Actualits en hmatologie

F Bauduer
Purpura thrombotique
thrombocytopnique
Le purpura thrombotique thrombocytop-
nique (PTT) est une entit pathologique qui
a t dcrite, voici trois quarts de sicle, par
Moschcowitz. Il se dnit classiquement par
la pentade clinicobiologique : anmie
hmolytique schizocytaire test de Coombs
ngat i f , vre, i nsuffi sance r nal e,
thrombopnie et troubles neurologiques. On
le distingue du syndrome hmolytique et
ur mi que ( SHU) qui s e pr s e nt e
typiquement chez lenfant avec une atteinte
rnale au devant de la scne. Dj, dans sa
descr i pt i on pr i nceps, Moschcowi t z
suspectait la prsence dune substance
trs active, ayant la fois des proprits
agglutinantes et hmolytiques, comme
lment lorigine de ces anomalies. Ce
nest quen 1982 quest mise en vidence, au
cours de rechutes de PTT chroniques, la
prsence de multimres du facteur von
Wi l l e br and de poi ds mol c ul ai r e
anormal ement l ev ent ra nant une
hyperadhsivit des plaquettes au sous-
endothlium aprs lsion endovasculaire. En
1997, il est dcrit chez quatre patients un
dcit en une protase de clivage du facteur
von Willebrand dont le mcanisme causal
nest pas lucid. Un progrs dcisif dans la
connaissance de la physiopathologie intime
du PTT a t accompli cette anne grce aux
travaux de deux quipes indpendantes,
lune new-yorkaise
[18]
et lautre suisse
[10]
.
Dans ces deux tudes, il est retrouv une
absence dactivit de la protase de clivage
du facteur von Willebrand (mtalloprotase)
lors des accs aigus de PTT avec un retour
la normale lors de la gurison. Il est
clairement dmontr que, dans les formes
non familiales, cette anomalie est lie la
prsence dun autoanticorps de type IgG
( i mmunogl obul i ne G) di ri g cont re
lenzyme. En revanche, dans les formes
Frdric Bauduer : Praticien hospitalier, service dhmatologie, centre
hospitalier de la Cte-Basque, 13, avenue Interne-Jacques-Loeb,
64109 Bayonne cedex, France.
familiales, un dcit constitutionnel en
mtalloprotase semble en cause. Cette
dcouverte lgitime encore davantage
lutilisation en thrapeutique des changes
plasmatiques, qui offrent lavantage de
soustraire les autoanticorps et de restaurer
une activit protasique par le biais du
plasma de remplacement. loppos, le PTT
aprs greffe de moelle nest pas provoqu
par un dcit en protase, ce qui explique
linefficacit des changes plasmatiques dans
ce cadre
[19]
. La physiopathologie du SHU ne
fait pas appel non plus un dfaut dactivit
de la protase de clivage du facteur von
Willebrand ni des anomalies du facteur
lui-mme
[10]
.
Alkome : une entit
nosologique particulire
au sein des lymphomes
malins non hodgkiniens
Le s l ymphome s non hodgki ni e ns
anaplasiques grandes cellules CD30
+
constituent une entit bien reconnue
caractrise par la prdominance de cas
pdi at ri ques. Il s sont associ s l a
translocation (2 ; 5) (p23 ; q35), qui entrane
la fusion du gne dune kinase (ALK :
anaplasic lymphoma kinase) avec celui de la
nuclophosmine (NPM). Lexpression de la
protine ALK est retrouve dans environ
deux tiers des cas de lymphomes non
hodgkiniens anaplasiques. Par rapport aux
formes ALK-, cette entit histomolcu-
laire se caractrise par :
sa survenue chez des patients plus jeunes
(moyenne : 22 ans contre 43 ans) ;
une prdominance masculine (sex-ratio
M/F : 3 contre 0,9) ;
un plus grand nombre de stades cliniques
dissmins (stades III-IV) ;
une plus grande proportion datteintes
ext ragangl i onnai res ( peau et os en
particulier) ;
une meilleure survie (70 % contre 15 %).
Nanmoins, parmi les lymphomes ALK
+
,
ceux dont lindex pronostique international
(IPI) est favorable (0-1) sont associs une
survie trs signicativement suprieure
celle des cas avec IPI 2 : 94 % contre
41 %
[7]
. Une autre tude, se limitant aux
sujets adultes, retrouve les mmes donnes
et conrme le fait que lexpression de la
protine ALK constitue un facteur prdictif
indpendant de survie ainsi quun marqueur
biologique dune entit spcique au sein
de s l ymphome s non hodgki ni e ns
anaplasiques
[11]
.
Thrombocytmie
essentielle
La thrombocytmie essentielle appartient au
groupe des syndromes myloprolifratifs et,
ce titre, est habituellement considre
comme une affection clonale. Un travail
dune quipe londonienne a montr quune
proportion signicative de thrombocytmies
essentielles tait de nature polyclonale,
suggrant une htrognit lintrieur de
ce cadre pathol ogi que. Le caractre
polyclonal ntait associ ni lge, ni au
taux de plaquettes au diagnostic, ni
lhpatosplnomgalie ou lapparition de
complications hmorragiques. En revanche,
par rapport aux cas avec mylopose
monocl onal e, l es t hrombocyt mi es
essentielles polyclonales sont plus
rarement associes des vnements
thrombotiques
[ 12]
. Lventuel pouvoir
leucmogne de lhydroxyure a t valu
pour la premire fois dans une tude
randomi se, compar l abst ent i on
thrapeutique. Il semble exister un risque
accru de leucmie aigu chez les patients
traits par ce cytostatique aprs un suivi
m di a n de 7 2 moi s . N a nmoi ns ,
lhydroxyure est capable de rduire le
nombre de complications thrombotiques
c he z l e s pa t i e nt s a t t e i nt s d une
thrombocytmie essentielle haut risque
(ge > 60 ans, antcdent thrombotique ou
taux de plaquettes suprieur 1 500 G/L)
(tableau I)
[1]
.
E
n
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y
c
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13-500-A-10
Toute rfrence cet article doit porter la mention : Bauduer F. Actualits en hmatologie. Encycl Md Chir (Editions Scientiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Hmatologie, 13-500-A-10, 2000, 4 p.
Nouvelles approches
thrapeutiques dans
la leucmie mylode
chronique
ANTITYROSINE KINASE
La leucmie mylode chronique (LMC) se
caractrise, sur le plan molculaire, par la
prsence du rarrangement bcr- abl
responsable de la synthse dune protine
de fusion activit tyrosine kinase jouant
un rle cl dans la pathognie de cette
hmopathie. Aprs plusieurs annes de
recherche visant slectionner lagent le
plus efficace et le plus spcique, un
inhibiteur de la tyrosine kinase, le CGP
57148 (ou STI 571), a t test dans un essai
de phase I chez des patients en phase
chronique non rpondeurs linterfron
(IFN). Des rsultats ont t rapports chez
48 malades. Le schma thrapeutique a
comport une prise orale hebdomadaire
(valide par une tude pharmacocintique)
avec plusieurs paliers de doses compris
entre 25 et 400 mg. Ce compos a t en
rgle trs bien tolr. Les quelques effets
secondaires de grades 2-3 observs aux
paliers levs ont t une baisse des lignes
s a ng ui ne s e t une a s c e ns i o n de s
transaminases. Tous les malades ayant reu
une dose de CGP 57148 suprieure ou gale
140 mg ont prsent une rponse
hmatologique. Celle-ci a t complte dans
75 % des cas pour une posologie suprieure
350 mg. Le taux de rponse cytogntique
a t dun tiers pour les patients recevant
plus de 300 mg. Les rponses obtenues se
maintiennent aprs un recul de 3 5 mois.
Un petit nombre de patients en phase
dacutisation a t trait par la dose de
400 mg avec obtention dun taux de 100 %
de rponses hmatologiques
[5]
.
ASSOCIATION SQUENTIELLE
HOMOHARRINGTONINE
ET INTERFRON ALPHA
Lhomoharringtonine est un alcalode
dorigine vgtale qui induit des taux de
72 % de rponses hmatologiques compltes
et de 31 % de rponses cytogntiques au
cours des phases chroniques tardives de
LMC. Lquipe du MD Anderson Cancer
Center de Houston a valu lintrt de ce
compos (six cures, 2,5 mg/m
2
/j pendant 14
jours pour la premire puis 7 jours pour les
suivantes) chez 90 patients ayant une LMC
diagnostique depuis moins de 1 an et
recevant ensuite de lIFNa la dose de 5
millions dunits/m
2
/j. Dans cet essai, 92 %
des patients ont prsent une rponse
hmatologique complte alors que le taux
de rponse cytogntique a t de 60 %
( 27 % de r pons es maj eures ) . Ces
pourcentages taient signicativement
suprieurs ceux obtenus chez des patients
traits pendant 6 mois par IFN seul
(comparaison historique). En outre, aprs la
squence dhomoharringtonine, une rponse
hmatologique complte pouvait tre
maintenue avec des doses plus faibles
d I FN ( dos e m di a ne d l i vr e :
2,4 millions dunits/m
2
/j) ce qui a rduit
l i nci dence d un cert ai n nombre de
toxicits
[ 15]
. De nouvelles modalits
dutilisation de lhomoharringtonine sont en
cours dvaluation, comme ladministration
simultane avec lIFN et lassociation avec
de faibles doses de cytarabine.
Acide tout-transrtino-
que et leucmie aigu
promylocytaire (suite)
Ladjonction de lacide tout-transrtinoque
la chimiothrapie a permis damliorer la
survie des patients atteints de leucmie
aigu promylocytaire grce une meilleure
matrise de la coagulopathie initiale et une
rduction du taux de rechutes. Cependant,
les meilleures modalits dutilisation de cette
drogue navaient pas encore t clairement
dnies. partir de plus de 400 patients
inclus dans une tude randomise, le groupe
europen APL a dmontr lintrt de
ladj onction prcoce de lacide tout-
t ransrt i no que l a chi mi ot hrapi e
dinduction et de son utilisation en phase
dentretien de faon squentielle, associ
une chimiothrapie continue
[8]
. Il semble
sagir l de la stratgie optimale en termes
dincidence de rechute et de survie.
Idarubicine orale : une
nouvelle possibilit
thrapeutique dans les
leucmies aigus
mylodes du sujet g
Le trai tement des l eucmi es ai gus
mylodes du sujet g demeure un d
pour les oncohmatologistes. Ces affections
ont une i nci dence qui cro t avec l e
vieillissement mais, loppos, lge
constitue un des principaux facteurs de
mauvais pronostic. Le choix thrapeutique
est difficile entre le traitement dinduction
conventionnel, qui prsente la meilleure
activit antileucmique mais dont la toxicit
est non ngligeable, la cytarabine sous-
cutane ou le simple traitement de support
comportant transfusions et ventuellement
antibiotiques. Une autre voie est dsormais
utilisable. Lidarubicine orale a obtenu en
1999 lautorisation de mise sur le march
(AMM) franais dans le traitement des
leucmies aigus myloblastiques du sujet
de plus de 60 ans lorsque la chimiothrapie
par voie intraveineuse et/ou lhospitali-
sation prolonge sont contre-indiques et
que les risques lis une aplasie prolonge
sont estims suprieurs aux bnces
potentiels. Lidarubicine est la premire
anthracycl i ne uti l i sabl e per os. Son
administration hebdomadaire est rendue
possible du fait du prol pharmacocintique
de son mtabolite actif, lidarubicinol (demi-
vie mdiane : 46 heures). Dans ltude
multicentrique franaise de phase II,
lorigine de lAMM, 51 patients prsentant
une leucmie aigu myloblastique de novo
ont t inclus. La posologie de lidarubicine
a t de 20 mg/m
2
/semaine pendant
4 semaines j1, j8, j15 et j22 en phase
dinduction. Ce schma tait renouvel lors
de la consolidation en cas de rponse
mdullaire complte ou partielle j28. Puis
un traitement dentretien tait propos aux
patients toujours en rmission. Le taux de
rponses a t de 29 % avec une large
majorit de rponses compltes (25 %). Une
hospitalisation a t ncessaire dans deux
tiers des cas durant la phase dinduction
(dure mdiane : 14 jours), ce qui montre
quil ne sagit pas proprement parler dun
traitement ambulatoire. La mdiane de
survie sans maladie pour les patients
rpondeurs tait de 9,6 mois
[3]
.
Association
topotcan/cytarabine :
un nouveau schma
de traitement dans les
syndromes
mylodysplasiques
Da ns l e doma i ne de s s yndr ome s
mylodysplasiques, malgr les progrs
effectus rcemment en ce qui concerne la
connaissance de la pathognie et des critres
diagnostiques et pronostiques, aucune
avance thrapeutique dcisive navait t
obs er ve c es der ni er s t emps . Les
hmatologistes de Houston ont explor la
combinaison sur 5 jours de cytarabine
(1 g/m
2
/j en perfusion intraveineuse sur
2 heures) et de topotecan, mdicament
jusque-l principalement utilis dans les
tumeurs solides, (1,25 mg/m
2
/j en perfusion
continue de 5 jours). Sur 86 patients traits,
Tableau I. valuationlong terme de lhydroxyure encomparaisonavec labstentionthra-
peutique au cours des thrombocytmies essentielles
[1]
.
Groupe
Thromboses
Leucmies Dcs
Majeures* Mineures**
Hydroxyure (56 cas) 3 (5 %) 2 (4 %) 5 (9 %) 8 (14 %)
Abstention (58 cas) 5 (9 %) 21 (36 %)*** 0 9 (15 %)
* Infarctus du myocarde (trois cas), accident vasculaire crbral ischmique (deux cas), thrombose veineuse profonde (trois cas).
** Accident ischmique transitoire (dix cas), ischmie artrielle priphrique (neuf cas), thrombophlbite supercielle (quatre cas).
*** Test du V
2
: p < 0,001.
**** Test du V
2
: p < 0,05.
13-500-A-10 Actualits en hmatologie Hmatologie
2
dge mdian 64 ans, un taux de 56 % de
rponses compltes a t not. Ce taux
apparat infrieur chez les 27 patients
porteurs dune leucmie mylomonocytaire
chronique (44 %), surtout lorsque leur
proportion de blastes mdullaires excdait
5 % (29 %). Le fait encourageant rside dans
l a possi bi l i t d obtenti on d un taux
important de rponses compltes dans les
formes de mauvais pronostic : index
international lev, anomalies caryotypiques
t ouchant l es chromosomes 5 ou 7,
mylodysplasies secondaires. Ce traitement
entrane lapparition dune neutropnie
fbrile dans environ deux tiers des cas et
dune infection chez la moiti des patients.
Le taux de dcs toxique slve 7 %
[2]
.
Sang ou moelle comme
source prfrentielle
de cellules souches
hmatopotiques
pour les allogreffes ?
Il est bien acquis depuis environ 10 ans que
la rinjection de cellules souches sanguines
(CSS) mobilises par facteurs de croissance
granulocytaires (G- ou GM-CSF [granulo-
cyte-macrophage colony stimulating factor])
conduit, lors des autogreffes, une
reconstitution granulocytaire et plaquettaire
plus rapide quavec un greffon mdullaire.
Nanmoins, lutilisation des CSS dans le
domaine de lallogreffe a t beaucoup plus
tardive. Ceci est en rapport avec le taux plus
lev de cellules T, lorigine de la trs
redoute raction aigu du greffon contre
l hte (GVH), dans l es produi ts de
cytaphrses par rapport la moelle
osseuse. Ce risque accru de GVH na pas t
retrouv dans trois tudes pilotes publies
en 1995. Cette anne, une publication dun
groupe allemand parue dans Blood suggre,
par une tude comparative non randomise
dans la LMC, que les CSS conduiraient
moins de rechutes cytogntiques et
molculaires par rapport aux greffons
m dul l ai r e s au c our s de s gr eff e s
intrafamiliales
[6]
. Dans le cadre des greffes
pratiques partir de donneurs non
apparents pour divers types dhmopa-
thies, une autre tude na pas retrouv de
diffrences entre CSS (avec ou sans slection
CD34) et moelle en ce qui concerne la survie
globale ou sans rechute, la mortalit lie la
greffe 1 an et le taux de GVH aigu. En
revanche, lutilisation des CSS a dbouch
sur une acclration de la rcupration
plaquettaire aprs greffe et sur une trs
importante rduction des cas de GVH
chronique
[ 17]
. Des essais prospectifs
randomiss sont donc ncessaires pour
dnitivement prouver la supriorit des
CSS comme source de progniteurs au cours
des allogreffes.
Autogreffes aprs expan-
sion ex vivo de cellules
CD34
+
Il semble possible de rduire considra-
blement la priode de neutropnie (< 0,5
10
9
/L) une dure mdiane de 1,5 jour,
aprs melphalan 200 mg/m
2
ou melphalan
140 mg/m
2
plus irradiation corporelle totale,
en rinjectant la fraction CD34
+
du produit
des cytaphrses suite son expansion in
vitro sous laction dun cocktail de facteurs
de croissance. Cette technique pourrait
rvolutionner la pratique des greffes de
cellules souches hmatopotiques et de la
chi mi ot hr api e haut es dos es en
minimisant la morbidit et la dure
dhospitalisation
[16]
.
Risque de noplasies
secondaires et traitement
par analogues
nuclosidiques
Les analogues nuclosidiques (udarabine,
pentostatine et cladribine) ont enrichi depuis
quelques annes larsenal thrapeutique
dans le domaine des lymphopathies
chroniques. La udarabine sest rvle
extrmement intressante dans les leucmies
lymphodes chroniques rfractaires aux
alkylants et est actuellement value en
traitement de premire intention. La
pentostatine et la cladribine, quant elles,
induisent des rponses mdullaires bien
suprieures celles obtenues avec lIFN
dans la leucmie tricholeucocytes. Ces trois
agents entranent une mylosuppression,
mais aussi et surtout, une immunosup-
pressi on profonde et prol onge, en
particulier par le biais de la baisse du taux
de lymphocytes CD4
+
. Ce dernier effet
indsirable est lorigine du risque accru
d i nf ect i ons oppor t uni st es qui est
maintenant bien connu des cliniciens. Une
aut re consquence t hori que de ce
phnomne dimmunosuppression pourrait
tre une augmentation du taux de noplasies
secondaires au cours de ces lymphopathies
qui, par elles-mmes, semblent lies un
risque major de survenue de cancer. tant
donn la large utilisation de ces produits,
une grande tude amricaine a valu la
frquence des tumeurs secondaires chez les
patients prsentant une leucmie lymphode
chronique rfractaire ou en rechute traite
par udarabi ne, ou une l eucmi e
tricholeucocytes traite par pentostatine ou
cladribine. Deux mille quatorze malades
traits dans les protocoles du National
Cancer Institute ont t ainsi suivis long
terme
[4]
(tableau II). Les auteurs de cette
tude concluent que le risque de tumeurs
secondaires ne semble pas signicativement
major par lutilisation des analogues
nuclosidiques tout du moins avec le recul,
certes non ngligeable, dont ils disposent.
Simplication
de lantibiothrapie
chez le neutropnique
Le traitement standard de la vre chez les
patients neutropniques aprs chimioth-
r a pi e a nt i c a nc r e us e r e po s e s ur
ladministration intraveineuse dantibio-
tiques en milieu hospitalier. Deux tudes
randomises parues dans le mme numro
du New England Journal of Medicine ont
dmontr quune antibiothrapie orale par
ci prooxaci ne et amoxi ci l l i ne- aci de
clavulanique tait aussi efficace quune
antibiothrapie intraveineuse (ceftazidime
[9]
ou association ceftriaxone/amikacine
[14]
)
chez des patients de faible risque (phase de
neutropnie infrieure 10 jours, absence
danomalies clinicobiologiques associes). Il
sagit dun concept trs intressant en termes
de qualit de vie et dconomie de sant.
Tomographie mission
de positrons utilisant
le 18-uorodsoxyglucose
Lexistence dune masse rsiduelle aprs
traitement dun lymphome reprsente une
situation difficile pour le clinicien. Il importe
de distinguer un reliquat tumoral actif dun
s i mpl e r s i du br eux. L i mager i e
mtabolique par le 18-uorodsoxyglucose
(
18
FDG-PET) offre lavantage de caractriser
Tableau II. Suivi de lapparition de cancers chez les patients ayant reu des analogues
nuclosidiques
[4]
.
Agent/pathologie Pentostatine/LT Fludarabine/LLC Cladribine/LT
Nombre de patients 409 724 979
Suivi mdian (ans) 6,9 7,4 5,1
Cancers secondaires 27 23 61
- prostate 3 0 16
- lymphomes 7 5 13
- tube digestif 5 5 6
- poumon 6 6 3
- sein 1 0 5
- autres 4 5 14
Cas observs/cas attendus 1,43 1,65 1,50
LT : leucmie tricholeucocytes ; LLC : leucmie lymphode chronique.
Hmatologie Actualits en hmatologie 13-500-A-10
3
un tat fonctionnel tissulaire indpen-
damment de paramtres morphologiques.
Applique la n du traitement dune srie
de maladies de Hodgkin et de lymphomes
non hodgkiniens, cette technique a dmontr
une valeur prdictive positive de 100 %
contre 42 % avec la tomodensitomtrie
traditionnelle. ce stade du traitement, la
xation du traceur semble associe une
survie plus brve, ce qui pourrait permettre
de mieux identier les patients requrant
une intensication thrapeutique prcoce.
Nanmoins, la
18
FDG-PET ne semble pas
suffisamment sensible pour dtecter la
persistance dune faible masse rsiduelle
pouvant dboucher sur des rechutes plus
tardives
[13]
. Cette technique, extrmement
coteuse pour linstant, doit tre compare
aux techniques de rfrence telles que
limagerie par rsonance magntique ou la
scintigraphie au gallium 67.
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