Q,f'

.
M&~..........NM
A ~~T
Me 5 TMS
H N J t N H
~ " " " '
Of~' ~~OH
5 v,~ ,
biotina
H S Me
NN-(1
~N~
(J
\
Me
zyprexa (olanzapina)
CAPTULO 14
Tiofeno
o tiofeno umlquido incolor, solvel emgua, comodor semelhante ao do benzeno, comp.f. - 38eep.e. 84"C,
e encontrado no carvo. Permanece na frao do benzeno na destilao seca do carvo e pode ser removido pe
extrao comH
2
S0
4
concentrado afrio. Para detectar o tiofeno como impureza do benzeno, fazemos o seguinte teste-
uma soluo deisatina (ndol-z.-dona) emH
2
S0
4
concentrado ficaazul napresena detiofeno (areao deindofenina
Foi observado que areao daindofenina, originalmente atribuda ao benzeno, no ocorre quando eleproduzido pela
descarboxilao do cido benzico. Isto levou descoberta do tiofeno, por Meyer, em1882.
" ' .
,.
Tiofenos ocorrem emfungos eemalgumas plantas superiores; por exemplo, no junipal enofungo Daedeka juniperina:
Inmeros tiofenos foram isolados de compositae, como o derivado 2,2'-bitienil das razes da Ecbinops spaerocepbalus.
Tais compostos so nematocidas.
~
2,2' -bitienila
fi
~" S' CHO
HC
: 3 junipal
Muitas drogas so derivadas do tiofeno, como o anti-histamnico metafenileno [2~(dimetilamino)fenil(2~tienil)aminaJ e
o antiinflamatrio cido tiaprofnico ecido (2~(5~benzoil~2~tienil))propinico, biotina (vitamina H), ziprexa (tratamenro
da esquizofrenia), siltiofan (fungicida).
latitude (Silthiofam)
n 9
6H5
' <..$~N~ N(CH
3
)2
metafenileno
M
' t ,.
,c,M , .', S" . ' COOM
O
cido tiaprofnico
Tiofeno 67
freqentemente observado que o efeito farmacolgico de um grupo tienil o mesmo de umsubstituinte fenil
ou benzil ou similar a esse substituinte. Este fenmeno conhecido como comportamento bioisostrico.
Os tiofenos no so muito importantes como intermedirios. So usados principalmente na sntese de cadeias
saturadas de C-4 pela dessulfurizao redutiva. A sntese da ()-muscona a partir do 3-metiltiofeno serve como
exemplo.
~ 1)KCN
I(_~ 2) ~. H
2
0
S (CH2ho-Br
O
nquel-Ranet h
EtOH (CH2)d~
(::,:::) - muscona
Dessulfurizaes parciais redutivas so tambm bem-sucedidas com3-metoxitiofenos, reao esta utilizada para asn-
tese de feromnios.
Os sistemas seguintes, derivados do tiofeno l,l-dixido, so usados como reagentes para atransferncia de grupos
N-protetores epara a ativao de grupos carboxilas na sntese de peptdeos.
Seuuso ilustrado pelasntesedodipeptdeo protegido Boc-L-Ph-L-Val-OCH
3
,que ocorresemracemizao. O dipeptdeo
preparado de Boc-L-fenilalanina protegida edo ster metil L-valina:
~COOH
C6
H
5 I
NH
2

o
~CO-)cS
C6Hs I
NH
I C6
H
S S C6
H
S
COOBu-t
l
"O
A ativao da carboxila ocorre viao enol ster e, neste caso, como tambm na transferncia do grupo N-protetor, o
zererociclo reformado.
68 Tiofeno
SNTESE
Sntese de Paal
/-~
S.: - RyR
11
P... ,/ --+-
--....---..- O
X3
omtodo mais simples a"sulfurizao" de compostos l,4-dicarbonlicos seguida pela ciclizao desidratativa an-
loga sntese de Paal-Knorr de furanos. Esta ciclocondensao feita com P
4
S
lO
ou H
2
S e fornece tiofenos 2,5-
dissubstitudos.
Reao
Mecanismo
Ph--{)-
O O
HO,,/\.
Ph\ ij
5 O
I
H
Procedimento similar para asntese de anis tiofnicos emprega sulfetos de fsforo:
osulfeto defsforo converte cetonas emtiocetonas pela troca de uma ligao dupla fsforo-enxofre comuma ligao
dupla fsforo-oxignio:
Tiofeno 69
Outro reagente empregado nesta metodologia o reagente de Lawesson, que converte uma carbonila emuma tiona:
Reagente
5
~/S" II~
MeO~~" S/p~_ OMe reagentedeLawesson
5
Mecanismo

S
/8,11
Ar-R,s- P
I
-Ar
11 +
s s t ?
!
s 5
115,11
Ar-P P-Ar
~:k~
+
o

Ifl .s
~+ Ar-~\
S
11
+Ar-P . 1----
\\
O
A fora motriz desta transformao aformao da forte ligao dupla fsforo-oxignio (P=O).
SntesedeFiesselmann
Compostos 1,3-dicarbonlicos ou aldedos l3-clorovinlicos reagem empresena depiridina comtioglicolatos ou outros
tiis, possuindo umgrupo metileno reativo eformando tiofeno-2-carboxil steres:
R
2
}-CHO+
R1~
CI
o
H~OEt
Inicialmente, ocorre uma substituio formal do tomo de cloro pela adio de Michael, via o tomo de enxofre,
seguida pela perda de HCI eformndo, assim, o intermedirio tiovinil. Finalmente, a ciclizao ocorre via condensa-
o aldlica intramolecular. A ldedos l3-clorovinlicos so obtidos de o-metileno cetonas pela ao de DMF/POCI
3
(re-
ao de Vlsrneier-Haack-A rnold),
Na reao de Vilsmeier-Haack-A rnold, a dimetilformamida (DMF) transformada em um intermedirio imnio pela
reao com oxicloreto de fsforo (POCI
3
).
t-BuOH,6.
t-BuOK
,.
70 Tiofeno
Formao do reagente de Vilsmeier
mistura em equilbrio de sais de imnio
I
R e H
,/ ~I
CI
+ HO
reagente de Vilsmeier
+
Ro...,.(f) H
/N~ ~
o-P-CI
e
oon irnnio pode ser capturado por umcarbono nucleoflico, mas o processo de extrao resulta emperda denitro-
gnio ede cloro comaconseqente formao do aldedo.
Emoutro exemplo, empregam-se tioglicolatos como fonte do heterotomo (S), formando o tiofeno ster:
Sntese de Hinsberg
Compostos 1,2-dicarbonlicos podem ser induzidos aciclizar comsteres do cido tiogliclico sob catlise bsica.
Esta sntese, largamente aplicvel e de altos rendimentos, leva asteres tiofeno dicarboxlicos via dupla condensa-
o aldlica comos dois grupos metilenos do sulfeto. A hidrlise eadescarboxilao dos steres produzem tiofeno
3,4-dissubstitudos.
Compostos 1,2-dicarbonlicos condensam de forma consecutiva comtiodiacetatos (ou tiobismetilenocetonas) e for-
mamtiofeno-2,3,4,5-substitudos.
o~
+
Sntese de Gewald
A reao de Gewald uma reao orgnica que envolve acondensao de uma cetona (ou aldedo, quando R
2
=H
comumo-canoster na presena de enxofre elementar ede uma base para dar um2-amino-tiofeno polissubstitudo.
Tiofeno 71
Reao
o
R,J .. . .ORa
)(~H
R;s NH~
Mecanismo
oprimeiro passo a condensao de Knoevenagel entre acetona (1) e o o-canoster (2) para produzir o interme-
dirio estvel (3); o mecanismo da adio do enxofre elementar desconhecido, porm acredita-se que ocorra atravs
do intermedirio (4); posterior ciclizao etautomerizao conduzem ao tiofeno desejado (6).
O
N~ I!
~'ORl
RaO
R2J .....O
)C~h -
R; S NH2
() 5
REAES
otiofeno participa emreaes com reagentes eletroflicos. A s reaes de adio ede abertura de anel so de pouca
importncia emrelao ao furano, e as reaes de substituio so dominantes. A lgumas reaes adicionais, tais como
oxidao e dessulfurizao, ocorrem devido presena do enxofre.
Substituies eletroflicas
Dentre as caractersticas do tiofeno, podemos citar que elereage mais lentamente que ofurano, mas mais rapidamente
que o benzeno, areatividade da SEA rdo tiofeno assemelha-se do anisol, o mecanismo das reaes o mesmo descrito
para o furano, easubstituio regiosseletiva para aposio aou posies a, a'.
O tiofeno clorado por Cl
2
ou S02CI2, a bromao ocorre com Br, em cido actico ou com NBS, as nitraes so
possveis comHNO/HOA c a 10C, posterior substituio produz predominantemente 2,4-dinitrotiofeno easulfonao
com H
2
S0
4
96%ocorre a30C emminutos.
HNOs/HOAc

~CI
tC~ISO;;C12
O
. Sr2/HAc,. ~.
S OU NBS /(sAsr
lH,s4
~S03H
t $
, Reaes de adio
72 Tiofeno
A alquilao do tiofeno freqentemente ocorre embaixos rendimentos.
A sreaes mais eficientes so aformilao (Vilsmeier-Haack), que produz o tiofeno-2-carbaldedo, eaacilao com
doretos de cidos na presena de SnCl
4
que forma 2-aciltiofeno.
MeyQ
O
Metalao
otiofeno metalado por n-butiltio (n-BuLi) na posio a. 2-A lquiltiofenos so preparados de 2-litiotiofenos pela
alquilao comhaloalcanos.
O
n-BuLi . ~ RX .. ~
. S . ~SALi l(S~R
Aminometilao (Mannich)
A reao de Mannich requer o uso do sal de Eschenmoser para tiofenos ealquiltiofenos.
o
5
CH20aq.31%
NH/CD60oC
ISal de Eschenmoser
MetN~CH.2.1-
Sal de Mannich
M~+N::CH2 cr
~NMe2
S
A hidrogenao do tiofeno catalisada por paldio (Pd) produz tiolanos (tetraidrotiofenos).
Os tiofenos participam de reaes de Diels-A lder, mas sua reatividade como dieno menor que ados furanos, Dessa
forma, as cicloadies [4+21ocorrem somente comdienfilos reativos (arinos ealquinos comsubstituintes eltron-atraen-
\.e~)ou sob a.\\.a. ?tess.o. Deva.o.os o-o.lssu'ost\t\1.o.osso tormados de adutos primrios de Diels-A .\der comalq,uinos po~
elimin.ao 0.0 enxoire. .
a
R
I (2)
~ R
s tiofenos participam de cidoadies [2+1] com carbenos envolvendo a ligao C-2/C-3 e tambm de cicloadies
[2+2] com alquinos ativados ..
Q
CH30H
E-~-E/ .

Tiofeno 73
Por exemplo, o tetrametiltiofeno reage comdicianoacetileno sob catlise de A lCI
3
.
J c(+
S
CN
II
CN
Com3-aminotiofenos, que so enaminas potenciais, a cicloadio [2+2] consideravelmente facilitada e ocorre at
abaixo de O "C. Os cicloadutos so termicamente convertidos emderivados dos cidos 6-amino ftlicos. Isto ocorre com
abertura eletrocclica do anel do ciclobuteno via umtiepino eaextruso do enxofre.
o

QE
CsiE
5 ~
\
,
"
,
o Q
N
D,.
(1E
c: (xE


-5
~ E
5
+
(;J
~E
E
E
A dependncia do solvente nesta cicloadio marcante. A formao do aduto [2+2] requer meio aprtco,
enquanto, em meio prtico (ex.: CH
3
0H), o tieno [2,3-b]-5,6,7,7a-tetraidro-lH-pirrolizina formado. Como ave-
locidade de formao do produto a mesma em ambos os meios, plausvel que o produto primrio de uma
cicloadio [2+2] seja primeiro formado. A reao procede emmeio no polar evia alida emmeio de polaridade
mdia.
Reaes de abertura do anel
Os tiofenos no so polimerizados e nem hidrolisados por cidos de Brnsted moderadamente concentrados.
A abertura do anel demanda reagentes especiais, como o brometo de fenilmagnsio/dicloro bis(trifenilfosfano)
nquel (Il).
Uma outra reao de abertura do anel a dessulfurizao redutiva com nquel de Raney em etanol para formar
alcanos.
O nquel de Raney adsorve hidrognio durante sua preparao, o qual efetua areduo.
74 Tiofeno
Oxidao
Os tiofenos so oxidados comperxidos de cidos formando l-xido de tiofeno, o qual pode sofrer oxidao pos-
terior, levando a l,l-dixido de tiofeno.
Estes compostos tmtendncia maior que o tiofeno aparticipar de reaes de adio. Desta forma, na oxidao
do tiofeno comum excesso do cido m-cloroperbenzico, um produto bicclico produzido. Isto resulta de uma
cicloadio [4+2] do l-xido de tiofeno com as ligaes C-2/C-3 do l,l-dixido de tiofeno.
2
O

~
//S~O
lm-cPBA
O
[4+2J 1
Q
+
O
/.5"
11
0/ O
O