Intoxicacin por Analgsicos

Acetaminofn y Salicilatos
Dr. Javier .C. Waksman
Centro de Ciencias de la Salud
Universidad de Colorado
EE UU
Objetivos
Rever la farmacologa de acetaminofn y
aspirina
Rever el mecanismo de toxicidad de los dos
Comprender los principios bsicos de
tratamiento de una sobredosis con
acetaminofn y (salicilatos) aspirina
Acetaminofn
Introducido en 1885 como Acetanilida
Utilizado por primera vez en 1893
Utilizado comnmente desde 1950
Primeras intoxicaciones reportadas en 1967
23 millones de americanos lo utilizan por semana
Analgsico y antipirtico
Dosis teraputica:
Adultos: 325-1000 mg (no exceda los 4 gr/da)
Nios: 10-15 mg/kg (no exceda 90 mg/kg/da)
Disponibilidad comercial
Disponible en:
Tabletas, capsulas, capletas, gotas, suspensin
lquida, supositorios
Marcas comerciales
Tylenol, Panadol, Anacin, otras
Combinacin con opioides
Farmacocintica
Biodisponibilidad oral: 90%
Unin a protenas plasmticas: < 20% (vara
segn la concentracin plasmtica)
Vd: 0.8-1 L/kg
T
max
: 20-60 minutos
C
max
: 10-14 mcg/ml
T
1/2
: 2 horas
Time
P
l
a
s
m
a

C
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
Therapeutic
Dose
Overdose
Farmacocintica: metabolismo
N-acetil-p-benzoquinonimina
Acetaminofn
Ingerido frecuentemente en sobredosis
intencionales y no intencionales
Mortalidad baja
Presentacin tarda (> 24 horas) o cuando no se
otorga tratamiento a tiempo
Uno de las admisiones hospitalarias ms
comunes por envenenamiento en los EU
Screening de pacientes es importante
Sobredosis con Acetaminofn
En primer lugar: hepatotxico
Pero tambin puede causar:
Insuficiencia renal
Acidosis metablica
Coma
Insuficiencia heptica y muerte pueden ser
prevenidos si se administra a tiempo el
antdoto N- Acetilcistena
Toxicidad en ingestin aguda
Potencialmente txico
Requiere evaluacin y
posiblemente ser
admitidos
>7.5 g >200 mg/kg
Toxicidad improbable
Evaluacion caso por
caso
Intencin? Duracin?
4 7.5 g
Dosis no toxica
disposicin a casa*
<4 g <200 mg/kg
Disposicin Adultos Nios
* Excepcin en casos de ingestin deliberada
Manifestaciones clnicas:
Fases de toxicidad: fase I
0.5 a 24 horas
Anorexia
Diaforesis
Nauseas
Vmitos
Palidez
Fases de toxicidad: fase II
24 a 48 horas
Manifestaciones gastrointestinales mejoran o
desaparecen
Malestar abdominal: cuadrante superior derecho
Transaminasas hepticas y bilirrubina empiezan a
elevarse
Prolongacin del tiempo de protrombina
Deterioro renal comienza
Fases de toxicidad: fase III
72- 96 horas
Tiempo de mxima hepatotoxicidad
Anorexia, nauseas, vmitos, ictericia
Transaminasas alcanzan el mximo y luego
mejoran pero la coagulopata empeora
Hepatitis fulminante aguda
Hipoglucemia
Encefalopata
Acidosis metablica
Fases de toxicidad: fase IV
4 das a 15 das
Recuperacin sin sequela
Muerte por hepatitis fulminante aguda
60% 30%
5%
Mecanismo de toxicidad
N
H
O
CH
3
OH
N
O
CH
3
O
N
H
O
CH
3
O
Glucuronide
N
H
O
CH
3
O
Sulfate
N
H
O
CH
3
OH
Glutathione
N
H
O
CH
3
OH
Macromolecules
Glutathione
Cell
Death
Mercapturic
Acid
Cytochrome P450
Enzyme System
Reactive
Metabolite
(NAPQI)
Macromolecules
CYP2E1
Sitio del dao heptico
Haschek WM, Rousseaux CG. Handbook of Toxicologic Pathology. Academic Press. 1991
Zone III
Porque zona III?
CYP2E1
Zona III
ALT/AST and INR in APAP overdose
-500
0
500
1000
1500
2000
2500
9/15/2000 9/16/2000 9/17/2000 9/17/2000 9/18/2000 9/19/2000 9/20/2000 9/21/2000
Date
I
U
/
L
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
I
N
R
AST
ALT
INR
NAC
off NAC
Evaluacin
Ingestin:
Tiempo
Cantidad
Accidental versus intencional
Sintomatologa
Laboratorio
Tratamiento
Evaluacin: laboratorio
Determinacin de acetaminofn en plasma
Tiempo de protrombina
Electrolitos y funcin renal
Enzimas hepticas
pH- en casos severos
Evaluacin: tratamiento
Descontaminacin
Carbn activado
Lavado gstrico: NO!
Antdoto
N-acetilcistena
Tratamiento de sostn
Transplante de hgado
Evaluacin: tratamiento
Utilizacin del nomograma de Rumack-Matthew
Ingestin aguda nica (ingestin en un periodo de 8
horas)
Tiempo de ingestin establecido
Concentracin de acetaminofn entre 4-24 horas que
cruza la lnea de toxicidad posible
No se puede utilizar el nomograma cuando:
La ingestin no es aguda (>8 horas)
Ingestiones suprateraputicas
El tiempo de ingestin es desconocido
Concentracin de acetaminofn < 4 horas o > 24 horas
El Nomograma
es aplicable
cuando el tiempo
de ingestin
es conocido
Evaluacin: tratamiento
Pacientes que presentan tarde (>8-10 horas
del tiempo de ingestin)
Tiempo de ingestin desconocido o dudoso
con concentracin detectable de
acetaminofn con/sin dao heptico
A
c
e
t
a
m
i
n
o
p
h
e
n

P
l
a
s
m
a

L
e
v
e
l
,

m
c
g
/
m
l
Antdoto: N-Acetilcistena (NAC)
Previene dao heptico si es administrado
dentro de 8-10 horas del tiempo de
ingestin
Sin embargo, sigue siendo efectivo dentro
de 24 horas
* p<0.05 Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH, Efficacy of Oral N-
Acetylcysteine in the Treatment of Acetaminophen Overdose. NEJM,
1988;24:1557-1562
Antdoto: N-Acetilcistena (NAC)
Mucomyst, Acetadote
Mecanismo de accin:
Incrementa los almacenes de
glutatin (GSH)
Reemplaza GSH
Incrementa el metabolismo por
sulfatacin
Incrementa el metabolismo de
NAPQI
Antioxidante
Mejora la microcirculacin
Efectos adversos
Reacciones alrgicas
Reaccin anafiloide (EV)
HS CH
N
C
O
OH
H C
O
CH
3
N
H
O
CH
3
OH
N
O
CH
3
O
N
H
O
CH
3
O
Glucuronide
N
H
O
CH
3
O
Sulfate
N
H
O
CH
3
OH
Glutathione
N
H
O
CH
3
OH
Macromolecules
Glutathione
Cell
Death
Mercapturic
Acid
Cytochrome P450
Enzyme System
Reactive
Metabolite
(NAPQI)
Macromolecules
60% 30%
5%
NAC en sobredosis aguda
70% depleted
NAC
Dosis de NAC
Va oral
Solucin inicial 10-20%
Diluir a una concentracin final de 5%
Dosis de carga: 140 mg/kg
Dosis de mantenimiento: 70 mg/kg cada 4
horas x 17 dosis
Efectos adversos:
Vmitos
Reacciones alrgicas
Dosis de NAC
Va endovenosa
Preparacin oral filtrada en microfiltros
Anlisis retrospectivo de 187 pacientes:
11 desarrollaron efectos adversos (reaccin alrgica)
Acetadote
Solucin de 20% en 30 ml
Adultos:
Dosis de carga: 150 mg/kg
Dosis de mantenimiento:
50 mg/kg en 4 horas
100 mg/kg en 16 horas
Nios:
Diluir la solucin a una concentracin final de 4%
Dosis similar
Efectos adversos: reaccin alrgica y anafiloide
Hepatitis Fulminante Aguda (HFA)
Definicin:
Dao heptico agudo acompaado con encefalopata
heptica que se desarrolla dentro de 8 semanas del
comienzo de la ictericia
Varias etiologas
Prognosis
80% mortalidad sin transplante heptico
40% de los pacientes con HFA por acetaminofn, se
recuperaran solamente con tratamiento de sostn y
administracin de NAC
HFA por acetaminofn: tratamiento
Tratamiento de sostn
Intubacin
Fluidos EV
Vasopresores
Hemodilisis
Vitamina K o plasma fresco congelado
HFA por acetaminofn: tratamiento
NAC EV
Reduce la incidencia de:
hipotensin
edema cerebral
insuficiencia renal aguda
Reduce el grado de encefalopata
Reduce mortalidad
10-15% requerirn transplante de hgado
Transplante de hgado: criterios
Criterios del Kings College:
pH < 7.3 o
PT>100 y Creatinina > 3.4 mg/dl y
encefalopata grado 3 o 4
Lactato de 3.5 mmol/L temprano o 3
mmol/L despus de resucitar con fluidos
1. OGrady JG, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1989;97:439-445
2. Bernal W, et al. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study.
Lancet. 2002;359:558-563
Salicilatos
Puntos importantes
Farmacologa
Mecanismo de toxicidad
Evaluacin y tratamiento
Salicilatos: puntos importantes
Envenenamiento con salicilatos puede ser fatal
Salicilato clsico: aspirina (acido acetil salicilico)
Otros: subsalicilato de bismuto, salicilato de
metilo (aceite de Pino)*, salsalato (acido
salicilsalicilico)
Sobredosis crnica y aguda
Grupos relativamente vulnerables: personas
mayores (sobredosis crnica)
* 1 cucharadita (100% SM)= 21 tabletas de aspirina 325mg
Salicilatos: farmacocintica
Absorcin:
Tracto gastrointestinal, va drmica
Tmax: 40-60 minutos
Cmax: 25 mg/dl (dosis= 1.2 g)
Absorcin retardada o prolongada en
sobredosis
Bezoar puede demorar la absorcin
Farmacocintica
Distribucin:
Biodisponibilidad: 70%
Unin a protenas plasmticas: 70-90%
Vd: 0.1-0.2 L/kg (aumenta con acidosis)
Acido dbil: en pH fisiolgico se encuentra en la forma ionizada
(pKa= 3.5).
HA H
+
+ A
-
La forma no ionizada cruza membranas biolgicas con facilidad
Condiciones que incrementen la fraccin libre (niveles elevados
de aspirina, niveles bajos de albmina) o que incrementen la
forma no ionizada (disminucin del pH) incrementar la
distribucin de aspirina en los tejidos
Metabolismo
OH
O
O
CH
3
O
OH
OH
O
O
-
OH
O
Metabolism
Aspirin
Acetylsalicylic Acid
ASA
Salicylic Acid
(neutral)
Salicylate
(anion)
HA A
-
+ H
+
Metabolismo
Hgado (95%)
Eliminacin
2.5-5% renal
Depende del pH y el flujo renal
T1/2: 2-4 horas. Prolongado en sobredosis
Salicilatos: sobredosis
Patofisiologa
Absorcin continua
Inhibicin del vaciado gstrico con espasmo de
ploro
Disolucin baja en los jugos gstricos
Puede formar concreciones
Saturacin del metabolismo heptico
Eliminacin renal constituye la ruta mayor
de eliminacin
Salicilatos: sobredosis
Patofisiologa
Estimulacin del centro respiratorio en el tronco cerebral
Hiperventilacin/ alcalosis respiratoria
Disminucin de la produccin de ATP
Desacople de la fosforilacin oxidativa hipertermia
Aceleracin de la gluclisis
Aumento del uso de glucosa
Aceleracin inicial de la glicogenolisis hiperglucemia
Aumenta la demanda de glucosa- aumento de la
gluconeogenesis
Inhibe ciclooxigenasas
Disfuncin de plaquetas
Perdida de la proteccin de la mucosa estomacal
Salicilatos: sobredosis
manifestaciones clnicas
Gastrointestinal
Nausea, vmitos, malestar/dolor abdominal
Zumbido en los odos
Metablico
Alcalosis respiratoria
Acidosis metablica
Respiratorio
Taquipnea y hiperpnea
SINDROME DISTRESS RESPIRATORIO DEL ADULTO
(SDRA)- edema de pulmn no cardiogenico
Heptico
Normal/ Elevaciones leves de las enzimas hepticas
Salicilatos: sobredosis
manifestaciones clnicas
Coagulacin
Prolongacin del tiempo de protrombina
Disfuncin de las plaquetas
SNC
Agitacin, desorientacin, confusin
Convulsiones
Edema cerebral
Coma
Muerte
Otros
Hipertermia
Insuficiencia renal
Rhabdomyolisis
Hipoglucemia
hipocalemia
Tratamiento
Tratamiento de sostn
Correccin de las anormalidades metablicas y electrolitos
(potasio)
Disminucin de la absorcin
Lavado gstrico
Carbn activado (1-2 dosis)
Irrigacin total intestinal
Determinacin en serie de niveles de salicilato en suero
Incremento de la eliminacin
Alcalinizacin de la orina
Hemodilisis
Tratamiento
NO USAR EL
NOMOGRAMA DE
DONE (1960)
Ingestiones agudas
Nios
Aspirina regular (no la
que se utiliza hoy)
Estado mental normal
pH normal
Tratamiento: incremento de la
eliminacin
Molculas no ionizadas pueden ser
reabsorbidas
El pH de la orina es relativamente acdico
(pH<6)
Cuando el pH de la orina aumenta a 8:
Mas molculas de salicilato permanecen en la
forma ionizada
Disminuye la reabsorcin y quedan atrapadas
Orina pH 6.5 Plasma pH 7.1 Tejidos pH 6.8
Antes de la alcalinizacin
HA HA HA
H + A
H + A
H + A
Despus de la alcalinizacin
Orina pH 8.0 Plasma pH 7.4 Tejidos pH 6.8
HA
H + A
H + A
H + A
HA HA
Alcalinizacin de la orina
2 amp de NaHCO3 bolo
3 amp de NaHCO3/ 1L de dextrosa 5%
Infusin a 200 ml/hora
Agregar 30 meq de KCl en la misma bolsa
Revisar el pH en la orina CADA HORA
Mantener el pH entre 7.5-8.0
Revisar pH srico, potasio y calcio
Discontinuar alcalinizacin cuando:
Mejora clnica
Niveles consecutivos de salicilato disminuyen
Niveles de salicilato < 20 mg/dl
Tratamiento de casos severos
Tratamiento de sostn y alcalinizacin
Proteccin va area
Intubacin y ventilacin mecnica
Hiperventilacin
Evitar deterioro metablico (acidosis metablica)
Cuidado con el uso de narcticos/ sedantes
hipnticos
Hemodilisis
Tratamiento de casos severos
Indicaciones para hemodilisis
Deterioro del estatus mental (letargo,
confusin, agitacin, convulsiones, coma)
Insuficiencia renal
Niveles de salicilato srico extremadamente
elevados que continan subiendo a pesar de una
optima alcalinizacin de la orina
Edema de pulmn o cerebral
Niveles de salicilato > 100 mg/dl
Errores comunes: lo que no debe
hacer
Desestimar la seriedad de la toxicidad de los salicilatos
Olvidarse de considerar salicilatos en la diagnosis diferencial de un
paciente mayor con alteracin aguda del estado mental
Olvidarse que ingestin de sedantes y hipnticos pueden prevenir la
hiperventilacin respiratoria
No realizar niveles de salicilatos consecutivos
Utilizar
No realizar hemodilisis cuando ocurre un deterioro neurolgico
No corregir la acidosis metablica
Determinar un ritmo respiratorio normal de 12-14 respiraciones/
minuto en el respirador
Previene la correccin de la acidosis metablica
Gracias!