Anda di halaman 1dari 23

REFERAT

PENYAKIT VON WILLEBRAND

OLEH
Desy Erina Arianti S.Ked
I1A005066

Pembimbing :
Dr. Wulandewi Marhaeni Sp.A

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Anak


Fakultas Kedokteran UNLAM – RSUD ULIN
Banjarmasin

Oktober, 2009
Bab I
Pendahuluan

Penyakit darah atau penyakit lain yang dapat mengakibatkan kelainan darah,
cukup mendapat perhatian dikalangan medis diseluruh dunia, termasuk juga di
Indonesia. Pada umumnya penyakit darah dibagi dalam golongan : penyakit darah
merah (sistem eritropoetik), penyakit darah putih (sistem granulopoetik), sistim
limfopoetik, sistim retikuloendothelial, penyakit trombosit (sistem trombopoetik) dan
penyakit perdarahan (diathesa hemorrhagik yang disebabkan karena kelainan
pembekuan darah, berkurangnya jumlah trombosit dan menurunnya resistensi dinding
pembuluh darah).1
Salah satu penyakit perdarahan yang sering terjadi adalah penyakit Von
Willebrand disease (VWD), yaitu suatu gangguan koagulasi herediter akibat
defisiensi atatu disfungsi dari faktor von Wiilebrand (VWF) –suatu protein plasma
yang memediasi terjadinya adhesi platelet pada bagian pembuluh darah yang terlku
dan juga mengikat dan menstabilisasikan faktor pembekuan darah VIII (fVIII) di
sirkulasi. Terjadinya defek pada VWF dapat mengakibatkan perdarahan akibat
ganggunan adhesi platele ataudengan mengurangi konsentrasi dari faktor VIII2.
Prevalensi dari VWD sangat bervariasi, yaitu antara 0,0023 hingga
0,01 persen. Bila diagnosis dari VWD dilihat dari berbagai pendekatan berbeda,
seperti gejala perdarahan, kadar VWF yang rendah, dan adanya riwayat penyakit pada
keluarga, maka prevalensi VWD meningkat, masing-masing 0,6 persen, 0,8 persen,
dan 1,3 persen. Perbedaan ini mengindikasikan perlunya suatu informasi yang lebih
baik mengenai hubungan antara kadar VWF dengan terjadinya perdarahan3.
Berikut adalah sebuah tinjauan pustaka yang membahas mengenai salah satu
gangguan perdarahan, yaitu penyakit von willebrand.

Bab II
Tinjauan Pustaka
A. Penyakit von Willebrand (hemofilia vaskuler)
Pada tahun 1926, seorang ahli hematology berkebangsaan Finlandia bernama
Erik A. von Willebrand menerangkan pertama kali mengenai kasus kelainan
perdarahan yang kemudian diabadikan dengan namanya. Pada awalnya penyakit ini
dijabarkan dengan sebutan Alandic Hemorgagic Disease, (Pulau Aland adalah sebuah
pulau di bagian negara Finlandia, tempat von Willebrand mendalami ilmu mengenai
penyakit perdarahan familial yang memiliki nilai trombosit normal). Saat itu,
dilaporkan sebuah kasus pada seorang anak perempuan berumur 13 tahun dengan
keluhan perdarahan mukosa multipel secara episodik. Empat dari sebelas saudaranya
mengalami hal yang serupa. Dengan diketahui adanya keterlibatan tingkat autosom,
maka penyakit ini oleh von Willebrand dinamakan Pseudohemofilia Herediter.4

Gambar 1. Erik Adolf Von Willebrand (1847-1937)


Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang paling
sering terjadi.4 Penyakit ini tidak sesering hemofilia A (defisiensi faktor VIII) tetapi
mungkin lebih sering daripada hemofilia B (defisiensi faktor IX).3 Penyakit ini
dikenal dalam berbagai subtipe (I, II dan III), namun yang paling terjadi adalah tipe I.
Pada tipe I diturunkan secara autosom dominan, sedangkan tipe II dan III autosom
resesif. Seperti pada hemofilia, kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan
tersebut diyakini sebagai akibat mutasi genetis. Pada sebagian besar pasien bersifat
asimptomatik.5
Penyakit Von Willebrand terjadi pada jenis kedua kelamin yang diwariskan
sebagai trait autosom dominant dan resesif.3 penyakit ini disebabkan oleh kurangnya
produksi protein von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Protein von
willebrand mengandung komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII
dalam plasma. 4

gambar 2. Domain protein von Willebrand 6

B. Definisi Penyakit von Willebrand


Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang terjadi
akibat defek dari VWF. Penyakit ini diklasifikasikan berdasarkan syarat yang disusun
subkomite ISTH yang pertama kali dipublikasikan tahun 1994 dan diperbarui pada
tahun 2006.
6
Tabel 1 Klasifikasi penyakit von willebrand

Klasifikasi ini disusun dengan tujuan untuk mengarahkan ke relevansi secara


klinis pada penatalaksanaannya. Kategori diagnosis didefinisikan untuk
mempersingkat mekanisme patofisiologi dan dihubungkan dengan respon tatalaksana
dengan DDAVP atau produk darah. 6
Penyakit ini secara umum dibagi dalam tida kelompok besar. Defisiensi
kuantitatif parsial (tipe 1), defisiensi kualitatif (tipe 2) dan defisiensi total (tipe 3). 10,13
Tipe 2 terbagi lagi menjadi empat varian (2A, 2A, 2M, 2N) berdasarkan fenotipe
detil basa. Subtipe terbaru (2M) ditambahkan untuk mencakup varian yang memiliki
penurunan fungsi trombosit dependen (vWF:RCo), tetapi tidak dengan penurunan
secara signifikan molekul multimer berat. Subtupe 2N, mempresentasikan istilah
“Normandy”, dimana individu pertama kali teridentifikasi, dengan penurunan FVIII
akibat defek pada ikatan FVIII.6
Tipe 1 diperkirakan terdapat pada individu dengan penyakit von willebrand
asimptomatik. Varian Tipe 2 mencakup empat. Di Perancis, distribusi tipe 2A sekitar
30 persen, tipe 2B 28 persen, tipe 2M 8 persen, dan tipe 2N 34 persen. Namun, hal ini
berbeda di tiap negara. 6
Defek molekuler yang mengakibatnkan penyakit von willebran
telah banyak diterangkan. Saat ini setidaknya 316 mutasi gen vWF telah
dilaporkan di beberapa kumpulan etnis populasi dunia. Mayoritas
kececatan ini berupa mutasi missence yang berhubungan dengan
abnormalitas fungsional (tipe IIA , IIB dan varian defek pengikatan faktor
13
VIII)

B.1. Penyakit Von Willebrand Tipe 1

Tipe I ditemukan pada indivvidu yang memiliki defisiensi secara kuantatif


parsial dari faktor von Willebrand. Kadarnya dalam plasma rendah, sementara adhesi
trombosit normal dan pengikatan FVIII normal. Evaluasi laboratorium
memperlihatkan penurunan konsentrasi dan fungsi faktor von Willebrand (vWF : Ag
dan vWF RCo). Tingkat pembekuan darah FVIII biasanya parallel dengan vWF. Pada
tipe I, biasanya rasio antara FVIII berbanding vWF berkisar 1,5-2,0. pada
kebanyakan individu yang menderita tipe I hasilnya adalah nilai FVIII normal ( atau
menurun ringan).4
Spectrum mutasi memperlihatkan bahwa pada tipe 1 telah diketahui dalam dua
kelompok besar. Yang pertama, penyakit yang berat namun partikuler. Disini
dikatakan terjadi penetrasi yang tinggi disebabkan adanya mutasi vWF dominant
yang mengintervensi transport intrasel dimerik pro-vWF atau terjadi suatu
pembersihan yang cepat (rapid clearance) dalam sirkulasi. Penderita memiliki kadar
vWF <20 IU/dL kebanyakan mutasi yang terjadi suatu substitusi asam amina tunggal
pada domain D3. satu mutasi yang berhubungan dengan rapid clearance dilaporkan
terjadi pada domain D4.4
Penegakan diagnosis Tipe I ini lebih sulit dilakukan bila kadar vWF tidak
terlalu terlihat penurunannya. Kadarnya rata-rata di dalam plasma sekitar 100 IU/dL
dan sekitar 95 % kadar dalam plasma berkisar pada rentang 50-200 IU/dL. Gejala
perdarahan sering didapatkan pada populasi yang sehat dan bersifat insidental.6

B.2. Penyakit Von Willebrand tipe 2


Penampilan klinis pada beberapa indivisu dengan varian tipe 2 berbeda dengan
tipe I dalam hal perdarahan yang terjadi lebih berat. Pada varian tipe 2A dimana hal
ini terjadi penurunan adhesi trombosit akibat dari penurunan proporsi multimer vWF
yang besar. Kadar vWF:Ag dan FVIII mungkin normal atau terjadi sedikit menurun,
namun fungsinya menurun yang diperlihatkan oleh turunnya nilai vWF:Rco. Tipe 2A
ini kemungkinan terjadi akibat mutasi pada gen yang mengintervensi pembentukan
atau sekresi multimer besar, atau dapat juga akibat mutasi yang dapat mengakibatkan
peningkatan kerentanan multimer vWF terhadap degradasi proteolitik dalam
sirkulasi.14 Pasien dengan tipe ini biasanya mengalami mutasi missence pada domain
A2 pada protein faktor von Willebrand, dimana domain ini disandikan dari tiga
bagian gen vWF exon 28.15 Mutasi yang terjadi pada exon 28, 189kb dan
mengandung 52 exon. 17
Pada varian tipe 2B, disebabkan mutasi patologis yang menyebabkan
peningkatan ikatan antara vWF dan trombosit, sehingga memicu terjadinya degradasi
proteolitik dan deplesi yang berat pada sistem fungsional multimer vWF. Dengan
adanya pengikatan yang kuat dari vWF yang ”mutan” akan mencegah trombosit
untuk melapisi lapisan pembuluh darah yang cedera. Meskipun hasil pemeriksaan
laboratorium tipe 2B ini tidak jauh berbeda dengan tipe 2A atau tipe 2M, namun tipe
2B memiliki secara khas memiliki trombositopenia yang dapat dieksaserbasi oleh
tindakan bedah, kehamilan atau sebab lain. Trombositopenia ini kemungkinan
disebabkan adanya sekuestrasi reversibel antara vWF dan agregasi trombosit pada
mikrosirkulasi. Agregasi ini dapat dipecah oleh aksi ADAMTS13 pada vWF, yang
mengakibatkan penurunan multimer vWF yang nyata dan terjadi tanda-tanda yang
mengarah pada degradasi proteolitik. Penegakan diagnosis tipe 2B bergantung pada
peningkatan ristocetin yang diinduksi agregasi trombosit (ristocetin induced platelet
aggregation : RIPA). Mutasi yang terjadi pada tipe ini adalah pada vWF domain A1,
yang mengubah konformasi bila berikatan dengan glikoprotein Ib (GPIb) pada
trombosit.6
Pada tipe 2M, mencakup varian dengan penurunan adhesi trombosit dan vWF
yang tidak disebabkan oleh tidak terbentuknya multimer vWF. Mutasi yang terjadi
pada tipe ini mengurangi interaksi vWF dengan glikoprotein Ib (GPIb) trombosit,
atau dengan jaringan pengikat dan tidak berkaitan langsung dengan pembentukan
multimer. Skrining laboratorium membuktikan bahwa tipe 2M dan 2A mirip,
perbedaan keduanya dapat dibuktikan dengan elektroforesis gel multimer. Mutasi
yang terjadi pada tipe 2M telah diidentifikasi pada domain A1, hal ini akan
mengganggu pengikatan terhadap glikoprotein Ib (GPIb).8 Tipe ini tidak mudah
dibedakan dengan tipe 1 disebabkan karena sulitnya mendeteksi discrepancy antara
antigen dan vWF funsional, terlebih apabila kadar protein dalam plasma rendah atau
vWF:Rco tidak dievaluasi secara tepat.18
Penyakit von Willebrand Tipe 2N disebabkan oleh mutasi yang mengakibatkan
terganggunya pengikatan FVIII, penurunan kadar FVIII, dengan gambaran ini
menjadikannya sebagai keadaan ”penyamaran” dari hemofilia A. Pada kasus yang
tipikal, kadar FVIII menjadi kurang daro 10 persen dengan vWF:Ag dan vWF:Rco
yang normal. Diskriminasi antara hemofilia A dan tipe 2N memerlukan pemeriksaan
pengikatan FVIII dan vWF. Mutasi yang sering terjadi pada tipe 2N tampak pada
tempat pengikatan vWF oleh FVIII, dimana terletak antara residu Ser764 dan
Arg1035, domain D, dan bagian dari domain D3.6,19 Mutasi yang sering terjadi pada
Arg854Gln, memiliki efek yang lebih ringan pada pengikatan FVIII dan cenderung
menyebabkan fenotipe tipe 2N yang tidak berat. 8

B.3. Penyakit von Willebrand tipe 3


Tipe 3 ini memiliki karakteristik tidak terdeteksinya protein faktor von
Willebrand serta aktivitasnya. Kadar FVIII biasanya sangat rendah (1-9IU/dL).mutasi
Nonsense dan Frameshift, menyebabkan penyakit tipe ini meskipun mutasi akibat
delesi yang besar, mutasi splice-slice dan mutasi missence juga dapat
19
menyebabkannya. Pada pasien dengan tipe ini dapat membentuk alloantibodi
terhadap vWF dalam hal merespon tranfusi produk plasma. Alloantibodi Anti vWF
dapat menghambat efek hemostatik terapi dengan menggunakan produk darah, dan
kemungkinan mengancam jiwa akibat reaksi alergi yang ditimbulkannya. Hal ini juga
dapat disebabkan adanya delesi gen vWF yang besar.6

B.4. Penyakit von Willebrand yang Didapat

Penyakit ini ditujukan untuk keadaan dimana adanya defek pada konsentrasi,
struktur atau fungsi yang tidak diturunkan langsung akan tetapi sebagai suatu
konsekuensi dari kelainan medis. Gambaran laboratorium mirip dengan penyakit von
Willebrand, mencakup turunnya nilai vWF:Ag, vWF:Rco atau FVIII.6
Keadaan ini biasanya dapat terjadi melalui satu diantara tiga mekanisme
berikut : pertama, clearance autoimun10,20 atau inhibisi faktor von Willebrand. Kedua,
peningkatan proteolisis faktor von Willebrand. Ketiga, peningkatan vWF oleh
trombosit atau permukaan yang lain. Mekanisme autoimun dapat menyebabkan
penyakit von Willebrand didapat dalam hubungannya dengan penyakit
limfoproliferatif,21 gammopati monoklonal, sistemik lupus eritematosus, penyakit
10,12,16
autoimun lainnya dan keganasan. Selain itu, keadaan yang didapat ini dapat
terjadi pada hipotiroid yang disebabkan mekanisme nonimun. Beberapa jenis obat
yang juga berhubungan antara lain asam valproat, griseofulfin, ciprofloxasin, serta
cairan hidroxyetil.6
.
C. Patofisiologi Penyakit Von Willebrand
Sejak tahun 1980, pengetahuan molekul dan seluler telah mendefinisikan
hemofilia A dan penyakit von willebrand secara jelas. mutasi dan subtipe penyakit
von willebrand. Penyakit ini disebabkan oleh abnormalitas (secara kuantitatif dan
kualitas) faktor von Willebrand, dimana merupakan suatu glikoprotein multimerik
yang berfungsi sebagai protein pembawa faktor VIII (FVIII). Faktor von Willebrand
juga diperlukan dalam fungsi normal adesi trombosit. Dengan demikian, faktor ini
berfungsi primer (adesi trombosit) dan sekunder (melibatkan Faktor VIII) dalam
proses hemostasis. Pasien dengan penyakit von willebrand yang berat memiliki gen
faktor VIII yang normal pada kromosom X, sebagian kecil terdapat gen vWF yang
abnormal pada kromosom 12. Gen vWF terlokalisasi di dekat ujung lengan pendek
kromosom 12, pada 12p13.3. gen ini memanjang sekitar 178 kb DNA dan
mengandung 52 exon.6
Pada bagian lain, pseudogen vWF yang belum diproses terletak pada
kromosom 22q12.2. pseudogen ini, memanjang sekitar 25 kb DNA dan berhubungan
dengan 23-24 exon. Segmen gen ini mengkode domain A1A2A3 yang mengikat
tempat untuk glikoprotein Ib (GpIb) trombosit dan kolagen, sebaik pengikatan pada
tempat yang dipecah oleh ADAMTS13.6
Gen vWF dan pseudogen telah dibedakan dari DNA sekuens. Pseudogen
terdapat pada sel manusia dan kera besar. Pseudogen vWF menyulitkan deteksi
mutasi gen vWF karena polymerase chain reactions (PCRs) tidak dapat menampilkan
amplifikasi segmen dari kedua lokus. Namun demikian, kesulitan ini dapat diatasi
dengan penanganan secara teliti PCR primer gen spesifik. Pseudogen vWF bertindak
sebagai reservoir mutasi sehingga dapat diperkenalkan dengan lokus. Sebagai contoh,
beberapa mutasi yang tidak tampak atau berpotensial patogen diidentifikasi pada
exon 27 dan 28 pada gen vWF pada individu dengan penyakit von Willbrand. 6
Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen vWF.
Dalam hal yang bertolak belakang dengan Hemofilia A, dimana re-arrengement gen
mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang berat, pada penyakit von
willebrand sering tidak terjadi recurring mutation.
Pada hemostasis primer, faktor von Willebrand menempel pada trombosit
melalui reseptor spesifik glikoprotein Ib pada permukaan trombosit dan bertindak
sebagai jembatan perekat antara trombosit dan subendotelium yang rusak. Sedangkan
pada hemostasis sekunder, faktor von Willebrand menjaga agar FVIII dari degradasi
dan mengantarkannya ke lokasi cedera.7
Faktor von Willebrand terdiri dari subunit dimmer yang terhubung oleh suatu
bentuk ikatan disulfide dari kompleks multimers. Fungsi multimer utamanya untuk
membawa FVIII. Sedangkan multimer dengan berat molekul yang lebih berat
memiliki tempat pengikatan trombosit lebih banyak dan memiliki daya rekat yang
lebih besar. Setiap subunit multimers memiliki tempat untuk reseptor glikoprotein Ib
untuk trombosit yang tidak teraktivasi dan reseptor glikoprotein IIb/IIIa pada
trombosit yang teraktivasi. Keadaan ini menjadikan adhesi dan agregasi trombosit
penting untuk fungsi normal trombosit.7
Daerah pengikatan FVIII pada faktor von Willebrand telah dilokaliasasi pada
NH2-terminal 272 asam amino bagian dari protein matur.9 hubungan antara FVIII dan
faktor von willebrand dapat dihambat oleh antibody monoclonal anti vHF (anti
faktor von willebrand), W5-6A, yang dipetakan oleh epitop antara Thr 78 dan Thr 96
di dalam 272 daerah ikatan asam amino. Mutasi yang bertenggungjawab terhadap
terganggunya pengikatan faktor VIII dilaporkan berada pada epitop yang sama.
Bagian dari domain pengikatan faktor von willebrand didalam faktor VIII bersifat
asam (acidic).8
Gambar 3. Ilustrasi peran trombosit dan faktor von willebrand 9

Hemostasis dan koagulasi adalah serangkaian kompleks reaksi yang


menyebabkan pengendalian perdarahan melalui pembentukan trombosit dan bekuan
fibrin pada tempat cedera. Pembekuan diikuti resolusi atau lisis bekuan dan
regenerasi endotel. Pada keadaan hemostatik, hemostasis dan koagulasi melindungi
individu dari perdarahan masif akibat trauma. Trombosit merupakan fragmen sel
granuler berbentuk cakram, tidak berinti yang penting untuk proses hemostasis dan
6
koagulasi. Trombosit ini berdiameter 1-4 mikrometer dan memiliki siklus hidup
hari. Pada pewarnaan Wright, sel ini akan terlihat biru muda dengan granula
berwarna merah ungu. Pada membran trombosit diabsorbsi faktor V, VIII, IX, protein
kontraktil aktomiosin (trombostenin) dan beberapa protein serta enzim lain.11
Faktor-faktor pembekuan, kecuali faktor VIII (tromboplastin jaringan ) dan
faktor VI (ion kalsium), merupakan protein plasma yang berada dalam sirkulasi darah
sebagai molekul inaktif. Prakalikrein (faktor Fletcher) dan kininogen (Faktor
Fitzgerald) dengan berat molekul tinggi, bersama faktor XII dan XI disebut faktor
kontak dan diaktivasi pada saat cedera dengan berkontak dengan permukaan jaringan.
Aktivasi faktor koagulasi diyakini terjadi karena enzim memecahkan fragmen bentuk
prekursor yang tidak aktif, oleh karena itu disebut prokoagulan. Tiap faktor yang
diaktivasi, kecuali faktor V,VIII,XIII dan I, merupakan enzim pemecah protein yang
mengaktivasi prokoagulan berikutnya.11
Hepar merupakan tempat sintesis semua faktor koagulasi kecuali faktor VIII
dan mungkin faktor XI dan XIII. Vitamin K penting sintesis faktor protrombin II,
VII, IX dan X. Bukti yang memberi kesan bahwa faktor VIII merupakan molekul
kompleks yang terdiri atas tiga subunit yang berbeda antara lain : 1)bagian
prokoagulan, yang mengandung antihemofilia (VIIIAHG) yang tidak dijumpai pada
pasien hemofilia klasik. 2) subunit lain yang mengandung tempat antigenik, dan 3)
faktor von Willebrand (VIIIVWF) yang diperlukan untuk adhesi trombosit pada
pembuluh darah. 11
Fase koagulasi diawali dalam keadaan homeostasis dengan adanya cedera
vaskuler. Vasokonstriksi merupakan respon segera terhadap cedera, yang diikuti
denagn adhesi trombosi pada kolagen dinding permbuluh darah. ADP dilepas oleh
trombosit, menyebabkan agregasi trombosit. Sejumlah kecil trombin juga
merangsang agregasi ini. Faktor III (trombosit) juga mempercepat pembekuan
plasma. Dengan cara ini terbentuklah sumbatan trombosit, kemudian segera diperkuat
oleh protein filementosa yang dikenal sebagai fibrin. 11
Produksi fibrin dimulai dengan perubahan faktor X menjadi faktorXa. Faktor
X dapat diaktivasi melalui dua rangkaian reaksi, yaitu reaksi jalur ekstrinsik dan
intrinsik. Pada jalur ekstrinsik memerlukan faktor jaringan yang dilepaskan oleh
endotel pembuluh darah pada saat cedera, namun faktor jaringan tidak terdapat di
dalam darah maka disebut sebagai faktor ekstrinsik koagulasi. Rangkaian reaksi
lainnya adalah jalur intrinsik. Disebut demikian karena rangkaian reaksi ini
menggunakan faktor yang terdapat di dalam sistem vaskuler plasma. Dalam
rangkaian ini terjadi reaksi kaskade (Cascade), aktivasi satu prokoagulan
menyebabkan aktivasi bentuk pengganti. Jalur reaksi ini dimulai dengan plasma yang
keluar terpajan dengan kulit atau kolagen di dalam pembuluh darah yang rusak.
Faktor jaringan tidak diperlukan, tetapi trombosit yang melekat pada endotel cukup
berperan. Faktor XIII, XI dan IX harus diaktivasi secara berurutan, dan faktor VIII
harus dilibatkan sebelum faktor X dapat diaktivasi.11
Proses ini berlanjut sehingga masuk dalam jalur bersama. Aktivasi faktor X
terjadi sebagai akibat reaksi jalur ekstrinsik dan intrinsik. Pembentukan fibrin
berlangsung jika faktor Xa yang dibantu fosfolipid dari trombosit yang diaktivasi,
memecah protrombin membentuk trombin. Selanjutnya, trombin memecahkan
fibrinogen membentuk fibrin. Fibrin pada awalnya merupakan jeli yang dapat larut,
distabilkan oleh faktor XIIIa dan mengalami polimerasi menjadi jalinan fibrin yang
kuat. 11

Gambar 5. Kaskade proses pembekuan 5

Faktor von Willebrand (vWF) disintesis dalam dua bentuk tipe sel. Di dalam
endotel vaskuler, vWF ini disintesis dan disimpan dalam bentuk granul sekretori
(Weibel-Palade bodies) yang dapat dilepaskan bila terjadi stres atau akibat obat
seperti desmopressin (DDAVP, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin), suatu obat
yang analog dengan vasopressin. vWF ini juga disintesis di sumsum tulang sebagai
megakaryosit dimana penyimpanannya pada granul trombosit alfa, yang akan
dilepaskan mengikuti aktivasi trombosit. Desmopressin tidak menyebabkan
6
pelepasan faktor vWF trombosit.
Faktor von Willebrand merupakan protein yang terbentuk dari subunit identik
menjadi untaian linear dengan ukuran bervariasi menjadi multimers. Multimers ini
dapat mencapai berat molekul lebih dari 20 juta Dalton dan panjang lebih dari 2
mikrometer. Sel kompleks ini memproses dimerisasi di dalam retikulum endoplasma,
glikosilasi di dalam retikulum endoplasma dan kompleks golgi dan menyimpannya
dalam granul. Dua proses terakhir dikendalikan di bawah propeptida vWF (vWFpp)
yang dipecah dari vWF pada saat penyimpanan. Faktor von willebrand yang dilepas
ke sirkulasi diikuti peningkatan secara paralel FVIII, namun belum jelas bagaimana
hubungan antara protein ini.6
Kompleks vWF dan FVIII di dalam plasma bersirkulasi seperti ikatan
kompleks protein yang tidak beriteraksi kuat dengan trombosit atau sel endotel pada
kondisi basal. Namun apabila terdapat cedera vaskuler, vWf akan bersinggungan
dengan subendotel. vWF akan menyebabkan aktivasi dan perlekatan trombosit dan
kemudian mengagregasi fosfolipid trombosit. Hal ini memfasilitasi proses
pembekuan yang diperankan FVIII. Dengan karakteristik spesifik dari hemostasis dan
fibrinolisis pada permukaan mukosa, gejala yang muncul pada vWD lebih berat di
jaringan ini. 6
Faktor von Willebrand secara primer diperoleh dari sintesis endotelial.
Trombosit dan vWF sel endotel dilepas secara lokal mengikuti aktivasi seluler
dimana vWF ini berperan dalam perkembangan sumbatan atau trombus hemostasis.
Faktor von Willebrand plasma memiliki waktu paruh sekitar dua belas jam (dengan
batas antara 9-15 jam). vWF ini merupakan multimer besar yang menjadi target
(subjek) dari proses degradasi fisiologis oleh metalloprotease ADAMTS13 (A
Disintegrin-like And Metalloprotease domain [reprolysin type] with Thrombospondin
type I motifs).10 Defisiensi ADAMTS13 ini berhubungan dengan mikroangiopati
patologis dari thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP).19, 26 Bentuk varian yang
paling sering tipe 2A memiliki karakteristik peningkatan kerentanan terhadap
ADAMTS13.6, 12

D. Diagnosis Penyakit Van Willebrand

Menegakkan diagnosis penyakit von Willebrand pada pasien tipe 2 (dan


varian) serta tipe 3 berdasarkan tes inisial penyakit von willebrand (vWF:Ag,
vWF:RCo:FVIII). Untuk subtype spesifiknya dapat dibedakan dengan analisi
multimer. Namun, untuk tipe 1 biasanya cukup sulit karena tidak semua individu
yang memiliki penurunan kadar faktor von willebrand memiliki defek gen molekuler.
Meskipun demikian, individu yang tidak memiliki abnormalitas pada gen vWF
seharusnya didiagnosis sebagai penderita penyakit von willebrand, mengingat
turunnya kadar vWF dengan gen vWF normal belum sepenuhnya dimengerti para
klinisi sepakat bahwa pasien dengan kadar vWF kurang dari 30 IU/dl kemungkinan
mengidap penyakin von willebrand. 10
.
Tabel 2. Perbandingan Gejala pada tipe penyakit von willebrand
Tabel 3. Perbandingan Hasil laboratorium yang diharapkan

F. Laboratorium

Sebuah algoritme dapat digunakan untuk mendiagnosis penyakit ini (gambar


6). Tes laboratorium idealnya memiliki sensitivitas tinggi sehingga dapat digunakan
sebagai skrining awal. Namun, tidak terdapat tes yang sesuai. Pada beberapa dekade
yang lalu, activated partial thromboplastin time (PTT) dan bleeding time (BT)
direkomendasikan sebagai tes diagnostik. Tes ini mungkin dapat mendiagnosis
penyakit von Willebrand tipe 3 yang berat, namun banyak pasien dengan kondisi ini
yang memiliki PTT dan BT normal. Evaluasi hemostasis inisial biasanya tercakup
hitung trombosit, hitung darah lengkap, PTT, PT, trombin time.9,22
Gambar 6. Bagan alur pemeriksaan laboratorium

H. Terapi Penyakit von Willebrand :

1. Terapi “Nonreplacement“ : DDAVP (Desmopressin : 1-desamino-8-arginine


vasopressin)
a. Mekanisme aksi :
DDAVP merupakan derivate dari hormone antidiuretik, vasopressin. DDAVP
menstimulasi pelepasan vWF dari sel endotel melalui efek agonis pada reseptor
vasopressin V2. DDAVP meningkatkan konsentrasi vWF plasma melalui siklik
AMP yang termediasi pelepasan vWF dari sel endotel (Weibel-Pallade bodies).
FVIII akan meningkat setelah penggunaan desmopressin. Namun,
mekanismenya masih belum dapat dipastikan. DDAVP dapat menginduksi
pelepasan activator plasminogen jaringan (tPA), namun hal ini langsung
diinaktivasi oleh inhibitor plasminogen activator (PAI-1) dan tidak menunjukkan
terjadinya fibrinolisis atau perdarahan.6
b. Dosis
Dosis standar 0,3 mikrogram/kilogram intravena dalam 30-50 ml normal saline
selama lebih dari 30 menit, dengan peak increment 30-90 menit post tranfusi
FVIII dan vWF.
Penggunaan secara nasal ( desmopresin asetat dosis tinggi) efektif untuk
perdarahan minor, namun pemberian intravena lebih dipilih untuk profilaksis
dan perdarahan mayor.6
c. Pengawasan
Pasien dengan terapi desmopresin harus berdasarkan hasil terapi percobaan
(therapeutic trial). Aktivitas vWF:RCo dan FVIII harsu diukur sebelumnya dan
diulang 1 jam setelah pemberian DDAVP. Pemeriksaan vWF :RCo dan FVIII
tambahan 2-4 jam, dilakukan pada pasien yang memiliki riwayat respon buruk
pada terapi.6
d. Komplikasi
efek minor yang terjadi antara lain : flushing pada wajah, hipertensi transient dan
hipotensi, sakit kepala, keluhan gastrointestinal, retensi air (meningkatkan
osmolalitas urin). Pasien harus membatas masukan cairan untuk
mempertahankan kadar DDAVP selama 24 jam. Kejang dapat terjadi pada kasus
hiponatremia, terutama pada anak. para ahli hematologi tidak menggunakan
DDAVP pada anak dibawah umur 2 tahun. 6
2. Terapi Replacement untuk meningkatkan Faktor von Willebrand. Pada tahun
2007 bulan Januari, Humate-P ® konsentrat plasma yang diijinkan beredar untuk
mengganti vWF pada kasus penyakit von Willebrand. Selain itu, Koate DVI ® ,
Monoclate P®, Monarc M®, and Hemofil M®; Helixate FS®, Kogenate FS®,
Recombinate®, Advate®, and ReFacto®. 10
Saat ini, kriopresipitat jarang digunakan untuk mengobati penyakit von
Willebrand kecuali pada kondisi potensi paparan agen infeksi yang dapat dibatasi
dengan menggunakan donasi langsung. Selain itu, hal ini dilakukan apabila situasi
mengancam jiwa dan tidak terdapat konsentrat faktor von Willebrand. Tranfusi
trombosit manusia mengandung 10-15 persen vWF dari total darah, dan digunakan
untuk menangani perdarahan pada penyakit von willebrand. 6
Terapi lain yang dapat digunakan adalah penggunaan preparat antifibrinolitik.
Asam aminokaproat dan asam traneksamat merupakan obat yang menginhibisi
konversi plasminogen menjadi plasmin,6,14 sehingga menghambat fibrinolisis dan
membantu stabilisasi pembekuan darah. Obat ini dapat digunakan oral dan
intravena untuk mengobati perdarahan mukosa yang ringan pada pasien dengan
von willebrand. Pada perdarahan ringan-sedang asam traneksamat dapat diberikan
oral setiap 6 jam. Asam kaproat yang digunakan 50-60 mg.kgBB. dosis yang lebih
rendah (25mg/kgBB) dapat digunakan pada pasien dengan keluhan gastrointestinal.
Dosis Asam traneksamat diberikan intravena 10 mg/kgbb setiap 8 jam.6
Pada penyakit von willebrand yang di dapat, pada beberapa kasus dapat
diobati dengan melakukan tatalaksana yang tepat pada penyakit yang
mendasarinya. Misalnya bedah, radiasi, kemoterapi atau imunosupresan. Meskipun
demikian, pada sebagian besar pasien intervensi terapeutik dibatasi untuk suportif
mengendalikan perdarahan atau komplikasinya. Pada kasus ini, penatalaksanaan
yang dapat dilakukan adalah desmopressin, konsentrat faktor VIII/vWF,
imunoglobulin intravena dosis tinggi, kostikosteroid, tranfusi tukar plasma,
imunoabsorbtion dan faktor VIII yang teraktivasi.21
Pasien yang mendapatkan konsentrat vWF atau FVIII ternyata memiliki
durasi respon yang bervariasi. Untuk itu penting dilakukan pengukuran kadar vWF
:Rco dan FVIII sebelum dan sesudah pemberian Desmopresin atau konsentrat vWF
dan FVIII yang berguna menentukan interval dosis. Pada pasien dengan respon
inadekuat terhadap desmopresin dan konsentrat dapat diberikan imunoglobulin G
(IGIV : 1 gram/kgbb per hari selama dua hari), diberikan tunggal. Hal ini efektif
mengendalikan perdarahan dan meningkatkan aktivitas vWF:Rco selama tiga
minggu.6
E.

Bab III

Kesimpulan

Kesimpulan
Penyakit von willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang diturunkan
secara autosom dominan (tipe I), autosom resesif (tipe II dan III). Seperti pada
hemofilia, kasus terjadi tanpa riwayat keluarga dan gangguan tersebut sebagai akibat
mutasi genetis. Mutasi penyebab penyakit ini telah diketahui melalui identifikasi gen
vWF, dimana re-arrengement gen mayor tunggal dapat mengakibatkan penyakit yang
berat, pada penyakit von willebrand sering tidak terjadi recurring mutation.
Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein von willebrand atau
akibat disfungsi proteinnya. Protein von willebrand mengandung komponen adesif
trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma.