Anda di halaman 1dari 19

Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda

Disusun Oleh




Dr. Heny Syahrini
NIP 132 316 964










DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM
R.S.U.P. ADAM MALIK MEDAN
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
2008

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
1
TUBERKULOSIS PARU RESISTENSI GANDA

Heny Syahrini, Zuhrial Zubir, E.N.Keliat, Alwinsyah Abidin
Divisi Pulmonologi dan Alergi Imunologi Departemen Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran USU / RSUP H.Adam Malik/RSU Dr. Pirngadi Medan


PENDAHULUAN
Tuberkulosis (TB) merupakan penyakit infeksi yang disebabkan
basil Mycobacterium tuberculosis dan menjadi masalah kesehatan
masyarakat yang penting di dunia ini
1,2
. Pada tahun 1992 World Health
Organization (WHO) telah mencanangkan tuberkulosis sebagai Global
Emergency. Sepertiga penduduk dunia telah terinfeksi kuman
tuberkulosis dan menurut regional WHO jumlah terbesar kasus TB terjadi
di Asia Tenggara yaitu 33% dari seluruh kasus TB di dunia, namun bila
dilihat dari jumlah penduduk terdapat 182 kasus per 100.000 penduduk
2
.
Di Indonesia, TB menduduki peringkat ke-3 dengan prevalensi tertinggi di
dunia setelah Cina dan India. Kematian oleh karena TB ini terutama
terjadi di negara-negara berkembang. Di Indonesia TB menduduki
peringkat ke-3 sebagai penyebab kematian
3
.
Di Amerika Serikat (AS) sejak ditemukan dan kemudian
berkembangnya obat anti tuberkulosis (OAT) yang cukup efektif, TB dapat
ditekan jumlahnya. Akan tetapi sejak tahun 1989-1992 timbul kembali
peningkatan penyakit ini, yang dikaitkan dengan peningkatan epidemi
HIV/AIDS, urbanisasi dan migrasi akibat resesi melanda dunia.
Bersamaan dengan peningkatan penyakit ini timbul masalah baru yaitu TB
dengan resistensi ganda (Multidrug Resistant Tuberculosis / MDR TB)
4
.
WHO Report on Tuberculosis Epidemic 1995 menyatakan bahwa
resistensi ganda kini menyebar dengan sangat cepat di berbagai belahan
dunia
5
. Pada gambar 1 menunjukkan prevalensi TB resistensi ganda di
berbagai belahan dunia
6
. Lebih dari 50 juta orang mungkin telah terinfeksi
oleh kuman tuberkulosis khususnya Rifampisin dan isoniazid (INH), serta
kemungkinan pula ditambah obat TB yang lainnya
5
. Pada pengelolaan TB

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
2




Gambar 1. Atas (A) : Prevalensi TB resistensi ganda pada kasus-kasus baru dari 1994-2002.
Bawah (B) : Prevalensi TB resistensi ganda pada kasus yang telah diberikan obat sebelumnya
dari 1994-2002
(dikutip dari 6)
.

dengan resistensi ganda ternyata memerlukan perawatan rumah sakit
cukup lama, OAT yang lebih toksik, resiko mendapatkan tindakan operasi
serta biaya pengobatan cukup tinggi yang diperkirakan sampai 180.000
dolar AS untuk seorang penderita
4
. Di Indonesia, pernah dilaporkan di

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
3
Rumah Sakit Dr.Rotinsulu Bandung tahun 2005, terdapat 28,2% resisten
rifampycin dan isonoazid;17,8% resisten rifampycicn-isoniazid-ethambutol
(R-H-E); 13,8% resisten ryfampicin-isoniazid-ethambuol-pyrazinamid (R-
H-E-Z); 10,3% resisten ryfampicin-isoniazid-ethambutol-pyrazinamid-
streptomycin (R-H-E-Z-S)
7
. Sementara di Medan, Tanjung A dan Keliat
E.N melaporkan (1994) pola resistensi primer terhadap gabungan 2
macam obat H-E (10,34%), S-E (3,45%), E-R (17,2%); dan gabungan 3
macam obat yaitu masing-masing S-H-E dan S-E-R berkisar 3,45%.
Sedangkan gabungan 2 macam obat (S-H, S-R, R-H), 3 macam obat (H-
E-R dan S-H-R) serta 4 macam obat lainnya (R-H-E-S) masih sensitif
8
.
Pada makalah ini selanjutnya akan dibahas mengenai apa itu TB
paru dengan resistensi ganda, mekanisme resistensi, diagnosis, hingga
penatalaksanaannya.

DEFINISI
TB dengan resistensi ganda dimana basil M.tuberculosis resisten
terhadap rifampisin dan isoniazid, dengan atau tanpa OAT lainnya
2,9,10,11
.
TB resistensi ganda dapat berupa resistensi primer dan resistensi
sekunder. Resistensi primer yaitu resistensi yang terjadi pada pasien yang
tidak pernah mendapat OAT sebelumnya. Resistensi primer ini dijumpai
khususnya pada pasien-pasien dengan positif HIV. Sedangkan resistensi
sekunder yaitu resistensi yang didapat selama terapi pada orang yang
sebelumnya sesnsitif obat
1,12
.

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI RESISTENSI OAT
Jalur yang terlibat dalam perkembangan dan penyebaran TB
resistensi ganda digambarkan pada gambar 2. Basil mengalami mutasi
resisten terhadap satu jenis obat dan mendapatkan terapi OAT tertentu
yang tidak adekuat. Terapi yang tidak adekuat dapat disebabkan oleh
konsumsi hanya satu jenis obat saja (monoterapi direk) atau konsumsi
obat kombinasi tetapi hanya satu saja yang sensitif terhadap basil tersebut
(indirek monoterapi). Selanjutnya resistensi sekunder (dapatan) terjadi.

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
4
Mutasi baru dalam pertumbuhan populasi basil menyebabkan resistensi
obat yang banyak bila terapi yang tidak adekuat terus berlanjut. Pasien TB
dengan resistensi obat sekunder dapat menginfeksi yang lain dimana
orang yang terinfeksi tersebut dikatakan resistensi primer. Transmisi
difasilitasi oleh adanya infeksi HIV, dimana perkembangan penyakit lebih
cepat, adanya prosedur kontrol infeksi yang tidak adekuat; dan
terlambatnya penegakkan diagnostik. Resistensi obat yang primer dan
sekunder dapat diimpor, khususnya dari negara dengan prevalensi yang
tinggi dimana program kontrol tidak adekuat. Resistensi obat primer,
seperti halnya resistensi sekunder, dapat ditransmisikan ke orang lain jadi
dapat menyebarkan penyakit resistensi obat di dalam komunitas
13
.



Koloni M.tuberculosis


















1 Mutasi alamiah
Mutan resisten
Strain resisten akibat terapi
yang tidak adekuat
Transmisi secara
droplet
Resistensi obat TB
sekunder (multipel)
Resistensi obat TB primer
(multipel)
2
Infeksi HIV
Kontrol infeksi yang tidak adekuat
Diagnostik yang terlambat
3a
3b
Transmisi yang lebih jauh
Resistensi obat TB primer
yang lebih banyak
(multipel)
Gambar 2. Tiga tahap perkembangan dan penyebaran MDR TB. Keempat masalah tersebut
berasal dari pasien yang resisten primer dan sekunder pindah ke daerah kontrol
(dikutip dari 13)



Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
5

Ada beberapa hal penyebab terjadinya resistensi terhadap OAT
yaitu
2,5
:
Pemakaian obat tunggal dalam pengobatan tuberkulosis
Penggunaan paduan obat yang tidak adekuat, yaitu jenis obatnya
yang kurang atau di lingkungan tersebut telah terdapat resistensi
yang tinggi terhadap obat yang digunakan, misalnya memberikan
rifampisin dan INH saja pada daerah dengan resistensi terhadap
kedua obat tersebut sudah cukup tinggi.
Pemberian obat yang tidak teratur, misalnya hanya dimakan dua atau
tiga minggu lalu berhenti, setelah dua bulan berhenti kemudian
bepindah dokter mendapat obat kembali selama dua atau tiga bulan
lalu berhenti lagi, demikian seterusnya.
Fenomena addition syndrome yaitu suatu obat ditambahkan dalam
suatu paduan pengobatan yang tidak berhasil. Bila kegagalan itu
terjadi karena kuman TB telah resisten pada paduan yang pertama,
maka penambahan (addition) satu macam obat hanya akan
menambah panjangnya daftar obat yang resisten saja.
Penggunaan obat kombinasi yang pencampurannya tidak dilakukan
secara baik sehingga mengganggu bioavailabilitas obat.
Penyediaan obat yang tidak reguler, kadang-kadang terhenti
pengirimannya sampai berbulan-bulan.

MEKANISME RESISTENSI OAT
Mekanisme Resistensi Terhadap INH
Isoniazid merupakan hydrasilasi dari asam isonikotinik, molekul
yang larut air shingga mudah untuk masuk ke dalam sel. Mekanisme kerja
obat ini dengan menghambat sintesis dinding sel asam mikolik (struktur
bahan yang sangat penting pada dinding sel mykobakterium) melalui jalur
yang tergantung dengan oksigen seperti rekasi katase peroksidase
12,14
.
Mutan M.tuberculosis yang resisten isoniazid terjadi secara spontan
dengan kecepatan 1 dalam 10
5
-10
6
organisme. Mekanisme resistensi

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
6
isoniazid diperkirakan oleh adanya asam amino yang mengubah gen
katalase peroksidase (katG) atau promotor pada lokus 2 gen yang dikenal
sebagai inhA. Mutasi missense atau delesi katG berkaitan dengan
berkurangnya aktivitas katalase dan peroksidase
14
.

Mekanisme Resistensi Terhadap Rifampisin
Rifampisin merupakan turunan semisintetik dari Streptomyces
mediterranei, yang bekerja sebagai bakterisid intraseluler maupun
ekstraseluler
12,14
. Obat ini menghambat sintesis RNA dengan mengikat
atau menghambat secara khusus RNA polymerase yang tergantung DNA.
Rifampisin berperan aktif invitro pada kokus gram positif dan gram negatif,
mikobakterium, chlamydia, dan poxvirus. Resistensi mutannya tinggi,
biasanya pada semua populasi miikobakterium terjadi pada frekuensi 1:
10
7
atau lebih
12
.
Resistensi terhadap rifampisin ini disebabkan oleh adanya
permeabilitas barier atau adanya mutasi dari RNA polymerase tergantung
DNA. Rifampisin mengahambat RNA polymerase tergantung DNA dari
mikobakterium, dan menghambat sintesis RNA bakteri yaitu pada formasi
rantai (chain formation) tidak pada perpanjangan rantai (chain elongation),
tetapi RNA polymerase manuisia tidak terganggu. Resistensi rifampisin
berkembang karena terjadinya mutasi kromosom dengan frekuensi tinggi
dengan kecepatan mutasi tinggi yaitu 10
-7
sampai 10
-3
, dengan akibat
terjadinya perubahan pada RNA polymerase. Resistensi terjadi pada gen
untuk beta subunit dari RNA polymerase dengan akibat terjadinya
perubahan pada tempat ikatan obat tersebut
12
.

Mekanisme Resistensi Terhadap Pyrazinamide
Pyrazinamid merupakan turunan asam nikotinik yang berperan
penting sebagai bakterisid jangka pendek terhadap terapi tuberkulosis
14
.
Obat ini bekerja efektif terhadap bakteri tuberkulosis secara invitro pada
pH asam (pH 5,0-5,5). Pada keadaan pH netral, pyrazinamid tidak berefek
atau hanya sedikit berefek
12
. Obat ini merupakan bakterisid yang

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
7
memetabolisme secara lambat organisme yang berada dalam suasana
asam pada fagosit atau granuloma kaseosa. Obat tersebut akan diubah
oleh basil tuberkel menjadi bentuk yang aktif asam pyrazinoat
14
.
Mekanisme resistensi pyrazinamid berkaitan dengan hilangnya
aktivitas pyrazinamidase sehingga pyrazinamid tidak banyak yang diubah
menjadi asam pyrazinoat. Kebanyakan kasus resistensi pyrazinamide ini
berkaitan dengan mutasi pada gen pncA, yang menyandikan
pyrazinamidase
14,15
.

Mekanisme Resistensi Terhadap Ethambutol
Ethambutol merupakan turunan ethylenediamine yang larut air
dan aktif hanya pada mycobakteria. Ethambutol ini bekerja sebagai
bakteriostatik pada dosis standar. Mekanisme utamanya dengan
menghambat enzim arabinosyltransferase yang memperantarai
polymerisasi arabinose menjadi arabinogalactan yang berada di dalam
dinding sel
14
.
Resistensi ethambutol pd M.tuberculosis paling sering berkaitan
dengan mutasi missense pada gen embB yang menjadi sandi untuk
arabinosyltransferase. Mutasi ini telah ditemukan pada 70% strain yang
resisten dan keterlibatan pengganti asam amino pada posisi 306 atau 406
pada sekitar 90% kasus
14
.

Mekanisme Resistensi Terhadap Streptomysin
Streptomysin merupakan golongan aminoglikosida yang diisolasi
dari Streptomyces griseus. Obat ini bekerja dengan menghambat sintesis
protein dengan menganggu fungsi ribosomal
14
.
Pada 2/3 strain M.tuberculosis yang resisten terhadap
streptomysin telah diidentifikasi oleh karena adanya mutasi pada satu dari
dua target yaitu pada gen 16S rRNA (rrs) atau gen yang menyandikan
protein ribosomal S12 (rpsl). Kedua target diyakini terlibat pada ikatan
streptomysin ribosomal
14
. Mutasi yang utama terjadi pada rpsl. Mutasi
pada rpsl telah diindetifikasi sebanyak 50% isolat yang resisten terhadap

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
8
streptomysin dan mutasi pada rrs sebanyak 20%
15
. Pada sepertiga yang
lainnya tidak ditemukan adanya mutasi. Frekuensi resistensi mutan terjadi
pada 1 dari 10
5
sampai 10
7
organisme. Strain M.tuberculosis yang
resisten terhadap streptomysin tidak mengalami resistensi silang
terhadap capreomysin maupun amikasin
14
.


DIAGNOSIS
Tuberkulosis paru dengan resistensi ganda dicurigai kuat jika kultur
basil tahan asam (BTA) tetap positif setelah terapi 3 bulan atau kultur
kembali positif setelah terjadi konversi negatif. Beberapa gambaran
demografik dan riwayat penyakit dahulu dapat memberikan kecurigaan TB
paru resisten obat, yaitu 1) TB aktif yang sebelumnya mendapat terapi,
terutama jika terapi yang diberikan tidak sesuai standar terapi; 2) Kontak
dengan kasus TB resistensi ganda; 3) Gagal terapi atau kambuh; 4)
Inveksi human immnodeficiency virus (HIV); 5) Riwayat rawat inap dengan
wabah MDR TB
12
.
Diagnosis TB resistensi ganda tergantung pada pengumpulan dan
proses kultur spesimen yang adekuat dan harus dilakukan sebelum terapi
diberikan. Jika pasien tidak dapat mengeluarkan sputum dilakukan induksi
sputum dan jika tetap tidak bisa, dilakukan bronkoskopi. Tes sensitiviats
terhadap obat lini pertama dan kedua harus dilakukan pada laboratorium
rujukan yang memadai
12
.
Beberapa metode telah digunakan untuk deteksi resistensi obat
pada TB. Deteksi resistensi obat di masa lalu yang disebut dengan
metode konvensional berdasarkan deteksi pertumbuhan M.tuberculosis.
Akibat sulitnya beberapa metode ini dan membutuhkan waktu yang lama
untuk mendapatkan hasilnya, maka belakangan ini diusulkanlah teknologi
baru. Yang termasuk metode terbaru ini adalah metode fenotipik dan
genotipik. Pada banyak kasus, metode genotipik khususnya telah
mendeteksi resistensi rifampisin, sejak saat itu metode ini
dipertimbangkan sebagai petanda TB resistensi ganda khususnya pada

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
9
suasana dengan prevalensi TB resistensi ganda yang tinggi. Sementara
metode fenotipik , di lain sisi, merupakan metode yang lebih sederhana
dan lebih mudah diimplementasikan pada laboratorium mikrobakteriologi
klinik secara rutin
15
.

Tabel 1. Metode fenotipik dan genotipik untuk deteksi resistensi OAT
(dikutip dari 15)

Metode fenotipik konvensional Metode fenotipik baru Metode genotipik

Metode proporsional
Metode rasio resistensi
Metode konsentrasi absolut
Metode radiometri BACTEC
Tabung indikator pertumbuhan
mikobakterial


Metode phage-based
Metode kolorimetri
The nitrate reductase assay
The microscopic observation
broth-drug susceptibility
assay
Metode agar thin-layer

Rangkaian DNA
Teknik hybridisasi fase Agar
Teknik real-time Polymerase
Chain Reaction (PCR)
Microarrays



PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan TB resistensi ganda ini memerlukan seorang
spesialis yang ahli dibidangnya
6,16
. Tiga hal penting dan perlu diperhatikan
pada penatalaksanaan TB resistensi ganda adalah teknik diagnostik,
pemberian obat, dan kepatuhan
16
. Dengan pemilihan panduan obat yang
tepat maka diharapkan separuh penderita TB resistensi ganda ini akan
sembuh dan bisa diselamatkan kemungkinan terjadinya kompilkasi dan
kematian. Untuk dapat menyusun panduan yang tepat bagi setiap
penderita diperlukan beberapa informasi mengenai hasil tes resistensi
kuman tuberkulosis, riwayat pengobatan dan pola resistensi kuman di
lingkungan masyarakat penderita menetap. Bila data resistensi baru tidak
ada maka data resistensi lama dapat dipakai apabila belum ada OAT yang
dipakai penderita setelah tes resistensi dilakukan atau OAT yang dipakai
setelah tes resistensi tersebut memang terbukti terdiri dari paduan obat
yang masif sensitif. Bila tidak didapat tiga obat yang sensitif maka OAT
yang dipilih adalah yang belum pernah dipakai penderita dan menurut
data resistensi di mana penderita bertempat tinggal jarang yang resisten
4
.

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
10
Pengobatan berbasis rumah sakit dianjurkan setidaknya hingga
konversi sputum, kemudian setelah keluar rumah sakit, program DOT
dijalankan terutama pada kasus resistensi didapat dan sebelumnya
terbukti tidak patuh
16
. Konsep DOTS (Directly Observed Treatment Short
Course) merupakan salah satu upaya penting dalam menjamin
keteraturan berobat penderita dan menanggualngi masalah tuberkulosis
khususnya resistensi ganda ini
5,12,16
. Program DOTS-plus untuk TB
resistensi ganda memerlukan modifikasi pada lima komponen strategi
DOTS
6
(tabel 2). Dalam pengawasan hasil terapi, harus dipahami bahwa
perbaikan terjadi lebih lambat bila dibandingkan tanpa TB resistensi
ganda, namun pada beberapa serial kasus didapatkan kultur sputum
konversi negatif setelah 2-3 bulan terapi
16
.


Strategi DOTS Strategi DOTS-plus
Komitmen adminstratif dan politik
(pemerintah)
Komitmen adminstratif dan politik
(pemerintah) yang lebih lama
Diagnosis dengan kualitas baik
menggunakan pemeriksaan sputum
mkroskopis
Diagnosis yang akurat dengan
pemeriksaan kultur dan uji resistensi obat
yang terjamin
Pengobatan yang berkesinambungan
terhadap obat lini pertama untuk pasien
rawat jalan
Pengobatan yang berkesinambungan
terhadap obat lini pertama dan kedua,
pemberian obat lini kedua dilakukan
dibawah pengawasan yang ketat
Pengawasan obat secara langsung
(Directly Observed Therapy)
Pengawasan obat secara langsung
(Directly Observed Therapy)
Pencatatan yang sistematik dan
bertanggung jawab
Sistem pelaporan dan perekaman data
yang memungkinkan untuk pencatatan dan
evaluasi terhadap hasil akhir
Tabel 2. Perbandingan antara Prinsip Strategi DOTS dasar dgn DOTS-plus*
(dikuti dari 6)


* DOTS-plus merupakan komponen yang utuh dari program kontrol tuberkulosis nasional yang telah
ada yang dimplementasikan melalui program infrastuktur

Ketika hendak memulai terapi, yang perlu dingat adalah jangan
pernah menambahkan satu jenis obat ke regimen yang sudah gagal,
karena hal ini yang mempermudah terjadinya resistensi obat. Minimal 3
obat, dan yang lebih dianjurkan 4 sampai 6 obat diberikan pada kasus TB
resistensi ganda yang belum pernah digunakan sebelumnya dan aktivitas
obat secara in vitro terjamin
6,16,17
. Regimen obat berdasarkan bukti medis

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
11
(evidence-based medicine) pada penderita TB resistensi ganda belum ada
yang pasti. Pemberian OAT telah disebutkan menurut panduan
internasional yang didasarkan pada studi-studi yang telah dijalankan
18

(tabel 3).







Selain itu literatur lain ada juga yang menyarankan pemberian
regimen obat TB pada pasien dengan berbagai bentuk resistensi (tabel 4).
Pilihan obat yang dianjurkan adalah dengan memberikan obat lini pertama
yang masih aktif, seperti pyrazinamide, streptomycin, dan ethambutol.
Resistensi pada salah satu obat golongan aminoglikosida, yang paling
sering adalah streptomycin, secara umum masih dapat digunakan jenis
yang lain obat dari golongan ini. Obat-obatan parenteral seperti amikacin,
capreomycin, kanamycin termasuk dalam obat-obatan lini kedua
(fluoroquinolone, ethionamide, PAS, cycloserine, clarythromycin, co-
amoxiclav, linezolid) yang dapat diberikan. Beberapa jenis obat yang
dapat digunakan pada terapi TB resistensi ganda dan dosisnya (tabel 5)
16
.





Fase inisial Fase lanjutan Obat resisten
Durasi
(bulan)
OAT Durasi
(bulan)
OAT
H + S 3 R+Z+E 6 R+E
H+E+S 2
1
R+Z+Amk+Pth, diikuti
R+Z+Pth
6

R+Pth
H+RS 3-6 Z+E+Pth+Amk+Fqn 18 E+Pth+Fqn
H+R+E+S 3-6 Z+Pth+Amk+Fqn+Cyc 18 Pth+Fqn+Cyc
H+R+Z+E+S 3-6 Pth+Amk+Fqn+Cyc+Pas 18 Pth+Fqn+Cyc
(dikutip dari 18)
Tabel 3. Pengobatan TB resistensi obat : rekomendasi WHO*
H: isoniazid; R: rifampicin; Z: pyrazinamide; E: ethambutol; S: streptomycin;
Pth: protionamide/ethionamide; Pas: p-aminosalicylic acid; Amk : Amikacin; Fqn : Fluoroquinolon;
Cyc : Cycloserine
*:pilihan terapi untuk resistensi obat yg diketahui. Jika diasumsikan resistensi banyak obat (gagal
pengobatan setelah terapi jangka pendek dan dengan pengawasan langsung), terapi 3 bulan
dengan aminoglikosida, prothionamide, pyrazinamide, dan fluoroquinolon diikuti 18 bulan dengan
prothionamide dan fluoroquinolone.

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
12

Tabel 4. Regimen yang potensial untuk penderita TB dengan berbagai bentuk resistensi
(dikutip dari 16)

Bentuk resistensi Regimen yang
dianjurkan
Durasi minimum
(bulan)
b

Keterangan
R + H ( S) Z+ E+Fqn+Amk 18 Pada penyakit yang luas, dapat
ditambahkan regimen tambahan.
R + H + E ( S) Z+Fqn+Amk+ 2
a
18 Pertimbangkan operatif
R + H + Z ( S) E+Fqn+Amk+2
a
18-24 Pertimbangkan operatif
R + H + Z + E ( S) Fqn+Amk+3
a
18-24 Pertimbangkan operatif



R : Rifampycin; H : Isoniazid; Z : Pyrazinamide; E : Ethambutol; S : Streptomycin
Fqn : Fluoroquinolone (Ofloxacin,ciprofloxacin, atau levofloxacin)
Amk : Amikacin (capreomycin sebagai alternatif pada kasus yang resisten)
a
Regimen tambahan : ethionamide, Para Amino Salycilic acid (PAS), cycloserine, -lactam, clarythromycin,
linezolid, clofazimine.
b
Setelah konversi sputum

Tabel 5. Formulasi, dosis, tipe aktivitas dan bukti evaluasi klinis obat yang dapat
digunakan pada terapi TB resistensi ganda
(dikutip dari 16)









Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
13
Untuk pemilihan obat lini kedua disarankan berdasarkan aktivitas
intrinsik obat terhadap M.tuberculosis dan efikasinya terhadap klinis (tabel
6). Durasi terapi ditentukan berdasarkan setiap individu, tetapi secara
umum, sebaiknya diberikan minimal 18 bulan setelah konversi sputum.
Menurut kerentanan obat-obat M.tuberclosis pada saat awal, penarikan
obat satu atau lebih bisa saja dilakukan selama terapi tanpa
memperkirakan akibatnya nanti, tetapi obat bakteriostatik dan yang tidak
mempunyai efek bakterisid sebaiknya diperpanjang, jika efek samping
tidak dapat ditolerir yang menjadi alasan mengapa regimen tersebut
direvisi (contoh : aminoglikosida, cycloserine)
16
.



Jenis Obat Urutan
Levofloxacin I
Aminoglycoside/capreomycin
Ethionamide/prothionamide
Ofloxacin/ciprofloxacin
II
PAS III
Cycloserine IV
-Lactam V
Clarythromycin, linezolid, clofazimine VI
Tabel 6. Urutan obat lini kedua yang diusulkan berdasarkan
aktivitas antimikrobial intrinsik dan efikasi klinisnya
(dikutip dari 16)







Hasil mengenai keberhasilan terapi TB resistensi ganda dengan
menggunakan OAT lini kedua pernah dilaporkan pada empat studi. Dari
keempat studi ini, hasil sputum yang mengalami konversi negatif berkisar
51-95% dan yang mengalami keberhasilan terapi berkisar 44-77%
sementara yang mengalami mortalitas berkisar 0-37%

(tabel 7)
18
.

Tabel 7. Hasil akhir terapi TB resistensi ganda dengan OAT lini kedua
(dikutip dari 18)



Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
14
Dari data National Jewish Centre for Immunology and Respiratory
Medicine pada tahun 1983-1990, berdasarkan operasi pada 57 penderita
TB resistensi ganda ternyata 45 penderita dinyatakan sembuh.
Berdasarkan laporan tersebut jelas bahwa tindakan operasi mempunyai
peran yang besar dalam penanganan TB resistensi ganda
4
. Berbagai
prosedur pembedahan dilakukan terhadap pasien TB paru resistensi
ganda, mulai dari reseksi segmental sampai pleuro-pneumonectomy.
Berdasarkan pengalaman yang ada, tindakan operasi pada penderita TB
paru resistensi ganda dengan resiko mortalitas rendah (< 3%). Tetapi
angka komplikasi yang terjadi cukup tinggi dimana fistula bronkopleural
dan empiema yang menjadi komplikasi utama. Lebih dari 90 persen
pasien pemeriksaan sputumnya menjadi negatif setelah dilakukan
tindakan operasi. Pembedahan reseksional saat ini direkomendasikan
pada penderita TB paru resistensi ganda yang terapi dengan obat-obatan
cukup jelek. Indikasi pembedahan yaitu (1) Kultur sputum positif yang
menetap meskipun sudah diterapi dengan obat yang cukup banyak; dan
atau (2) adanya resistensi obat yang luas yang dikaitkan dengan
kegagalan terapi atau bertambahnya resistensi; dan atau (3) adanya
kavitasi lokal, nekrosis/destruksi pada sebuah lobus atau sebagian paru
yang disetujui untuk dilakukannya operasi tanpa adanya insufisiensi
respiratori dan atau hipertensi pulmonal yang berat. Hal tersebut dilakukan
setelah minimum tiga bulan terapi intensif dengan regimen obat-obatan,
dimana diharapkan status sputum menjadi negatif jika memungkinkan.
Dengan tindakan operasi ketahanan hidup jangka panjang dapat
diperbaiki daripada dengan meneruskan terapi obat-obatan saja.
Walaupun begitu, pemakaian obat-obatan tetap dilanjutkan setelah
operasi dilakukan, kemungkinan dalam waktu setahun lebih, sebaliknya
ketahanan hidup yang jelek mungkin saja terjadi
19
.
Penderita TB resistensi ganda sering mengalami kakeksia,
terutama pada penderita dengan infeksi HIV (Human Immunodeficiency
Virus). Mekanisme hilangnya berat badan tersebut dikaitkan dengan
Tumor Necrosis Factor- (TNF-), yang menginduksi terjadinya demam

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
15
dan kerusakan jaringan sehingga mempengaruhi respon katabolik. Selain
itu obat-obatan seperti pyrazinamide dan golongan fluoroquinolon
menyebabkan anoreksia, nausea, vomiting, dan diare yang menganggu
masukan makanan yang selanjutnya akan memperparah keadaan
katabolik. Peranan nutrisi menjadi faktor yang penting dalam penanganan
pasien dengan TB resistensi ganda, khususnya pada pasien-pasien yang
hendak menjalani operasi paru. Walaupun belum ada bukti yang jelas,
tetapi malnutrisi diperkirakan menjadi faktor resiko yang besar untuk
mengalami komplikasi pasca operasi
19
.
Modifikasi sistem imun pada pasien tuberkulosis dapat
memfasilitasi kesembuhan. Oleh karena itu ada beberapa penelitian yang
mencari tahu agen-agen yang berpotensial sebagai imunoterapi, di
anataranya vaksinasi Mycobacterium vaccae. Hasil sementara yang
diamati ketika imunitas membaik dengan memberikan vaksinasi M.vaccae
sebagai terapi penderita TB yang gagal dengan obat-obatan. Hal tersebut
didalilkan bahwa M.vaccae kembali merespon imun seluler secara
langsung dari jalur dominan Th-2 ke Th-1 yang menyebabkan sedikitnya
destruksi jaringan dan lebih efektif menginhibisi replikasi mikobakterial.
Walaupun begitu, kelanjutan hasil ini belum dikonfirmasi dari penelitian
lanjutan. Selain itu terapi sitokin juga telah dicoba sebagai terapi TB
dengan resistensi ganda. Data belakangan ini menunjukkan bahwa
pemberian interferon gamma (IFN-) dan interferon alfa (IFN-) cukup
bermanfaat. IFN- disekresikan sel Th CD4+ yang memiliki efek
antituberkulosis. Sebagai tambahan, IFN- dapat menginduksi IFN-
yang disekresi oleh sel Th CD4+, dan kedua tipe IFN tersebut dapat
menstimulasi aktivitas makrofag. IFN- aerosol (500g, tiga kali sehari)
secara klinis memberikan respon pada penderita TB dengan resistensi
ganda. Keuntungan yang didapat termasuk konversi sputum menjadi
negatif tidak memakan waktu yang lama, menghambat pertumbuhan
kuman pada kultur, dan mengurangi kavitas. Sementara pemberian IFN-
aerosol (3 MU, tiga kali seminggu) untuk dua bulan sebagai terapi
tambahan pada penderita yang tidak respon terhadap obat lini kedua yang

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
16
telah diobati selama 6 bulan, memberikan hasil sementara yaitu
penurunan jumlah koloni kuman per kultur. Data sebelumnya juga
mendukung bahwa IFN- aerosol merupakan terapi tambahan yang
menjanjikan terhadap penderita TB dengan resistensi ganda. Penelitian
lanjutan diperlukan untuk mengetahui persis dosis yang optimal dan
jadwal pemberian. Selain itu sitokin lainnya, interleukin 2 (IL-2), diyakini
aktivitasnya terhadap meningkatnya produksi IFN-. Pemberian
recombinant human IL-2 (rhu IL-2) sebagai terapi tambahan setiap hari
dikatakan dapat menurunkan atau membersihkan jumlah kuman pada
sputum sekitar 62 persen penderita dan sekitar 58 penderita mengalami
perbaikan gambaran foto thoraks setelah enam minggu pengobatan
19
.


PROGNOSIS
Ada beberapa hal yang dapat menjadi petanda untuk mengetahui
prognosis pada penderita TB resistensi ganda. Dari beberapa studi yang
ada menyebutkan bahwa adanya keterlibatan ekstrapulmoner, usia tua,
malnutrisi, infeksi HIV, riwayat menggunakan OAT dengan jumlah yang
cukup banyak sebelumnnya, terapi yang tidak adekuat (< 2 macam obat
yang aktif) dapat menjadi petanda prognosis buruk pada penderita
tersebut
6
.
Dengan mengetahui beberapa petanda di atas dapat membantu
klinisi untuk mengamati penderita lebih seksama dan dapat memperbaiki
hal yang menjadi penyebab seperti malnutrisi
6
.

KESIMPULAN
TB resistensi ganda dimana terjadi resistensi minimal terhadap obat
rifampicin dan isoniazid kini menyebar dengan sangat cepat di berbagai
belahan dunia. Teknik diagnostik, pemberian obat dan kepatuhan
penderita sangat penting dalam tatalaksana TB dengan resistensi ganda
ini.

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
17
Terapi yang dianjurkan dengan memberikan 4 sampai 6 macam
obat. Pilihan obat yang diberikan yaitu obat lini pertama yang masih
sensitif disertai obat lini kedua berdasarkan aktivitas intrinsik terhadap
kuman M.tuberculosis. Pembedahan perlu dipertimbangkan bila setelah 3
bulan terapi OAT tidak terjadi konversi negatif sputum. Pemberian nutrisi
yang baik dan modifikasi sistem imun (dengan vaksin M.vaccae dan
sitokin) dapat membantu keberhasilan terapi, tetapi hal ini diperlukan
penelitian lebih lanjut.

DAFTAR PUSTAKA
1. Mc Donald RJ, Reichmann LB. Tuberculosis in Baum G.L., et al
(eds), Baums Textbook of Pulmonary Disease, 7
th
ed. Lippincot
William and Wilkins Publisher, Boston, 2003.
2. Aditama TY, dkk. Tuberkulosis : Pedoman Diagnosis dan
Penatalaksanaan di Indonesia, PERPARI, Jakarta, 2006.
3. Amin Z, Bahar A. Tuberkulosis Paru dalam Sudoyo AW, dkk
(eds), Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam jilid II, edisi IV. Pusat
Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI, Jakarta, 2006.
4. Tanjung A. Pengelolaan MDR TB dalam Workshop Pengelolaan
Tuberkulosis Paru dengan Penyulit dan Keadaan Khusus.2001.
5. Aditama TY. Tuberkulosis : Diagnosis, Terapi, dan Masalahnya,
edisi V. Yayasan Penerbitan Ikatan Dokter Indonesia.2005.
6. Sharma SK, Mohan A. Multidrug-Resistant Tuberculosis : A
Menace That Threatens To Destabilize Tuberculosis Control.
CHEST 2006; 130:261272.
7. Andra. Kupas Tuntas Tuberculosis dalam Simposia Update on
Tuberculosis and Respiratory Disorder. Juni 2007.
8. Tanjung A, Keliat EN. Resistensi primer kuman tuberkulosis
terhadap beberapa obat yang sering dipakai pada penderita
tuberkulosis paru dewasa. Medan. 1994.

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
18

Dr. Heny Syahrini : Tuberkulosis Paru Resistensi Ganda, 2008
USU e-Repository 2008
19
9. Blanc AT, et al. Management of Chronic and Multi Drug
resistance cases in Treatment of Tuberculosis : Guidelines for
national programmes, 3
rd
ed,.WHO. Geneva.2003.
10. Iseman MD. Mycobacterial Diseases of the Lungs in Hanley M,
Welsh CH (eds), Current Diagnosis and Treatment in Pulmonary
Medicine. Mc Graw Hill. New York. 2003.
11. Iseman MD. Tuberculosis in Goldman L, Ausiello D (eds), Cecil
Textbook Medicine.
12. Riyanto BS, Wilhan. Management of MDR TB Current and Future
dalam Buku Program dan Naskah Lengkap Konferensi Kerja
Pertemuan Ilmiah Berkala. PERPARI. Bandung. 2006.
13. Leitch GA. Management of tuberculosis in Seaton A,et al (eds) ,
Crofton and Douglass Respiratory diseases Vol 1, 15
th
ed.
Berlin.2000.
14. Wallace RJ, Griffith DE. Antimycrobial Agents in Kasper DL,
Braunwald E (eds), Harrisons Principles of Internal Medicine, 16th
ed. Mc Graw Hill. New York. 2004.
15. Martin A. Portaels F. Drug Resistance and Drug Resistance
detection in Palmino JC, et al (eds), Tuberculosis 2007 from basic
science to patient care, 1
st
ed. www.textbookcom. 2007.
16. Perri GD, Bonora S. Which Agents Should We Use For The
Treatment of Multi Drug Resistant Mycobacterium
Tuberculosis?. Journal of Antimicrobial chemoteraphy (2004) 54,
593-602.
17. Gerberding JL, et al. Treatment of Tuberculosis. Department of
Health and Human services Centers for Disease Control and
Prevention. MMWR. Atlanta. 2003.
18. Loddenkemper R, Sagebiel D.,Brendel A. Strategies against
multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2002; 20: Suppl.
36, 66s77s.
19. Sharma SK, Mohan A. Multidrug resistant Tuberculosis. Indian J
Med Res 120, Oct 2004, 354-76.