REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V.

SNCHEZ-ANDRS

Conducta simblica y neuroplasticidad:

un ejemplo de coevolucin gen-cultura?
E. Bufill a, E. Carbonell b
ARE SYMBOLIC BEHAVIOUR AND NEUROPLASTICITY AN EXAMPLE OF GENE-CULTURE COEVOLUTION?
Summary. Introduction and development. The brain size in the Homo genus not only has not increased during the last 150,000
years but has also experienced a slight reduction in the last 35,000 years. This reduction coincides with the generalization of
the symbolic culture that was most likely established during the Upper Palaeolithic. Therefore, the cognitive capacities
characteristic in the Homo sapiens could be due to structural and functional changes during the brain evolution, rather than
an increase of the brain size. Dependence of symbolic culture probably required an increase of the learning and memory skills,
thus demanding, at the same time, an improvement of neuroplasticity. Conclusions. The 3 and 2 alleles of the apolipoprotein E
seem to contribute to a better synaptic repairing, in relation to the ancestral 4 allele. Mutation leading to the 3 allele
occurred between 220,000 and 150,000 years ago. Its selection and expansion may have continued until a relatively recent
period that coincides with the emergence and expansion of the complex symbolic culture. Other factors favouring neuroplasticity, such as certain polymorphisms and the expression increase of certain proteins as reelin, could also have been
selected. Emergence of the symbolic behaviour and increase of its deriving technical and social complexity could have made
an intense selective pressure leading to a selection of genes that induced an improvement in neuroplasticity. This would
constitute an example of gene-culture coevolution. [REV NEUROL 2004; 39: 48-55]
Key words. Alzheimer disease. Apolipoprotein E. Brain evolution. Gene-culture coevolution. Neuroplasticity. Reelin.

INTRODUCCIN
El tamao absoluto del cerebro en los homnidos precursores
del ser humano anatmicamente moderno se ha triplicado en los
ltimos 2,5 millones de aos, pasando de un tamao cerebral
medio de 450 cm3 en Australopithecus a 1.345 cm3 en Homo sapiens [1] (Fig. 1).
Gran parte del aumento del tamao cerebral en el gnero
Homo parece haber sido alomtrico, es decir, proporcional al aumento de masa corporal. Se han producido, sin embargo, aumentos no alomtricos. El primero hace aproximadamente 2 millones
de aos en Homo habilis y Homo rudolfensis, cuyo volumen
cerebral medio era ya de 630 cm3. El mayor incremento no alomtrico de tamao cerebral (aproximadamente 500 cm3) tuvo
lugar en el Pleistoceno Medio hace 600.000-150.000 aos [1,2].
El tamao cerebral no ha experimentado nuevos aumentos
desde la emergencia de Homo sapiens, hace aproximadamente
150.000 aos [1,2]. En los ltimos 35.000 aos se ha producido
en nuestra especie una disminucin del 10% en el tamao cerebral medio, paralelamente a la disminucin del tamao corporal, que tuvo lugar durante el Paleoltico Superior [1,3].
La disminucin del tamao cerebral en Homo sapiens coincide con las importantes innovaciones culturales que caracteriRecibido: 04.06.03. Aceptado tras revisin externa sin modificaciones: 15.06.03.
a
Unidad de Neurologa. Servicio de Medicina Interna. Hospital General de
Vic. Vic, Barcelona. b Laboratorio de Arqueologa. Universidad Rovira i
Virgili. Tarragona, Espaa.

Correspondencia: Dr. E. Bufill Soler. Unidad de Neurologa. Servicio de

Medicina Interna. Hospital General de Vic. Francesc Pla (El Vigat), 1.
E-08500 Vic (Barcelona). E-mail: ebufill@eresmas.com
Agradecimientos. A Nolasc Acarin, Jaume Bertranpetit, Josep M. Grau,
Carme Mat y, especialmente, a Rafael Blesa, por su asesoramiento y apoyo en la redaccin de este artculo. A Ignasi Past, de la Universidad Rovira i Virgili, y Anna Arnau, Aina Ynez y Pere Rovira, de la Unidad de Epidemiologa del Hospital General de Vic, por la ayuda prestada durante su
realizacin.
2004, REVISTA DE NEUROLOGA

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zaron a dicho perodo, tales como el inicio del comercio y del

transporte de materiales a grandes distancias, un importante
incremento en la diversidad morfolgica y en la tasa de cambio
de los tiles, la fabricacin sistemtica de vestidos con pieles, la
aparicin de adornos personales, la sistematizacin del arte,
pinturas y esculturas y las primeras evidencias seguras de creencias y rituales religiosos [4,5].
La revolucin del Paleoltico Superior tuvo lugar en Europa
en los ltimos 40.000 aos. Se han encontrado indicios de conducta simblica en frica hace 75.000 aos y evidencias de
enterramientos rituales en Oriente medio hace 90.000 [5].
Existen algunas evidencias previas de conducta simblica a
partir de 250.000 aos, pero son muy escasas. La generalizacin
de sta a partir del Paleoltico Superior quizs pueda explicarse
por un incremento demogrfico. Diversos autores, sin embargo,
discrepan con dicha interpretacin y sostienen que la emergencia
de la conducta simblica y de la cultura compleja a que esta dio
lugar, no pudo producirse sin un aumento previo de la capacidad
cognitiva, especialmente la habilidad lingstica [4,6].
Se ha descubierto recientemente que la fijacin de la variante humana del gen FOXP2 se produjo durante los ltimos
200.000 aos, coincidiendo con, o subsiguientemente a, la
emergencia del Homo sapiens anatmicamente moderno. Dado
que la alteracin de dicho gen conduce a dificultades gramaticales y en la articulacin del lenguaje, es posible que se seleccionara por inducir mejoras en la habilidad lingstica [7].
El volumen cerebral actual en el gnero Homo parece haberse alcanzado sin que se produjeran cambios conductuales
significativos, varias decenas de miles de aos antes de la emergencia y generalizacin de la cultura simblica. Por otra parte,
parecen haberse producido cambios genticos que pudieron
inducir mejoras en la habilidad lingstica sin traducirse en un
incremento del tamao cerebral, mientras que la generalizacin
de la cultura simblica en el Paleoltico Superior se acompa
de una reduccin de dicho tamao.
Todo ello sugiere que las habilidades cognitivas que carac-

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CONDUCTA SIMBLICA Y NEUROPLASTICIDAD

Figura 1. rbol filogentico humano (autor: Carles Lorenzo, con permiso).

terizan al ser humano, tales como el lenguaje y la capacidad de

crear, acumular y transmitir la cultura simblica, no pueden explicarse nicamente por un aumento del tamao cerebral, sino
que tambin requieren cambios en la estructura y funcin del
cerebro [1].
REORGANIZACIN CEREBRAL
El aumento del tamao cerebral relacionado con el aumento de
tamao corporal (crecimiento pasivo) podra no ser capaz, por
si solo, de incrementar la capacidad de procesamiento de la
informacin en forma significativa. El incremento de la capacidad de procesar la informacin ocurrira nicamente en caso de
producirse cambios cerebrales asociados a la adaptacin a nuevos entornos ecolgicos. En este caso, en que se seleccionaran
determinadas habilidades perceptivas, conductuales o cognitivas, se produciran cambios genticos y en la diferenciacin y
conectividad neuronal (crecimiento activo) [8,9].
La informacin sobre los cambios estructurales ocurridos
durante la evolucin del cerebro humano que proporcionan los

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moldes endocraneales de los homnidos fsiles, es limitada. Su

estudio muestra un aumento de las reas de asociacin parietal
ya en los Australopithecus, un aumento de las asimetras entre
ambos hemisferios hace 3-2 millones de aos y una reorganizacin del lbulo frontal hace 2,5-1,8 millones de aos, sobre todo
de la tercera circunvolucin frontal inferior, la cual adquiri un
aspecto parecido a la del ser humano actual [1]. Esta regin
contiene el rea de Broca, que en Homo sapiens se relaciona
con el control del lenguaje. Su reorganizacin no implica necesariamente la aparicin de ste, sino que podra relacionarse
con otros factores como el control visual de la accin motora, la
imitacin gestual y la capacidad de secuenciacin necesarias
para la fabricacin y utilizacin de herramientas.
Estudios comparativos mediante tomografa axial computarizada (TAC) entre crneos fsiles y de seres humanos modernos no muestran cambios significativos en la morfologa cerebral en los ltimos 500.000 aos [10].
La comparacin mediante resonancia magntica (RM) de
cerebros de simios y humanos indica que en estos ltimos se ha
producido una expansin no alomtrica del neocrtex, un
mayor nmero de circunvoluciones a las esperadas en las reas
de asociacin y un aumento de la sustancia blanca con relacin
a la sustancia gris cerebral. Ello sugiere que hubo una seleccin
especfica para la expansin neocortical ms que para el aumento del tamao cerebral global.
La mayor superficie de las reas de asociacin podra reflejar una seleccin para un mayor procesamiento cerebral en
dichas reas. El aumento relativo de la sustancia blanca indica
que en el cerebro humano existe un mayor nmero de conexiones entre neuronas neocorticales [11].
El rea 10 del crtex prefrontal humano, relacionada con
funciones como la planificacin de la conducta, el control del
lenguaje y la evocacin de la memoria episdica, es mayor con
relacin al resto del cerebro, en comparacin con su homloga
en los grandes simios, y sus capas supragranulares presentan
mayor nmero de conexiones con otras reas de asociacin [12].
Dichos cambios en tamao y estructura cerebral se han relacionado con adaptaciones a nuevos nichos ecolgicos y a cambios dietticos. El aumento de tamao cerebral en los primeros
Homo, hace 2 millones de aos, se ha relacionado con el aumento de ingesta de carne, grasa y mdula sea, lo que permiti
la reduccin del tubo digestivo y el crecimiento de un rgano
metablicamente costoso como es el cerebro [13]. Los cambios
en la organizacin cerebral ocurridos hace 2,5-1,8 millones de
aos se han relacionado con la fabricacin de los primeros tiles lticos y con la posible aparicin de un protolenguaje [1].
El incremento de tamao cerebral ocurrido a partir de
600.000 aos se ha relacionado con el uso del fuego, el cual permiti la coccin de los alimentos y mejor la calidad y variedad
de la dieta, y quizs contribuy a incrementar la interaccin
social y la comunicacin [14], con la necesidad de adaptacin a
los cambios climticos bruscos ocurridos durante dicho perodo
[15] y con el progresivo incremento de la complejidad social [1].
La coincidencia en el tiempo, sin embargo, no implica necesariamente causacin, por lo que no puede descartarse que otras
presiones selectivas hasta ahora no tenidas en cuenta hayan influido en la reorganizacin cerebral.
Microscpicamente, las neuronas piramidales humanas, especialmente las pertenecientes a reas de asociacin como el
lbulo prefrontal, presentan mayor arborizacin y mayor nmero de espinas dendrticas que las de los primates no humanos, lo

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E. BUFILL, ET AL

que podra facilitar la integracin de un

mayor nmero de inputs y la aparicin de
funciones cognitivas complejas [16].
La emergencia de la capacidad lingstica parece haberse asociado a cambios estructurales en el cerebro. Las ramificaciones dendrticas distales de las neuronas humanas pertenecientes al rea de
Broca, asociada a la expresin del lenguaje, muestran una longitud mucho mayor
que las de sus homlogas en el hemisferio
derecho [17].
Aunque chimpancs y humanos comparten el 99% de los genes, el patrn de
actividad gentica en las neuronas humanas parece ser muy diferente al del chimpanc. Las protenas neuronales de humanos y chimpancs son similares, pero los
niveles de expresin de dichas protenas
difiere marcadamente, al contrario de lo
que ocurre en las clulas hepticas y sanguneas, en las que las diferencias de expresin interespecficas son mucho me- Figura 2. La protena extracelular reelina se une a receptores de membrana, como las protocadhenores [18].
rinas CNR y VLDLR/ApoER2. Las ApoE presentan accin antagnica con la reelina al competir por
Los datos disponibles van, por lo tan- la unin a los dos ltimos receptores. Tanto reelina como las ApoE, tras unirse a sus receptores,
desencadenaran la fosforilacin de protenas citoplasmticas, como Dab1 y P-35-Cdk5, las cuales
to, a favor de que durante la evolucin del induciran cambios en el citoesqueleto neuronal e intervendran en la neuroplasticidad. La desregucerebro humano se han producido cam- lacin de la va de sealizacin de la reelina inducira hiperfosforilacin de tau.
bios funcionales y estructurales, sobre todo en reas relacionadas con funciones cognitivas complejas. Se
El crecimiento de las dendritas distales en las neuronas del
desconoce cundo se produjeron gran parte de dichos cambios y rea de Broca coincide con el desarrollo de la funcin del lensi tienen, o no, alguna relacin con la emergencia de la conducta guaje y de la conceptualizacin, y sugiere que dichas funciones
simblica.
ejercen una influencia significativa en la extensin de neuritas y
sinaptognesis [17], lo que implica que la emergencia de dichas
funciones pudo requerir un incremento de la neuroplasticidad.
NEUROPLASTICIDAD
El mantenimiento del elevado nmero de conexiones sinpticas
La neuroplasticidad incluye la remodelacin sinptica, la exten- que presentan las neuronas piramidales humanas en las reas de
sin de neuritas, la sinaptognesis, la neurognesis y la poten- asociacin precisara tambin de una neuroplasticidad elevada.
ciacin a largo plazo (LTP), y se relaciona con la reparacin de
No puede descartarse la posibilidad de que con la emergensinapsis lesionadas o con desgaste fisiolgico, con el aprendiza- cia de la conducta simblica, de la capacidad de crear, acumular
je y con la memoria. Las reas cerebrales relacionadas con fun- y transmitir la cultura compleja y con el incremento de compleciones cognitivas complejas, como el sistema lmbico y las reas jidad tcnica y social que de ello se deriva, pudiera haberse prode asociacin, parecen presentar mayor neuroplasticidad [19].
movido la seleccin de genes capaces de inducir una mejor neuEstudios recientes muestran que la neurognesis tiene lugar en roplasticidad y la consecuente mejora de determinadas capacilos primates incluso durante la vida adulta. Se ha detectado neu- dades cognitivas.
rognesis en el hipocampo, pero no en reas neocorticales [20].
Dado que en las sociedades preliterarias el acmulo y transDiversos estudios realizados en varias especies de mamfe- misin de la cultura dependa exclusivamente de la memoria
ros, la mayora en roedores, muestran que el aprendizaje no slo biolgica de los individuos, la necesidad de mantener la integriinduce potenciacin a largo plazo y remodelacin sinptica, dad cognitiva a lo largo de la vida pudo desempear un papel
sino tambin sinaptognesis y neurognesis, e incrementa el n- importante en la seleccin de dichos genes.
mero de conexiones sinpticas [21-23].
En opinin de algunos autores, las funciones cognitivas complejas propias del ser humano, entre ellas su avanzada capacidad APOLIPOPROTENAS E
de aprendizaje y memoria, es muy probable que impliquen un Las apolipoprotenas E (ApoE) son protenas de 299 aminociincremento en la neuroplasticidad [19].
dos, sintetizadas por los astrocitos del sistema nervioso central
En las dendritas del rea de Broca se da un aumento en la lon- (SNC), que influyen en el transporte y recaptacin de colesterol
gitud de las ramificaciones distales en relacin con las de las neu- y en la estabilizacin del citoesqueleto neuronal, y contribuyen
ronas homlogas del hemisferio derecho. El desarrollo de las a la preservacin de la integridad sinptica [24-28].
dendritas distales es ms sensible a influencias ambientales y
Ejercen su efecto en el SNC a travs de los receptores de
ocurre en etapas ms tardas del desarrollo que el de las proxima- membrana LRP y VLDLR/ApoER2.
les, por lo que es probable que refleje las demandas funcionales a
A estos dos ltimos receptores se une tambin la protena de
que se somete durante las primeras fases de la vida del individuo. la matriz extracelular reelina, y existe una accin antagnica

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CONDUCTA SIMBLICA Y NEUROPLASTICIDAD

entre esta protena y la ApoE. Conjuntamente con otras protenas que intervienen en la va de sealizacin de la reelina, las
ApoE participan en la induccin de los cambios del citoesqueleto neuronal que tienen lugar en los procesos relacionados con la
neuroplasticidad [29-31] (Fig. 2).
En el ser humano existen tres alelos de la ApoE codificados
por un gen situado en el brazo largo del cromosoma 19: 2, 3 y
4, que codifican las tres isoformas de la ApoE: ApoE 2, ApoE
3 y ApoE 4 [32].
Difieren entre s en la sustitucin de un solo aminocido:
ApoE 3 contiene cistena en el residuo 112 y arginina en el
residuo 158; la arginina ocupa ambos residuos en 4 y la cistena los ocupa en 2 [33,34].
El alelo ms comn es 3, cuya frecuencia es igual o superior al 60% en todas las poblaciones estudiadas, a excepcin de
pigmeos y bosquimanos, que presentan frecuencias de 53 y
55%, respectivamente [32,35].
La frecuencia de 3 en Europa es del 78,5%; 4 y 2 presentan frecuencias respectivas del 13,5 y del 8%. El alelo 2 se
encuentra ausente en algunas poblaciones, como aborgenes australianos y nativos americanos [35].
La posesin del alelo 4 parece asociarse a una menor neuroplasticidad y a una peor capacidad de reparacin sinptica.
Los cultivos de neuronas de ratn tratados con ApoE 4 presentan un crecimiento neurtico muy inferior al de las neuronas
tratadas con ApoE 3 [36]. Parecidos resultados se han observado en cultivos de neuronas del ganglio de la raz dorsal del
conejo [37].
En el ser humano, los portadores del alelo 4 presentan una
peor recuperacin de traumatismos craneales y accidentes vasculares cerebrales, y dicho alelo se asocia a una mayor afectacin cerebral traumtica en los boxeadores [38-40].
El alelo 4 parece promover, adems, la aparicin temprana
de depsitos cerebrales de protenas neurotxicas, como placas
A y maraas neurofibrilares, cuyo exceso conduce a la enfermedad de Alzheimer (EA) [25,41]. Los homocigotos para 4 tienen
un riesgo 10 veces mayor de desarrollar la enfermedad. Este riesgo es cuatro veces mayor en los heterocigotos [42]. La posesin
del alelo 4 disminuye tambin la edad de inicio de la EA [32].
La tomografa por emisin de positrones (PET) evidencia
que los homocigotos para 4, sin clnica de demencia, muestran
tasas significativamente reducidas de metabolismo de glucosa
en las regiones parietal, temporal, prefrontal y zona posterior
del cngulo, que son tambin las ms afectadas en la EA. Los
heterocigotos 4 presentan hipometabolismo de la glucosa
parietotemporal a partir de la sexta dcada de la vida. Es probable que la reduccin del metabolismo de la glucosa en dichas
zonas refleje una disminucin de la actividad sinptica [43,44].
Los homocigotos 4 afectos de EA presentan mayor atrofia
en amgdala e hipocampo en relacin con los pacientes portadores de los alelos 2 y 3, zonas relacionadas con la memorizacin y que presentan una intensa sinaptognesis [45].
Los estudios longitudinales, por otra parte, evidencian que
los sujetos no dementes portadores de 4 presentan, con la edad,
un deterioro cognitivo ms rpido que los no portadores [46,47].
Dada la mayor frecuencia de 3 detectada en todas las
poblaciones, en un principio se crey que 3 era el alelo ancestral y el alelo 4 constitua una mutacin deletrea o variante
defectuosa de dicho alelo. Estudios posteriores evidenciaron,
sin embargo, que el alelo ancestral es 4, y 3 y 2 son mutaciones a partir de ste.

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El estudio de cADN correspondiente a ApoE en varias especies de primates no humanos muestra que sta es fenotpicamente anloga a la ApoE 4 humana y lo mismo ocurre con la mayor
parte de mamferos no primates. Los animales hasta ahora estudiados presentan una nica isoforma de ApoE. Slo la especie
humana presenta un polimorfismo para dicha protena [48-52].
A pesar de ser portadores de una isoforma de ApoE anloga
a la 4 humana, los primates no humanos no presentan las lesiones propias de la EA o slo lo hacen en forma incompleta. Presentan acmulos de A con la edad, en general en forma difusa,
e hiperfosforilacin de tau, pero no muestran maraas neurofibrilares. Algunas especies, como macacos y babuinos, presentan ocasionalmente lesiones similares a las que se observan en
las taupatas humanas, y afectan a neuronas y clulas gliales. La
EA, sin embargo, parece ser exclusivamente humana [48-57].
Las reas cerebrales relacionadas con aprendizaje, memoria
y funciones cognitivas complejas, como el hipocampo y las reas de asociacin, son las ms afectadas en la EA.
Dichas reas son tambin las que presentan una mayor sinaptognesis, lo que sugiere que los niveles elevados de neuroplasticidad aumentan la vulnerabilidad a las lesiones del citoesqueleto, precursoras de las maraas neurofibrilares [19,58].
Una menor neuroplasticidad en primates no humanos
podra quizs explicar el hecho de que stos no presenten las
lesiones propias de la EA o las muestren slo en forma incompleta, a pesar de ser portadores de una isoforma de ApoE anloga a 4.
ORIGEN DE LOS ALELOS 3 Y 2
La comparacin de la diversidad intraespecfica de los haplotipos 2, 3 y 4 de individuos de cuatro poblaciones diferentes
(afroamericanos, mayas, finlandeses y estadounidenses blancos)
con la diversidad interespecfica entre humanos y chimpancs,
ha permitido determinar que la mutacin que distingue 3 de 4
se produjo hace 220.000-150.000 aos. Las restantes mutaciones, que han producido la mayor parte de la divergencia intraallica, parecen haber ocurrido en los ltimos 60.000 aos [59].
La mutacin que llev a 2 se produjo posteriormente a partir de 3.
El locus ApoE es uno de los genes menos variables que se
han examinado. El polimorfismo observado es consistente con
la reduccin de variacin asociada al aumento de frecuencia de
una mutacin ventajosa [59].
El haplotipo basal de 3 (haplotipo 6) se encuentra ausente
en las muestras europeas, lo que sugiere que el aumento de frecuencia de 3 en Europa ocurri despus de la diferenciacin de
3 en dos linajes primarios [59]. La alta frecuencia de este alelo
en la poblacin europea apoya la hiptesis de que una fuerte
presin selectiva habra facilitado la expansin de dicha variante 3 en una poca relativamente reciente: la emigracin de los
primeros Homo sapiens a Europa se produjo hace unos 40.000
aos, segn la evidencia arqueolgica.
FACTORES QUE PUDIERON PROPICIAR
LA SELECCIN DE APOE 3 Y APOE 2
Los portadores del alelo 4 presentan con mayor frecuencia enfermedades cardiovasculares [52]. Parece improbable que stas
actuasen en el pasado como presin selectiva favorable a la seleccin de 3 y 2, dado que se presentan, sobre todo, en socie-

51

E. BUFILL, ET AL

dades occidentalizadas, en gran parte como consecuencia de su

estilo de vida (alimentacin rica en grasas, sedentarismo) y al
final de la edad reproductiva. Se ha propuesto tambin la contribucin de factores dietticos a la seleccin de 3 y 2 [59]. El
incremento de frecuencia de 3, sin embargo, parece haberse
producido independientemente en distintas poblaciones, expuestas a diferentes dietas y microorganismos, por lo que la
contribucin de dichos factores a la seleccin de 3 y 2 no
parece muy relevante.
Los estudios de Hawkes muestran que, en sociedades de cazadores-recolectores, las mujeres en edad posreproductiva contribuyen a la supervivencia de sus descendientes al aportar alimentos ricos en caloras, como tubrculos, al grupo familiar,
por lo que, en el caso nico del ser humano, la seleccin natural
podra haber actuado contra genes cuya accin deletrea no se
manifestase hasta edades relativamente tardas [60].
Basndose en estos datos, Finch y Sapolsky consideran que
la seleccin de 3 y 2 pudo deberse a su efecto neuroprotector
y favorecedor de la integridad cognitiva en la edad posreproductiva [52].
La seleccin de 3, segn estos autores, se habra producido
coincidiendo con el incremento de la fase de maduracin posnatal: al aumentar la duracin del perodo de dependencia habra
aumentado, a su vez, la importancia adaptativa de las abuelas
gracias a su contribucin al aporte de alimentos al grupo familiar. Los autores consideran que el retraso en la maduracin
posnatal se produjo en Homo ergaster hace 1,8 millones de
aos [52,60].
La mutacin que llev a 3, sin embargo, es mucho ms
reciente [59]. Por otra parte, la longevidad mxima de las especies de homnidos que precedieron a Homo sapiens parece situarse, como mximo, en 45 aos, aunque muy raramente alcanzaban la cuarentena. Slo a partir del inicio del Paleoltico
Superior, hace 50.000 aos, la longevidad mxima aument en
un 20%, y no eran infrecuentes los restos de individuos de edades superiores a los 50 aos; algunos de ellos llegaban a sobrepasar los 60 [4].
Todo ello lleva a la conclusin de que la hiptesis de las
abuelas de Hawkes no parece que, por s sola, pueda explicar
satisfactoriamente la seleccin de 3 y 2 y que otros factores,
hasta ahora no tenidos en cuenta, pudieron influir en ella.
El deterioro cognitivo y la EA suelen iniciarse a edades superiores a los 65 aos. Aunque a partir del Paleoltico Superior
aument la longevidad mxima en Homo sapiens, los individuos
que sobrepasaban la edad de 60 aos eran pocos, lo que hace altamente improbable que la seleccin de los alelos 3 y 2 hubiera
tenido lugar gracias a su accin neuroprotectora ante la EA.
COEVOLUCIN GEN-CULTURA
Al depender de la manufactura de herramientas, de la transmisin de la informacin mediante el lenguaje y, en general, de la
conducta simblica y la acumulacin de conocimientos, el
Homo sapiens ocup el nicho cognitivo [61], y dependi en
grado mucho mayor que cualquier otra especie del aprendizaje
continuado a lo largo de la vida.
Dado que la dependencia del aprendizaje implica una continua remodelacin sinptica, sinaptognesis y neurognesis, cualquier gen o genes capaces de inducir mejoras en la neuroplasticidad se habran seleccionado en la especie humana, dando
lugar a una coevolucin gen-cultura, en la que la conducta sim-

52

blica habra promovido la seleccin de genes capaces de

mejorar el aprendizaje y memoria, lo cual, a su vez, promovera mejoras en la capacidad de crear, transmitir y almacenar la
cultura.
La mutacin que condujo a ApoE 3 se produjo hace unos
220.000-150.000 aos y el importante aumento de frecuencia
experimentado por dicho alelo parece coincidir con, o ser consecutivo a, la fijacin del gen FOXP2, el cual posiblemente contribuy a inducir mejoras en la habilidad lingstica. Asimismo,
coincide con la emergencia de la conducta simblica y la cultura compleja.
La mayor frecuencia de 4 se encuentra en grupos que
todava viven en una economa de caza-recoleccin o que han
vivido hasta hace poco en ella, tales como pigmeos, bosquimanos Khoi-San, aborgenes australianos, nativos americanos
y lapones.
La persistencia de dicha alta frecuencia podra deberse a
factores dietticos. Dado que 4 se liga a una mayor absorcin
intestinal de colesterol, dicho alelo podra ser til en poblaciones con bajo consumo en grasas que, de otra manera, presentaran niveles de colesterol excesivamente bajos [35].
Las frecuencias ms bajas de 4 se observan en poblaciones
con larga tradicin agrcola, como China o el Mediterrneo,
cuyas frecuencias son de 4,7 y 7%, respectivamente [35], lo que
sugiere que la seleccin de los alelos 3 y 2 pudo persistir tras
finalizar el Paleoltico Superior.
Aunque numerosos factores, genticos y ambientales, entre
ellos la educacin y la dieta, pueden influir en la habilidad mental, es probable que una mayor neuroplasticidad induzca diferencias en determinadas habilidades cognitivas, como aprendizaje, memoria y habilidad lingstica.
El estudio de habilidades cognitivas en gemelos idnticos
muestra una alta heredabilidad para algunas de ellas, especialmente la memoria (52%) y la habilidad verbal (55%), mientras
que para otras, como la habilidad espacial, la heredabilidad es
menor (32%) [62].
Un estudio realizado entre monjas, basado en las autobiografas escritas al ingresar en la orden, mostr que aquellas que
tenan una menor habilidad verbal y menor densidad de ideas en
la tercera dcada de la vida, tenan posibilidades significativamente mayores de desarrollar EA a edad avanzada [63].
Los datos de un reciente estudio escocs muestran que los
individuos con menor habilidad mental al final de la infancia
valoracin basada en tests escolares realizados a los 11 aos
de edad, presentaban un mayor riesgo de desarrollar posteriormente demencia senil [64].
Algunos autores han atribuido la baja habilidad mental en la
juventud a la expresin de cambios neuropatolgicos propios de
la EA iniciados a edad temprana [63].
Otros factores, sin embargo, entre ellos una mayor o menor
neuroplasticidad, podran reflejarse en determinadas habilidades cognitivas tales como una mayor o menor capacidad verbal
e imaginacin.
Los individuos dotados de una mayor neuroplasticidad, adems de presentar una mayor habilidad cognitiva en determinadas reas, podran protegerse relativamente ante algunas enfermedades neurodegenerativas en las que se afecta la plasticidad sinptica, tales como la EA, las cuales se desarrollaran en
menor proporcin y a edades ms tardas.
No existen evidencias de que la posesin de los alelos 3 y
2 de la ApoE implique, por s sola, una mayor habilidad cogni-

REV NEUROL 2004; 39 (1): 48-55

CONDUCTA SIMBLICA Y NEUROPLASTICIDAD

tiva en edades tempranas de la vida. Si durante la evolucin

humana se ha producido una seleccin para mejorar la neuroplasticidad, es probable que dicha seleccin haya actuado sobre
numerosos genes relacionados con sta.
Gran parte de la evolucin humana reciente parece haber
consistido en una rpida evolucin cerebral, por lo que es probable que los genes expresados en el cerebro sean ms polimrficos que los expresados en otros rganos y que existan
considerables diferencias individuales en los genes relacionados con el desarrollo cerebral y las capacidades cognitivas
humanas [65].
Las ApoE interaccionan con otras protenas para producir
los cambios en el citoesqueleto neuronal que tienen lugar en la
remodelacin sinptica y sinaptognesis. Entre ellas se encuentran los receptores VLDLR/ApoER2 y LRP, las protenas citoplasmticas Dab1 y Cdk5 y la protena de la matriz extracelular reelina [29-31].
Existe la posibilidad de que algunas de dichas protenas presenten polimorfismos y que aquellos alelos inductores de una
mejor neuroplasticidad se hayan seleccionado tambin. Si este
fuera el caso, sera la posesin de determinados conjuntos de
alelos la que se traducira por una mejor neuroplasticidad y, tal
vez, por la mejora de ciertas habilidades cognitivas.
Dichos alelos no se habran seleccionado por conferir proteccin ante la EA. Sin embargo, al propiciar una mejor reparacin sinptica y sinaptognesis, habran llegado de forma indirecta a tener una funcin protectora contra dicha enfermedad.
En el supuesto de haberse producido una mejora de la neuroplasticidad en la especie humana podra haber intervenido en
ella no slo la seleccin de alelos ms eficaces, sino tambin
variaciones en la expresin de protenas relacionadas con ella.
La reelina se expresa por las neuronas de Cajal-Retzius durante el desarrollo cerebral, y regula la migracin y posicionamiento neuronal. En el cerebro adulto su expresin persiste en
las interneuronas productoras de GABA e interviene en la sinaptognesis y mantenimiento de la neuroplasticidad [31].
Dicha protena parece haber desempeado un papel clave en
la evolucin cerebral. La ampliacin de la sntesis de reelina en
los mamferos, con respecto a sus predecesores, contribuy a su
expansin neocortical al permitir la emigracin neuronal a capas superficiales durante el desarrollo cerebral. En los primates
parece haber ocurrido tambin un incremento de la expresin de
reelina con relacin a otros mamferos, e influido en mayor grado sobre sus clulas piramidales [66-68].
La expresin de reelina parece haberse incrementado en relacin directa con el aumento de complejidad cerebral y con el
incremento de las capacidades de memoria y aprendizaje. Es probable que la expresin de reelina se asocie a una mayor sinaptognesis, por lo que en la especie humana podra haberse producido un aumento de la expresin cerebral de dicha protena.
La unin de reelina a sus receptores desencadena una cascada de reacciones intracelulares, y fosforila (activa) a protenas celulares tales como Dab1, P35 y Cdk5, las cuales inducen
modificaciones en el citoesqueleto. La desregulacin de la va
de sealizacin de la reelina puede inducir hiperfosforilacin
de tau y alteraciones del citoesqueleto que preceden a la formacin de las maraas neurofibrilares propias de la EA [69].
Dicha desregulacin se producira ms fcilmente al incrementarse la neuroplasticidad, por lo que la EA podra ser quizs el precio a pagar por una mayor capacidad de remodelacin sinptica.

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Las mejoras en la neuroplasticidad habran resultado ser beneficiosas al aumentar la complejidad cultural, tcnica y social,
motivo por el que las capacidades de aprendizaje y memoria
habran cobrado gran importancia, lo que, a su vez, habra llevado a la seleccin de dichas mejoras.
Algunas de las hiptesis aqu presentadas pueden parecer
excesivamente especulativas. Sin embargo, son coherentes con
los datos conocidos y muchas de ellas son susceptibles de
demostracin experimental, por ejemplo, mediante estudios
comparativos entre distintas poblaciones y con primates no
humanos; ello, aparte de contribuir a una mejor comprensin
de la evolucin del cerebro humano, podra tener aplicaciones
biomdicas, como la deteccin de alelos con efecto protector
ante la EA.
CONCLUSIONES
Los datos actualmente disponibles llevan a la conclusin de que
en la evolucin de las capacidades cognitivas que caracterizan
al ser humano, los cambios estructurales y funcionales del cerebro podran haber tenido tanta importancia como el aumento de
tamao de este rgano.
En comparacin con otros primates, el ser humano presenta
un aumento del tamao de determinadas reas de asociacin
cerebral, relacionadas con funciones cognitivas complejas, y un
aumento del nmero de sinapsis de las neuronas piramidales
pertenecientes a dichas reas.
En los ltimos 200.000 aos parece haberse producido una
fuerte presin selectiva a favor del alelo 3 de la ApoE y, aunque en grado mucho menor, del alelo 2 de dicha protena,
seleccin que podra haber continuado hasta una poca relativamente reciente. Ambos alelos parecen conferir una mayor capacidad de reparacin sinptica.
El aumento de frecuencia de dichos alelos coincide con la
emergencia de la conducta simblica, cuyas primeras evidencias seguras podran datar de hace ms de 75.000 aos, y que se
extendi a todas las poblaciones humanas hace 50.000, coincidiendo con el inicio del Paleoltico Superior.
La dependencia de la cultura simblica implica un incremento en la necesidad de aprendizaje y acmulo y transmisin
de la informacin. Procesos como aprendizaje y memoria requieren una continua remodelacin sinptica y sinaptognesis,
por lo que cualquier alelo capaz de inducir mejoras en la neuroplasticidad, como podra ser el caso de los alelos 2 y 3 de la
ApoE, se habra favorecido por la seleccin natural.
Otros alelos favorecedores de la neuroplasticidad, como
aquellos que codifican las protenas que intervienen en la va de
sealizacin de la reelina, podran tambin haberse seleccionado, as como variaciones en la expresin de protenas capaces
de inducir mejoras en la sinaptognesis y la remodelacin sinptica.
La conducta simblica, el acmulo y transmisin de cultura
compleja y los cambios tcnicos y sociales que de ellos se derivan, podran haber sido las principales presiones selectivas favorecedoras del incremento de alelos y variaciones en la expresin proteica capaces de mejorar la neuroplasticidad, y constituir un ejemplo de coevolucin gen-cultura.
Algunos de los cambios relacionados con la neuroplasticidad
podran facilitar la aparicin de enfermedades neurodegenerativas, como la EA, mientras que otros, de forma indirecta, podran
tener una funcin neuroprotectora ante dicha enfermedad.

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E. BUFILL, ET AL

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CONDUCTA SIMBLICA Y NEUROPLASTICIDAD:

UN EJEMPLO DE COEVOLUCIN GEN-CULTURA?
Resumen. Introduccin y desarrollo. El tamao cerebral en el gnero Homo no slo no ha experimentado ningn aumento en los ltimos 150.000 aos, sino que ha sufrido una leve reduccin en los
ltimos 35.000, coincidiendo con la generalizacin de la cultura
simblica que probablemente tuvo lugar en el Paleoltico Superior.
Las capacidades cognitivas que caracterizan a Homo sapiens podran, por lo tanto, deberse ms a cambios estructurales y funcionales ocurridos durante la evolucin cerebral que a un aumento de
tamao del cerebro. La dependencia de la cultura simblica requiri probablemente un aumento de las capacidades de aprendizaje y memoria, lo cual exige, a su vez, una mejora de la neuroplasticidad. Conclusiones. Los alelos 3 y 2 de la apolipoprotena E
parecen contribuir a una mejor reparacin sinptica, con relacin
al alelo ancestral 4. La mutacin que llev al alelo 3 se produjo
hace 220.000-150.000 aos y su seleccin y expansin pudo haber
continuado hasta una poca relativamente reciente, coincidiendo
con la emergencia y expansin de la cultura simblica compleja.
Otros factores favorecedores de la neuroplasticidad, como determinados polimorfismos y aumento de expresin de determinadas protenas como la reelina, podran tambin haberse seleccionado. La
emergencia de la conducta simblica y el incremento de complejidad tcnica y social asociados a ella, pudo haber ejercido una
intensa presin selectiva que llev a la seleccin de genes que indujeron mejoras en la neuroplasticidad, lo que constituira un ejemplo de coevolucin gen-cultura. [REV NEUROL 2004; 39: 48-55]
Palabras clave. Apolipoprotenas E. Coevolucin gen-cultura. Enfermedad de Alzheimer. Evolucin cerebral. Neuroplasticidad. Reelina.

CONDUTA SIMBLICA E NEUROPLASTICIDADE:

UM EXEMPLO DE CO-EVOLUO GENE-CULTURA?
Resumo. Introduo e desenvolvimento. O tamanho cerebral no
gnero Homo no s experimentou nenhum aumento nos ltimos
150.000 anos, como tambm sofreu uma leve reduo nos ltimos
35.000, coincidindo com a generalizao da cultura simblica que
provavelmente teve lugar no Paleoltico Superior. As capacidades
cognitivas que caracterizam o Homo sapiens poderiam, por tanto,
dever-se mais a mudanas estruturais e funcionais ocorridas durante a evoluo cerebral que a um aumento de tamanho do crebro. A dependncia da cultura simblica requereu provavelmente
um aumento das capacidades de aprendizagem e memria, o que
exige, por sua vez, uma melhoria da neuroplasticidade. Concluses.
Os alelos 3 e 2 da apolipoprotena E parecem contribuir para
uma melhor reparao sinptica, em relao ao alelo ancestral 4.
A mutao que levou ao alelo 3 produziu-se h 220.000-150.000
anos e a sua seleco e expanso podem ter continuado at uma
poca relativamente recente, coincidindo com a emergncia e expanso da cultura simblica complexa. Outros factores favorecedores da neuroplasticidade, como determinados polimorfismos e o
aumento da expresso de determinadas protenas como a reelna,
poderiam tambm ter sido seleccionadas. A emergncia da conduta simblica e o incremento de complexidade tcnica e social a ela
associado, pode ter exercido uma intensa presso selectiva que levou seleco de genes que induziram melhoras na neuroplasticidade, o que constituiria um exemplo de co-evoluo gene-cultura.
[REV NEUROL 2004; 39: 48-55]
Palavras chave. Apolipoprotenas E. Co-evoluo gene-cultura.
Doena de Alzheimer. Evoluo cerebral. Neuroplasticidade. Reelna.

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