ISSN 1810-0791 Vol.

2, N 10
Braslia, setembro de 2005
Uso racional
de medicamentos:
temas selecionados
10
A eccia de Clcio e Vitamina D
na preveno de fraturas sseas
Lenita Wannmacher*
Pgina 1: A eccia de Clcio e Vitamina D na preveno de fraturas sseas
Resumo
Nos ltimos dois anos, ensaios clnicos randomizados e revises
sistemticas conduziram nova categorizao do benefcio te-
raputico da associao de clcio e vitamina D na preveno de
fraturas osteoporticas. No entanto, a metodologia de investigao
ainda precisa ser melhorada para que se tenha idia mais clara sobre
a eficcia dessa interveno. Perduram resultados controversos na
literatura. Porm, apesar de haver pequeno benefcio, tal indicao
no pode ser descartada quando o intuito prevenir fraturas no-
vertebrais, incluindo as de quadril, em pacientes idosos, institucio-
nalizados, com estado de deficincia de vitamina D e sem histria
prvia de fratura, com razovel segurana e a menor custo.
*Lenita Wannmacher professora de Farmacologia Clnica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), hoje atuando na Universidade de Passo Fundo,
RS. consultora do Ncleo de Assistncia Farmacutica da ENSP/FIOCRUZ para a questo de seleo e uso racional de medicamentos. membro efetivo do Comit de
Especialistas em Seleo e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, no perodo 2005-2009. autora de trs livros de Farmacologia Clnica.
Introduo
R
evisitando o tema Manejo racional da osteoporose:
onde est o real benefcio?, publicado em junho
de 2004, resolveu-se atualizar o que l estava escrito
sobre o benefcio da associao de clcio e vitamina D
na preveno de fraturas osteoporticas. Com ensaios
clnicos randomizados e revises sistemticas mais re-
centes, h nova categorizao daquele benefcio.
A incidncia de fratura relacionada osteoporose au-
mentou nas ltimas trs dcadas
1
, com a estimativa de ser
esse acrscimo progressivo, tendo em vista a crescente
longevidade do ser humano. A incidncia de fratura ps-
menopusica aumenta com a idade, quando tambm so
mais freqentes as quedas decorrentes de distrbios de
viso, diminuio de equilbrio e problemas neurolgicos.
As fraturas de quadril e vertebrais so as mais estudadas.
A incidncia de fratura de quadril varia conforme a
populao avaliada, sendo maior em mulheres magras,
de raa branca, de idade mais avanada, com histria
pessoal ou familiar de fratura de quadril e residentes em
regies urbanas, em que h atividade fsica reduzida e
comodidades vinculadas ao urbanismo
2
.

Nos homens, a
idade e o uso de corticosterides so fatores de risco.
O risco de fratura de quadril a partir dos 50 anos
estimado em 17% para mulheres e 6% para homens
brancos na Amrica do Norte
3
. A fratura de quadril
est intimamente relacionada a quedas (90% dos ca-
sos). Mulheres tendem a cair mais do que homens na
mesma faixa etria
4
.
As fraturas vertebrais no tm prevalncia real conheci-
da. Podem ser assintomticas em at 2/3 dos casos. Su-
gere-se que ocorram igualmente em homens e mulheres
at os 50 anos. A partir da, aumenta progressivamente
Pgina 2: A eccia de Clcio e Vitamina D na preveno de fraturas sseas
nas mulheres. Apenas 1/4 das fraturas vertebrais est
associado queda. O risco de recorrncia dessas fraturas
no primeiro ano de 19% em mulheres
5
.
Fraturas de punho aumentam a partir dos primeiros anos
ps-menopusicos, devido rpida perda ssea desse
perodo. Aps os 65 anos, h um plat em sua ocorrn-
cia, provavelmente pela reduo no uso de movimento
do brao como apoio em quedas.
A densitometria ssea tem baixa sensibilidade para
predio do risco de fraturas
5
.

Uma metanlise

de
11 estudos
6
, com avaliao de mais de 2 mil fraturas,
concluiu que aquele exame no capaz de identificar
indivduos sob risco de fratura. Em mulheres de 50
anos, com padres de osteoporose na densitometria
ssea, o risco de fratura nos prximos 10 anos de
45%. A maioria das fraturas de quadril, vrtebras ou
brao ocorrer em mulheres sem osteoporose avalia-
das nessa idade
7
.

Apesar dessa evidncia, ainda em 2006
observam-se muitos estudos que avaliam a eficcia das
intervenes nesse cenrio por meio da medida de
densitometria ssea.
A importncia mdica das fraturas est intimamente
relacionada s complicaes associadas: dor, inca-
pacidade, hemorragia, tromboembolismo, choque e
morte. O tipo de fratura influencia a sobrevida. As de
colo do fmur so as mais graves. Cerca de 20% das
mulheres ps-menopusicas morrem no primeiro ano
aps a fratura, representando um aumento na morta-
lidade de 12 a 20 % comparativamente a mulheres de
mesma idade, porm sem fratura
8
. A morbidade dessa
fratura principalmente relacionada incapacidade de
deambulao de forma independente. Cerca de 1/3
dos pacientes ficar impossibilitado de reaver esse
movimento. Dor nas costas, cifose, atrofia muscular,
diminuio da estatura, perda de funo e menor
qualidade de vida so as principais conseqncias das
fraturas de vrtebras
5
.
Logo, importante identificar intervenes eficazes e
com mnimos efeitos adversos na preveno de fraturas
osteoporticas
9
.

Clcio e vitamina D tm sido ampla-
mente usados em osteoporose, embora sua eficcia na
preveno de fraturas seja controversa.
Avalia-se aqui o papel preventivo da suplementao de
clcio aliada administrao de vitamina D, por meio
de ensaios randomizados e controlados, predominan-
temente publicados em 2005 e 2006, tendo diminuio
de fraturas como desfecho primordial.
Benefcio denido
Bisfosfonados: alendronato, risedronato
Hormnio da paratireide
Raloxifeno
Ranelato de estrncio
Benefcio provvel
Calcitonina
Clcio mais vitamina D ou anlogo de vitamina D
Bisfosfonados: clodronato, etidronato, ibandronato, pamidronato
Protetores de quadril
Anlogos de vitamina D (alfacalcidol ou calcitriol)
Benefcio desconhecido
Clcio isolado
Adequao do ambiente
Exerccio
Intervenes no-farmacolgicas multifatoriais
Benefcio improvvel
Vitamina D isolada
Provvel ineccia ou risco
Terapia de reposio hormonal
Quadro I. Preveno de fraturas
(Adaptado da referncia 8)
Preveno de Fraturas
osteoporticas
Em janeiro de 2005, o Clinical Evidence atualizou
a classificao de benefcio e risco das diferentes
medidas de preveno de fraturas em mulheres ps-
menopusicas, pr-menopusicas e homens, segundo
o quadro que segue
8
.
Pgina 3: A eccia de Clcio e Vitamina D na preveno de fraturas sseas
Como se v, a associao de clcio de vitamina D foi
categorizada como tendo provvel benefcio. Em estu-
dos anteriores, essa combinao determinou resultados
controversos.
Ensaio clnico controlado por placebo
10
realizado em 176
homens e 213 mulheres com 65 anos ou mais residentes
em domiclio mostrou que a suplementao diria de
clcio na dieta (500 mg) e de colecalciferol (700 UI) por trs
anos reduziu significativamente a ocorrncia de fraturas
no-vertebrais comparativamente ao placebo (11 versus 26
fraturas no-vertebrais, respectivamente; P=0,02).
Outro ensaio clnico randomizado e controlado por pla-
cebo
11
avaliou a eficcia da administrao diria de clcio
(1200 mg/dia) e colecalciferol (800 UI/dia) na preveno
primria de fraturas em 3.270 mulheres idosas (mdia de
idade de 84 anos), residentes em casas de sade. Aps
36 meses, o tratamento ativo reduziu a probabilidade de
fraturas de quadril em 29% (OR = 0,70; IC95%: 0,62

- 0,78; P<0,01) e de todas as fraturas no-vertebrais
em 24% (OR = 0,70; IC95%: 0,51 -0,91; P<0,01). O
estado de vitamina D foi detectado em somente 4,3%
das 3.270 pacientes, porque se assumiu que todas as
participantes tinham deficincia de vitamina D, como
ocorrera em um subgrupo (n=142), em que os nveis
sricos de 25-hidrxi-vitamina D estavam baixos antes
do incio do estudo
12
.
Novo ensaio clnico randomizado, duplo-cego e contro-
lado por placebo
13
, com dois anos de durao, confirmou
os resultados anteriores. A combinao fixa de clcio e
vitamina D3 e a associao dos frmacos em separado
foram comparadas a placebo. O risco relativo de fratura
de quadril no grupo placebo comparado com o trata-
mento ativo foi de 1,69 (IC95%: 0,96-3,0).
Ainda os mesmos autores avaliaram as repercusses
econmicas desse tratamento preventivo em sete pa-
ses europeus, mostrando que os custos totais no grupo
placebo foram maiores do que os verificados no grupo
que recebeu suplementao, resultando em benefcio
lquido de US$ 79.000-711.000 por 1000 mulheres
14
.
No tratamento de osteoporose induzida por cortico-
terapia, reviso Cochrane
15
de cinco ensaios clnicos
(n=274) comparou os efeitos de clcio e vitamina D
com clcio isoladamente e placebo sobre a preveno
de perda ssea. No houve diferena significativa em
relao incidncia de fraturas.
Estudos mais recentes compararam eficcia e segurana
da associao oral de clcio e vitamina D com as de
placebo e outras intervenes preventivas.
Preveno Primria
Comparaes com placebo
Ensaio clnico com seguimento por sete anos
16
rando-
mizou 36.282 mulheres ps-menopusicas sadias para
receber a associao de clcio e vitamina D3 (1000 mg
+ 400 UI/dia) ou placebo. A densidade ssea foi 1,06%
maior no grupo tratamento em comparao ao placebo
(P<0,01). No houve eficcia significativa sobre o risco
de fraturas de quadril (RD = 0,71; IC95%:0,52-0,97),
fraturas vertebrais clnicas (RD = 0,90; IC95%:0,74-
1,10) e fraturas totais (RD = 0,96; IC95%:0,91-1,02).
A ocorrncia de clculos renais foi maior no grupo da
associao. Os autores consideram que a dose de vita-
mina D usada (400 mg/dia) pode ser insuficiente para
induzir o efeito teraputico.
Editorial
17
que comenta o artigo acima coloca a questo:
deve-se recomendar rotineiramente essa interveno
para mulheres ps-menopusicas? Na opinio do edito-
rialista, a suplementao traz possveis benefcios sobre
a reduo de risco de fraturas, em que pese o aumento
de risco de clculos renais. Prefervel seria incremen-
tar o consumo diettico dirio de clcio e aumentar
a exposio vitamina D em mulheres sadias e sem
fatores de risco. Mesmo com a suplementao, perdura
o risco de fratura. Em pacientes com fatores de risco
bem definidos, a terapia com agentes de comprovada
eficcia est indicada.
Suplementao com clcio e vitamina D3 (1000 mg +
800 UI/dia) diminui a probabilidade de ocorrncia de
uma primeira fratura de quadril e de outras localizaes
no-vertebrais. No entanto, os resultados da metanlise
que fundamenta este POEM
18
so discrepantes compa-
rativamente a outros estudos.
Preveno Secundria
Comparaes com placebo/controle
Metanlise de 2005
19
avaliou a eficcia de suplemen-
tao oral de colecalciferol (700 a 800 UI/dia), com e
sem clcio concomitante, na reduo de fraturas de
quadril (cinco ECRs, n = 9.294) e outras fraturas no-
vertebrais (sete ECRs, n = 9820) em pessoas com mais
de 60 anos, institucionalizadas ou no. Em comparao
com a administrao isolada de clcio e com o placebo,
somente as mais altas doses de vitamina D reduziram
em 7,7% o risco relativo de fratura de quadril, cor-
respondendo a menos uma fratura a cada 50 pacientes
tratados por dois anos (NNT = 50; IC95%: 34 -109),
Pgina 4: A eccia de Clcio e Vitamina D na preveno de fraturas sseas
bem como de outras fraturas no-vertebrais (NNT=
28; IC95%: 19-49) em pacientes tratados ao menos
por um ano.

Os dados de vitamina D com e sem clcio
foram analisados conjuntamente.
Em reviso Cochrane
20
de sete ensaios clnicos (n =
10.376 idosos), a suplementao de vitamina D com cl-
cio marginalmente reduziu fratura de quadril (RR= 0,81;
IC95%: 0,68- 0,96) e de outras fraturas no-vertebrais
(RR = 0,87; IC95%: 0,78 -0,97), exceo de pacien-
tes com histria de fratura prvia de quadril (quatro
ensaios, 6.134 participantes, RR = 1,02, IC95%: 0,71-
1,47). Houve benefcio em pacientes institucionalizados
(dois ensaios, 3.853 participantes), tanto em fratura de
quadril (RR=0,75, IC95%: 0,62-0,92) quanto em outras
no-vertebrais (RR=0,85, IC95%; 0,74-0,98), no evi-
denciado em pacientes mantidos na comunidade. No
houve eficcia preventiva em fraturas vertebrais clnicas
(dois ensaios, 2.708 participantes com fratura prvia,
RR= 0,34, IC95%: 0,01-8,34). Calcitriol comparado
a colecalciferol, ambos associados a clcio, aumentou
a incidncia de efeitos adversos (hipercalcemia). Os
autores desta metanlise consideram a possibilidade
de vieses que afetariam os resultados, como a anlise
estatstica baseada em princpios de inteno de tra-
tar, o que poderia subestimar o nmero de eventos
nos grupos controles e de interveno, ou em ambos.
Tambm analisam as discrepncias de resultados frente
metanlise anteriormente descrita, atribuindo-as
no-incluso, na primeira, de trs amplos estudos com
18.046 participantes.
Em ensaio de desenho fatorial
21
, 5292 idosos com uma
fratura prvia foram randomizados para receber vitami-
na D3 isolada, clcio isolado, a associao de ambos (800
UI de vitamina D3 + 1000 mg de clcio, por via oral,
diariamente) ou placebo por perodo de 24-62 meses.
Dentre os participantes, 698 (13%) tiveram nova fra-
tura. Em 183 (26%), a fratura foi de quadril. Os grupos
no diferiram na incidncia de novas fraturas, quedas,
morte e em qualidade de vida. Os indivduos alocados
para a associao no reduziram significativamente a
incidncia de fraturas comparativamente aos do grupo
placebo (165 [12,6%] de 1.306 versus 179 [13,4%] de
1.332, respectivamente; HR = 1,01 [0,75-1,36]). Em
24 meses, 54,5% ainda usavam os medicamentos, o
que representa moderada adeso. Os efeitos adversos
potencialmente graves foram raros e no diferiram entre
os grupos. Uma crtica feita a esse estudo refere-se a
que nveis de vitamina D s foram medidos em peque-
na amostra (n=60; 1,1% da populao em estudo), o
que no permite definir o estado da vitamina D nesses
pacientes. Presume-se a existncia de menor deficin-
cia, por serem pacientes mais jovens do que em outros
estudos e vivendo na comunidade
22
.
Em estudo aberto, pragmtico, randomizado e contro-
lado
23
, a suplementao diria de clcio e colecaliferol
(vitamina D3) e um impresso com informaes sobre
ingesto de clcio e preveno de quedas foram dados
a 3.314 mulheres idosas com um ou mais fatores de
risco para fratura de quadril: fratura prvia, peso infe-
rior a 58 quilos, tabagismo, histria familiar de fratura
de quadril, mau estado de sade. O grupo controle
s recebeu o impresso. Aps seguimento mdio de
25 meses, evidenciou-se que a associao de clcio e
vitamina D no reduziu o risco de fratura clnica (OR
= 1,01; IC95%: 0,71-1,43). A razo de risco para
fratura de quadril foi de 0,75 (IC95%: 0,31- 1,78). A
qualidade de vida no diferiu significantemente entre
os grupos.
Comparaes com outros frmacos
Um total de 500 mulheres idosas com Doena de Al-
zheimer foram randomizadas para receber tratamento
com risedronato (2,5 mg/dia) ou placebo, combinados
com a associao de ergocalciferol e clcio (1000 UI +
1200 mg), sendo acompanhadas por 18 meses. Previa-
mente, as pacientes de ambos os grupos mostravam
deficincia de vitamina D com hiperparatireoidismo
compensatri o. Durante o per odo do estudo, a
densidade mineral ssea aumentou 4,1% no grupo
do risedronato e diminuiu 0,9% no grupo controle.
Fraturas no-vertebrais ocorreram em 29 pacientes
(24 de quadril) do grupo controle e em oito pacientes
(cinco de quadril) do grupo risedronato (RR= 0,28;
IC95%: 0,13-0,59)
24
.
Concluses
H ainda carncia de estudos de qualidade que definam
a questo da eficcia da associao clcio e vitamina D na
preveno de fraturas. Futura investigao necessria
nesse cenrio, com mais estrita seleo de participantes e
mais detalhada anlise nas revises sistemticas de ensaios
clnicos randomizados.
luz do conhecimento atual (quadro a seguir), algumas
recomendaes parecem racionais.
Em preveno primria de pessoas com baixo risco, deve-se
insistir na adoo de medidas no-medicamentosas. Quando
Pgina 5: A eccia de Clcio e Vitamina D na preveno de fraturas sseas
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O benefcio da interveno pequeno e varia em diferentes grupos de pacientes.
H benefcio teraputico em indivduos deficientes em vitamina D.
H reduo de fraturas de quadril e de outras no-vertebrais em idosos institucionalizados.
H maior benefcio em pacientes sem histria prvia de fratura.
No h eficcia preventiva em fraturas vertebrais.
O efeito da associao parece ser dose-dependente.
Calcitriol associa-se incidncia aumentada de hipercalcemia.

h necessidade de terapia medicamentosa, a associao de

clcio e vitamina D (1000 mg + 800 UI/dia) constitui a mais
simples e menos onerosa das estratgias que previnem
fraturas osteoporticas de quadril e outras localizaes
no-vertebrais. Embora com benefcio categorizado como
provvel, no pode ainda ser desconsiderada quando se
intenta prevenir aquela condio em pacientes idosos, ins-
titucionalizados, com estado de deficincia de vitamina D e
Evidncias relativas suplementao de clcio e vitamina D na preveno de fraturas
sem histria prvia de fratura, por ter razovel segurana e
menor custo. No Brasil, existem colecalciferol em associao
com vitamina A, calcitriol e 25-hidrxi-vitamina D, os dois
ltimos com custo mais alto.
Nos pacientes que fogem quele perfil ou apresentam risco
mais grave, melhor ser indicar a terapia com outros medi-
camentos definidamente mais eficazes.
Pgina 6: A eccia de Clcio e Vitamina D na preveno de fraturas sseas
Este Boletim direcionado aos profissionais de sade, com linguagem simplificada, de fcil compreenso. Representa a opinio de quem capta a informao em slidas e ticas
pesquisas disponveis, analisa e interpreta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevncia clnica no contexto nacional. Tal opinio se guia pela hierarquia
da evidncia, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revises sistemticas, metanlises e ensaios clnicos de muito bom padro metodolgico so mais considerados
que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinio
de especialistas (consensos, diretrizes, sries e relatos de casos). pela validade metodolgica das publicaes que se fazem diferentes graus de recomendao de condutas.
ISSN 1810-0791
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2005. Todos os direitos reservados.
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Tcnica de Medicamentos e Tecnologias da Organizao Pan-Americana da Sa-
de/Organizao Mundial da Sade Representao do Brasil e do Departamento
de Assistncia Farmacutica e Insumos Estratgicos da Secretaria de Cincia,
Tecnologia e Insumos Estratgicos do Ministrio da Sade.
Coordenadora da Unidade Tcnica de Medicamentos e Tecnologias:
Nelly Marin Jaramillo OPAS/OMS
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Coordenao da publicao: Adriana Mitsue Ivama. Texto e pesquisa: Lenita
Wannmacher. Reviso de Texto: Ana Beatriz Marinho de Noronha. Consultor de
Comunicao: Carlos Wilson de Andrade Filho OPAS/OMS. Normalizao: Centro
de Documentao (CEDOC) OPAS/OMS. Layout e Diagramao: Grifo Design
Ltda. Conselho Editorial: Cludia Osrio de Castro (NAF/ENSP/FIOCRUZ), Paulo
Picon (UFRGS), Paulo Srgio Dourado Arrais (UFC), Rogrio Hoefler (CEBRIM).
Vol. 2, N 11 - Antidiabticos orais:
comparaes entre diferentes intervenes
Ministrio
da Sade
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