ARTIGO DE REVISO

ACTA MDICA PORTUGUESA 1994; 7:367-371

ENCEFALOMIOPATIAS
MITOCONDRIAIS
RITA ALMEIDA, ARMANDO SENA, MANUEL GONALVES
Servio de Neurologia. Hospital de St. Antnio dos Capuchos. Departamento de Bioqumica. Faculdade de Cincias
Mdicas de Lisboa. Lisboa.
RESUMO
As Encefalomiopatias Mitocondriais so doenas primrias do metabolismo energtico recen
temente descritas. Resultam duma anomalia mitocondrial que se traduz, em termos prticos, por
um quadro clnico de tipo variado, resultando de um compromisso multissistmico, no qual o en
volvimento muscular e cerebral predominante. So descritas as alteraes bioqumicas, histolgi
cas e imagiolgicas, bem como os quadros clnicos das trs principais sndromas neurolgicas:
Epilepsia Mioclnica e Fibras Vermelhas Rasgadas (MERRF), Encefalomiopatia Mitocondrial,
Acidose Lctica e episdios tipo AVC (MELAS) e a Sndroma de Kearns-Sayre (KSS). So
igualmente analisados os princpios da gentica mitocondrial e o tipo de transmisso to particular
deste grupo heterogneo de doenas: a hereditariedade materna.
SUMMARY

Mitochondrial Encephalomyopathies
Mitochondrial Encephalomyopathies are primary disorders of energy metabolism recently de
scribed. They are the result of mitochondrial abnormalities with a wide spectmm of syndromes
implying a multisystemic but predominantly muscular and cerebral involvement. Biochemical,
histological, imagiologic and clinical features of the three well known mitochondrial syndromes
(MERRF, MELAS and KSS) are described, as well as the mitochondrial genetics and maternal
inheritance pattern.

INTRODUO

A oxidao da glicose pode ser efectuada atravs de 2

vias: a aerbia e a anaerbia~. A via anaerbia predomi
nantemente utilizada durante a realizao de um esforo
fsico breve e intenso, no qual o glicognio muscular d
origem ao lactato e apenas a 3 molculas de AiP~. A via
aerbia , sem dvida, a mais importante, tendo em conta
a sua rentabilidade em termos energticos (38 molculas
de ATP/molcula de glicose), sendo utilizada, por exem
plo, durante a realizao dum esforo fsico moderadamente intenso mas mantido.
O Sistema Nervoso Central, representando apenas 2%
do peso corporal, consome cerca de 20 % do total de 02
disponvelparao metabolismocelular. Assim,O2eglicose
so ambos substratos vitais para o bom funcionamento
energtico deste sistema.
E na mitocondria que decorre a oxidao aerbica da
glicose, dos cidos gordos no-esterificados e dos corpos
cetnicos (acetoacetato e 3-hidroxibutfrico). As mitocon
drias so organelos citoplasmticos, existindo em nmero
varivel por clula (vrias centenas). So particularmente
abundantes no msculo esqueltico e no endotlio da
barreira hemato-enceflica. Tm a revesti-Ias 2 mem
branas (externa e interna), separadas por um espao inter
membranrio36. A membrana interna apresenta mltiplas

As Encefalomiopatias Mitocondriais so doenas primrias

do metabolismo energtico, recentemente descritas. Re
sultam duma anomalia mitocondrial que se traduz por um
quadro clnico de tipo variado, resultando de um compro
misso multissistmico, no qual o envolvimento muscular e
cerebral predominante 12 Comearemos por abordar o
conceito de metabolismo energtico e a sua relao com a
mitocondria, para posteriormente descrevermos as princi
pais sndromas neurolgicas associadas a este tipo de
patologia, bem como a sua forma particular de transmis
so: a hereditariedade de tipo materno.
O METABOLISMO ENERGTICO
E A MITOCONDRL4
O metabolismo energtico (fosforilao oxidativa) , em
termos gerais, o conjunto das vias pelas quais a glicose
(entre outros substratos) oxidada e o ATP produzido.
Poder-se- dizer que o Ai? a principal moeda ener
gtica, e o Sistema Nervoso apresenta uma dependncia
estrita da fosforilao oxidativa da glicose para a manuteno
da sua estrutura e funo.
Recebido para publicao: 27 de Dezembro de 1993

367

RITA ALMEIDA eta!.

invaginaes (ou cristas), nas quais decorre a fosforilao

oxidativa. Atravs de reaces sequenciais de tipo redox,
da responsabilidade de um conjunto de 5 complexos en
zimticos membranrios (I-V), so os substratos energti
cos degradados, em resposta s necessidades fisiolgi
cas57. Mitchell, em 1961, props a existncia de uma
cadeia de transporte de electres, responsvel pela criao
dum potencial elctrico e dum gradiente de pH transmem
branrio The proton motive force cujo objectivo final
seria a sntese de ATP, a partir de ADP e P inorgnico578.
Efectivamente, sabe-se hoje que a cadeia mitocondrial de
transporte de electres que permite no apenas a formao
de ATP, mas tambm a manuteno dum potencial oxida
tivo imprescindvel para o bom funcionamento celular.
Tudo se passa pois a nvel da membrana mitocondrial
interna, cuja funo primordial e lhe confere uma im
portncia mpar nas doenas do metabolismo energtico.
Fcil ser de entender que uma anomalia que interfira
nesta sequncia de reaces enzimticas ir favorecer o
metabolismo anaerbio da glicose, com acumulao de
lactato e/ou piruvato, nomeadamente no sangue e/ou lquor,
caracterstica bioqumica das encefalomiopatias mitocon
driais. Contudo, a acumulao destes metabolitos na situao
basal, ps-esforo (exerccio isqumico) ou aps sobre
carga metablica (mais frequentemente a glicose) no
especfica desta patologia, e pode encontrar-se numa varie
dade de situaes neuropatolgicas com alteraes do
metabolismo energtico9.
Na experincia colhida no nosso Servio de Neurologia,
uma elevada percentagem de doentes com degenerescncias
cerebelosas, por exemplo, apresenta alteraes sugestivas
de deficiente metabolismo oxidativo. Esta constatao
compatvel com o papel de uma disfuno mitocondrial,
pelo menos na expresso de algumas destas sndromas,
como se aludir mais frente.
Por outro lado, de importncia prtica salientar que
estes doentes podem ser beneficiados com regimes tera
puticos dirigidos estimulao do metabolismo oxida
tivo. Estes incluem, em particular, a tiamina, a riboflavina,
a biotina, a vitamina K3, o coenzima QIO e a carnitina9. A
nossa experincia aponta para uma melhoria clnica sinto
mtica, associada a melhoria e at mesmo normalizao
dos parmetros bioqumicos (lactato e piruvato) com a
teraputica.
-

nica do genoma mitocondrial, sendo as restantes codifi

cadas pelo DNA nuclear. Qualquer alterao na codifi
cao destas 13 subunidades ser transmitida apenas da
me para os filhos (de ambos os sexos), contrariando pois
a habitual hereditariedade de tipo Mendeliana, que aqui se
aplicar apenas s restantes subunidades proteicas. O DNA
mitocondrial tem a particularidade de ser mais sensvel do
que o DNA nuclear a mutaes induzidas por factores
endgenos ou exgenos.

CONCEITO ACTUAL DE
ENCEFALOMIOPATIA MITOCONDRIAL
O interesse pelas doenas mitocondriais remonta ao
sculo XIX, poca em que von GrLleffe, na Alemanha
(1868), e Hutchinson, na Inglaterra (1879) descreveram
pela primeira vez alguns casos de oftalmoplegia progres
siva, associada a ptose34. Posteriormente, vrios outros
casos foram descritos (Beaumont, 1890; Mobius, 1892;
Kiloh et Nevin, 1951; Luft, 1962, etc), nos quais, para alm
da oftalmoplegia, era igualmente evidente uma miopatia
generalizada, um compromisso do SNC e at mesmo de
outros orgos e sistemas (rim, fgado, glndulas endcri
nas, etc). As bipsias dos msculos afectados destes doen
tes mostravam fibras de aparncia rasgada, que coravam
de vermelho pelo tricrmio de Gomori (Ragged Red Fibres).
Com o advento da microscopia electrnica, da neuro
qumica e, mais recentemente, da biologia e gentica
moleculares, foi possvel associar estes dados clnicos e
responsabilizar a mitocondria pela sua etiologia. Con
jugou-se pois o dado inicial a leso muscular primria
com as alteraes microscpicas e com o padro peculiar
de hereditariedade destas doenas, criando um novo con
ceito: o dc Encefalomiopatia Mitocondrial.
Numa tentativa de classificar este grupo de novas doenas,
surgiram 2 escolas: a sinttica e a analtica23. Para a escola
sinttica (DesLumpers, Petty, 1986) as doenas mitocon
driais constituem um conrinuum de quadros clnicos,
impossveis de individualizar, quer na forma de apresen
tao exclusivamente mioptica, quer na forma de doena
multissistmica (com envolvimento cerebral predominante).
So doenas que partilham caractersticas comuns e deri
vam todas duma mesma leso, neste caso uma mitocon
driopatia. Para a escola analtica (Des Spliiters, Pavlakis,
1984) existem,pelo contrrio, carac-tersticas prprias dos
diferentes possveis quadros neuro-lgicos, que permitem
a sua individualizao em sndromas distintas, sendo as
mais conhecidas o MERRF, o MELAS e o KSS. Os
progressos a nvel da gentica molecular iro inevi
tavelmente esclarecer as disputas entre as duas esco
-

BIOGNESE MITOCONDRIAL
Durante a fecundao, apenas o ncleo do espermato
zide penetra no vulo, pelo que as mitocondrias so todas
herdadas da progenitora materna. Este facto leva criao
do conceito de transmisso ou hereditariedade de tipo
materna, que extremamente importante na compreenso
das doenas mitocondriais.
A mitocondria possui um sistema gentico prprio o
DNA mitocondrial de origem exclusivamente materna. E
formado por 16.569 pares de bases, que adoptam a forma
de cadeia (hlice) dupla circular362. Esta particulari
dade das mitocondrias permite que as suas protenas sejam
codificadas pelo genoma nuclear e/ou pelo genoma mito
condrial (DNA mitocondrial)52. Assim, e no que respeita
aos 5 complexos enzimticos membranares atrs referidos,
13 das suas subunidades proteicas so da responsabilidade

las2.

O conceito actual de Encefalomiopatia Mitocondrial o

de uma doena multissistmica, com caractersticas clni
cas heterogneas, cujas mltiplas apresentaes partilham
duma leso histolgica comum (fibras vermelhas rasgadas)
e cuja etiologia uma anomalia do metabolismo ener
gtico mitocondrial656. Este conceito, sem dvida mais
amplo, permite a existncia das sndromas ditas de sobre
posio (overlapping). Nestas ltimas, as manifestaes
clnicas podem ser comuns a 2 sndromas (exemplo: MERRF
e MELAS), mas a anomalia gentica detectvel tpica
apenas de uma delas.

368

ENCEFALOM IOPATIAS M ITOCONDRIAIS

importante chamar a ateno para o seguinte: para

alm das sndromas aqui referidas, da Neuropatia ptica
Hereditria de Leber e de algumas outras doenas, devidas
primariamente a alteraes do DNA mitocondnal, existem
outras situaes nas quais as disfunes mitocondriais
podero estar implicadas, ou pelo menos fornecer um
factor de alto risco para a sua expresso clnica. Alm
disso, existe evidncia de alteraes funcionais e ultra-es
truturais das mitocondrias com o envelhecimento, que
podero facilitar a expresso clnica de determinadas doenas
neuro-degenerativas. Doenas para as quais as disfunes
mitocondriais podero ter um papel causal, ou pelo menos
proeminente no processo degenerativo, incluem a doena
de Parkinson, a doena de Alzheimer, a doena de Hun
tington, as degenerescncias cerebelosas e as doenas do
neurnio motor9217.

QUADRO CLNICO
Idade de incio: habitualmente depois dos 10 anos (mdia
17 anos)8. A sndroma MERRF caracteriza-se pela exis
tncia invarivel de uma epilepsia mioclnica (habitual
mente a manifestao inicial), associada a uma sndroma
cerebelosa (ataxia) e ao quadro mioptico. Concomitante
mente, e porque se trata de uma doena degenerativa
multissistmica, podem existir outros tipos de sinais ou
sintomas, tais como crises convulsivas de tipo grande mal,
surdez progressiva, demncia, atrofia ptica, baixa es
tatura, neuropatia perifrica, etc89.
NEUROPATOLOGIA
So particularmente afectados os ncleos dentados do
cerebelo, os pednculos cerebelosos superiores, os globus
pallidus, os cordes posteriores da medula e os msculos
esquelticos. E visvel uma grave e extensa perda neu
ronal, associada a gliose, muito marcada a nvel do cere
belo e pednculos cerebelosos. Quanto ao compromisso
muscular, este evidenciado pela presena de fibras ver
melhas de aparncia rasgada, que correspondem pre
sena de mitocondrias anormais. A microscopia elec
trnica confirma a sua forma e tamanho gigantes e a
configurao anmala das cristas meml2ranrias589.

SNDROMAS MITOCONDRIAIS
Descrevem-se em seguida as principais sndromas mito
condriais: MERRF, MELAS e KSS.
Epilepsia Mioclnica e Fibras Vermelhas Rasgadas
(MERRF)
[Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibres]
Esta sndroma considerada o modelo para a compreen
so dos princpios da gentica mitocondrial. Foi descrita
por Fukuara (Japo) em 19801819. Resulta duma mutao
pontual (adenina por guanina, na posio 8344) do DNA
mitocondrial, descoberta por Schoffner et al (1990). Esta
mutao responsvel por anomalias na sntese de pro
tenas mitocondriais, nomeadamente de algumas subuni
dades dos complexos enzimticos 1 e IV (citocrmio C
oxidase). O estudo desta sndroma levou elaborao dos
3 princpios bsicos da gentica mitocondrial:

NEUROIMAGIOLOGIA
Em termos de imagem, visvel na TAC e RMN CE uma
atrofia cortico-subcortical generalizada (cerebelo, tronco
cerebral, hemisfrios cerebrais)2021.
Encefalomiopatia Mitocondrial, Acidose Lctica e
Episdios Tipo AVC (MELAS)
[Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Aci
dosis and Stroke-like Episodes 1

1 Princpio da Heteroplasmia
Numa clula existem os 2 tipos de DNA mitocondrial: o
normal e o mutante.
-

A sndroma MELAS foi descrita por Pavlakis ei ai, em

1984. A semelhana da MERRF, resulta duma mutao
pontual do DNA mitocondrial (adenina por guanina na
posio 3243), comprometendo a sntese de protenas do
complexo enzimtico mitocondrial I~.

2 Princpio da Segregao Replicativa

Quando as clulas se dividem, os 2 tipos de DNA
mitocondrial so distribudos de forma aleatria pelas
clulas filhas.
-

QUADRO CLNICO

3 Princpio do Efeito Limiar (Threshold)

O fentipo celular, resultante do fenmeno da segre
gao replicativa, depende da percentagem de cada um dos
tipos de DNA mitocondrial. Para que surja um compro
misso metablico necessrio que a percentagem de DNA
mutante atinja um determinado valor ou limiar. Por exem
plo, se 90 % do DNA mitocondrial for mutante, a funo
mitocondrial estar gravemente afectada. Ou seja, o
metabolismo energtico depender directamente do nmero
de mitocondrias comprometidas e das reservas energticas
do orgo a que pertencem8.
Estes trs princpios explicam quer a multiplicidade de
manifestaes clnicas quer o compromisso preferencial (a
nvel muscular e cerebral) desta sndroma. So ambos
sistemas com reduzidas reservas de ATP e grandes neces
sidades energticas, pelo que sero afectados de forma
mais precoce e grave.

Idade de incio: habitualmente antes dos 10 anos, em

bora o desenvolvimento precoce seja normal. O quadro
clnico varivel, mas inclui, para alm da miopatia
(ocular ou dos membros), episdios tipo AVC (incio
sbito de hemiparsia, afasia, hemianpsia, cegueira cor
tical, etc), ataxia cerebelosa, cefaleias e/ou vmitos par
oxsticos, epilepsia no mioclnica (pelo menos no incio),
etc. A evoluo no sentido do agravamento progressivo,
quer a nvel muscular quer a nvel cerebral, sendo frequen
tes os quadros demenciais622202020.

NEUROPATOLOGIA
Trata-se de uma doena vascular secundria a uma
angiopatia mitocondrial. Isto significa que no so os
vasos sanguneos propriamente ditos que esto lesados,
mas sim as mitocondrias das clulas que os constituem. A
369

RITA ALMEIDA et ai.

COMENTRIOS FINAIS

explicao para os episdios tipo AVC parece residir na

presena de grandes quantidades de DNA mitocondrial
mutante nos vasos sanguneos cerebrais, confirmada por
tcnicas de hibridizao in situ~. Nestes doentes so
visveis mltiplos focos isqudmicos (necrose essencialmente
cortical) recentes e/ou antigos, associado a edema das
clulas endoteliaisu,27.

As Encefalomiopatias Mitocondriais constituem um grupo

particular de doenas primrias do metabolismo energtico.
E cada vez mais frequente a atribuio da responsabilidade
mitocondrial a diferentes quadros clnicos do foro neuro
lgico. Citamos, a ttulo de exemplo, o caso da Neuropa
tia Optica Hereditria de Leber, causa de grave compro
misso visual central, levando progressivamente cegueira.
Compromete particularmente adultos jovens do sexo
masculino (8M: 1F)31. Vrias mutaes do DNA mitocon
drial foram j descritas nesta neuropatia, sendo a mais
frequente a da posio 11778 (arginina/histidina)231. O
nmero destas mutaes tem vindo a aumentar com o
nmero de pedigrees estudados, afectando os complexos
enzimticos 1 e III, podendo ser mltiplas num doente. A
perda de viso parece resultar de um efeito cumulativo ou
sinergtico das mutaes, ou seja, a sua gravidade
proporcional ao grau de disfuno enzimtica induzida1~132.
O conhecimento actual das Encefalomiopatias Mitocon
driais resulta dum fascinante trabalho multidisciplinar, do
fora das cincias neurolgicas e da biologia e gentica
moleculares. Para melhor as caracterizar existem vrios
meios de diagnstico ao nosso dispor:

NEUROIMAGIOLOGIA~
A TAC e a RMN CE revelam a presena de enfartes
isqumicos em diferentes fases evolutivas, cuja distribuio
no corresponde dos territrios arteriais habitualmente
envolvidos nos AVCs. Na verdade, o fluxo sanguneo
cerebral nestas zonas isqumicas normal, conforme
demonstrado por estudos funcionais, nomeadamente pela
tomografia de emisso de positres202127.
Sndroma de Kearns-Sayre (KSS)
[Kearns-Sayre Syndrome]
Foi descrito em 1968 por Kearns e Sayre. Resulta duma
deleco do DNA mitocondrial, responsvel pela sntese
de protenas do complexo enzimtico IV. A grande maioria
das deleces do DNA mitocondrial so espontneas
(espordicas), no existindo praticamente histria famil
iar. Este facto sugere que a maioria das deleces so
mutaes novas que ocorrem durante o desenvolvi
mento~9.

estudos neurofisiolgicos;
imagiologia convencional e funcional;
* anatomopatologia e bioqumica;
* ressonncia magntica espectroscpica muscular (de
terminao do metabolismo muscular in vivo: nveis de P,
ADP, ATP pr e ps esforo fsico);
* gentica molecular (estudo do DNA mitocondrial e
nuclear por endonucleases de restrio, hibridizao in
situ, PCR, anlise de Southern Blot, etc).6.163031.
* sistemas de cultura de tecidos (mitocondrias pro
venientes de doentes heteroplsmicos para uma deter
minada mutao do DNA mitocondrial)32.
Partindo-se pois da clnica (heterognea mas sugestiva)
encontram-se alteraes bioqumicas particulares, da res
ponsabilidade indirecta duma anomalia gentica. Ou seja,
com base num variado leque de sndromas chegou-se
mitocondria, a principal responsvel por este importante
captulo da patologia neurolgica. Porque a clnica
varivel e, por vezes, sobreponvel (overlapping syndromes),
caber gentica molecular um papel primordial na dife
renciao das Encefalomiopatias Mitocondriais. Muito
provavelmente, e num futuro que esperamos prximo, a
classificao destas doenas ser feita com base em critrios
exclusivamente moleculares.
Dois grandes desafios permanecem: atravs de que
mecanismos a alterao molecular leva expresso clnica
da doena? e como tratar eficazmente estes doentes?2.
*
*

QUADRO CLNICO

Esta sndroma define-se com base em 2 tipos de critrios:

primrios (ou obrigatrios) e secundrios15:
Critrios primrios
incio antes dos 20 anos
* ptose e oftalmoplegia
* retinopatia pigmentar
*

Critrios secundrios
bloqueio da conduo cardaca
* proteinorrquia superior a 100 mg/dl
* sndroma cerebeloso
A sndroma KSS completa implica a presena dos 3
critrios primrios associados a pelo menos 1 dos critrios
secundrios. Existem, no entanto, formas ditas incomple
tas: as oftlamoplegias externas crnicas progressivas. Sabe-se que todos os doentes com deleces do DNA mitocon
drial apresentam oftlamoplegia, sendo conhecidas, data
presente, mais de 100 diferentes deleces2.
*

NEUROPATOLOGIA

BIBLIOGRAFIA

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branca cerebral, na qual existe um aumento do contedo
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NEUROIMAGIOLOGIA
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