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INTRODUCCIN

Las enfermedades crnicas no transmisibles (ECNT) han alcanzado
proporciones epidmicas a nivel mundial, convirtindose en una de las prioridades de
accin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Segn la Encuesta Nacional de
Factores de Riesgo realizada en 2009 en nuestro pas, la prevalencia de sobrepeso es
35,5% y en el caso de la obesidad corresponde al 18%, es decir que un gran
porcentaje de la poblacin argentina tiene exceso de peso en algn grado.
Los principales factores predisponentes a la obesidad (dieta hipercalrica,
sedentarismo, inactividad fsica) son modificables y tienen relacin con el estilo de
vida. Por lo tanto, una teraputica aceptable y difundida para sobrellevar este trastorno
se basa justamente en la modificacin de dichos factores. Para llevar a cabo esa tarea,
se debe planificar un tratamiento a largo plazo (por la caracterstica crnica de la
enfermedad) que debe ser abordado de manera multidisciplinaria. Los cuatro pilares en
los que se basa la teraputica son: el tratamiento diettico, el ejercicio, la modificacin
conductual y/o tratamiento psicolgico, y el tratamiento farmacolgico.
Con respecto a ste ltimo, su uso es muy particular. Los especialistas sugieren
que no debe utilizarse nunca como nico tratamiento. Adems, el tratamiento requiere
una estricta indicacin y supervisin mdica, estando su prescripcin validada en
obesos con un IMC de 30 Kg/m
2
o ms, en los que haya fallado la dieta, el ejercicio y
los cambios conductuales, o en aquellos con un IMC de 27 Kg/m
2
o ms si se asocian
factores importantes de morbilidad como diabetes, hipertensin, dislipemia, entre otros,
a pesar de otros tratamientos. Los frmacos que pueden utilizarse en esta patologa se
clasifican en tres grupos: Anorexgenos (actan a nivel del sistema nervioso central),
inhibidores de la absorcin de lpidos y termognicos.
El propsito de esta monografa es informar sobre los aspectos ms importantes
de los anorexgenos, haciendo hincapi en uno en particular: la anfetamina.







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GENERALIDADES

Los anorexgenos son frmacos que actan a nivel del sistema nervioso central
limitando la ingesta de comidas, por ello se empezaron a utilizar para el tratamiento de la
obesidad. Los principales agentes anorexgenos son:

Medicamentos anorexgenos
Nombre genrico DEA
esquema*
Dosis
mximas
diarias
Agentes
noradrenrgicos
Benfetamina III 150 mg
Fendimetrazima III 210 mg
Dietilpropion IV 75 mg
Fentermina IV 37,5 mg
Mazindol IV 3 mg
Fenilpropanolamina OTC 75 mg
Agentes
serotoninrgicos
Fenfluramina IV 120 mg
Dexfenfluramina IV 30 mg
Fluoxetina 60 mg
Efedrina/cafena 60/600
mg
* DEA: Drug Enforcement Agency (USA).












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ANFETAMINA

FARMACOGNOSIA
La anfetamina, -fenilisopropilamina racemica, es un frmaco simpaticomimtico
perteneciente al grupo de los derivados del benceno. Posee acciones estimulantes
potentes del SNC, ademas de acciones y perifericas, comunes de los
simpaticomimticos de accion indirecta.

Su molcula es quiral, presentando configuraciones pticas en forma de
enantimeros activos dextrgiros y levgiros, siendo la dexanfetamina (ismero ptico
dextrgiro) el responsable de casi plenamente de la actividad farmacolgica del
compuesto.

FARMACOCINTICA
A diferencia de la epinefrina, los derivados anfetamnicos su ABSORCIN es eficaz
por VA DE ADMINISTRACIN oral, desarrollando sus efectos en unos 30 minutos.
Tambin se puede emplear la anfetamina base en inhalaciones, pero
ordinariamente se utiliza como:
a) Sulfato de anfetamina en comprimidos o inyectables, utilizndose la va
subcutnea generalmente en el consumo recreacional causando efectos
alucingenos. No es recomendable la va endovenosa, a no ser en el
tratamiento de la intoxicacin barbitrica leve.
b) Bitrato de anfetamina en comprimidos
c) Tanato de anfetamina en comprimidos
d) Solucin acuosa al 1% de sulfato de anfetamina, como midritico o
descongestivo nasal.
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Su DISTRIBUCIN en el organismo es total, atravesando muy bien la barrera
hematoenceflica y producindose una cierta acumulacin en el cerebro, rin y pulmn.
Su unin a protenas plasmticas es escasa (15-30%). No son metabolizadas por la MAO
ni por las COMT, presentando una vida media prolongada y sufriendo METABOLISMO
heptico a travs de reacciones oxidativas, especficamente de desaminacin. En el caso
de la D-anfetamina slo se metaboliza entre el 50-70% de la dosis administrada, por lo
que se elimina gran parte por orina en su forma activa. La ELIMINACIN es urinaria,
incrementndose sta en funcin del pH de la orina de modo que la acidificacin va a
elevar la velocidad de eliminacin hasta en un 80%.

FARMACODINAMIA
La anfetamina al parecer ejerce muchos de sus efectos en el SNC o tal vez todos
mediante la liberacin de aminas bigenas de sus sitios de almacenamiento en las
terminaciones nerviosas. Su accin es inhibir la recaptacin presinptica de estos
trasmisores, teniendo como consecuencia la mayor prevalencia de los neurotransmisores
en la hendidura sinptica y su mayor accin. Adems, al parecer dos de los principales
sitios en que acta la anfetamina son el transportador neuronal de dopamina (DAT) y el
transportador monoamnico vesicular nmero 2 (VMAT2). Estos mecanismos comprenden
la difusin de intercambio inducida por la anfetamina, el transporte inverso, fenmenos de
transporte similares a los conductos y los efectos derivados de las propiedades apenas
bsicas de la anfetamina. Los anlogos de esta sustancia alteran los transportadores
monoamnicos por medio de la fosforilacin, el desplazamiento de transportadores y la
produccin de especies de oxigeno reactivo y nitrgeno. Es posible que estos
mecanismos influyan en la neurotoxicidad, as como en las enfermedades
neurodegenerativas dopaminrgicas que se analizan adelante. El efecto estimulante de la
anfetamina, su accin anorxica y cuando menos un componente de su accin de
estimulacin de la funcin locomotora parecen mediados por la liberacin de norepinefrina
procedente de las neuronas noradrenrgicas centrales. Es probable que algunos aspectos
de la actividad locomotora y el comportamiento estereotpico inducido por la anfetamina
sean consecuencia del bloqueo de los receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) en el
ncleo medial del rafe, provoca un incremento de la actividad motora, debido al aumento
del metabolismo de la dopamina en el ncleo accumbens y a una disminucin de la
serotonina en el hipocampo. Adems, el estmulo de los receptores NMDA a nivel cortical
desencadena un episodio de comportamiento violento, mediante una inhibicin tnica de
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las neuronas dopaminrgicas, a travs de interneuronas gabrgicas. Con dosis todavia
mayores de anfetamina se perturba la percepcin y surge una conducta psictica franca.
Tales efectos pueden provenir de la liberacin de 5-hidroxitriptamina (serotonina, 5-HT) de
neuronas serotonrgicas y de dopamina en el sistema mesolmbico. Ademas, la
anfetamina puede ejercer efectos directos en receptores del SNC para 5-HT.
Adems, produce estimulacin tanto directa (estimulacin de receptores
adrenrgicos) como indirecta (incremento de la liberacin) del sistema nervioso vegetativo
simptico.
Por otro lado, existe un condicionamiento gentico que da lugar al diferente
comportamiento de estas drogas en algunos individuos. Se ha podido comprobar que
entre el 5 y el 9% de los hombres y mujeres de raza caucsica carecen de una enzima
perteneciente al grupo CYP-450, responsable de la N-desmetilacin del MDMA
(CYP2D6). Estos individuos sern menos sensibles a los efectos excitatorios, pero ms
proclives a sufrir una intoxicacin por sobredosis.
Como EFECTOS de la anfetamina podemos citar:
- Aparato cardiovascular. La anfetamina oral incrementa las presiones sistlica y
diastlica. Las dosis teraputicas no incrementan el gasto cardiaco ni cambian demasiado
la circulacin sangunea cerebral y a altas dosis pueden surgir arritmias El levoisomero es
un poco ms potente que el dextroisomero en cuanto a sus acciones cardiovasculares.
- Otros msculos de fibra lisa. Es particularmente intenso el efecto contrctil en el
esfnter de la vejiga, razn por la cual se ha utilizado la anfetamina para tratar la enuresis
y la incontinencia. A veces surge dolor y dificultad para la miccin. Los efectos de la
anfetamina en el aparato digestivo son impredecibles. Si es intensa la actividad entrica,
la anfetamina relaja y se retrasa el desplazamiento del contenido intestinal, pero si desde
antes estn relajados los intestinos, puede aparecer el efecto contrario. La respuesta del
tero es variable, pero por lo comn aumenta su tono.
- Sistema nervioso central (SNC). La anfetamina es una de las aminas
simpaticomimeticas ms potentes para estimular el SNC. Estimula el centro respiratorio
bulbar, aminora el grado de depresin central causada por algunos frmacos y genera
otros signos de estimulacin del SNC. Se cree que estos efectos provienen de la
estimulacin cortical y tal vez de la estimulacin del sistema de activacin reticular. Para
desencadenar los efectos excitadores en el SNC, el dextroisomero (dextroanfetamina) es
tres a cuatro veces ms potente que el levoisomero. Los efectos psquicos dependen de
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la dosis y del estado mental y la personalidad del individuo. Los principales que surgen
con una dosis oral de 10 a 30 mg incluyen estado de vigilia, alerta y una menor
percepcin de la fatiga; la estimulacin del nimo con aumento de la iniciativa, confianza
en s mismo y capacidad de concentracin; a menudo exaltacin y euforia y puede haber
intensificacin de las actividades motoras y del habla. Mejora la realizacin de tareas
intelectuales sencillas, pero a pesar de que el sujeto puede realizar ms trabajo, tambin
aumenta el nmero de errores. Mejora el rendimiento fsico en los deportistas y a menudo
se abusa del frmaco con este fin. Despus del empleo prolongado o de dosis grandes
casi siempre surgen depresin y fatiga. Muchas personas que reciben anfetamina
presentan cefalea, palpitaciones, mareos, perturbaciones vasomotoras, agitacin,
confusin, disforia, ansiedad, delirio o fatiga.
- Fatiga y sueo. En trminos generales, se prolonga el lapso de rendimiento
adecuado antes de que surja la fatiga, y los efectos de esta son revertidos cuando menos
en parte. Al parecer, la mejora ms sorprendente se advierte cuando el rendimiento ha
disminuido por la fatiga o la privacin del sueo. Es probable que esta mejora se deba en
parte a la modificacin de actitudes desfavorables hacia la tarea que se va a realizar. Sin
embargo, la anfetamina acorta la frecuencia de los periodos de concentracin en los que
el rendimiento disminuye por la privacin prolongada del sueo, con lo que mejora la
ejecucion de tareas que exigen concentracin sostenida. El sujeto puede diferir la
necesidad de dormir pero no puede evadirla de manera indefinida. Cuando se interrumpe
el frmaco despus del uso prolongado, a veces es necesario que transcurran dos meses
para recuperar los hbitos normales de sueo.
- Analgesia. La anfetamina y otras aminas simpaticomimeticas ejercen un pequeo
efecto analgsico que no es lo suficientemente intenso como para tener utilidad
terapeutica. Sin embargo, dicha amina refuerza la analgesia producida por los opiceos.
- Respiracin. La anfetamina estimula el centro respiratorio, lo que incrementa la
frecuencia y la profundidad de la respiracin. En personas normales las dosis habituales
del frmaco no incrementan en grado apreciable la frecuencia respiratoria ni el volumen
por minuto. No obstante, si algunos frmacos de accin central deprimen la respiracin, la
anfetamina puede estimularla.
- Depresin del apetito. Se han usado para tratar la obesidad, pero su uso es
cuestionable. La prdida ponderal en obesos tratados con anfetamina se debe casi por
completo a la disminucin del consumo de alimentos, y solo en una pequea proporcin al
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incremento del metabolismo. Es probable que actu en el centro hipotalmico lateral
encargado del apetito; la inyeccin de anfetamina en dicha rea, pero no en la
entremediar, suprime la ingestin de alimentos. En los seres humanos, surge en forma
rpida la tolerancia a la supresin del apetito, por lo que la prdida continua de peso en
los obesos suele observarse solo con la restriccin alimentaria.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Como todo frmaco anorexgeno, puede presentar las siguientes interacciones con
otras drogas:
- Con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) existe peligro de crisis
hipertensivas.
- Con los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (ISRS) existe
riesgo de posible sndrome serotoninrgico.
- Con descongestionantes, antitusgenos y antialrgicos posibles crisis
hipertensivas.
- Con anestsicos generales existe peligro de posibles arritmias.
- Con drogas ilcitas y alcohol existe riesgo de trastornos psicticos y trastornos del
estado de nimo (depresin).
- Con drogas metabolizadas por el citocromo P450 existe posibilidad de aumento de
la biodisponibilidad de la droga.
- Se recomienda un perodo de wash out de al menos 14 das con IMAOs e ISRS.
Un caso especial lo constituye la Fluoxetina, cuyos metabolitos activos circulantes
pueden permanecer hasta 5 semanas en el organismo.

REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
Los efectos en el SNC suelen incluir inquietud, mareos, temblor, hiperactividad de
reflejos, locuacidad, tensin, irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y a veces euforia.
Despus de la estimulacin central aparecen fatiga y depresin.
Los efectos cardiovasculares son frecuentes e incluyen cefalea, escalofros, palidez
o rubor, palpitaciones, arritmias cardiacas, dolor anginoso, hipertensin o hipotensin y
colapso circulatorio. El sujeto suda de manera profusa.
Entre los sntomas del aparato digestivo estn xerostoma, regusto metlico,
anorexia, nusea, vmito, diarrea y clicos abdominales.
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INTOXICACIN
La intoxicacin letal casi siempre culmina en convulsiones y coma, y los principales
signos histopatolgicos son las hemorragias cerebrales. La dosis txica de la anfetamina
es muy variable. Las manifestaciones txicas aparecen en forma ocasional como una
reaccin idiosincrsica despus de consumir apenas 2 mg, pero son infrecuentes con
dosis menores de 15 mg. Han surgido reacciones intensas con 30 mg, pero incluso dosis
de 400 a 500 mg no siempre son letales. Despus del empleo del frmaco por largo
tiempo el sujeto tolera dosis ms altas.
El tratamiento de la intoxicacin aguda por anfetamina puede incluir la acidificacin
de la orina con la administracin de cloruro de amonio, lo que acelera la eliminacin. A
veces se necesitan sedantes contra los sntomas del SNC. La hipertensin intensa obliga
a veces a administrar nitroprusiato sdico o un antagonista de los receptores adrenrgicos
.
La intoxicacin crnica con anfetamina ocasiona sntomas similares a los de la
sobredosis aguda, pero son ms frecuentes cuadros mentales anormales. La prdida de
peso puede ser apreciable. El efecto grave ms comn es una reaccin psictica con
alucinaciones vividas y delirios paranoicos que a veces se confunden con esquizofrenia.
Una vez que se interrumpe el frmaco, el sujeto se recupera en forma rpida, pero a
veces el trastorno se torna crnico. En dichas personas, la anfetamina acta a veces
como un factor desencadenante que acelera la esquizofrenia incipiente. Es importante no
abusar de la anfetamina como una forma de vencer la somnolencia y obtener mayor
energa y un estado ms agudo de vigilia. El frmaco debe usarse solo bajo supervisin
mdica.

CONTRAINDICACIONES
No es aconsejable usarlas en pacientes con anorexia, insomnio, astenia,
personalidad psicoptica o tendencias homicidas o suicidas.

INDICACIONES
Anteriormente se utilizaba la anfetamina, especialmente la dextroanfetamina, como
un producto contra la obesidad, sin embargo la FDA restringi su uso a niveles mnimos
indispensables. Sus usos teraputicos aceptados son:
- Narcolepsia
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- En el tratamiento de deficit de atencion/hiperactividad en nios. Segn
Groves, el mecanismo de accin depende del estmulo de clulas
dopaminrgicodependientes, que inhiben el sistema motor subcortical, y que
utilizan al GABA como neurotrasmisor.

DOSIS
La Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica
(ANMAT) recomienda una dosis de anfetamina sulfato comprendida entre 7 mg oral 15
mg/da.


DEPENDENCIA Y TOLERANCIA
La tolerancia surge casi en forma invariable por el efecto anorexigeno de las
anfetaminas. Esta tolerancia se puede instaurar de forma crnica o aguda, denominada
taquifilaxia, y es una propiedad caracterstica de los receptores catecolaminrgicos. El
mecanismo propuesto para la tolerancia o desensibilizacin consiste en una fosforilacin
del receptor que induce un desacoplamiento entre la protena G y el receptor propiamente
dicho. Tanto la tolerancia crnica como la aguda son responsables, en parte, del abuso
que se tiende a hacer de los derivados anfetamnicos, por la bsqueda de los efectos
estimulantes. La taquifilaxia por su parte puede dar lugar a una sobredosis, poniendo en
peligro la vida del consumidor.
Adems, se ha descrito una tolerancia inversa o sensibilizacin, caracterstica del
consumo de derivados anfetamnicos y que se manifiesta como un estado de sobredosis
tras la ingesta de las dosis habituales. Este fenmeno se considera responsable de los
estados psicticos que en ocasiones acompaan al consumo de estas drogas. La
sensibilizacin se debe, supuestamente, a una desensibilizacin de los receptores D2
presinpticos, los cuales modulan negativamente la liberacin de Dopamina en algunas
reas cerebrales como el ncleo acumbens. As, la administracin de droga supondr un
incremento mayor en la Dopamina sinptica, con el consiguiente aumento en la intensidad
del efecto. La sensibilizacin puede ser duradera y parece que se instaura ms
rpidamente cuando la droga se administra de forma intermitente. Recientemente se ha
descrito otro mecanismo que intenta explicar la sensibilizacin. As, las anfetaminas son
capaces de utilizar el transportador presinptico para la serotonina desplazndola, impedir
la fosforilacin que conduce a una distribucin intracelular del mismo, e incrementar el
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nmero de transportadores disponibles en la membrana para posteriores dosis de
frmaco. Esta redistribucin de las protenas recaptadoras en la membrana puede
representar algunos de los cambios moleculares implicados en la sensibilizacin a los
efectos estimulantes, y se supone similar al que desarrollarn este tipo de frmacos con
otros neurotransmisores como Noradrenalina y/o Dopamina.



ABUSOS DE LA DROGA

Desde el surgimiento de la anfetamina, su historial de abuso de la droga ha sido
numeroso y ms que variado. En 1887, Edelano sintetizo por primera vez las anfetaminas
a partir de la efedrina y en 1931 comenzaron a estudiar en laboratorios farmacuticos de
los Estados Unidos. Casi enseguida sali al mercado su ismero ms activo, la
dextroanfetamina, aparecieron como tratamiento de los catarros y la fiebre del heno, y
ms tarde se conoci su accin sobre el sistema nervioso. Su uso viciado tuvo un apogeo
en plena Segunda Guerra Mundial, cuando se recurre a estas drogas para minimizar los
efectos del cansancio de los soldados. Es bien conocida la adiccin de Adolf Hitler a las
anfetaminas, lo que pudo haber incrementado en su paranoia y deterioro del juicio, o el
hecho de que se usaban para aumentar el rendimiento de los trabajadores en las
industrias blicas, en la retaguardia.
Pero los verdaderos problemas asociados al consumo de anfetaminas aparecieron
en el perodo de posguerra, sobre todo en Japn. Debido a su derrota y al
derrumbamiento del sistema de vida tradicional, adems de disponer de elevadas
reservas de anfetaminas de uso militar que deban ser sacadas al mercado con rapidez,
se produjo una epidemia de abuso masivo de estas sustancias por parte de la poblacin
juvenil. Las anfetaminas tambin fueron empleadas por las amas de casa, como
instrumentos de adelgazamiento, pues su uso evitaba comer y aliviaba las fatigas del
hogar, o por camioneros y transportistas, sobre todo en EE.UU., que eran premiados por
llegar cuanto antes a sus destinos, ms an cuando transportaban mercancas
perecederas, lo que hizo aumentar la incidencia de accidentes mortales, pues cuando
desaparecan los efectos de estas drogas, los camioneros se dorman al volante.
Finalmente, el consumo de anfetaminas se fue extendiendo hasta la poblacin estudiantil,
que las empleaban, sobre todo en pocas de exmenes, para aumentar el tiempo de
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estudio, y ms recientemente para prolongar el tiempo de actividad durante los fines de
semana.
Por otro lado, las anfetaminas pasaron al campo del deporte, donde se emplearon
ilegalmente para mejorar el rendimiento motriz de los deportistas. Personajes famosos
como Tom Aage Aarnes y Eric Walder sucumbieron ante la tentacin del empleo de la
droga para estimular sus habilidades deportivas, causando la muerte. A pesar de sus
problemas y del importante nmero de muertes sbitas, estas sustancias continuaron
utilizndose hasta la implementacin sistmica de los controles antidopaje.
El uso de drogas en el deporte no se restringe solamente a anfetamina, sino que
tambin incluye a derivados de ella como ser la metanfetamina.






















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CONCLUSIN

Si bien como se expuso anteriormente los anorexgenos se emplean en
indicaciones limtadas, la Junta Internacional de Fiscalizacin de Estupefacientes (JIFE)
declar en 2007 que Argentina era el segundo consumidor de anorexgenos del
mundo, detrs de Brasil, con una dosis diaria de 11.8 dosis diaria cada mil habitantes.
La preocupante situacin propici la realizacin de numerosos trabajos de
investigacin cuyos objetivos contemplaban el anlisis de la prescripcin, dispensacin
y regulacin del consumo de anorexgenos (sustancias que adelgazan).
Las investigaciones llevadas a cabo en Brasil aportaron lo siguiente: se hall la
presencia de anorexgenos y benzodiacepinas en frmulas magistrales; adems se
determin una mala calidad en la prescripcin y abuso de los anorexgenos, conclusin
llevada a cabo por el anlisis de las recetas guardadas en las farmacias de las
ciudades de Belo Horizonte y San Pablo. Un dato a destacar es el hecho de que las
mujeres pedan usaban mayor cantidad de anorexgenos, con una proporcin de diez
veces en las recetas dietilpropin y fenproporex.
De esta forma, se concluy que exista un uso irracional de los medicamentos y
encontraron errores e inconsistencias en las prescripciones realizadas por los mdicos.
Para evitar estas situaciones, es necesario hacer hincapi en la importancia de
conocer efectos adversos y de conocer lo que se est medicando. Adems, es
necesario reflexionar sobre los factores sociales que pueden influir en la
autoadministracin de los mismos (discriminacin por obesidad, deseo de sobresalir en
algn deporte) y estar sumamente atentos a los indicios de uso y abuso de estas
drogas.


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REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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