingprotein1) o PTEN (phosphataseandten
sinhomolog)yrecapitulanladiversidadfenotpicadel
cncer de prstata resistente a la castracin. Ade
ms, la secuenciacin del exoma (parte codicante
delgenoma)delas clulastumoralesdelos organoi
des indica un perl mutacional similar al del cncer
de prstata, con mutaciones en los genes FOXA1
(forkhead box 1a) y PIK3R1 (phosphoinositide3
kinase, regulatory subunit 1), adems de cambios en
rutas asociadas a la reparacin del ADN y estructura
de la cromatina en estudios anteriores. Los organoi
des derivados de los pacientes, retienen tambin los
rasgosmicroscpicosdelamuestraoriginal.Porlti
mo,laslneasdeorganoides,noslopuedenserutili
zadas invitro sino que tambin pueden injertarse en
modelos animales para su estudio en entornos ms
complejos
Los resultados obtenidos abren el camino a poder
realizar terapias personalizadas basadas en la gene
racin de organoides especcos de pacientes y el
rastreo en ellos, de frmacos o combinaciones de
frmacosecacesparaeltratamientodelcncer.Del
mismo modo, la aproximacin servir para tratar de
esclarecer porqu un paciente en concreto no reac
cionaauntratamiento.
Identicar los biomarcadores que indican si un fr
maco funcionar o por qu un frmaco deja de fun
cionar es primordial para el tratamiento preciso del
cncer, indica Yu Chen. Desarrollando estos orga
noidesapartirdemuestrasdepacientesdeprstata,
somos capaces de estudiar los tumores en mayor
detalle y correlacionar las mutaciones genticas con
larespuestaavariosfrmacos.
Demomento,aunquelaecienciaenlaobtencinde
organoides a partir de muestras de pacientes es to
dava baja, del 15 al 20%, los investigadores confan
en poder optimizar el mtodo, que ya ha permitido
duplicado el nmero de lneas de estudio del cncer
deprstatadisponibles.
Referencia: Gao D, et al. Organoid cultures derived
from patients with advanced prostate cncer. Cell.
2014.Sept04.doi:10.1016/j.cell.2014.08.016
Fuente:http://www.mskcc.org/blog/prostate
organoidsprovidenewtoolevaluatingtherapies
Organoidesparaeltratamientopersonalizadodel
cncerdeprstata
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2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|5
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6|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.6|2014
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Elcarcinomadeclulasescamosas,unodeloscnce
resdepielmscomunes,representaun5%detodos
los nuevos casos de cncer registrados en las pobla
cionesdetipocaucsico.Elriesgoapresentarcncer
depielsevefuertementeinuenciadopordiferentes
factores ambientales, principalmente la exposicin a
losrayosUVprocedentesdelaluzsolar.
UnestudiodelaStanfordUniversitySchoolofMedici
nehaidenticadounnuevooncogen,elgenKNSTRN
(kinetochorelocalized Astrid/SPAG5 binding protein),
que promueve el cncer de piel en respuesta a la ex
posicinalaluzsolar.
En una primera fase del trabajo, el equipo compar
losexomasdeunsubconjuntodemuestrascontroly
muestras de carcinoma cutneo de clulas escamo
sas y basndose en los resultados obtenidos, selec
cionaronmsde300genescomocandidatosaparti
cipareneldesarrollodeestetipodecncer.Aconti
nuacin, secuenciaron los genes candidatos en 100
parejas de muestras (control frente a cncer) y en
contraronquelosgenesconmayornmerodemuta
ciones somticas, esto es, no heredadas, eran TP53
(tumorproteinp53)yCDKN2A(cyclindependentkina
seinhibitor2a), genes ya conocidos por su participa
cin en el desarrollo de cncer. El tercer gen de la
listaeraelgenKNSTRN,ungennoreconocidocomo
oncogen hasta el momento, que codica para una
protenaqueintervieneenlaformacindelcinetoco
ro, estructura implicada en la correcta separacin de
loscromosomasduranteladivisincelular.
Los investigadores observaron que entre un 17 y un
19%delasmuestrasdepacientesanalizadaspresen
tabanmutacionessomticasenKNSTRN,conunpa
KNSTRN,unnuevooncogenquepromueveelcncerde
pielenrespuestaalaexposicinsolar
Laexposicinalsolesunodelosprincipalesfactoresderiesgoparadesarrollarcncerdepiel.Unrecienteestudioapuntaaquelaluzsolarpodraactivarunnuevo
oncogenypromovereldesarrollodeuntipoespeccodecncerdepiel.Imagen:AmandaMills(CenterforDiseaseControlandPrevention,EEUU)

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trnpropiodelasmutacionesdominantesdeloson
cogenes. Ms de la mitad de estas mutaciones esta
banlocalizadasenunpuntocalientequedalugara
unasustitucinaminoacdicadeserinaporfenilalani
na (pSer24Phe). Este cambio implica una transicin
del nucletido citosina por timina, caracterstico de
losprocesosdemutagnesisinducidaporUV.
Los investigadores rastrearon la presencia de muta
ciones en el gen KNSTRN en otros tipos de cncer y
observaronque,ademsdeaparecerenelcarcinoma
cutneodeclulasescamosas,un5%delosmelano
mas contienen mutaciones en el gen. Curiosamente,
estasmutacionesnuncasepresentanenmuestrasde
piel normal y su aparicin es un evento extremada
mente raro en otros tipos de cncer, en los que en
ningncasoseobservlamutacinpSer24Phe.
El anlisis funcional de clulas con mutaciones en el
genKNSTRNrevelquelasegregacindeloscromo
somas es deciente durante la divisin celular, indi
cando la importancia de la protena en el control de
laestabilidaddeloscromosomasduranteesteproce
so. Adems, las clulas con la mutacin pSer24Phe
eran las que presentaban un mayor nmero de ga
nanciaoprdidadecromosomas.
Porltimo,loinvestigadoresobservaronque,invivo,
esta mutacin era capaz de aumentar el crecimiento
tumoralhasta3vecesmsqueotrasprotenasonco
gnicascomoRasoCdk4.
Los autores indican que los resultados apuntan a
considerar a KNSTRN como un nuevo oncogen en el
que la presencia de mutaciones, y en especial la mu
tacin pSer24Phe, probablemente inducida por la
accin de la luz UV, lleva a la alteracin de la cohe
sin entre cromtidas hermanas durante la replica
cindelaclulayconello,alaprdidaogananciade
cromosomas,loqueenltimainstancia,promuevela
aparicindecncer.
Esteoncogenpreviamentedesconocidoesactivado
con la luz solar y promueve el desarrollo de carcino
ma cutneo de clulas escamosas, indica Paul Kha
vari, director del trabajo. Nuestra investigacin
muestra que los cnceres de piel se originan de for
maindependientealosotroscnceresyqueunamu
tacin simple puede causar una catstrofe genmi
ca.
Referencia:LeeCS,etal.Recurrentpointmutationsin
thekinetochoregeneKNSTRNincutaneoussquamous
cell carcinoma. Nat Genetics. 2014. Sept 07.
Doi:10.1038/ng.3091
Fuente:https://med.stanford.edu/news/all
news/2014/09/uvlightcanturngeneintosourceof
skincancersresearchers.html
2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|7
revistageneticamedica.com

Elcarcinomarenaldeclulascromfobas,querepre
senta un 5% de los casos de cncer de rin, se ca
racterizapor uncrecimientopersistenteyunaeleva
da resistencia a las terapias ms comunes contra el
cncer. El estudio de este tipo de tumores, menos
frecuentes, pero de caractersticas concretas, puede
proporcionar nuevas vas o hiptesis de trabajo para
otrostiposdecnceresmsheterogneos.Bajoesta
idea, un estudio colaborativo, parte de la Iniciativa
The Cancer Genome Atlas, ha secuenciado 66 mues
trasdecncerrenaldeclulascromfobasyestable
cido la estructura y composicin genmica de este
cncerconcreto.
Los investigadores utilizaron una amplia batera de
aproximaciones moleculares para caracterizar de
forma precisa el genomaanalizado: estimacin de la
variacinenelnmerodecopiasdefragmentoscro
mosmicos, secuenciacin de exomas y genomas
completos, anlisis de metilacin, expresin gnica,
secuenciacindelADNmitocondrialyreorganizacio
nesdematerialhereditario.
El equipo observ que lamayora de las muestrasde
carcinoma renal de clulas cromfobas utilizadas
carecan de los cromosomas 1, 2, 6, 10, 13 o 17, o de
su mayor parte. En cuanto a las mutaciones identi
cadas, el gen TP53 (tumorproteinp53) se encontraba
mutadoenmsdel30%delasmuestras,seguidopor
el gen PTEN (phosphataseandtensinhomolog), en el
9%,yenmenormedidaotrosgenesquenollegaban
al 5% de los caso. Los anlisis del genoma mitocon
drial y el anlisis de expresin, realizados con la in
tencin de determinar qu rutas moleculares se en
contraban alteradas en una proporcin considerable
de las muestras, desvelaron mutaciones de falta de
funcin en subunidades del enzima NADH deshidro
genasa, indicando un papel importante de la funcin
mitocondrialeneldesarrollodeestetipodecncer.
Otro dato interesante fue la existencia de reordena
mientos genmicos recurrentes relacionados con la
regin promotora del gen TERT (telomerase reverse
transcriptase) y el aumento de su expresin. TERT
codica para un componente de la telomerasa, en
cargadadelmantenimientodelostelmeros,estruc
turas terminales de los cromosomas vitales para su
funcin.
Las principales conclusiones del estudio apuntan a
que el carcinoma renal de clulas cromfobas se ori
gina a partir de clulas localizadas en la parte distal
del tbulo contorneado distal de la nefrona, a dife
rencia de otros cnceres de rin, que lo hacen de
partesmsproximales.Estoloconvierteenunaenti
dad clnica diferente a tener en cuenta a la hora de
establecereltratamiento,yaquehastalafechagran
parte de los planes teraputicos estaban basados en
laideadequeelcarcinomarenaldeclulascromfo
bas era un pariente cercano del cncer de rin
comn, segn indica Kimryn Rathmell, uno de los
directores del trabajo. Adems, los datos referentes
a la frecuente reordenacin del gen TERT y la impli
cacin de la funcin mitocondrial aportan nuevas
vasdeinvestigacin,nosloparaestetipodecncer
sinoparaelcnceranivelmsglobal.
Referencia: Davis CF, et al. The Somatic Genomic
Landscape of Chromophobe RenalCell Carcinoma.
Cancer Cell. 2014 Aug 20. pii: S15356108(14)00304
3.doi:10.1016/j.ccr.2014.07.014.
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Composicingenmicadelcarcinomarenaldeclulas
cromfobas
8|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
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Un estudio internacional revela un nuevo desorden

neuromuscular causado por mutaciones en el gen
SYT2, que codica para la sinaptotagmina 2, prote
naqueactacomosensordeionescalcioyesesen
cial para para la liberacin de neurotransmisores en
la unin neuromuscular, punto en el que las bras
axonalesprocedentesdelasclulasnerviosaslocali
zadas en los nervios perifricos, interaccionan con
lasclulasmusculares.
Laidenticacindelgenfueposiblegraciasalanli
sis gentico de dos familias multigeneracionales,
procedentes de Reino Unido y Estados Unidos, que
presentaban una forma autosmica dominante del
sndrome miastnico de LambertEaton y neuropa
tamotoranoprogresiva,respectivamente.
En concreto, los investigadores llevaron a cabo la
secuenciacin de los exomas (parte codicante del
genoma) en ambas familias y observaron la presen
cia de dos mutaciones, especcas de cada una de
ellas, en los miembros afectados, mientras que los
individuos sanos carecan de ellas. Las mutaciones
se localizaban en el dominio de unin al calcio de la
sinaptotagmina 2, necesario para la funcin de sen
sor de calcio de la protena. Los estudios funciona
les, en un modelo de mosca, destinados a determi
nar la patogenicidad de las mutaciones, mostraron
que cambios en dicho dominio alteran la liberacin
deneurotransmisoresenlauninneuromuscular.
As, los autores indican que las mutaciones identi
cadaseneldominiodeuninalcalciodelasinapto
tagmina 2 representan una causa importante de
desrdenesenlosterminalesnerviososmotorespe
rifricos, en los que las principales caractersticas
son las deformidades en los pies y losfenotipos que
varandesdeelsndromedelauninneuromuscular
amanifestacionesdeneuropatamotorahereditaria
condisfuncinneuromuscularpresinptica.
Estedescubrimientonosdanuevasperspectivasen
los mecanismos de las enfermedades causadas por
unacadaenlatransmisindelasealneuromuscu
lar, indica David Hermann uno de los autores.
Conamos en que estos resultados nos ayudarn a
identicar nuevas dianas para terapias que puedan
ser utilizadas para el tratamiento de estas enferme
dades.
Referencia: Herrmann DN, et al. Synaptotagmin 2
mutationscauseanautosomaldominantformoflam
berteaton myasthenic syndrome and nonprogressive
motor neuropathy.AmJHumGenet.2014Sep4;95
(3):3329.doi:10.1016/j.ajhg.2014.08.007.
Fuente: http://www.urmc.rochester.edu/news/story/
index.cfm?id=4149
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MutacionesenelgenSYT2causanunnuevodesorden
neuromuscular
2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|9
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10|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
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En la actualidad existe un gran inters en identicar
los genes responsables de todo rasgo humano con
cierto componente hereditario. Los objetivos, una
vezcaracterizadalabasegenticadelaaltura,elco
lordepelo,lapersonalidad,olashabilidadescogniti
vas,pasandesdeconocerlaevolucindelaespecieo
cmo ha llegado a ser lo que es, hasta determinar
cmo la alteracin de esos factores genticos puede
inuirenlasaluddelserhumanoosurelacinconel
medio.
Una limitacin para el estudio de los rasgos comple
josesquesuelenestargobernadosporprocesosmo
leculares ms complejos todava, que adems inter
accionan entre s, dando lugar a nuevos niveles de
complejidad, que no pueden ser analizados con las
aproximaciones actuales. Aumentar el tamao de la
muestra, puede contribuir a aumentar el poder esta
dstico de los trabajos de investigacin, pero no
siempreeslanicasolucin.
Un claro ejemplo es la inteligencia. Diferentes estu
dios genticos indican que una parte de la variabili
dadenlashabilidadescognitivas(evaluadasmedian
telaresolucindetestcognitivos)sedebeafactores
hereditarios.Sinembargo,hastaelmomento,lama
yora de los estudios destinados a determinar dichos
factores han sido poco concluyentes. En un intento
decrearunmarcodeanlisiscomn,en2011secre
el Consorcio de la Asociacin de Gentica y Ciencias
Nohayungendelainteligencia,sinoquemilesde
genescontribuyenconunpequeoefecto
Imagen:ArthurToga,UniversityofCalifornia,LosAngeles

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2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|11
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Sociales, el cual pretenda unir esfuerzos en trmi
nos de protocolos y obtencin de muestras. En un
primertrabajo,publicado en2013,enelqueseutili
zaron muestras de 126.000 personas, el grupo iden
tic tres variantes asociadas al tiempo de escolari
dad, aunque dichas variantes correlacionaban con
un apenas un mes ms de estudios en las personas
quelaspresentaban.
Estasemanahasidopublicadountrabajoqueconti
na el proyecto. En l, los investigadores llevan a
cabo un estudio de asociacin en dos fases diferen
tes. En la primera, los investigadores realizaron un
estudio de asociacin de genoma completo con
muestrasdeADNmsde106.000participantespara
identicar un conjunto de genes relacionados con
loslogroseducativosevaluadoscomoaosdeesco
larizacin. Despus, llevaron a cabo un segundo es
tudioutilizandoesosgenes,potencialmenterelacio
nadosconunfenotipocognitivoybuscaronsuimpli
cacin en habilidades cognitivas evaluadas median
te un test en una muestra de ms de 24.000 indivi
duos.Deestemodo,elequipoidentictresnuevas
variantes genticas comunes asociadas a la habili
dad cognitiva. La contribucin de estas variantes es
muy pequea y no permite realizar ninguna predic
cin para la consecucin de una tarea cognitiva, no
obstante, los autores apuntan a su utilidad para fu
turas investigaciones, destinadas a desentraar las
basesbiolgicasdelavariabilidaddelashabilidades
cognitivas y en ltima instancia, a poder detectar
aquellas personas con mayor riesgo a desarrollar
problemascognitivosaedadesavanzadas.
Este estudio sobre la variacin normal en la ejecu
cindetareascognitivasconrmaquenohaygenes
con un gran efecto sobre el rasgo, indican Beben
Benyamin y Peter Visscher, dos de los autores del
trabajo.Nohayungendelainteligencia,sinoque
la habilidad cognitiva se ve inuida por miles de ge
nes, cada uno con un pequeo efecto.
Daniel Benjamin, investigador de la Universidad
CornellenIthaca,NewYork,ycodirectordeltrabajo
ha manifestado que todo el equipo de investigado
res conoca la posibilidad de no obtener grandes re
sultados, pero arma que no han salido con las ma
nos vacas, ya que el descubrimiento de que rasgos
como la inteligencia estn inuidos por muchos ge
nes, cada uno con un efecto pequeo, guiar estu
diosfuturosytambinmoderarlasexpectaciones.
Referencias:
RietveldCA,etal.Common genetic variants associa
ted with cognitive performance identied using the
proxyphenotype method.ProcNatlAcadSciUSA.
2014Sep8.pii:201404623.
Callaway, E. Smart genes prove elusive. Nature.
2014.8Sept.doi:10.1038/nature.2014.15858
Fuente: http://theconversation.com/intelligence
inheritancethreegenesthataddtoyouriqscore
31397

Gentica Mdica News

12|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com
A lo largo de la vida, el material hereditario va su
friendo ataques por parte de agentes endgenos
o medioambientales. Como resultado, el ADN va
acumulando daos de mayor o menor relevancia.
Unodelospeoresdaosposiblessonlasroturasdela
doble cadena de ADN, ya que pueden derivar en la
prdida de informacin gentica vital producida por
las potenciales reorganizaciones cromosmicas re
sultantesyconelloinuirenmltiplesprocesoscelu
lares.Dehecho,sehaobservadounaacumulacinde
reorganizaciones cromosmicas con la edad, tanto
en humanos como en otras especies. Diferentes es
tudios indican que esto puede ser debido a que la
capacidadderepararlosdaosenelADNdisminuye
con la edad. Sin embargo, esta hiptesis no haba
sido contrastada in vivo, durante el envejecimiento
normaldeunorganismo.
Un estudio de la Universidad de Roschester, EEUU,
ha abordado esta idea y revelado, en un modelo de
ratn,queconlaedadnoslodisminuyelaeciencia
de los mecanismos de reparacin del ADN, sino que
adems las clulas utilizan mecanismos menos e
cientes.
Los investigadores utilizaron una lnea de ratones en
laquepodandetectardeformavisualenquclulas
se produca un tipo especco de reparacin de las
roturas de doble cadena, la denominada recombina
cinnohomloga.Enestetipodereparacin,lams
frecuente en vertebrados, los extremos de la doble
hlicerotossonunidosdeformadirecta.
Los cientcos tenamos herramientas limitadas pa
ra el estudio de cmo cambia la reparacin del ADN
con la edad, indica Vera Gorbunova, investigadora
del equipo. Ahora somos capaces de medir la e
cienciaconquelasclulasdelosratonesdediferente
edad repararan las roturas de ADN en el mismo cro
mosoma.
Los investigadores observaron que la eciencia de la
recombinacin homloga variaba segn el tejido
analizado, siendo mayor en la piel pulmn y bro
blastos y menor en astrocitos o clulas cardacas.
Adems esta eciencia disminua con la edad, espe
cialmenteenelcasodelapiel,dandopasoaotrome
canismo de reparacin menos eciente, la recombi
nacin mediada por microhomologa, en la que los
extremos rotos son unidos por el solapamiento de
secuencias similares localizadas en los extremos del
ADNrotos.
Los autores del trabajo indican que los resultados
proporcionan un mecanismo para explicar la inesta
bilidad genmica asociada a la edad, as como el au
mentoenlaincidenciadecncer.Adems,elmodelo
deratnmodicadogenticamentequeutilizanpue
de utilizarse para investigar cmo la dieta, frmacos
u otros factores ambientales o genticos afectan a
losmecanismosdereparacindelADNenratn.
Estosratonespodranayudarnosaencontrarnuevas
formas para prevenir algunas de las enfermedades
asociadasconlaedad,armaVeraGorbunova.
Referencia: Vaidya A, et al. Knockin reporter mice
demonstrate that DNA repair by nonhomologous end
joining declines with age. PLoS Genet. 2014 Jul 17;10
(7):e1004511.doi:10.1371/journal.pgen.1004511.
Fuente: http://www.rochester.edu/newscenter/less
eectivednarepairprocesstakesoverasmiceage
biologistsnd68022/
LacapacidadderepararlosdaosenelADNdisminuye
conlaedad

Gentica Mdica News

2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|13
revistageneticamedica.com
Los microARNs son pequeos fragmentos de ARN
cuyaprincipalfuncineslainhibicindelaexpresin
de protenas mediante la unin, por complementa
riedad, a sus correspondientes ARN mensajeros
(ARNm). Un nico microARN tiene la capacidad de
reprimir la sntesis del producto proteico de ms de
6.000dianasdeARNmydiferentesestimasapuntan
a que los microARNs regulan la expresin de entre
un30yun60%delosgeneshumanosquecodican
paraprotenas.
LoscambiosenlosnivelesdelosmicroARNsconsti
tuyen una herramienta con gran potencial para su
utilizacincomobiomarcadores,conunvalor,tanto
diagnsticocomopronstico,yaquepresentangran
estabilidad en la sangre o el plasma y son suscepti
blesdesermodicadosenenfermedadesconcretas.
Esto ha llevado a diversos estudios a evaluar su ca
pacidad para ser considerados como biomarcadores
de diversas patologas como el asma, la sepsis, la
diabetesociertostiposdecncer.
Unalimitacindeestosestudiosesquesuelenreali
zarse en poblaciones concretas, principalmente eu
ropeas o asiticas y por tanto, pueden no recoger
una parte de variabilidad gentica debida a la es
tructura genmica propia de una poblacin. Con el
objetivo de evaluar esta cuestin, un estudio de la
Universidad de Pennsylvania ha evaluado la variabi
lidad gentica de los microARNs en diferentes po
blaciones y encontrado que, efectivamente, existen
diferencias susceptibles de inuir en la utilidad de
losmicroARNscomobiomarcadores.
Los investigadores analizaron la variacin gentica
en ms de 1.500 microARNs mediante la secuencia
cin del genoma completo de 69 participantes pro
cedentes de 14 poblaciones distintas, y encontraron
que, en general, las secuencias de los microARNs
sonsimilaresentrepoblaciones,loquereejasuim
portancia en la funcin celular. El equipo identic
33 nuevos polimorsmos localizados en microARNs,
31 con diferencias importantes entre poblaciones
africanasynoafricanas,y24querepresentancandi
datospotencialesparaestudiarel riesgoaenferme
dadesasociadasapoblacionesespeccas.
Por ltimo, siete de las variantes en los microARNs
asociados a poblaciones tnicas concretas haban
sido implicadas en diversos tipos de cncer. Fue
realmente interesante ver que entre las enfermeda
desquedestacaronseencontrabanelcncerdepe
cho, de ovario y de prstata, indica Renata Ra
wlingsGoss, primera autora del trabajo. Estos tres
cnceres muestran diferencias sistemticas y bien
documentadas entre personas de origen africano y
personasconancestroseuropeosoasiticos.
As,apesardelpequeotamaosdelamuestra,los
resultados obtenidos apuntan a que, a la hora de
evaluarlautilidaddelosmicroARNcomobiomarca
dores, habr que considerar las variaciones genti
cas poblacionales y su efecto sobre los niveles de
expresindegenes.
Referencia:RawlingsGossRA,etal.Global popula
tionspecic variation in miRNA associated with can
cer risk and clinical biomarkers.BMCMedGenomics.
2014Aug28;7(1):53.
Fuente: http://www.upenn.edu/pennnews/news/
pennstudyndsgeneticmutationslinkedethnic
disparitiescancer
MicroARNs:potencialesbiomarcadoresconvariabilidad
poblacional

Gentica Mdica News

14|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com

La leucemia linfoblstica aguda positiva para la tras

locacin Philadelphia, constituye un subtipo de leu
cemialinfoblsticadepronsticopobre,conunaele
vadatasadebajarespuestaaltratamiento.Estesub
tipo de leucemia est causado por una traslocacin
que afecta a los cromosomas 9 y 22. Como conse
cuenciadelareorganizacincromosmica,seprodu
ce una fusin entre los genes BCR (breakpointcluster
region) y ABL (Abl protooncogen, non receptor) que
da lugar a una protena de fusin activa, que al igual
queABLtieneactividadenzimticadetirosinaquina
sa.Estaprotenaaberranteinteraccionacondiversas
protenas celulares desencadenando un aumento en
las divisiones celulares, y alterando los mecanismos
dereparacindelADN,loqueenltimotrminode
rivaenunafuerteinestabilidadgenmicaycncer.
Un estudio del St. Jude Childrens Research Hospital,
EEUU, publicado en el NewEnglandJournalofMedi
cine, ha analizado la estructura genmica de los pa
cientesconleucemialinfoblsticaagudadeclulasB
positiva para la traslocacin Philadelphia y evaluado
surespuestaaltratamientoconinhibidoresdeactivi
dad tirosina quinasa, con resultados altamente pro
metedores.
Los investigadores analizaron el genoma de ms de
1.700 pacientes con leucemia linfoblstica aguda de
clulas precursoras B, as como el de 154 pacientes
consubtipodetraslocacinPhiladelphia.
Laprimeraobservacinfuequeun10%delosniosy
un27%delosjvenesadultosconleucemialinfoblas
toide aguda resultaron positivos para la traslocacin
Philadelphia. Un 91% de estos pacientes con traslo
cacin mostraban alteraciones genmicas activado
ras de la sealizacin mediante quinasas o recepto
res de citoquinas. Adems, el anlisis genmico des
tinadoaidenticarqugenesorutasseencontraban
alterados en estos pacientes revel la existencia de
diferentessubtipos.Losdatossugierenquevariosde
los subtipos identicados son sensibles a terapias
basadas en inhibidores de actividad tirosina quinasa:
un 12% de los pacientes presentaban reorganizacio
nes genmicas que afectaban a los genes ABL1,
ABL2, CSF1R (colony stimulating factor 1) y PDGFRB
(plateletderived growth factor receptor beta polypep
tide), que pueden tratarse con el frmaco dasatnib e
inhibidores relacionados; otros pacientes que tienen
reorganizacionesqueafectanaJAK2(Januskinase2),
EPOR(erythropoietinreceptor)yotrosgenes,podran
serpotencialmentetratadosconruxolitinib.
Estosresultadosabrenlavaaldesarrollodeensayos
clnicos en los que se pueda valorar el tratamiento
conlosinhibidoresdeactividadquinasamsadecua
dosparacadasubtipodeestecncerydeestemodo
mejorar las perspectivas de un grupo de pacientes
que en la actualidad presentan un pronstico ms
negativo. De momento, los autores indican que los
pacientes tratados con inhibidores de actividad qui
nasa para los que haba datos de respuesta clnica
mostraronunarpidayduraderarespuestapositiva.
Mostramos que la leucemia linfoblstica aguda con
traslocacin Philadelphia es una enfermedad comn
quecubreunamplioespectrodeedadeseidentica
mos nuevas alteraciones genmicas que convergen
en un puado de rutas moleculares vulnerables al
tratamientoconinhibidoresdeactividadtirosinaqui
nasa, indica Charles Mullighan, uno de los autores.
Losresultadosmarcanelcaminoparaensayosclni
cos que podran ayudar a transformar el pronstico
delospacientesindependientementedesuedad.
Referencia: Roberts KG, et al. Targetable Kinase
ActivatingLesionsinPhlikeAcuteLymphoblasticLeu
kemia.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):10051015.
Fuente: http://www.stjude.org/mullighanallrh?
sc_icid=spotmullighanall
Tratamientopersonalizadoconinhibidoresdequinasas
paraunsubtipodeleucemialinfoblastoide

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2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|15
revistageneticamedica.com
LadistroamusculardeEmeryDreifussesundesor
dengenticocaracterizadoporlapresenciadedebi
lidadmuscularyproblemascardacosparaelque,en
estos momentos, no hay cura ni tratamiento efecti
vo. Hasta la fecha, se haban identicado mutacio
nesresponsablesdelaenfermedadenseisgenes,en
su mayora relacionados con protenas de la mem
branaquerodeaalncleodelasclulasmusculares.
Sin embargo, dichas mutaciones nicamente expli
can el 50% de los casos de distroa muscular de
EmeryDreifuss. Adems, la severidad de la enfer
medad muestra variabilidad entre los pacientes que
comparten una misma mutacin, incluso entre los
miembros de una misma familia, lo que apunta a la
existenciadeotrosgenesmodicadores.
LosgenesSUN1 (Sad1 and UNC84 domain contai
ning 1)ySUN2 (Sad1 and UNC84 domain containing
2) codican para componentes de la membrana nu
clear que interaccionan con algunos de los produc
tos de los genes responsables de causar distroa
muscular de EmeryDreifuss, lo que plantea la posi
bilidad de que mutaciones en su secuencia sean
tambinresponsablesdelaenfermedad.
Esta hiptesis es la planteada y conrmada por un
equipo de la Universidad de Leicester, Reino Unido,
que ha publicado recientemente su trabajo en la re
vistaPLOS Genetics.Losinvestigadores,encolabo
racin con otros grupos de Alemania, Italia y EEUU
analizaron la secuencia de los genes SUN1 y SUN2
en 175 pacientes con distroa muscular de Emery
Dreifuss y miopatas relacionadas en los que no se
habanencontradomutacionesenlosseisgenesres
ponsablesdelaenfermedadyaidenticados.
De este modo, encontraron 34 polimorsmos sim
plesenlaregincodicantedelosgenes,delosque
18 daban lugar a cambios no sinnimos, es decir a
aminocidos diferentes, en la protena resultante. A
partir de datos genticos, fenotpicos y/o funciona
les, los investigadores encontraron evidencias del
efectopatognicode10deestasmutaciones.
Dada la variabilidad de la enfermedad en pacientes
con la misma mutacin responsable, los investiga
dores tambin evaluaron el efecto modicador de
mutacionesenlosgenesSUN1ySUN2enpacientes
para los que se haban encontrado mutaciones cau
sales en otros genes. As, pudieron observar que al
gunos de estos pacientes presentaban, en efecto,
mutacionesenSUN1ySUN2.
Por ltimo, el equipo analiz el efecto de las muta
cionesenSUN1oSUN2asociadasalaenfermedada
unnivelcelular,invitro.Enprimerlugar,observaron
quelasmutacionesalteranelmovimientodelncleo
enbroblastos,ascomolareorientacindelcentro
soma implicado en la polaridad y motilidad. Ade
ms, en clulas de pacientes se produca una reduc
cin de la interaccin de SUN1 con otras protenas
de la cubierta nuclear. En segundo lugar, el equipo
conrm que las mutaciones en SUN1 son capaces
deaumentarlaseveridaddelosdefectosproducidos
por mutaciones en otros de los genes responsables
delaenfermedad.
MutacionesenlosgenesSUN1ySUN2causanalgunos
casosdedistroamuscularEmeryDreifuss
Tresbrasmusculares,delascualeslacentralcarecedeunaprotenaasociadaa
desrdenesmusculares.Imagen:ChristopherPappasandCarolGregorio,Univer
sityofArizona

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16|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com
Los resultados obtenidos, convierten a los genes
SUN1 y SUN2 en nuevos genes implicados en la dis
troa muscular de EmeryDreifuss. Determinadas
mutacionesenambosgenescausanlaenfermedady
ademsmodicansuseveridadcuandoestcausada
por mutaciones en otros genes. El trabajo muestra
que las protenas mutantes resultantes intereren
conlasconexionesentreelncleoyelrestodelac
lula,loquehacequeelncleonoestcorrectamente
posicionado.Estodaamsalncleoyalteraelpro
cesodecontraccinmuscular,loqueproducelossn
tomasobservados.
Creemos que la correcta posicin del ncleo en la
clula muscular puede contribuir a causar los snto
mas de la distroa muscular de EmeryDreifuss, in
dica Sue Shackleton, directora del estudio. Aunque
es necesario investigar este mecanismo potencial
para la enfermedad, para aumentar nuestro conoci
miento de cmo se posicionan los ncleos de las c
lulas musculares normales, nuestros resultados ofre
cen la posibilidad de una nueva diana teraputica
paraeltratamientodelaenfermedadenelfuturo.
Referencia: Meinke P,et al. Muscular Dystrophy
Associated SUN1 and SUN2 Variants Disrupt Nuclear
Cytoskeletal Connections and Myonuclear Organizati
on. PLoS Genet. 2014 Sep 11;10(9):e1004605. doi:
10.1371/journal.pgen.1004605
Fuente:http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201409/uolngt090914.php

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2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|17
revistageneticamedica.com
El sndrome del X frgil, est causadoprincipalmen
teporlaexpansinderepeticionesdeltrinucletido
CGGenlareginreguladoradelgenFMR1(fragile X
mental retardation 1).Lospacientesconestaenfer
medad presentan ms de 200 repeticiones CGG,
frentealaspersonassanas,quesuelentenerentre6
y 54. Un caso adicional es el de las personas porta
doras de premutaciones, que contienen un nmero
de repeticiones mayor de lo normal, entre 55 y
200,perosinalcanzarunlmitepatolgico.Laines
tabilidad genmica creada por estas repeticiones
puedellevaralaexpansindelfragmentodurantela
formacin de las clulas germinales y dar lugar a
descendencia con la enfermedad. El riesgo de ex
pansin a una mutacin completa, esto es, ms de
200 CGG, aumenta con la longitud de las repeticio
nes presentes en la madre, alcanzando un 100% en
aquellasquepresentanmsde90CGG.
Estudiospreliminaresindicanquelainestabilidadde
la premutacin y el riesgo a presentar expansiones
patognicas disminuyen cuando la repeticin de tri
nucletidosCGGseveinterrumpidaporlapresencia
detrinucletidosAGG.UnestudiodelNewYork Sta
teInstituteforBasicResearchinDevelopmentalDisa
bilities y Asuragen Inc., EEUU, profundiza en esta
idea y analiza ms de 1.000 transmisiones del gen
FMR1ysureginreguladora,apartirdemsde700
madres.
LosinvestigadoresanalizaronelnmerodeAGGsen
losalelosmaternos, as como su impacto en la ines
tabilidadgenmicadelaregintraslatransmisina
la descendencia, y observaron que la presencia de
un nico AGG reduce el riesgo de las expansiones
hacia mutacin completa para mutaciones con me
nosde80repeticiones.Adems,unavezsesuperan
las90repeticionesCGG,elefectodelasinterrupcio
nesAGGesnulo.
Los autores concluyen que el anlisis de la estructu
ra AGG en la repeticin de la regin reguladora del
gen FMR1 identica alelos de elevado riesgo para la
expansin hacia la mutacin completa. Esta infor
macinpodratenerimplicacionesimportantesden
trodelconsejogentico:enprimerlugarpermitiran
a los consejeros genticos informar de forma ms
precisa sobre el riesgo de que se produzcan expan
sionespatolgicasenfuncindelaestructuraallica
materna, y en segundo lugar, ofrece la oportunidad
de que aquellas mujeres portadoras de premutacio
nessinAGGsdecidansideseandiagnsticoprenatal
para el sndrome de X frgil, o de que las mujeres
que contienen AGGs decidan no hacerlo. En cual
quier caso, los autores tambin reconocen que aun
quelalongituddelasrepeticionesCGGylaausencia
deAGGsonlosprincipalesfactoresparaquesepro
duzcaunaexpansin,existentambinotrosfactores
que podran tener un papel en el riesgo de expan
sin, como la variacin allica en los componentes
delsistemadereplicacinyreparacindelADN.
Referencia:NolinSL,eta.Fragile X full mutation ex
pansions are inhibited by one or more AGG interrup
tions in premutation carriers.GenetMed.2014Sep
11.doi:10.1038/gim.2014.106.
ModicacindelriesgoagenerarexpansionesCGG
responsablesdelsndromedelXfrgil

Gentica Mdica News

18|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com
LasecuenciacindeARNdemuestraserslidayable
parasuutilizacinenclnica
Las tcnicas de anlisis del ARN han evolucionado
considerablemente en los ltimos aos. Desde los
iniciosdelacuanticacindelaexpresingnicalle
vados a cabo con Northern Blot y PCR cuantitativa,
hastaloschipsdeexpresiny,porltimo,lareciente
tecnologadesecuenciacindeARN.
La secuenciacin de ARN utiliza la capacidad de los
instrumentos de secuenciacin masiva, no slo para
cuanticar expresin gnica, sino tambin para de
tectarvariantesenelprocesadoalternativodelARN,
polimorsmos o nuevos transcritos. Dado el poten
cial de est aproximacin para su utilizacin en la
prctica clnica, y debido a la cantidad de informa
cin relativa que se presenta en las solicitudes de
nuevas pruebas diagnsticas, aplicaciones o frma
cos,laAdministracindeAlimentosyMedicamentos
deEEUU(FDAporsussiglaseningls)haimpulsado
yparticipadoenlananciacindeunamplioproyec
to destinado a evaluar la precisin y abilidad de la
secuenciacin genmica del ARN. Los resultados del
proyecto se han publicado bajo la forma de tres ar
tculos en Nature Biotechnology y concluyen en la
existencia de solidez y concordancia entre las dife
rentes tcnicas analizadas y los laboratorios partici
pantes.
Enelproyecto,diferentesgruposdeinvestigacinde
tresinstituciones:laClnicaMayo,laFacultaddeMe
dicina Weill Cornell y el Instituto de Genmica de
Beijing, secuenciaron las mismas muestras de ARN
mltiples veces, en un intento de identicar fuentes
devariacinenlosdatosdesecuenciacindelARN.
Los estudios apuntan a la secuenciacin de ARN co
mo una herramienta de eleccin para llevar a cabo
transcriptmica a gran escala, debido a su potencial
para descubrir informacin de novo, adems de su
utilidad para analizar para genes con expresin baja,
para lo que la secuenciacin de ARN resulta ms e
cientequelosactualesmicroarrays.
Estosresultadosdeberanproporcionaralospacien
tes, los especialistas clnicos y la comunidad cient
ca,laseguridaddequelasecuenciacingenmicaes
precisa, indica E. Aubrey Thompson, profesor de
biologa del cncer en la Clnica Mayo y uno de los
directores del trabajo. Parece muy probable que las
decisionessobrelaatencinhacialospacientessean
inuidas por datos genmicos obtenidos de secuen
ciasdeADNyARN,demuestrasdepacientes,yque
remos saber hasta qu punto los anlisis basados en
secuenciaspuedendependerdeunlaboratorio.
Referencias:
Anton Kratz y Piero Carninci.The devil in the details
of RNAseq.Nature Biotechnology, 2014; 32 (9): 882
doi:10.1038/nbt.3015
LemingShietal.AcomprehensiveassessmentofRNA
seq accuracy, reproducibility and information content
bytheSequencingQualityControlConsortium.Nature
Biotechnology, 2014; 32 (9): 903 doi:10.1038/
nbt.2957
ChristopherEMasonetal.Multiplatformassessment
of transcriptome proling using RNAseq in the ABRF
nextgeneration sequencing study.Nature Biotechno
logy,2014;32(9):915doi:10.1038/nbt.2972
Weida Tong et al.The concordance between RNAseq
and microarray data depends on chemical treatment
and transcript abundance.Nature Biotechnology,
2014;32(9):926DOI:10.1038/nbt.3001
Fuente: http://newsnetwork.mayoclinic.org/
discussion/worldwidestudydemonstratesaccuracy
ofgeneticanalyses/

Gentica Mdica News

2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|19
revistageneticamedica.com
Desde su identicacin en 2001, el gen FOXP2 ha
sidoelgenmsestudiadoenrelacinalacapacidad
humana del lenguaje. Las personas que contienen
unanicacopiafuncionaldelfactordetranscripcin
codicadoporestegenpresentandiferentesproble
mas asociados al lenguaje, tanto en el aspecto del
aprendizajeycontroldeloscomplejosmovimientos
orofaciales necesarios para el habla, como en el
campo expresivo y receptivo del lenguaje oral y es
crito.
La evolucin del gen FOXP2 resulta especialmente
interesante al analizarla en paralelo a la evolucin
humana. Tras la separacin del linaje humano del
linajedelchimpancseprodujerondossustituciones
de aminocido en la protena codicada por el gen
FOXP2 en la especie humana. Esto signica que en
seis millones de aos, no slo aparecieron, sino que
se jaron en las poblaciones humanas dos mutacio
nes en la regin codicante, una tasa de evolucin
ms acelerada de lo normal, teniendo en cuenta la
ElgenFoxp2continaacercandoalserhumanohaciael
origendellenguaje
HombredeVitruvio,prototipodelaperfeccinhumana,conpartedelasecuenciadeADNdelgenFOXP2,incluyendoloscambiosespeccosdel
linajehumano,encolorrojo.Imagen:A.Tolosa,(MedigenePressSL)

Gentica Mdica News

20|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com
conservacindelrestodelaprotena,loqueadems,
apunta a la existencia de seleccin positiva para los
cambios. Todo ello dentro del contexto histrico en
el que apareci el lenguaje oral como forma de co
municacindelaespeciehumana.
Los primeros estudios con ratones en los que se ha
baintroducidolosdoscambiosespeccosdehuma
nos del gen FOXP2, indicaban que la presencia del
alelo humanizado afectaba principalmente a las re
giones cerebrales conectadas por circuitos cortico
basales, circuitos esenciales, entre otros aspectos
para la capacidad de hablar y el lenguaje humano.
Adems, los ratones con la forma humana del gen
presentabanunmayornmerodedendritasreejan
do una mayor capacidad de forma nuevas conexio
nesneuronales.
Un estudio, dirigido por Wolfgang Enard y Ann M.
Graybiel, publicado esta semana en la revista Proce
edings of the National Academy of Sciences (PNAS)
analiza en profundidad el comportamiento de los
ratonesconlaversinhumanizadadeFoxp2yrevela
queestosratonesaprendenmsrpidoquelosrato
nescontrol.
En el trabajo se analiz cmo ratones con la versin
humanizada del gen Foxp2 realizaban diversas prue
bas de comportamiento diseadas para evaluar la
inuencia del gen en dos sistemas de aprendizaje, el
procedimental,basadoenlamemorianecesariapara
llevar tareas rutinarias automatizadas, y el declarati
vo, que requiere memorizar lugares o eventos. Am
bos sistemas interaccionan para optimizar el com
portamiento pero pueden tambin competir. En un
contexto nuevo paraun individuo, el aprendizaje de
clarativopredomina,conformeelambienteesexplo
rado.Despus,conelentrenamiento,elsistemapro
cedimentalseconvierteenelpredominante.
Los investigadores observaron que cundo era nece
sario un nico tipo de aprendizaje, como por ejem
plo,duranteactividadesdondenicamentesereque
ran habilidades motoras, los ratones con la copia
humanizada se comportaban igual que los ratones
control. Sin embargo, cuando la tarea requera con
vertir memorias declarativas en rutinas habituales,
enlosratonesconlaversinhumanizadadelgense
favorecadeformamsrpidalatransicindedecla
rativa a la procedimental. En otras palabras, la copia
humanizada del gen haca que fuera ms fcil con
vertirunaactividadenrutina.
Foxp2 codica para un factor de transcripcin que
regula la expresin de otros genes, por lo que la in
troduccin de cambios en la protena puede afectar
potencialmentealosnivelesdemuchasotrasprote
nas,conelconsecuenteefectoenlafuncinysiolo
ga de la clula. Los investigadores analizaron la ex
presin gnica en dos compartimentos de la regin
cerebral del estriado (estriado dorsomedial y dor
solateral) que contribuyen de forma diferente a los
dos tipos de aprendizaje, declarativo y procedimen
tal,yobservarondiferenciasenlaexpresindegenes
implicados en regulacin sinptica, entre ambos
compartimentos del estriado, lo que apuntaba a im
portantes alteraciones siolgicas. Dichas alteracio
nes fueron conrmadas al encontrar tambin en los
ratones con la copia humanizada del gen, diferentes
nivelesdedopaminaenambosregionesdelestriado,
ascomocambiosenlaactividadneuronalentream
bos compartimentos, necesarios para la formacin
dememoriasyaprendizajedenuevastareas.
En conjunto, aunque todava quedan por explicar
algunas cuestiones, como la contribucin de las me
moriasdeclarativayprocedimentalenelaprendizaje
del lenguaje humano, los resultados obtenidos en el
trabajo indican que los dos cambios de aminocido
en el gen FOXP2 ocurridos en el linaje humano con
tribuyeron a modelar el cerebro para adaptarlo a la
adquisicindellenguaje.Conestosresultados,elgen
FOXP2 continua revelando, no slo sus secretos sino
losdelaevolucindelaespeciehumana.
Referencia: Schreiweis C, et al. HumanizedFoxp2ac
celerateslearningbyenhancingtransitionsfromdecla
rative to procedural performance. Proc Natl Acad Sci
USA.2014Sep15.pii:201414542.
Fuente: http://newsoce.mit.edu/2014/language
gene0915

Gentica Mdica News

2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|21
revistageneticamedica.com
LeonE.Rosenberg:Unavidadedicadaala
GenticaHumana
Leon E. Rosenberg, profesor de Gentica en la Uni
versidad de Princeton y reconocido especialista en
GenticaHumanarelataenlarevistaAnnual Review
of Genomics and Human Genetics,cmopasdeser
un estudiante de medicina, en una poca en la que
no exista, omejor dicho, no se reconoca la Genti
ca Mdica como disciplina, a convertirse en una de
las personas ms inuyentes en el campo de la Ge
nticaMdicayHumana.
Rosenberginiciasurelatoen1959,cuandoenvspe
ras de terminar su primer ao de residencia mdica
en el Hospital Presbiterano de Columbia, Nueva
York, decidi presentarse como candidato para un
puesto de clnico asociado en el Instituto Nacional
de Salud, en Bethesda, Maryland. All, Rosenberg
trabaj en el Servicio de Metabolismo del Instituto
Nacional del Cncer donde, un caso clnico espec
co cambi para siempre el curso de su carrera. El
caso en concreto era el de un nio cuyo desarrollo
haba sido normal hasta los tres aos, pero que a
partirdeesemomentoyaligualquetresdesusher
manos (dos nios y una nia), haba experimentado
una atroa muscular junto con otros sntomas gra
ves que acabaron con su vida. Pensando que poda
tratarse de una enfermedad gentica, Rosenberg
analiz la orina y detect alteraciones en la compo
sicin de los aminocidos de la orina del nio y sus
hermanos fallecidos. Del mismo modo, al encontrar
queelpatrndeaminocidosdelaniaeradiferen
te del de los hermanos, Rosenberg obtuvo la confe
sindelamadredequeelpadredesuhijanohaba
sido su marido. Con este caso Rosenberg reconoce
que descubri que plantear cuestiones clnicas tras
observar a los pacientes era similar al trabajo reali
zado por un detective, algo que impuls su inters
en los desrdenes hereditarios y le llev a trabajar
enellaboratoriodeStantonSegal,dondeformando
equipo realizaron importantes contribuciones sobre
eltransportedeaminocidosenelrin.
Trasesteperiodo,Rosenbergdecidiacabarsuresi
denciacomomdicoyobtuvounaplazaenelhospi
talYaleNewHaven.DuranteestapocaRosenberg
conesaquesuetapacomoinvestigadorhabacam
biadoporcompletosuaproximacinalospacientes.
Adems de hacer preguntas sobre el diagnstico o
cmo tratar a los pacientes, Rosenberg preguntaba
cmo haba ocurrido y qu genes estaban implica
dos. Por aquel entonces la gentica en la medicina
se basaba principalmente en los desrdenes mono
genticos y cualquier sugerencia sobre la disciplina
Gentica Clnica era asociada a desrdenes mende
lianos o alteraciones cromosmicas. Adems, Ro
senberg acto como consejero gentico en un par
de casos, pese a la oposicin generalizada de otros
mdicos que consideraban que la responsabilidad
como mdico era ocuparse nicamente del pacien
te,yqueelconsejogenticoerajugaraserDios.
DurantesuausenciadelInstitutoNacionaldeSalud,
su laboratorio sigui investigando y profundizando
en los errores congnitos del metabolismo, en con
creto,endeterminadascondicionesderivadasdelos
defectoseneltransportedeaminocidos.Elequipo
pudo conrmar as, que pacientes con cistinuria te
nan un defecto especco en el transporte de ami
nocidos dibsicos en el rin e intestino y que el
aminocidocistinatienesupropiosistemadetrans
porte.
Antelafaltadeunaespecialidaddedicadaalagen
tica clnica, Rosenberg decidido a aumentar su for
macin en esa direccin, asisti a algunas clases del
programadegenticadelDepartamentodeMedici
nadelJohnsHopkins,dirigidasporVictorMcKusick,
quienera,enpalabrasdeRosenbergunaenciclope
dia andante de desrdenes hereditarios y quien
ms tarde iniciara el conocido Catlogo Online de
Genes Humanos y Desrdenes Genticos, OMIM.
Acabada su residencia, la intencin de Rosenberg
era continuar investigando, esta vez en su propio
laboratorio, por lo que acept una oferta de la Uni
versidaddeYaledondeseacababadeinauguraruna
pequea seccin de Gentica Mdica. En esta eta
pa,elequipodeRosenbergdescubriquelacistinu

Gentica Mdica News

22|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com
riaesunaenfermedadconheterogeneidadgentica,
adems de contribuir con diferentes trabajos en el
estudiodelahomocistinuria.
Preocupado por no contribuir a la educacin de los
estudiantes de medicina Rosenberg comenz a ejer
cer tambin de mdico adjunto en pediatra, lo que
favoreci la aparicin de una seccin interdeparta
mental de medicina gentica para la cual fue nom
brado director. Gracias a esta colaboracin, Rosen
berg hizo historia, junto con otros miembros de la
UnidaddePediatraalidenticarunsndromecausa
do por la deciencia en la enzima ornitina transcar
bamilasa (OTC) y su asociacin al cromosoma X. El
hallazgo tuvo consecuencias directas en la prctica
clnica ya que marc el protocolo clnico de accin
ante determinados casos de coma en nios de muy
corta edad, que a partir de entonces seran someti
dos a la realizacin de pruebas de intoxicacin por
amonio. Del mismo modo, su equipo llev el primer
casoenelqueunpacienteconundesordenheredita
rio relacionado con el metabolismo de la vitamina
B12 responda de forma favorable a la suplementa
cin con dicho cofactor y contribuy al estableci
miento de que ms de 20 desrdenes hereditarios
diferentes tienen formas que responden al trata
miento con vitaminas. Dichas investigaciones facili
taraneldiagnsticoprenatalypostnataldediversas
condiciones.
Alrememorarlaetapade1960a1980comosuetapa
ms prolca a nivel cientco, Rosenberg indica que
hizo las preguntas correctas y encontr la forma de
responderlas.Dichasrespuestasllevaranaotraspre
guntasquetantolcomosuequiposeconcentraron
enresolver.Sutrabajollevalafundacindelacte
dra del Departamento deGentica Humana en Yale,
primer departamento en Estados Unidos integrado
tanto por investigadores clnicos como investigado
res de ciencia bsica, siendo un modelo a seguir por
otrosdepartamentos.
Rosenberg fue elegido presidente de la Sociedad
Americana de Gentica Humana en 1980. En su dis
cursodelcongresoanualdelasociedaddeeseaose
incluan las siguientes palabras: Recordad que el
campo de la gentica humana promete ser tanto o
ms excitante en los aos 80 y 90 como en los 60 y
70,yseraunapenaparacualquieradevosotrosper
derse la diversin. Rosenberg arma que dichas pa
labras se mantienen vivas y reejan la situacin que
seviveactualmenteenladisciplina.
En lo que constituira otro momento crtico para la
gran revolucin de la gentica, en 1986, Rosenberg
fue consultado por el comit de la Academia Nacio
nal de la Ciencia sobre la participacin de Estados
Unidos en una nueva empresa denominada
Proyecto Genoma Humano. En aquel momento, la
idea era controvertida, no obstante, la respuesta
unnime de los expertos consultados fue positiva,
inicindoseasunproyectodegranenvergaduraque
harahistoriaycontribuiraengranmaneraalacien
ciayalasociedad.
Rosenberg,queenlaactualidadcontinasiendopro
fesor del curso de gentica humana Genes, Salud y
Sociedad en la Universidad de Princeton, reconoce
sucarreraclnica,acadmicaysobretodo,cientca,
como una odisea que le ha permitido obtener una
amplia visin sobre la gentica mdica, en la que ha
podidollevaracaboimportantescontribucionesgra
cias al trabajo en colaboracin con mltiples colegas
de profesin. Concluye el relato de su vida profesio
nalsealandoloafortunadoquesesientedepoderse
llamar gentico humano y armando que esa es
una medalla que llevar feliz y orgullosamente en
tantocontinesuodisea.
Referencia: Rosenberg LE. DNA and other strands:
the making of a human geneticist. Annu Rev Geno
micsHumGenet.2014Aug31;15:126.doi:
10.1146/annurevgenom090413025505.

Gentica Mdica News

2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|23
revistageneticamedica.com
NoticiasBreves
Optofarmacologa Un estudio, en el que participa
elConsejoSuperiordeInvestigacionesCientcas,
ha desarrollado un medicamento regulado por la
luz que controla el receptor de glutamato mGlu
5El, implicado en la neurotransmisin y fuente de
inters para el desarrollo de frmacos contra el
prkinson,eldolorylaepilepsia.
PittoloS,etal.An allosteric modulator to control en
dogenous G proteincoupled receptors with light.Nat
Chem Biol. 2014 Aug 31.doi: 10.1038/
nchembio.1612.

ltima hora de la vacuna para el virus del bola.

Un nuevo estudio, en monos, muestra que una
inyeccinconlavacunaexperimentalparaelbo
la activa la proteccin, aunque el efecto necesita
unadosisderecuerdo.
Stanley DA, et al. Chimpanzee adenovirus vaccine
generates acute and durable protective immunity
against ebolavirus challenge.NatMed.2014Sep7.
doi:10.1038/nm.3702.

Unanuevatcnicapromuevelareparacindelte
jido en msculos daados, adems de proporcio
nar una reserva de clulas madre musculares co
moapoyoparadiferentesrondasdetejidomuscu
lar.
TierneyMT,etal.STAT3 signaling controls satellite
cell expansion and skeletal muscle repair.NatMed.
2014Sep7.doi:10.1038/nm.3656.

Investigadores del UT Southwestern Medical Cen

ter identican nuevas mutaciones responsables
del Tumor de Wilms, tipo de cncer de rin pre
senteennios.
RakhejaD,etal.Somatic mutations in DROSHA and
DICER1 impair microRNA biogenesis through distinct
mechanisms in Wilms tumours.NatCommun.2014
Sep5;2:4802.doi:10.1038/ncomms5802
Investigadores del Centro de Regulacin Genmi
ca analizan el papel de la protena Nanog en el
mantenimiento del la pluripotencia de las clulas
madre.
MarucciL,etal.Catenin Fluctuates in Mouse ESCs
and Is Essential for NanogMediated Reprogramming
of Somatic Cells to Pluripotency.CellRep.2014Sep
3. pii: S22111247(14)006743. doi: 10.1016/
j.celrep.2014.08.011.

InvestigadoresdelaUniversidaddeCaliforniaLos
Angeles revelan que el gen AMPK puede retrasar
el envejecimiento a travs del organismo comple
toalseractivadoendeterminadosrganos,enun
modeloenmosca.
UlgheraitM,etal.AMPK Modulates Tissue and Orga
nismal Aging in a NonCellAutonomous Manner.Cell
Rep. 2014 Sep 3. pii:S22111247(14)00669X. doi:
10.1016/j.celrep.2014.08.006.

LosnivelesdeprotenaRBM4,implicadaenelpro
cesado del ARN mensajero, disminuyen drstica
menteendiferentestiposdecncer,incluyendoel
cncerdepulmnydepecho,segnunestudiode
laUniversidaddeCarolinadelNorte,EEUU.
Wang Y, et al. The Splicing Factor RBM4 Controls
Apoptosis, Proliferation, and Migration to Suppress
Tumor Progression. Cancer Cell. 2014 Sep 8;26
(3):37489.doi:10.1016/j.ccr.2014.07.010.

Cmo los nuevos mtodos de edicin del genoma

permiten obtener mejores modelos de enferme
dades a partir de clulas madre pluripotenciales
inducidasderivadasdepacientes.
KimHS,etal.Genomic editing tools to model human
diseases with isogenic pluripotent stem cells.Stem
CellsDev.2014Jul30.

Gentica Mdica News

Aplicacin de clulas madre pluripotenciales indu
cidas en un modelo animal para la enfermedad de
Huntington.
Carter RL, et al. Reversal of Cellular Phenotypes in
Neural Cells Derived from Huntingtons Disease Mon
keyInduced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Re
ports. 2014. Doi: http://dx.doi.org/10.1016/
j.stemcr.2014.07.011

Un equipo de investigadores del Consejo Superior

de Investigaciones Cientcas (CSIC) revela el po
tencialdelpezcebracomoorganismomodelopa
rainvestigarpatgenosyenfermedades.
Varela M, et al. Cellular Visualization of Macrophage
Pyroptosis and IL1 Release in a Viral Hemorrhagic
InfectioninZebrashLarvae. J Virol. 2014 Aug 6. pii:
JVI.0205614.

Un estudio desarrollado por expertos del Centro

Nacional de Investigaciones Oncolgicas revela
que la combinacin de dos frmacos, nintedanib y
paclitaxel,provocaunaremisintotaldelostumo
res en un 50% de las pacientes con cncer de ma
matempranotipoHER2negativo.
QuintelaFandino M, et al. PhaseIclinicaltrialofnin
tedanib plus paclitaxel in early HER2negative breast
cancer(CNIOBR012010/GEICAM201010study). Br
J Cancer. 2014 Sep 9;111(6):10601064.doi: 10.1038/
bjc.2014.397.
QuintelaFandino M, et al. Selective activity over a
constitutively active RETvariant of the oral multi
kinase inhibitor dovitinib: Results of the CNIOBR002
phaseItrial. Mol Oncol. 2014 Jul 17. pii: S15747891
(14)001604.doi:10.1016/j.molonc.2014.07.005.

Un comentario sobre los costes de la terapia gni

caylanecesidaddeinversoresqueveanlasposibi
lidades de invertir en una tcnica que a pesar de
ser cara, slo es necesaria su aplicacin una vez y
evitamltiplesgastosdetratamientoycuidadoen
enfermos.
BrennanTA,WilsonJM.Thespecialcaseofgenethe
rapy pricing. Nat Biotechnol. 2014 Sep 9;32(9):874
876.doi:10.1038/nbt.3003.

La especie humana no sufre malaria causada por

los parsitos responsables de la enfermedad en
chimpancs debido, en parte, a diferencias en la
regin del genoma responsable de la invasin de
los eritrocitos entre los parsitos responsables en
chimpancs y Plasmodium falciparum que causa
malariaenhumanos.
Otto TD, et al. Genome sequencing of chimpanzee
malariaparasitesrevealspossiblepathwaysofadapta
tion to human hosts. Nat Commun. 2014 Sep
9;5:4754.doi:10.1038/ncomms5754.

Genmica social: cmo las circunstancias del da a

damodicanlaexpresindelosgenes.
Cole SW. HumanSocialGenomics. PLoS Genet. 2014
Aug 8;10(8):e1004601. doi: 10.1371/
journal.pgen.1004601.

Una revisin sobre las variantes genticas de baja

frecuencia y su relacin con enfermedades comu
neshumanas.
Lettre G. Rare and lowfrequency variants in human
commondiseasesandothercomplextraits. J Med Ge
net. 2014 Sep 3. pii: jmedgenet2014102437.
doi:10.1136/jmedgenet2014102437.

Unarevisinsobrelosfenotiposasociadosamuta
ciones en los genes de la familia de los canales de
sodio.
Brunklaus A, et al. Genotype phenotype associations
across the voltagegated sodium channel family. J
Med Genet. 2014 Oct;51(10):650658. doi: 10.1136/
jmedgenet2014102608.

Lasecuenciacindelgenomadelgibncontribuir
aentenderlaevolucindelserhumanoyaprofun
dizar en los mecanismos relacionados con sus en
fermedades.
24|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

CarboneL,etal.Gibbon genome and the fast kar
yotype evolution of small apes.Nature.2014Sep
11;513(7517):195201.doi:10.1038/nature13679.

Eldebatesobrelaspatentesdegenesyproductos
naturales contina. La decisin de Australia de
apoyar una patente de material biolgico reabre
la polmica sobre las patentes biolgicas y su
efectoeneldesarrollodetestsdiagnsticos.
Genetic rights and wrongs.Nature.2014Sep11;513
(7517):143.doi:10.1038/513143a.

La activacin del receptor TLR5 provoca la ina

macin y degradacin del hueso de la artritis
reumatoide, segn muestra un estudio de la Uni
versidaddeIllinoisdeChicago,EEUU.
KimSJ,etal.Ligation of TLR5 Promotes Myeloid Cell
Inltration and Dierentiation into Mature Osteo
clastsinRheumatoidArthritisandExperimentalArth
ritis.JImmunol.2014Sep8.pii:1302998.

Un estudio revela un nuevo mecanismo de inhibi

cin de la actividad de los proteasomas, lo que
podracontribuiraldesarrollodenuevosfrmacos
paralaquimioterapia.
TrivellaDB,etal.Enzyme inhibition by hydroamina
tion:designandmechanismofahybridcarmaphycin
syringolin enone proteasome inhibitor.ChemBiol.
2014 Jun 19;21(6):78291. doi: 10.1016/
j.chembiol.2014.04.010.

Una revisin de las aproximaciones teraputicas

paraelcncerbasadasenlautilizacinderutasde
reparacindeADNcomodiana.
DietleinF,etal.Cancerspecic defects in DNA repair
pathways as targets for personalized therapeutic ap
proaches.TrendsGenet.2014Aug;30(8):32639.doi:
10.1016/j.tig.2014.06.003.

Un estudio combina anticuerpos, nanopartculas

de hierro e imanes para distribuir clulas madre
hacia el corazn y regenerar el msculo cardaco
daadotrasuninfarto.
ChengK,etal.Magnetic antibodylinked nanomatch
makers for therapeutic cell targeting.NatCommun.
2014Sep10;5:4880.doi:10.1038/ncomms5880.

Una revisin sobre la gentica y etiologa de los

desrdenesdelespectrooculoauriculovertebral.
BelezaMeireles A, et al. Oculoauriculovertebral
spectrum:areviewoftheliteratureandgeneticupda
te. J Med Genet. 2014 Oct;51(10):635645. doi:
10.1136/jmedgenet2014102476

Unestudioevalalautilidadclnicadelanlisisde
lavariacinenelnmerodecopiasendesrdenes
delneurodesarrollo.
AsadollahiR,etal.The clinical signicance of small
copy number variants in neurodevelopmental disor
ders.JMedGenet.2014Aug8.pii:jmedgenet2014
102588.doi:10.1136/jmedgenet2014102588.

Unestudioindicaqueapesardequelosprofesio
nalesdelasaludpercibenlagenticacomoimpor
tante, existen importantes barreras en la integra
cin de la gentica en la rutina del trato a los pa
cientes.
MikatStevensNA,etal.Primarycare providers' per
ceived barriers to integration of genetics services: a
systematic review of the literature.GenetMed.2014
Sep11.doi:10.1038/gim.2014.101

El estudio del genoma, proteoma, metaboloma y

fenomadeunagranfamiliaderatones,investiga
dores de la Universidad de Lausanne identican
ungenimplicadoenladiabetesdetipo2tantoen
ratncomoenhumanos.
WuY,etal.Multilayered genetic and omics dissection
ofmitochondrialactivityinamousereferencepopula
tion. Cell. 2014 Sep 11;158(6):141530. doi: 10.1016/
j.cell.2014.07.039.

2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|25
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

Caracterizan el gen JPH1 como modicador de la
expresin clnica de CMT causada por mutaciones
enelgenGDAP1.
PlaMartnD,etal.Junctophilin1isamodiergeneof
GDAP1related CharcotMarieTooth disease. Hum
MolGenet.2014Aug28.pii:ddu440.

Un estudio de la Universidad de Colorado identi

ca nuevos compuestos que inactivAn las protenas
Ral, importantes promotoras del crecimiento tu
moral y de la metstasis en diversos cnceres hu
manos.
Yan C, et al. Discovery and characterization of small
molecules that target the GTPase Ral. Nature. 2014
Sep14.doi:10.1038/nature13713.

Un estudio internacional permite la identicacin

de23nuevasvariantesgenticasasociadasalries
go de cncer de prstata, permitiendo conocer un
tercio del componente hereditario que lleva a pa
decerlaenfermedad.
Al Olama AA, et al. A metaanalysis of 87,040 indivi
duals identies 23 new susceptibility loci for prostate
cancer. Nat Genet. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/
ng.3094.

Unanuevaaproximacinparaeltratamientodela
distroa muscular plantea reparar el msculo di
rectamenteenlugardeldefectogenticaquelleva
alaenfermedad.
Cheng X, et al. The intracellular Ca(2+) channel
MCOLN1 is required for sarcolemma repair to prevent
muscular dystrophy. Nat Med. 2014 Sep 14. doi:
10.1038/nm.3611.

Nuevo mecanismo regulador del metabolismo ce

lular. Un estudio revela que la protena Fat, cuyas
mutacionespuedenderivarencncer,seprocesay
es liberada en la mitocondria donde inuye en los
procesosenergticos.
Anson Sing, et al. The Atypical Cadherin Fat Directly
Regulates Mitochondrial Function and Metabolic Sta
te. Cell, 2014; 158 (6): 1293 DOI: 10.1016/
j.cell.2014.07.036

Laesquizofrenianoesunsndromecausadoporun
nico gen, sino un grupo de ocho desrdenes ge
nticosdiferentescadaunoconsupropiogrupode
sntomas, segn un estudio de la Universidad Wa
shingtonenSt.Louis,EEUU.
Arnedo J, et al. Uncovering the Hidden Risk Architec
tureoftheSchizophrenias:ConrmationinThreeInde
pendentGenomeWideAssociationStudies. AmJPsy
chiatry. 2014 Sep 15. doi: 10.1176/
appi.ajp.2014.14040435.

InestudiodelaUniversidaddeCarolinadelNorte,
EEUU identica como los genes Period y Chrypto
chrome mantienen los relojes circadianos en las
clulashumanas.
Ye R, et al. Dual modes of CLOCK:BMAL1 inhibition
mediated by Cryptochrome and Period proteins in the
mammalian circadian clock. Genes Dev. 2014 Sep
15;28(18):198998.doi:10.1101/gad.249417.114.

El reciente descubrimiento de que mutaciones en

elgenPALB2aumentanelriesgodelcncerdepe
cho,ofreceoportunidadesparaexplicarloslmites
delaspruebasgenticas.
Bath C. News of Mutations in PALB2 Gene Raising
Risk of Breast Cancer Oers Opportunity to Explain
LimitsofGeneticTesting.TheASCOPost.2014

Seidenticannuevosgenesasociadosconelretra
so en el neurodesarrollo mediante el anlisis en el
la variacin del nmero de copias de fragmentos
cromosmicos.
Coe BP, et al. Reninganalysesofcopynumbervaria
tion identies specic genes associated with develop
mental delay. Nat Genet. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/
26|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

ng.3092.

UnestudiodelaUniversidaddeKentucky,EEUU,
identica una nueva molcula, Arilquina 1, que
induce la secrecin de la protena supresora de
tumores Par4, que mata a las clulas cancerosas
yesinocuaparalassanas.
BurikhanovR,etal.Arylquins target vimentin to trig
ger Par4 secretion for tumor cell apoptosis.Nat
Chem Biol. 2014 Sep 14. doi: 10.1038/
nchembio.1631.

Los cidos silicos en la supercie de las clulas

cancerosassoncapacesdeinteraccionarconclu
las del sistema inmune y modicar la respuesta
haciaeltumor,favorableodesfavorablemente.
Lubli H, et al. Engagement of myelomonocytic
Siglecs by tumorassociated ligands modulates the
innate immune response to cancer.ProcNatlAcad
SciUSA.2014Sep15.pii:201409580.

InvestigadoresdelaUniversidaddeCaliforniaSan
Diego, EEUU, asocian el sndrome de Jacobsen,
causadoporunadelecinenelextremodelbrazo
largodelcromosoma11,conelautismo.
AkshoomoN,etal.Evidence for autism spectrum
disorderinJacobsensyndrome:identicationofacan
didate gene in distal 11q.GenetMed.2014Jul24.
doi:10.1038/gim.2014.86.

Avances hacia el desarrollo de tratamientos para

laatroamuscularespinal.LaUniversidaddeMis
souridesarrollauntratamientoquepermiteelco
rrecto procesado del gen SMN2, para compensar
la falta de SMN1 en un modelo de ratn para la
atroa.
OsmanEY,etal.Morpholino antisense oligonucleo
tides targeting intronic repressor Element1 improve
phenotype in SMA mouse models.HumMolGenet.
2014 Sep 15;23(18):483245. doi: 10.1093/hmg/
ddu198
MutacionesenelgenRASSF1Apodranactivarun
ampliorangodecnceresyprovocarresistenciaal
tratamiento con radioterapia y quimioterapia,
segn un estudio de la Universidad de Oxford, en
ReinoUnido.
PefaniDE,etal.RASSF1ALATS1 signalling stabilizes
replication forks by restricting CDK2mediated phos
phorylation of BRCA2. Nat Cell Biol. 2014 Sep 14.
doi:10.1038/ncb3035.

Un anlisis de sangre podra predecir la respuesta

altratamientodelcncerdeprstata.
AntonarakisES,etal.ARV7 and resistance to en
zalutamide and abiraterone in prostate cancer.NEngl
J Med. 2014 Sep 11;371(11):102838. doi: 10.1056/
NEJMoa1315815.

Los rostros de las personas son muy diferentes

entre s como resultado de la presin evolutiva
para que los individuos sean fcilmente reconoci
blesdentrodelosgruposcomplejos.
SheehanMJyNachmanMW.Morphological and po
pulation genomic evidence that human faces have
evolved to signal individual identity.NatCommun.
2014Sep16;5:4800.doi:10.1038/ncomms5800.

Las protenas Hey1 y Hey2 regulan el momento y

la localizacin donde deben producirse las clulas
del odo que procesan el sonido, crticas para la
audicin.
BenitoGonzalez y Doetzlhofer A. Hey1 and hey2
control the spatial and temporal pattern of Mamma
lian auditory hair cell dierentiation downstream of
hedgehog signaling. J Neurosci. 2014 Sep 17;34
(38):1286576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1494
14.2014

Investigadores de Harvard identican 9 variantes

raras del gen PPARG que aumentan el riesgo de
padecerdiabetesdetipo2.
MajithiaAR,etal.Rare variants in PPARG with de
2014|Nm.7|Vol.1|GenticaMdicaNews|27
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News

creased activity in adipocyte dierentiation are asso
ciatedwithincreasedriskoftype2diabetes. Proc Natl
Acad Sci U S A. 2014 Sep 9;111(36):1312732. doi:
10.1073/pnas.1410428111.

Un estudio de la Universidad de Zurich revela que

la tolerancia al virus del VIH es muy variable entre
infectados, que parte de esta variabilidad se here
da y que los genes que implicados en los procesos
de resistencia al virus son diferentes de los que
participanenlatoleranciaalmismo.
RegoesRR,etal.DisentanglingHumanToleranceand
Resistance Against HIV. PLoS Biol. 2014 Sep 16;12
(9):e1001951.doi:10.1371/journal.pbio.1001951.

InvestigadoresdelaUniversidaddeBerlnyelIns
titutoMaxPlanckdeGenticaMolecularhandesa
rrollado un procedimiento de diagnstico que au
menta las posibilidades de diagnstico para pa
cientes con enfermedades genticas raras. El pro
tocolo, ya disponible en instituciones mdicas,
combinaelanlisisdelgenomadelpacienteconsu
presentacinclnica.
http://www.mpg.de/8413263/PhenIXdiagnostic
method

Una revisin sobre cmo denir y manejar los ha

llazgos inesperados en la gentica clnica y gen
mica.
ZemojtelT,etal.Eectivediagnosisofgeneticdisease
by computational phenotype analysis of the disease
associated genome. Sci Transl Med. 2014 Sep 3;6
(252):252ra123.doi:10.1126/scitranslmed.3009262.

El anlisis genmico revela que las poblaciones

europeas actuales proceden de tres grupos ances
trales,ynodos,comosepensabaanteriormente.
Lazaridis I, et al. Ancient human genomes suggest
threeancestralpopulationsforpresentdayEuropeans.
Nature. 2014 Sep 18;513(7518):40913. doi: 10.1038/
nature13673
Investigadores del Instituto Cataln de Oncologa
Instituto de Investigacin Biomdica de Bellvitge,
dirigidosporDavidGarciaMollevhanidenticado
5 genes que se expresan de forma diferente en las
clulas normales que acompaan a los tumores
colorrectales.Losinvestigadoresconfanqueestos
genes puedan utilizarse para identicar subtipos
detumorescolorrectalesypredecirlaevolucinde
lospacientes.
BerdielAcer M, et al. A5geneclassierfromthecar
cinomaassociated broblast transcriptomic prole
andclinicaloutcomeincolorectalcancer. Oncotarget.
2014Aug30;5(15):643752.

Nuevas herramientas para identicar mutaciones

denuevaaparicin,noheredadas,quedanlugara
desrdenesgenticosdedifcildiagnstico.
Marx V. When disease strikes from nowhere. Nature.
2014Sep18;513(7518):4458.doi:10.1038/513445a.

Un estudio revela que una mutacin concreta, fre

cuente en el melanoma metasttico promueve la
secrecin de una protena que impulsa el creci
miento de las clulas tumorales y modica el am
biente alrededor de las clulas normales que ro
dean el tumor para promover la progresin del
cncer.
WhippleCA yBrinckerhoCE.BRAF(V600E)melano
ma cells secrete factors that activate stromal bro
blastsandenhancetumourigenicity.BrJCancer.2014
Aug12.doi:10.1038/bjc.2014.452.

Mutaciones espontneas (no heredadas) en el gen

TBR1,relacionadasconelautismo.
DeriziotisP,etal.DenovoTBR1mutationsinsporadic
autism disrupt protein functions. Nat Commun. 2014
Sep18;5:4954.doi:10.1038/ncomms5954

Un estudio en C.elegansdescribe cmo la memo

ria epigentica puede ser transmitida de clula a
clula durante el desarrollo y a travs de genera
ciones.
28|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.7|2014
revistageneticamedica.com

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L.J.Gaydos,etal.H3K27me and PRC2 transmit a
memory of repression across generations and during
development. Science, 2014; 345 (6203): 1515
DOI:10.1126/science.1255023

Investigadores del Centro de Regulacin Genmi

ca de Barcelona describen un nuevo sistema de
controldecalidaddelaclula,enconcreto,delas
protenas de la membrana nuclear. Dicho sistema
eliminalasprotenasquesepliegandeformaerr
neayprotegenalncleodesuacumulacin.
ForestiO,etal.Quality control of inner nuclear mem
brane proteins by the Asi complex.Science,2014
DOI:10.1126/science.1255638

Primeras evidencias de que genes relacionados

con la longitud del los telmeros aumenta el ries
go de melanoma, segn un estudio del Consorcio
deGenticadeMelanoma.
IlesMM,etal.The eect on melanoma risk of genes
previously associated with telomere length.JNatl
Cancer Inst. 2014 Sep 17;106(10). pii: dju267. doi:
10.1093/jnci/dju267.

Un estudio revela al gen FOXA2 como regulador

maestro, no slo en funciones endocrinas, como
sepensaba,sinotambinderutasinvolucradasen
enfermedades cardiovasculares, neuropsiquitri
casyrelacionadasconelcncer.
JohnsonME,etal.GenomeWide Analyses of ChIP
SeqDerivedFOXA2DNAOccupancyinLiverPointsto
Genetic Networks Underpinning Multiple Complex
Traits. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99
(8):E15805.doi:10.1210/jc.20134503.

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