2

Cisplatina


2.1.
Aspectos Gerais

A cisplatina, que o nome corrente do composto cis-diaminodicloroplatina(II)
(figura 1), uma droga usada como agente antineoplsico para diversos tipos de
tumores. Sua descoberta, na dcada de 60, resultou em um dos mais importantes
avanos medicinais no que se refere ao combate ao cncer, como o de mama,
pulmo, cabea e pescoo, ovrio e testculo.
Sua atuao biolgica est relacionada interao com o DNA celular, de
modo a inibir a replicao do mesmo, bloquear a replicao da RNA polimerase II e,
por ltimo, desencadear a morte celular (ou apoptose).
8

Figura 1: Estrutura da Cisplatina.

2.2.
Histrico

A cisplatina foi sintetizada pela primeira vez em 1844 por Michele Peyrone, j
sendo conhecida, no respectivo sculo (XIX), por qumicos mesmo antes do trabalho
de caracterizao geomtrica feito por Alfred Werner.
5,9
Apesar disso, somente aps
mais de um sculo, a atividade antitumoral da mesma foi identificada pela comunidade
cientfica.
A descoberta da atividade biolgica para a cisplatina foi feita de forma casual
durante os trabalhos de Barnett Rosenberg e sua equipe em 1965
10
, que envolviam
estudos do efeito de campos eltricos sobre o crescimento da bactria Escherichia
coli.
9-11
A observao feita foi que, em um determinado sistema onde havia um
eletrodo de platina imerso em um meio nutriente com cloreto de amnio, o crescimento
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mostrado na figura 2. Esse fato foi atribudo formao de uma pequena quantidade
(aproximadamente 10ppm) de um produto da eletrlise do eletrodo de platina formado
na presena de cloreto de amnio.
11

Figura 2: Efeito da droga cis-diaminodicloroplatina(II) sobre a diviso da bactria
Escherichia coli. (a) Bactria em sua forma normal; (b) Crescimento celular bacteriano
observado e inibio da diviso celular bacteriana ocasionada pela droga.
12

Diante disso, Rosenberg postulou que compostos de platina poderiam ser
agentes antitumorais, fato baseado no conhecimento de que tumores malignos tm
crescimento descontrolado.
9
Estudos posteriores mostraram que a ao inibitria devida a uma classe de
compostos conhecida como Cloretos de Peyrone, que correspondia cis-
diaminodicloroplatina(II) ou forma com estado de oxidao maior, que a cis-
diaminotetracloroplatina(IV).
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Em 1968, foram realizados testes que envolviam complexos que atuassem no
combate ao cncer em camundongos. Foi verificado que a cisplatina inibiu
completamente o desenvolvimento do tumor slido Sarcoma-180. Estudos posteriores,
feitos com a cisplatina em pacientes em estado terminal, mostraram regresso tumoral
significativa.
10
Em 1979, a cisplatina foi aprovada pela U. S. Food and Drug Administration
para tratamento do cncer.
9


2.3.
Mecanismo de ao

2.3.1
Captao celular e hidrlise da cisplatina

Tem sido aceito que a cisplatina entra na clula por transporte passivo, sendo
sugerido que sua acumulao parece ser mediada por protenas carreadoras, bem
como aldedos, inibidores metablicos e mecanismos sinalizadores intracelulares.
8
No plasma (meio extracelular), a pH 7,4, onde a concentrao de cloreto
cerca de 104 mM, os complexos cloro-hidroxo e dicloro so as espcies mais
predominantes da cisplatina.
11
Entretanto, no ncleo celular, que tem a concentrao
de cloreto entre 4-20 mM, aproximadamente, espcies hidrolisadas da cisplatina
predominam, fato relacionado sua instabilidade em meio aquoso (meia-vida de 2,5 h
a 310 K), havendo a perda dos cloretos e entrada de gua ou ons hidrxido,
9,11
fato
que fornece o nico processo de ativao conhecido indispensvel para que a
cisplatina reaja com molculas nas clulas, em especial o DNA.
11
Trs possveis
espcies hidrolisadas da cisplatina so mostradas na figura 3.

Figura 3: Trs possveis espcies hidrolisadas de cisplatina.
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2.3.2.
Interao da cisplatina com o DNA

A cisplatina pode reagir com muitos componentes celulares que tenham stios
nucleoflicos, tais como DNA, RNA, protenas, membranas fosfolipdicas,
microfilamentos citoesquelticos e molculas contendo grupos tiol. Entretanto,
geralmente aceito que o alvo biolgico seja, primariamente, o DNA.
8,10

A princpio, 1% de toda a cisplatina hidrolisada na clula se liga ao DNA,
induzindo vrios tipos de ligaes cruzadas em uma mesma fita do cido nucleico
(intrafita) ou entre duas fitas distintas (interfita).
8-10
Apesar de que, teoricamente, a interao da cisplatina com o DNA poder
ocorrer em qualquer posio onde haja pares de eltrons livres
4
(bases de Lewis), a
coordenao ao DNA ocorre principalmente atravs dos tomos N7 de purinas,
2,4,8,10
que no esto envolvidos em ligaes de hidrognio intermoleculares. De fato, outros
possveis stios de ligao ficam parcialmente impedidos de formarem ligaes com a
platina por estarem envolvidos com a formao de ligaes de hidrognio
intermoleculares, que colaboram para a manuteno da estrutura da dupla hlice,
como os tomos de nitrognio (N1) das purinas e (N3) das pirimidinas, guanina (O6) e
(N2), citosina (O2) e (O4), timina (O4) e adenina (N6).
4

As interaes resultam na formao de seis grandes categorias de tipos de
adutos: 1,2- intrafita d(GpG), que so adutos formados entre guaninas adjacentes; 1,2-
intrafita d(ApG), que so adutos formados entre uma guanina e uma adenina
adjacentes; adutos intrafitas formados entre purinas separadas por uma ou mais bases
intermedirias; adutos interfita ligando dois filamentos da dupla hlice do DNA; adutos
monofuncionais coordenados a purinas e ligaes cruzadas DNA-protena em que a
cisplatina se coordena molcula de protena e a uma nucleobase.
10
A ilustrao
desses tipos de ligao se encontra na figura 4.
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Figura 4: Principais adutos formados na interao da cisplatina com o DNA. 1- ligao cruzada
interfita; 2- ligao cruzada 1,2- intrafita; 3- ligao cruzada 1,3- intrafita; 4- ligao cruzada
DNA-protena.
10


Apesar de haver a possibilidade de vrias ligaes cruzadas com o DNA, como
visto acima, a ligao entre duas bases de fitas distintas representa uma pequena
porcentagem do total de adutos formados. No entanto, estudos mostram que a mais
significativa interao da cisplatina com o DNA ocorre por ligaes cruzadas, em uma
mesma fita, entre a guanina (N7)-guanina (N7).
4


2.3.3.
Ao Antitumoral

Dentre as aes antitumorais da cisplatina, destacam-se a acentuada atividade
nos cnceres geniturinrios, em especial o ovariano, testicular e vesical, bem como
em carcinomas escamosos, como de cabea e pescoo, esfago e crvix, tireoides,
endomtrio, estmago, pncreas, pulmo, sejam estes de pequenas ou grandes
clulas, sarcomas, tumores trofoblsticos e coriocarcinoma.
1

Como descrito, a atuao sobre as clulas cancergenas est relacionadas s
ligaes cruzadas da droga com o DNA. Porm, ainda so desconhecidas as
consequncias dessas ligaes para a clula, bem como o mecanismo que
4
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proporciona a morte celular atravs da cisplatina.
10
No entanto, sabido que a
mesma, ao interagir com o DNA, proporciona uma leso a nvel molecular.
4
Apesar disso, alguns estudos sugerem que o DNA modificado pela cisplatina
causaria perturbaes no ciclo celular e, na falta de agente reparador adequado, as
clulas sofreriam alteraes em seus processos mitticos (aborto celular) implicando
na morte celular atravs de um mecanismo apopttico.
10,13,14


2.3.4
Toxicidade

Apesar do sucesso inicial no tratamento do cncer atravs da cisplatina, em
especial contra o testicular e de ovrio, a observao da manifestao de
nefrotoxicidade em pacientes tratados com a droga tornou-se uma preocupao, j na
dcada de 70, quando ela estava sendo testada.
11
Esse fato fez com que seu uso
fosse limitado a doses que ficavam em torno de 20 a 30 mg/m
2
, que poderiam garantir
um efeito teraputico satisfatrio, devido alta atividade citotxica da cisplatina, e
reduzir a toxicidade.
Os efeitos renais, que so os mais significativos, so relacionados,
especialmente, induo de danos nos tbulos proximais. Dessa forma, ocorre a
diminuio da capacidade de filtrao dos rins acarretando um decrscimo do
clearance da creatinina.
15
Atualmente, o desenvolvimento de certas tcnicas de administrao
envolvendo pr e ps-hidratao intensa do paciente, o uso de manitol e diurticos de
ala e a diluio do medicamento em soluo salina hipertnica, possibilitam o uso da
cisplatina em doses mais elevadas e com menor incidncia de efeitos renais. Apesar
disso, o uso prolongado da droga pode acarretar danos irreversveis aos rins.
4

Outra forma testada o uso de compostos qumicos sulfurados, denominados
agentes salvadores ou protetores qumicos.
2-4
A aplicao destes est relacionada ao
fato de que a toxicidade renal verificada deve estar relacionada interao da
cisplatina com molculas sulfuradas do organismo, em especial protenas presentes
nos rins. Dessa forma, os mesmos, ao se ligarem cisplatina, poderiam reduzir os
efeitos colaterais.
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Alm da toxicidade renal, a ototoxicidade tambm observada, apesar de
menos freqente. Esta caracterizada pela perda da audio para frequncias
maiores que 4000 Hz.
5
O aparecimento da mesma um indicativo de que o tratamento
com a cisplatina deve ser interrompido.
4
A neurotoxicidade aparece com uma
neuropatia perifrica, mas no um fator que ocasione interrupo do tratamento.
4,5


A cardiotoxicidade tambm ocorre, sendo relatados muitos casos de infarto
agudo do miocrdio aps o tratamento. Ela envolve tambm mudanas na presso
sangunea e arritmias.
3

Outra manifestao aquela relacionada ao trato gastrointestinal, sendo
caracterizada por nuseas e vmitos intensos. Intervenes medicamentosas que
abrandam tais efeitos so feitas com dexametasona e metaclopramida. Alm disso,
foram introduzidos no meio clnico os antagonistas dos receptores 5-HT3, como a
Ondasetrona e a Granisetrona.
4
















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