Las vacunas con virus atenuado como rubeola, sarampin, varicela, polio, paperas o fiebre amarilla
con consideradas como inductores de inmunidad de por vida. Sin embargo, la exposicin a
antgenos naturales debido a una continua circulacin del virus probablemente juegue un rol
esencial en la duracin de la eficacia de la vacuna. En la ausencia de exposicin recurrente a
sarampin, paperas o rubeola, los ttulos (niveles () ) de anticuerpos tienden a bajar lentamente,
y estos resulta en una proporcin creciente de adultos seronegativo vacunados, incluyendo
mujeres en edad frtil. Podra esto resultar en un resurgimiento de infecciones por rubeola
durante el embarazo, de paperas en los hombres jvenes o de sarampin en adultos jvenes?
Aunque la reactivacin de la memoria inmune podra, en teora, reducir el proceso de replicacin y
conferir alguna proteccin contra la severidad de la enfermedad, se requiere vigilancia cuidadosa
para evaluar si una vacuna adicional podra llegar a ser necesaria para adultos jvenes preparados
(vacunados)a temprana edad. La misma pregunta aplica para el virus varicela zoster (VZV) el riego
mnimo de zoster en adultos es frecuentemente expuesto a varicela indica que la exposicin
recurrente a VZV podra jugar un rol en la mantencin de la inmunidad en la poblacin adulta. Bajo
esta base, se ha sugerido que el riego de zoster podra incrementarse en adultos previamente
infectados si la vacunacin mundial contra la varicela interrumpe la circulacin del virus y podra,
por lo tanto, necesitar la administracin de revacunacin.
Contribucin relativa de la respuesta de linfocitos T
Las respuestas de los linfocitos T a las vacunas han sido demostradas por la mayora de las
protenas o vacunas vivas que son usadas rutinariamente. Las respuestas de los ayudantes T (Th) y
ocasionalmente los linfocitos T citolticos (CTL) pueden ser medidas despus de la inmunizacin
con vacunas inactivas, como las de hepatitis B, la tos ferina, difteria, ttanos e influenza, tambin
con un ciertas vacunas vivas, nclyendo sarampin, paperas, rubeola, varicela vaccinia y el bacilo
calmette-Guerin (BCG). Sin embargo, la importancia relativa de los mecanismos de linfocitos T
como mediadores en la proteccin alcanzada con estas vacunas es la mayora de las veces
desconocida. (Tabla 2)
BCG, la nica vacuna para la tuberculosis con licencia, es el prototipo de vacunas que fan de los
mecanismos dependientes de los linfocitos T para proteger a los vacunados. Un nmero de
estudios (ver el resumen adjunto de Kaufmann en este suplemento) han mostrado que BCG no
induce significativamente los anticuerpos, pero genera respuetsas CD4+ Linfocitos T en infantes
humanos. Los intentos clnicos que han examinado la capacidad de la vacunacin neonatal con
BCG para proteger la tuberculosis primaria en los nios ha mostrado consistentemente eficacia en
el rango de 50-70% de proteccin. Resultados ms discordantes son obtenidos en intentos que
consideran grupos etarios mayores. Por ejemplo, mientras la vacuna de entre 12 y 14 aos en el
Reino Unido demostr una eficacia del 75%, un estudio mayor en el Sur de India no mostr
ninguna proteccin. La mayor arma de la inmunidad micobacterial del BCG parece ser la liberacin
de seales de activacin de macrfagos predominantemente interferon (IFN)- por un
antgeno especfico CD4+ linfocitos T. los nios inmunizados han mostrado desarrollar
rpidamente un alto nivel de produccin de IFN- CD4+ Linfocitos T. sin embargo y aunque IFN
es claramente un elemento esencial de la respuesta protectora, la cantidad total de IFN
producida no refleja necesariamente la efectividad de la respuesta inmune. Otros mecanismos
inmunes, particularmente CD8+ linfocitos T, podran contribuir tambin a el proceso protector ya
sea proveyendo una fuente suplementaria de IFN , gatillando caminos apoptticos que pueden
promover la muerte de bacterias intracelulares, o mediante la destruccin de macrfagos
infectados. Los linfocitos T que reconocen antgenos no proteicos presentados por molculas CD1
en clulas dendrticas y macrfagos activados podran tambin hacer una contribucin importante
a la respuesta inmune humana al BCG. Las lecciones principales de los xitos y fracaos de BCG son
1) la proteccin contra enfermedades puede ser obtenida con una vacuna que induce solo
respuestas mediadas por linfocitos T 2) esa respuesta no dura para siempre, y 3) la pre exposicin
a una micobateria de reaccin cruzada podra interferir con la eficacia de la vacuna.
Aunque BCG es la nica vacuna usada actualmente para lo que hay evidencia de que los linfocitos
T son los efectores principales, hay evidencia indirecta de que los linfocitos T contribuyen a la
proteccin conferida por otras vacunas mediante la aceleracin bacterial o una disolucin (quitarle
fuerza) viral. Esos mecanismos han sido sugeridos para explicar la persistencia de la proteccin
contra la tos ferina en nios vacunados en la infancia y que han perdido evidentemente los
anticuerpos inducidos por la vacuna. Las respuestas de clulas T efectoras han sido demostradas
en bebs de 6 meses que fallaronn en generar (incrementar) anticuerpos en respuestas a la
vacuna contra el sarampin porque los anticuerpos de origen materno estn presentes. Estos
nios probablemente son ms susceptibles a infeccioones pero protegidos contra enfermedades
severasAunque una no eficiente vacuna contra la malaria ha sido patentada hasta ahora, el progreso
reciente ha sido hecho indicando que la inmunizacin con RTSS, una vacuna recombinante
derivada de la protena Plasmodium falciparum circumsporozoit, puede prevenir enfermedades
severas en hasta por sobre el 58% de los nios. La experiencia obtenida mediante los esfuerzos
hacia desarrollar esta vacuna candidata (posible) ha sido bastante informativa. En la presencia de
dos diferentes formulaciones adyuvantes, la misma construccin proteica demostr proteger, o no
proteger, voluntarios humanos contra un desafo de malaria mientras que niveles similares de
anticuerpos fueron inducidos contra el parsito antgeno. De acuerdo con los datos
experimentales demostrando la importancia de las respuestas de las clulas T (incluyendo CD8+
clulas T como efectoras), resultados de estudios humanos indican que los mecanismos mediados
por clulas T podran participar en la proteccin mediada por la vacuna. Otras vacunas contra la
malaria estn ahora en una etapa avanzada de desarrollo.
ha sido una preocupacin particular para los adultos en el contexto de la deriva antgena del virus
de la influenza, en vista de su exposicin anual a los antgenos de variantes nuevas, pero
relacionadas a la influenza mediante la infeccin o la vacunacin. Despus de la exposicin a una
variante de antgenos nueva, pero de reaccin cruzada, estos individuos podran responder en la
produccin de anticuerpos que son primeramente dirigidos a los antgenos que caracterizan al
virus de la influenza encontrados durante epidemias tempranas. Este es el fenmeno del as
llamado pecado original de los antgenos los individuos que fueron expuestos 50 aos a una
dada cepa del virus de la influenza H1N1 han mostrado respuestas diferentes desde las primeras
vacunas como adultos hasta la reciente vacuna contra H1N1 con similitudes parciales de eptopos
con la cepa vieja de H1N1. Hubo una induccin preferencial de anticuerpos especficos para los
eptopos de hemaglutinina de la cepa vieja de H1N1 por sobre los eptopos de reaccin cruzada
de la nueva cepa. Basndonos en esas observaciones, es propuesto que esas variaciones en la
eficacia de vacunas repetidas podra ser debido a las diferencias entre las distancias antgenas
entre cepas de la vacuna y las cepas de las epidemias responsables por los brotes de influenza. En
esta misma lnea, la cercana de las correspondencias antgenas entre la cepa de la vacuna y la de
la epidemia podra ser importante para la eficacia de la vacuna en las que son apricadas por
primera vez, mientras que la cercana entre las cepas d la vacuna y la de la epidemia podra ser
modulada por vacunaciones previas. Se esperara que las vacunas aplicadas por primera vez
desarrollen una mejor respuesta a las cepas de reaccin cruzada que los individuos expuestos
previamente. El pecado original de los antgenos refleja ampliamente el hecho de que los eptopos
de reaccin cruzada se reactivan preferentemente cuando son inducidos previamente por una alta
afinidad con clulas B de memoria antes que por el reclutamiento de clulas B con menos afinidad
en la presencia de persistentes anticuerpos de reaccin cruzada (Fig 4) hasta ahora, el pecado
original de los antgenos ha sido nombrado mayoritariamente como un fenmeno relacionado a
los anticuerpos.
Aunque es muy probables que esos efectos inmunolgicos desviados ocurran, su impacto en la
proteccin est lejos de ser establecido. El efecto de la revacunacin anual contra la influenza en
la mortalidad fue recientemente investigado en una estudio de un cohorte basado en la poblacin
en Holanda que incluy individuos que habitaban en la comunidad a los 65 aos de edad. Por
sobre todo, durante un periodo de 5 aos (1996-2002), la revacunacin anual fue asociada a un
riesgo de mortalidad significativamente reducido de un 24%, mientras que la reduccin del riesgo
de mortalidad anual fue de solo 10% en los vacunados por primera vez. Por consiguiente, el
pecado originial de los antgenos no parece ser un obstculo prctico mayor en la carrera contra
los cambios de antgenos que caracterizan a la vacunacin anti-influenza y podra ser posible que
no requiera estrategias especficas para sobrellevar las limitaciones resultantes de las respuestas
inmunes en las vacunas.
Como ltimo punto, en varias regiones del mundo, la prevalencia de cepas difiere. Debido a esto,
las vacunas podran necesitar ser personalizadas para las diferentes reas. Este es un proceso
complicado hecho incluso ms difcil por el hecho de que para algunas enfermedades la
informacin epidemiolgica necesaria no existe. Adicionalmente, el proceso de produccin, teste y
patentado de las diferentes vacunas es caro y es poco atractivo para los productores de vacunas,
particularmente para vacunas que son per se difciles y costosas para producir, tales como las
vacunas conjugadas de polisacridos y protenas para meningococo y neumococo y para virus
recombinantes como el VPH.
Vacunas a la medida para la poblacin destinataria
Las vacunas para la proteccin en edades tempranas. una inmunizacin inmediata despus del
nacimiento es requerida para inducir la inmunidad activa contra las enfermedades que podran
ocurrir muy temprano en la vida. Como la tuberculosis, la hepatitis B, polio, tos ferina o
enfermedades invasivas que incluyen bacterias encapsuladas. Esto tambin confiere ventajas
logsticas considerables, porque el acceso a los servicios de vacunacin es mucho mejos en la
infancia temprana que en edades posteriores. Desafortunadamente, esta estrategia es limitada
por la relativa inmadurez del sistema inmune neonatal e infante, lo que puede interferir con la
induccin de las respuestas a las vacunas protectoras en las primeras edades.
Las respuestas a las vacunas anticuerpos en vacunas bacteriales y virales en infantes aumentan
con la edad en una escala similar. Las respuestas de los infantes a antgenos independientes de
polisacridos de Clulas B a ms clulas T son pobres. Los factores implicados incluyen cambios
limitados desde anticuerpos IgM a IgG2, las reacciones impares mediadas por complementos y la
organizacin deficiente de la zonas marginales extremas. Sin embargo, la inmadurez tambin
afecta las respuestas a las vacunas conjugadas de glicol y a la mayora de las vacunas dependientes
de clulas T, tanto que solo las vacunas inmunognicas muestran una eficacia protectora
importante despus de una sola dosis en infantes. Esta limitacin de la respuesta al anticuerpo IgG
se extiende a travs del primer ao de vida, y en parte afecta las respuestas a las vacunas contra el
sarampin a los 6 y 9 meses de edad y a la inmunizacin contra la varicela a los 12 meses. Los
modelos murinos evaluando las respuestas neonatales a las vacunas humanas en infantes indican
que un centro germinal de reacciones probablemente resulte del desarrollo retrasado de las
clulas foliculares dendrticas y la diferenciacin del lmite de clulas plasmticas. Si esto aplica o
no a infantes humanos es an desconocido.
Las respuestas de las vacunas anticuerpos suscitadas en el primer ao de vida tambin declinan
rpidamente. Esto afecta incluso a la mayora de las vacunas inmunizantes, tales como toxoides o
vacunas conjugadas de glicol: 3 dosis en infantes de una vacuna C meningoccica serogrupal
confiere 93% de eficacia por un ao, pero la eficacia declina a niveles indetectables en tanto los
anticuerpos desaparecen. Los trabajos en ratones han mostrado que la mdula sea en el
neonatal tiene una capacidad limitada para apoyar el establecimiento de la secrecin de
plasmocitos durante toda la vida. Si la induccin de plasma de por vida es similarmente limitada
en infantes humanos es desconocido, pero a corto plazo las respuestas a los anticuerpos son una
seal de inmunizacin a temprana edad con la mayora, aunque no todas las vacunas (siendo una
excepcin la hepatitis B). importantemente, los factores limitando la magnitud y duracin de las
respuestas infantiles no previenen una eficiencia primaria, tal como la memoria inmune gatillada
en la etapa neonatal puede ser recordada (y usada) ms adelante en la vida. Pocos estudios han
comparado el proceso de madurez de la afinidad de las respuestas a las vacunas en infantes y
adultos; esto tambin parece ser funcional tempranamente en la vida (PHL y CAS, observaciones
no publicadas). Por lo tanto, los calendarios de inmunizacin incluyendo los neonatales (por
primera vez) y las revacunaciones en la infancia pueden ser efectivas incluso cuando la exposicin
patgena ocurre a muy temprana edad. Desafortunadamente, sin embargo, la memoria inmune
no es suficiente para entregar proteccin completa contra los patgenos que requieren
neutralizacin de anticuerpos ya sea en el sitio de la infeccin (virus respiratorio sincicial,
influenza) o rpidamente despus de la exposicin (bacterias encapsuladas), y estos se mantienen
como las mayores amenazas para los infantes jvenes.
Otra caracterstica de las respuestas neonatales es un relativo deterioro de la produccin de IFN- y
por clulas CD4+ Th1. Esto parece reflejar, al menos en parte, las respuestas limitadas IL-12 y IFN de las clulas dendrticas neonatales ante un receptor similar a la tasa de ligacin (TLR).
Notablemente, la adicin de INF-y es suficiente para eludir el defecto de IL-12 y las recientes
observaciones clnicas han establecido inambiguamente la posibilidad de inducir respuestas
eficientes a vacunas en base a clulas T en infantes si la suficiente coestimulacin es provista.
Aunque los neonatos humanos generan menos IFN-y en respuesta a HBsAg que los adultos,
respuestas similares a BCG con obtenidas en ambos grupos etarios. Un mejor entendimiento de
los determinante smoleculares y celulares de las clulas T neonatales sern requeridos para
desarrollar frmulas para vacunas o adyuvantes capaces de eludir las limitaciones en las
respuestas los primeros aos de vida. Notablemente, el efecto de los adyuvantes en neonatos no
pueden ser previstos desde las observaciones en adultos. Como un caso en este punto, la
asministracin de Th1, induciendo la vacunas BCG en neonatos demostr un mejoramiento
remarcable de Th1, Th2 y respuestas de anticuerpos a una vacuina de hepatitis simultneamente
administrada.
ptima. Por lo tanto, descifrar las bases biolgicas para la eficacia de las vacunas existentes puede
darnos pistas respecto al desarrollo de estrategias. Tambin apunta razones para fracasos
observados. Esa informacin debera ayudar a pavimentar el camino hacia una de las nuevas
vacunas vacunas ms desafiantes.