Anda di halaman 1dari 34

1

BAB I
PENDAHULUAN

Asam urat adalah senyawa nitrogen yang dihasilkan dari proses katabolisme
purin baik dari makanan maupun dari asam nukleat endogen (asam
deoksiribonukleat). Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya
sebagian kecil melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam
tubuhnya karena pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar
asam urat dalam tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1
Hiperurisemia dapat menyebabkan penimbunan kristal asam urat. Jika
penimbunan terjadi pada ginjal maka asam urat dapat mengakibatkan kerusakan
pada ginjal. Pada stadium awal penyakit ginjal tidak menimbulkan gejala apapun.
Namun seiring dengan keadaan hiperurisemia yang terus terjadi, maka akan
terjadi kerusakan ginjal yang lebih lanjut. Keadaan hiperurisemia ini menjadi
masalah khusus bagi manusia karena kelarutan yang terbatas, khususnya dalam
lingkungan yang asam pada tubulus ginjal. Hal ini menimbulkan masalah karena
manusia tidak memiliki enzim urikase, yang mengubah asam urat menjadi
senyawa yang lebih larut yaitu allantoin. Tiga bentuk penyakit ginjal yang
berkaitan dengan asam urat berlebih yaitu nefropati asam urat akut, nefropati
asam urat kronis, dan nefrolitiasis asam urat.2
Beberapa peneliti menyatakan kadar asam urat bukan hanya menjadi penanda
berkurangnya fungsi ginjal dan menjadi faktor independen pada penyakit jantung,
tetapi dapat juga sebagai faktor risiko penyebab berkembangnya penyakit ginjal.
Pada hewan percobaan didapatkan keadaan kerusakan ginjal dengan peningkatan

kadar asam urat. Asam urat juga berperan pada proses adhesive platelet.
Hiperurisemia dapat menjadi salah satu kunci mekanisme aktivasi renin
angiotensin dan siklooksigenase-2 dalam perkembangan penyakit ginjal, dapat
juga dengan proses up-regulation angiotensin-1 pada otot polos pembuluh darah,
stimulasi oxonic acid mengakibatkan hipertensi sistemik, glomerular hypertrophy,
afferent arteriolar sclerosis, dan infiltrasi makrofag ke ginjal.3-5
Penyakit hiperurisemia lebih sering menyerang pria berusia lebih dari 40
tahun, karena kadar asam urat pada pria cenderung meningkat dengan
bertambahnya usia. Jika penyakit ini menyerang wanita, maka wanita yang
menderita adalah wanita yang sudah menopause. Pada wanita yang belum
menopause, kadar hormon estrogen cukup tinggi, yang membantu mengeluarkan
asam urat darah melalui urin. Pria tidak memiliki hormon estrogen yang tinggi,
sehingga asam urat sulit dikeluarkan melalui urin.6
Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas mengenai hiperurisemia, etiologi dan
faktor risiko menderita hiperurisemia, metabolisme asam urat, transpor asam urat
pada ginjal, patofisiologi hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal, nefropati
urat, dan diagnosis nefropati urat.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hiperurisemia
Hiperurisemia adalah peningkatan kadar asam urat darah lebih dari normal.
Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin dalam tubuh. Dalam keadaan
normal terjadi keseimbangan antara pembentukan dan degradasi nukleotida purin
serta kemampuan ginjal dalam mengekskresikan asam urat. Apabila terjadi
kelebihan

pembentukan

(overproduction)

atau

penurunan

ekskresi

(underexcretion) atau keduanya maka akan terjadi peningkatan kadar asam urat
darah yang disebut dengan hiperurisemia. Dikatakan hiperurisemia bila asam urat
serum lebih dari 7 mg/dL (lebih dari 0,42 mmol/l) pada pria dan lebih dari 5.7
mg/dL (lebih dari 0,34 mmol/l) pada wanita. Kadar asam urat normal pada pria
adalah 3.4-7.0 mg/dL, dan pada wanita adalah 2.4-5.7 mg/dL.7
Hiperurisemia yang berkepanjangan dapat menyebabkan penyakit Gout atau
pirai, namun tidak semua hiperurisemia akan menimbulkan kelainan patologik
berupa Gout. Gout adalah suatu sindrom yang disebabkan oleh respon peradangan
akibat deposisi kristal monosodium urat pada jaringan. Penyakit Gout terdiri dari
Gout artritis, pembentukan tophus, kelainan ginjal berupa nefropati asam urat dan
pembentukan batu pada saluran kemih. Gout merupakan diagnosis klinis
sedangkan hiperurisemia adalah keadaan biokimia darah.7

2.1.1 Epidemiologi Hiperurisemia


Angka kejadian hiperurisemia dan Gout berdasarkan berbagai kepustakaan
sangat bervariasi, diperkirakan antara 2.3-17.6%. Menurut Vazquez dkk.8 pada
tahun 2004 hiperurisemia terjadi pada 5-30% populasi umum dan prevalensinya
dapat lebih tinggi pada kelompok etnik tertentu. Prevalensi hiperurisemia pada
saat ini menunjukkan peningkatan di seluruh dunia, diduga karena peningkatan
prevalensi hipertensi dan penggunaan obat-obatan.
Data yang dikemukakan oleh Luk AJ dkk.9 pada tahun 2005, prevalensi Gout
bervariasi yaitu dari 0,2-10 % di Eropa dan Amerika Serikat. Kejadian
hiperurisemia dan Gout banyak dijumpai pada penduduk Filipina, Samoan, Maori,
dan penduduk di daerah Pasifik Selatan lainnya dibandingkan bangsa Eropa. Hal
tersebut diduga karena asupan makanan tinggi purin seperti ikan laut dan faktor
genetik.

2.1.2 Etiologi Hiperurisemia


Berdasarkan penyebabnya, hiperurisemia dapat diklasifikasikan menjadi :

Hiperurisemia primer
Hiperurisemia primer merupakan hiperurisemia yang tidak disebabkan
oleh penyakit lain. Biasanya berhubungan dengan kelainan molekuler yang
belum jelas dan adanya kelainan enzim.10

Hiperurisemia sekunder
Hiperurisemia sekunder merupakan hiperurisemia yang disebabkan
oleh penyakit atau penyebab lain. Hiperurisemia jenis ini dibagi menjadi

beberapa kelompok, yaitu kelainan yang menyebabkan peningkatan


de novo biosynthesis, peningkatan degradasi ATP, dan underexcretion.10

Hiperurisemia idiopatik
Hiperurisemia idiopatik merupakan jenis hiperurisemia yang tidak jelas
penyebab primernya dan tidak ada kelainan genetik, fisiologi serta anatomi
yang jelas.10

2.1.3 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia


Peningkatan kadar asam urat dalam darah dapat terjadi karena interaksi
berbagai faktor risiko. Keadaan hiperurisemia tidak selalu tampak dari gejala
klinis sehingga mempunyai risiko yang besar untuk terjadinya berbagai
komplikasi terutama di ginjal.11 Mekanisme beberapa faktor risiko terjadinya
hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.1.

Gambar 2.1 Faktor Risiko Terjadinya Hiperurisemia


Disadur dari : Roddy E11

2.1.3.1 Nutrisi
Purin adalah salah satu senyawa basa organik yang menyusun asam nukleat
dan termasuk dalam kelompok asam amino yang berguna untuk pembentukan
protein. Makanan dengan kadar purin tinggi (150 180 mg/100 gram) antara lain
jeroan, daging sapi, babi, kambing atau makanan dari hasil laut (sea food),
kacang-kacangan, bayam, jamur, kembang kol, sarden, dan kerang. Konsumsi
makanan tinggi purin dapat menimbulkan penyakit asam urat. Dengan demikian
pada penderita radang sendi tanpa mengetahui penyebabnya, selalu berupaya
menghindari makanan tinggi purin.11,12

2.1.3.2 Obat- obatan


Penggunaan obat-obatan tertentu juga dapat memicu peningkatan kadar asam
urat atau membantu dalam mengekskresikan asam urat. Salah satu jenis obat yang
membantu proses ekskresi asam urat yaitu probenesid dan sulfinpirazon. Untuk
memperoleh hasil yang diinginkan maka ketika menggunakan obat tersebut
diperlukan minum air putih yang banyak supaya dapat menurunkan tingkat
saturasi asam urat sehingga dapat diekskresikan dengan mudah.13
Aspirin dapat menghambat proses ekskresi asam urat sehingga memperparah
keadaan hiperurisemia.14 Begitu juga dengan obat antihipertensi yang memiliki
dampak hampir sama dengan jenis aspirin. Obat antihipertensi memiliki efek
samping yaitu menghambat metabolisme lipid dalam tubuh. Timbunan lipid di
dalam tubuh dapat mengganggu proses ekskresi asam urat melalui urin. Salah satu
obat antihipertensi yang memiliki efek peningkatan kadar asam urat tersebut
adalah tiazid.15

2.1.3.3 Riwayat Keluarga


Pengaruh genetik terhadap asam urat darah diduga sekitar 40%. Faktor genetik
dapat berkontribusi terhadap prevalensi hiperurisemia yang tinggi pada kelompok
etnik tertentu. Beberapa penelitian menyebutkan penderita dengan riwayat
genetik/keturunan mempunyai risiko mengalami hiperurisemia 1-2 kali lipat dari
pada penderita yang tidak memiliki riwayat.8

2.1.3.4 Usia dan Jenis Kelamin


Hiperurisemia sering dijumpai pada lanjut usia (lansia) yaitu rata-rata lebih dari
50 tahun. Akan tetapi tidak semua lansia dapat mengalami hiperurisemia. Hal ini
disebabkan karena pada sebagian lansia masih diproduksi steroid seks dalam
jumlah yang cukup. Steroid seks ini akan memproduksi androgen, estrogen dan
progesteron. Adanya hormon estrogen ini yang akan membantu pengeluaran asam
urat melalui urin.6,11
Penderita lansia yang mengalami hiperurisemia disebabkan penurunan
produksi beberapa enzim dan hormon di dalam tubuh yang berperan dalam proses
ekskresi asam urat. Wanita memiliki hormon estrogen. Produksi hormon ini akan
meningkat ketika pada usia pubertas, sehingga wanita sangat jarang mengalami
hiperurisemia. Hormon estrogen ini berfungsi untuk membantu ekskresi asam
urat. Pada wanita menopause, cenderung lebih sering mengalami hiperurisemia
yang disebabkan penurunan hormon estrogen tersebut.6,11

2.1.3.5 Hipertensi
Hipertensi akan menyebabkan terjadinya vasokonstriksi pembuluh darah
sehingga terjadi penurunan aliran darah glomerulus. Hal ini akan mengaktivasi
sistem renin-angiotensin yang menyebabkan peningkatan reabsorpsi natrium.
Pada prinsipnya air selalu mengikuti gerak dari natrium sehingga pada saat terjadi
reabsorpsi natrium maka air akan mengalami reabsorpsi pula. Pada saat terjadi
resistensi natrium dan air

maka ekskresi asam urat dapat terhambat. Selain

menyebabkan penurunan aliran darah glomerulus, hipertensi juga berdampak pada


terjadinya kerusakan pembuluh darah. Kerusakan pembuluh darah mengakibatkan
iskemia pada jaringan yang akan meningkatkan produksi laktat sehingga ekskresi
asam urat berkurang dan mengakibatkan asam urat dalam darah meningkat.16,17

2.1.3.6 Diabetes Melitus


Diabetes Melitus adalah suatu penyakit menahun yang ditandai dengan kadar
glukosa

darah melebihi

normal

(hiperglikemia)

dan

adanya

gangguan

metabolisme karbohidrat, lemak dan protein yang disebabkan oleh defisiensi


insulin secara relatif atau absolut. Hiperglikemia dapat menginduksi pembentukan
stres oksidatif yaitu dengan pembentukan reactive oxygen species (ROS) akibat
peningkatan respirasi pada mitokondria dan peningkatan aktivitas enzim xantin
oksidase sehingga dapat meningkatkan produksi asam urat.18,19

2.1.3.7 Gagal Ginjal


Pasien dengan gagal ginjal mengakibatkan tubuh gagal mengeluarkan
timbunan asam urat melalui urin. Semakin lama timbunan asam urat ini akan

menyebabkan hiperurisemia dan berbagai komplikasi antara lain batu urat dalam
ginjal. Kecenderungan penderita gagal ginjal akan mengalami hiperurisemia
sebesar 47-67 %.20

2.1.3.8 Starvation
Dalam keadaan kelaparan (seperti puasa, diet terlalu ketat) dan ketosis
menyebabkan tubuh kekurangan kalori sehingga tubuh mengompensasi dengan
membakar zat lemak dan menghasilkan keton. Zat keton yang terbentuk dari
pembakaran lemak akan menghambat keluarnya asam urat melalui ginjal
sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.11,21

2.1.3.9 Obesitas
Pada obesitas, lemak banyak disimpan di jaringan adiposa dalam bentuk
trigliserida. Selain itu timbunan kolesterol pada obesitas juga banyak. Pada kadar
normal kolesterol merupakan salah satu bahan untuk membentuk hormon seks
steroid (estrogen, progesteron, androgen) akan tetapi jika produksinya berlebih
kolesterol tersebut akan menumpuk di endotel pembuluh darah dan terjadi plak
sehingga menghalangi darah maupun senyawa lain termasuk asam urat untuk
bersirkulasi. 11,22

2.1.3.10 Konsumsi Alkohol


Konsumsi alkohol berpengaruh pada kejadian hiperurisemia. Alkohol memicu
peningkatan produksi asam urat karena kandungan etanol dan purin yang terdapat
dalam alkohol. Selain itu produk sampingan dari alkohol adalah asam laktat.

10

Produk asam laktat ini juga akan menghambat pengeluaran asam urat melalui urin
sehingga terjadi hiperurisemia. Konsumsi alkohol juga dapat menyebabkan
perlemakan di dalam hati. Perlemakan hati akibat alkohol bersifat reversible.
Perlemakan hati terjadi pada individu yang mengonsumsi lebih dari 60 gram
alkohol per hari. Mekanisme alkohol menginduksi perlemakan hati yaitu terjadi
peningkatan glycerol 3-phosphate yang menyebabkan peningkatan esterifikasi
asam lemak dan menyebabkan peningkatan lipolisis melalui stimulasi langsung
aksis adrenal-pituitary serta menyebabkan inhibisi oksidasi asam lemak dan
melepaskan VLDL ke dalam darah sehingga terjadi hiperlipidemia. Terjadinya
hiperlipidemia akan menyebabkan terbentuknya plak pada endotel pembuluh
darah sehingga dapat menyebabkan hiperurisemia.23

2.2 Metabolisme Asam Urat


Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Proses pembentukan
asam urat sebagian besar berasal dari metabolisme nukleotida purin endogen,
guanylic acid (GMP), inosinic acid (IMP), dan adenylic acid (AMP). Perubahan
intermediet hypoxanthine dan guanine menjadi xanthine dikatalisis oleh enzim
xanthine oxidase dengan produk akhir asam urat. Sintesis purin melibatkan dua
jalur, yaitu jalur de novo dan jalur penghematan (salvage pathway) yang dapat
dilihat pada gambar 2.2.24

Jalur de novo melibatkan sintesis purin dan kemudian asam urat melalui
prekursor nonpurin. Substrat awalnya adalah ribosa-5-fosfat, yang diubah
melalui serangkaian zat antara menjadi nukleotida purin (asam inosinat,
asam guanilat, asam adenilat). Jalur ini dikendalikan oleh serangkaian

11

mekanisme yang kompleks, dan terdapat beberapa enzim yang


mempercepat reaksi yaitu: 5-fosforibosilpirofosfat (FRPF) sintetase dan
amidofosforibosiltransferase (amido-FRT). Terdapat suatu mekanisme
inhibisi umpan balik oleh nukleotida purin yang terbentuk, yang fungsinya
untuk mencegah pembentukan yang berlebihan.24

Jalur penghematan adalah jalur pembentukan nukleotida purin melalui


basa purin bebasnya, pemecahan asam nukleat, atau asupan makanan.
Jalur ini tidak melalui zat-zat perantara seperti pada jalur de novo. Basa
purin bebas (adenin, guanin, hipoxantin) berkondensasi dengan FRPF
untuk membentuk prekursor nukleotida purin dari asam urat. Reaksi ini
dikatalisis oleh dua enzim yaitu hipoxantin guanin fosforibosiltransferase
(HGFRT) dan adenin fosforibosiltransferase (AFRT).24

Gambar 2.2 Metabolisme Asam Urat


Dikutip dari : Rodwell24

12

2.3 Transpor Asam Urat pada Ginjal


Asam urat merupakan asam lemah dengan pKa 5.8. Pada pH 7.40, sebanyak
95% dari asam urat terionisasi sebagai urat di dalam kompartemen ekstraseluler.
Dalam tubulus ginjal dengan pH 5.0 pembentukan asam urat sering terjadi. Asam
urat kurang larut dibanding urat, lingkungan asam menurunkan kelarutan. Dari
asam urat yang diproduksi setiap hari, saluran empedu dan pencernaan
mengekskresi 30 % dan ginjal mengekskresi 70 %.25
Ekskresi asam urat oleh ginjal melibatkan empat jalur yaitu filtrasi, reabsorpsi,
sekresi, dan reabsorpsi post sekresi. Urat secara bebas difiltrasi di glomerulus.
Sebuah proses penukaran anion aktif dalam tubulus proksimal menyerap kembali
sebagian besar dari asam urat. Asam urat merupakan produk yang tidak dapat
dimetabolisme lebih lanjut. Hanya 5% asam urat yang terikat plasma dan sisanya
akan difiltrasi secara bebas oleh glomerulus. Dari semua asam urat yang difiltrasi
99% akan direabsorpsi di segmen S-1 tubulus proksimal melalui transporter urat
(URAT 1), kemudian 7-10 % fraksi asam urat akan disekresi di segmen S-2
melalui asam organik transporter (OAT 1 dan OAT 3), serta reabsorpsi post
sekresi asam urat terjadi di segmen S-3 melalui URAT 1. Asam urat urin sebagian
berasal dari sekresi tubular yaitu dari segmen S-2 tubulus proksimal. Secara
keseluruhan 95-100 % dari urat yang diserap, sebesar 6-10 % disekresi, akhirnya
muncul dalam urin. Secara fisiologis, faktor utama yang mempengaruhi ekskresi
asam urat adalah pH cairan tubulus, laju aliran tubulus, dan aliran darah ginjal 25,26
Beberapa faktor mempengaruhi penanganan urat oleh ginjal. Banyak obat dapat
mempengaruhi transportasi asam urat di ginjal melalui efek inhibisi pada proses
filtrasi dan sekresi. Pada beberapa kasus dapat disebabkan oleh efek langsung

13

transporter urat, sedangkan pada kasus lainnya merupakan efek sekunder akibat
kontraksi atau ekspansi volume plasma atau efek hemodinamik ginjal. Beberapa
obat memiliki efek bifasik terhadap ekskresi urat, pada dosis rendah
meningkatkan retensi sedangkan pada dosis tinggi bersifat urikosurik. Obat
tersebut antara lain salisilat, fenilbutazon, inhibitor siklooksigenase, pirazinamid,
probenesid, dan nikotinat. Vasokonstriktor ginjal seperti adrenalin, noradrenalin,
dan angiotensin dapat menurunkan klirens urat. Siklosporin juga merupakan
vasokonstriktor kuat dan menjadi salah satu faktor penyebab peningkatan
insidensi hiperurisemia dan Gout. Senyawa fisiologik yang menurunkan ekskresi
urat adalah asam organik seperti laktat, asetosetat dan -hidroksi butirat.15,25
Peningkatan volume plasma menyebabkan peningkatan ekskresi urat sebagai
akibat aktivasi hormon ADH (antidiuretic hormone) yang tidak sesuai. Obat
urikosurik dapat menurunkan kadar urat plasma dengan meningkatkan ekskresi
asam urat namun dapat menimbulkan gagal ginjal akut karena presipitasi asam
urat pada tubulus. Vitamin C dosis besar juga bersifat urikosurik namun dapat
menyebabkan kristaluria atau batu campuran antara oksalat dan urat.15,27

2.4 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal


Asam urat adalah mediator penting terjadinya kerusakan ginjal. Peningkatan
kadar asam urat serum memiliki efek pada ginjal dan pembuluh darah.
Hiperurisemia menyebabkan inflamasi vaskuler dan proliferasi otot polos,
penurunan NO dan peningkatan ROS, peningkatan produksi renin, serta lesi
vaskuler pada ginjal.28

14

Proliferasi otot polos terjadi akibat aktivasi mitogen spesifik oleh asam urat.
Walaupun otot polos tidak memiliki reseptor untuk asam urat, asam urat tetap
dapat masuk ke dalam sel dengan bantuan organic anion transporter (OAT).
Setelah masuk ke dalam sel otot polos, asam urat mengaktifkan protein kinase
(Erk 1/2). Selanjutya Erk 1/2 akan menginduksi sintesis de novo dari COX-2 dan
tromboksan lokal serta mengatur regulasi platelet derived growth factor A
(PDGF A). Hasil akhir proses tersebut adalah aktivasi mitogen spesifik yang
menyebabkan proliferasi sel.29
Penelitian Kang dkk. menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam urat dapat
menyebabkan proses inflamasi pada human vascular smooth muscle cells
(HVSMC) dan human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) sehingga
menstimulasi terbentuknya C-reactive protein (CRP). Peningkatan terbentuknya
CRP bertanggung jawab terhadap proliferasi dan migrasi sel. Asam urat
meningkatkan migrasi HVSMC namun menghambat migrasi HUVEC. Pada
HUVEC asam urat menghambat pembebasan nitric oxide (NO) sehingga akan
lebih mudah terbentuknya aterosklerosis pembuluh darah. 30
Asam urat juga menyebabkan akumulasi kristal urat di sekitar plak
aterosklerosis yang telah terbentuk. Kristal urat tersebut dapat mengaktifkan
komplemen melalui jalur klasik. Aktivasi komplemen mengakibatkan berbagai
efek biologis seperti inflamasi, kemotaksis, opsonisasi, dan aktivitas sitolitik.
Asam urat juga menstimulasi sintesis monocyte chemoattractant protein-1
(MCP-1) pada otot polos tikus dengan mengaktivasi p38 MAP kinase, faktor
transkripsi nuklear, NF-KB, dan AP-1. Monocyte chemoattractant protein-1
merupakan kemokin yang berperan penting dalam penyakit vaskular dan

15

aterosklerosis. Selanjutnya akan terjadi peningkatan produksi sitokin proinflamasi


seperti TNF-, IL-1, dan IL-6. Interleukin-6 yang juga dikenal sebagai
hepatocyte stimulating factor merangsang hepatosit untuk memproduksi CRP.
C-reactive protein yang terbentuk menurunkan produksi NO dengan cara
menghambat enzim nitrit oksidase sintase (eNOS).31
Pada tahun 2003 Johnson dkk. melakukan percobaan pada tikus dan tidak
menemukan terjadinya penimbunan kristal urat di ginjal namun ditemukan adanya
peningkatan tekanan darah. Hipertensi yang terjadi berkaitan dengan penurunan
produksi NO oleh apparatus jukstaglomerulus. Tikus tersebut juga menderita
vaskulopati berat pada arteri interlobularis dan arteriol afferen akibat peningkatan
COX-2 dan renin. Kadar NO yang rendah semakin memperparah disfungsi
endotel yang terjadi.32
Salah satu peran asam urat adalah mengaktivasi sistem renin-angiotensin,
mediator penting pada gangguan ginjal lewat efek hemodinamik yang
meningkatkan tekanan sistemik pada glomerular, serta efek fibrogenik pada sel
ginjal dan vaskular. Pada percobaan tikus, peningkatan kadar asam urat
meningkatkan

ekspresi

renin

jukstaglomerular

dan

pemberian

enalapril

mengendalikan tekanan darah, memperbaiki arteriopati serta mencegah kerusakan


ginjal. Pemberian alopurinol dan benziodaron untuk mencegah hiperurisemia
menurunkan kadar renin yang mengurangi kerusakan ginjal. Pada hewan
percobaan, hiperurisemia mengakibatkan terjadi vaskulopati preglomerular berat,
terlihat adanya penebalan dan peningkatan jumlah sel otot polos vaskuler serta
infiltrasi makrofag pada subendotel, media dan adventisia. Perubahan ini
menimbulkan arteriopati obliterasi yang memperberat kerusakan ginjal karena

16

iskemia sirkulasi postglomerular. Menyempitnya lumen juga meningkatkan


ekskresi renin dan menyebabkan hipertensi.33 Mekanisme vaskulopati yang
diakibatkan oleh hiperurisemia dapat dilihat pada gambar 2.3.

Gambar 2.3 Vaskulopati yang Diakibatkan Hiperurisemia


Disadur dari : Zoccali C33

Angiotensin II juga menyebabkan proliferasi dan hipertrofi sel otot polos


vaskular serta mengaktivasi sel radang sehingga dapat menyebabkan vaskulopati.
Vaskulopati yang terjadi akibat hiperurisemia dapat dicegah dengan cara
menghambat sistem renin-angiotensin, proliferasi sel otot polos vaskular dan
dengan blockade reseptor anti thrombin-1 (AT-1). Hiperurisemia dapat
menyebabkan iskemia pada jaringan sehingga memobilisasi endothelial
progenitor cells (EPC) untuk memperbaiki vaskular yang rusak. Namun pada
keadaan hiperurisemia kronik terjadi penurunan mobilisasi EPC dengan
mekanisme yang belum jelas.34

17

Lebih jauh lagi hiperurisemia akan menyebabkan perubahan mikrovaskuler


pada ginjal yang mirip dengan gambaran arteriosklerosis pada hipertensi esensial.
Lesi vaskuler tersebut menyebabkan iskemia. Selanjutnya iskemia menyebabkan
pelepasan laktat dan peningkatan produksi asam urat. Laktat sendiri bersifat
menghambat sekresi asam urat dengan cara blockade OAT. Peningkatan produksi
asam urat terjadi karena iskemia menyebabkan pemecahan ATP menjadi adenosin
dan xanthine. Hal tersebut menciptakan suatu lingkaran setan. Kondisi
hiperurisemia meningkatkan aktivitas enzim xanthine oksidase. Padahal enzim
tersebut juga membentuk superoksida sebagai akibat langsung aktivitasnya.
Peningkatan jumlah oksidan menyebabkan stress oksidatif yang semakin
menurunkan produksi NO dan memperparah disfungsi endotel yang terjadi. Lesi
pada vaskuler ginjal ini akan memicu terjadinya salt sensitive hypertension yaitu
peningkatan tekanan darah yang lebih tinggi pada konsumsi jumlah natrium yang
sama.28 Mekanisme hiperurisemia menyebabkan kerusakan ginjal dapat dilihat
pada gambar 2.4

18

Gambar 2.4 Patofisiologi Hiperurisemia Menyebabkan Kerusakan Ginjal


Dikutip dari : Watanabe dkk28

2.5 Nefropati Urat


Penyakit ginjal yang disebabkan oleh asam urat atau penumpukan kristal urat
disebut nefropati urat dan terbagi menjadi tiga jenis yaitu nefropati asam urat akut,
nefropati urat kronik dan nefrolitiasis asam urat.35

2.5.1 Nefropati Asam Urat Akut


Kelebihan asam urat terjadi terutama ketika terjadi percepatan kerusakan
jaringan. Nefropati asam urat akut adalah istilah yang diterapkan untuk gagal
ginjal akut yang disebabkan obstruksi tubulus ginjal oleh kristal asam urat dan
urat. Hal ini diamati pada keganasan terutama lekemia dan limfoma dengan

19

perputaran sel cepat atau terjadi lisis sel akibat obat kemoterapi atau terapi
radiasi.36
Pelepasan nukleotida intraseluler menyebabkan hiperurisemia parah. Ketika
urat disaring pada konsentrasi yang sangat tinggi dari plasma dan lebih
terkonsentrasi di tubular, pH menjadi lebih asam, dapat mengakibatkan obstruksi
tubulus, duktus koledokus, dan bahkan pelvis dan ureter. Pada hewan percobaan
pengendapan asam urat dan urat terjadi terutama dalam sistem duktus koledokus
dan di dalam vasa recta.36
Penumpukan kristal menyebabkan tekanan tubular dan intrarenal meningkat
sehingga mengakibatkan kompresi ekstrinsik pembuluh vena ginjal yang
berdiameter kecil dan menyebabkan peningkatan resistensi pembuluh darah ginjal
dan penurunan aliran darah ginjal. Tekanan tubular tinggi dan penurunan aliran
darah ginjal menyebabkan penurunan filtrasi glomerulus dan dapat menyebabkan
gagal ginjal akut.36

2.5.2 Nefropati Urat Kronis


Nefropati urat kronik atau Gouty nefropati adalah suatu keadaan penumpukan
asam urat atau kristal urat pada parenkim dan lumen tubulus yang secara
independen dapat menyebabkan cedera langsung pada ginjal sehingga
menyebabkan gagal ginjal. Nefropati urat kronik adalah suatu bentuk penyakit
ginjal kronik yang diinduksi oleh penumpukan monosodium urat pada interstitial
medulla, yang menyebabkan respons inflamasi kronik dan serupa dengan yang
terjadi pada pembentukan mikrotopus pada bagian tubuh lain, yang berpotensi
menyebabkan fibrosis interstitial dan gagal ginjal kronik. Penimbunan kristal urat

20

dan serangan yang berulang akan menyebabkan terbentuknya endapan seperti


kapur putih yang disebut tofi/tofus (tophus). Pada tempat tersebut endapan akan
memicu reaksi peradangan granulomatosa, yang ditandai dengan massa urat amorf
(kristal) dikelilingi oleh makrofag, limfosit, fibroblas, dan giant cell.3,5,35
Penelitian Heinig dkk. pada binatang pengerat membuktikan bahwa
hiperurisemia

meningkatkan

tekanan

darah,

menimbulkkan

lesi

pada

mikrovaskuler ginjal, glomerular dan tubulointerstitial, namun mekanismenya


masih belum diketahui. Penelitian lain pada otopsi 79-99% pasien Gout
menunjukkan lesi histologis pada nefropati urat kronik berupa glomerulosklerosis,
fibrosis interstitial, arteriosklerosis dan sering kali disertai penumpukan kristal
urat interstitial fokal.16 Penelitian Domrong dkk. menunjukkan bahwa odds ratio
(OR) terjadinya penurunan fungsi ginjal adalah 1.82 kali pada kadar asam urat
lebih dari 6.29 mg/dL dibandingkan dengan kadar asam urat kurang dari
4.5mg/dL. Pada penelitian ini hiperurisemia bukan merupakan hasil dari
penurunan fungsi ginjal, karena semua pasien yang diteliti memiliki GFR lebih
dari 60 ml/min/1.73 m2, dengan kesimpulan hiperurisemia merupakan faktor
independen pada gagal ginjal.37 Penelitian Marcelo dkk didapatkan bahwa
hiperurisemia berhubungan dengan risiko terjadinya penyakit ginjal, dan
hubungan ini terganggu oleh beberapa keadaan seperti sindrom metabolik dan
faktor pengganggu lainnya. Penelitian Obermayr dkk mendapatkan, kadar asam
urat serum yang dapat mengakibatkan penyakit ginjal yaitu pada wanita 6-7
mg/dl, dan 7-8 mg/dl pada pria. Selanjutnya didapatkan peningkatan OR sebesar
25% pada kadar asam urat serum lebih dari 9.0 mg/dl dengan GFR kurang dari
60 ml/min/1.73 m2. Peningkatan kadar asam urat serum berhubungan dengan

21

terganggunya transportasi asam urat pada nefron ketika fungsi ginjal sedang
buruk, dengan hasil yang menunjukkan langsung atau tidak langsung efek toksik
dari asam urat sehingga mengakibatkan terjadinya gagal ginjal kronik.3

2.5.3 Nefrolitiasis Asam urat


Pembentukan batu merupakan proses dinamik yang melibatkan bahan-bahan
kimia dari urin. Patofisiologi terbentuknya batu diawali dari stasis urin pada
saluran kemih yang mengakibatkan penumpukan bahan-bahan organik dan
anorganik, selanjutnya terjadi presipitasi kristal dan terbentuknya inti batu,
beragregasi dan membentuk kristal yang besar. Kemudian akan menempel pada
saluran kemih dan akan beragregasi kembali sehingga membentuk batu yang lebih
besar.38
Berdasarkan data dari WHO, prevalensi penderita nefrolitiasis asam urat di
Amerika serikat yaitu 5-10 %, India kurang dari 1 %, Swedia 4 %, Jepang 15 %,
Jerman 17 %, dan Israel 40 %. Pembentukan batu asam urat ini tergantung pada
beberapa faktor diantaranya jenis kelamin, usia, herediter, kondisi geografis,
iklim, diet dan pekerjaan. Sedangkan etiologi dari pembentukan batu asam urat ini
adalah karena pH urin yang rendah, dehidrasi, dan hiperurikosuria.38 Skema
pembentukan batu asam urat dapat dlihat pada Gambar 2.5 di bawah ini.

22

Gambar 2.5 Patofisiologi Pembentukan Batu Asam Urat


Dikutip dari : Ngo dkk38

Batu asam urat dapat dihasilkan secara kongenital, didapat, atau idiopatik.
Kelainan kongenital yang berhubungan dengan batu asam urat melibatkan
transpor urat di tubulus ginjal atau metabolisme asam urat menyebabkan
hiperurikosuria. Kelainan didapat dapat berupa diare kronik, turunnya volume
urin, penyakit-penyakit myeloproliferatif, tingginya konsumsi protein hewani, dan
obat-obatan.38
Proses pembentukan batu asam urat yang diakibatkan karena pH urin yang
rendah dapat dijelaskan dengan reaksi asam dan basa. Ketika nitrogen dilarutkan
ke dalam air dan urat menerima proton bebas maka akan terbentuk asam urat dan
selanjutnya akan membentuk urat kembali. Reaksi tersebut dapat kita lihat pada
persamaan di bawah ini :
Urat + H+ Asam Urat
Dalam keadaan pH urin rendah yang terjadi secara terus menerus mengakibatkan
mudah terbentuk endapan dan kristal sehingga terbentuknya batu asam urat.38

23

Dehidrasi dapat mengakibatkan peningkatan larutan lithogenic di dalam urin.


Karena kelarutan asam urat terbatas, tingginya kadar urat mengakibatkan
pengendapan asam urat dan menghasilkan monosodium urat. Penelitian mengenai
terbentuknya batu asam urat di daerah tropis dan lingkungan yang panas
mendukung hipotesis ini.38
Hiperurikosuria adalah ekskresi urat di dalam urin dengan jumlah lebih dari
800 mg/hari pada pria dan lebih dari 750 mg/hari pada wanita, dan dapat menjadi
faktor penyebab terjadinya pembentukan batu asam urat. Hiperurikosuria menjadi
faktor penyebab pembentukan batu karena menyebabkan hipersaturasi urin.
Menariknya pada pasien hiperurikosuria masih dapat membentuk batu asam urat
walaupun pH urin normal. Hiperurikosuria dapat disebabkan oleh diet yang tidak
benar dan mutasi di transporter URAT-1.38

2.6 Diagnosis Nefropati Urat


Penegakan diagnosis nefropati urat meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan
pemeriksaan laboratorium.6,7

2.6.1 Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik


Anamnesis bertujuan untuk mengetahui ada tidaknya faktor keturunan,
kelainan atau penyakit lain sebagai penyebab hiperurisemia sekunder.
Pemeriksaan fisik untuk mencari kelainan atau penyakit sekunder seperti
tanda-tanda anemia, pembesaran organ limfoid, gangguan kardiovaskuler,
hipertensi, kelainan ginjal serta kelainan pada sendi.6,7

24

2.6.2 Pemeriksaan Laboratorium


Pemeriksaan laboratorium bertujuan untuk memastikan diagnosis nefropati
urat. Pemeriksaan laboratorium yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan asam
urat serum, kreatinin serum, klirens kreatinin, pemeriksaan urin rutin, dan kristal
asam urat cairan sendi.6,7

2.6.2.1 Pemeriksaan Asam Urat Serum


Asam urat merupakan hasil akhir metabolisme purin. Pengukuran kadar asam
urat digunakan sebagai parameter diagnostik dan penanganan gangguan
metabolisme purin. Kadar Asam urat meningkat pada gagal ginjal, penyakit Gout,
lekemia, psoriasis, dan penderita yang mendapat sitostatika.39
Metode pemeriksaan asam urat darah adalah enzimatik kolorimetri dengan
prinsip pemeriksaan yaitu terbentuknya asam urat melalui reaksi dengan urikase.

H2O2 yang terbentuk dengan asam 3,5-dikloro-2-hidroksibenzenesulfonik


(DCHBS) dan 4-aminofenazone (PAP) dikatalisasi oleh peroksidase membentuk
quinoneimine yang berwarna merah keunguan sebagai indikator.

Intensitas warna larutan yang terbentuk sebanding dengan kadar asam urat
serum yang ditentukan berdasarkan peningkatan absorbansi larutan.40 Nilai
rujukan normal asam urat serum pada pria yaitu 3.4-7.0 mg/dl atau 200-420
umol/l dan pada wanita 2.4-5.7 mg/dl atau 140-340 umol/l.7

25

2.6.2.2 Pemeriksaan Kreatinin Serum


Kreatinin adalah suatu nonprotein nitrogen yang merupakan zat sisa
metabolisme kreatinfosfat, yaitu suatu energi yang disimpan dalam otot.
Biosintesis kreatin dan kreatinin berasal dari asam amino glisin, arginin, dan
metionin serta sebagian berasal dari makanan, terutama daging.41
Bila energi diperlukan maka kreatinfosfat akan diubah dengan reaksi enzimatik
menjadi adenosin trifosfat (ATP) dan kreatin. Pada kontraksi otot terjadi
perubahan kreatinfosfat menjadi kreatinin dengan mengeluarkan fosfatnya,
sedangkan sebagian kreatin bebas dalam otot akan diubah secara spontan menjadi
kreatinin.41
Kadar kreatinin darah relatif konstan karena produksi endogen yang konstan.
Produksi kreatinin bervariasi sesuai dengan usia dan jenis kelamin. Beberapa hal
yang mempengaruhi kadar kreatinin yaitu massa otot, kecepatan metabolisme
kreatinfosfat-kreatin di otot, diet tinggi protein, dan fungsi ginjal. Produksi
kreatinin dapat menurun pada kehilangan massa otot dan meningkatnya
perombakan kreatinin oleh bakteri dalam saluran cerna.41
Kadar kreatinin darah meningkat apabila fungsi ginjal menurun. Jika proses
penurunan fungsi ginjal disertai penyusutan massa otot yang terjadi perlahanlahan, maka mungkin kadar kreatinin darah adalah tetap. Keadaan ini biasanya
dapat terjadi pada lansia.41
Metode pemeriksaan kreatinin serum dapat menggunakan metode kimia dan
enzimatik. Metode pemeriksaan kimia yaitu menggunakan metode Jaffe alkalin
pikrat. Prinsip pemeriksaan metode kimia adalah, kreatinin dengan asam pikrat
akan membentuk kompleks berwarna orange kekuningan dalam larutan alkali.

26

Intensitas warna yang terbentuk sebanding dengan kadar kreatinin dalam


serum/plasma yang diukur secara fotometer. Sedangkan metode enzimatik
dilakukan berdasarkan pengukuran sarkosin setelah mengkonversi kreatinin
dengan bantuan kreatininase, kreatinase dan sarkosin oksidase. Hidrogen
peroksida yang dilepaskan diukur dengan menggunakan modified trindor
reaction.42

Intensitas warna yang dihasilkan oleh quinone imine chromogen berbanding


lurus dengan konsentrasi kreatinin yang diukur secara fotometer. Nilai rujukan
normal kreatinin darah pada pria yaitu 0.6-1.2 mg/dL (53-106 mmol/L) dan pada
wanita yaitu 0.5-1.0 mg/dL (44-88 mmol/L).42

2.6.2.3 Pemeriksaan Klirens Kreatinin


Pengukuran klirens kreatinin digunakan untuk memperkirakan Glumerular
Filtration Rate (GFR). Klirens kreatinin adalah kecepatan pembersihan kreatinin
dari serum dengan menghitung kadar kreatinin yang diekskresikan melalui urine
pada waktu tertentu. Kreatinin tidak terikat pada protein plasma, dan walaupun
kreatinin difiltrasi oleh glumerulus, tetapi tidak direabsorbsi oleh tubulus ginjal
dan hanya sedikit yang disekresi oleh tubulus ginjal. Fungsi dari perhitungan GFR

27

yaitu dapat membantu dalam mengklasifikasikan stadium penyakit gagal ginjal


kronik.43
Pemeriksaan ini sering dilakukan karena mudah dan cukup murah, walaupun
akurasinya lebih rendah daripada pemeriksaan klirens inulin. Bahan pemeriksaan
untuk pemeriksaan klirens kreatinin adalah serum dan urin 24 jam. Perhitungan
klirens kreatinin dapat dilakukan berdasarkan rumus :43
a) Diuresis

Volume urin
Masa klirens
Masa klirens 12 jam = 12 x 60 menit = 720 menit

b) Diuresis yang dikoreksi = diuresis x faktor koreksi


Faktor koreksi = titik potong antara garis tinggi badan dan berat badan
c) Klirens kreatinin

CU x Dk
CP

CU = Kreatinin dalam urin


Dk = Diuresis yang sudah dikoreksi
CP = Kreatinin dalam serum

2.6.2.4 Pemeriksaan Urin Rutin


Urinalisis atau pemeriksaan urin dapat digunakan untuk mengevaluasi
gangguan organ atau keadaan tertentu salah satunya adalah gangguan ginjal dan
keadaan hiperurisemia. Pemeriksaan urin ini meliputi pemeriksaan makroskopis
urin, kimia urin, dan mikroskopis urin.6,7
Makroskopis urin yang mendukung gangguan di ginjal yaitu ditemukannya
kekeruhan pada urin. Pada kimia urin dapat ditemukan bahan-bahan seperti
glukosa, protein dan lain-lain. Sedangkan pada mikroskopis urin dapat ditemukan
sedimen dan kristal. Pada keadaan hiperurisemia dan gangguan ginjal dapat
ditemukan kristal asam urat.6,7

28

2.6.2.5 Kristal Asam Urat Cairan Sendi


Asam urat merupakan produk metabolisme dari pemecahan protein, yang
terdapat pada cairan sendi dalam konsentrasi ekstraseluler yang tinggi dan
umumnya menghasilkan struktur kristal. Kristal urat berbentuk seperti jarum dan
ditemukan bebas dalam cairan atau dalam lekosit. Pemeriksaan cairan sendi
merupakan pemeriksaan untuk melihat deposit kristal asam urat pada sendi yang
mengalami peradangan (Gout).44
Metode pemeriksaan ini adalah pemeriksaan manual dengan prinsip yaitu
kristal asam urat akan mengendap bila dilakukan sentrifugasi. Bahan pemeriksaan
untuk pemeriksaan ini adalah cairan sendi. Prosedur pemeriksaan kristal asam urat
ini adalah sebagai berikut : 44

Tabung sentrifuge diisi dengan 10 cc cairan sendi

Tabung sentrifuge diletakkan ke dalam alat sentrifugasi dan tabung lain


di letakkan pada arah yang berlawanan dan sudah diisi air 10 cc (untuk
keseimbangan)

Alat sentrifugasi diputar dengan kecepatan 1500 rpm selama 5 menit

Seluruh supernatan dituang

Posisi tabung ditegakkan kembali sehingga sisa-sisa supernatan yang


tidak tertuang bercampur dengan sedimen

Pada kaca obyek ditetes sedimen dan kaca penutup dipasang

Lihat di bawah mikroskop dengan pembesaran lensa objektif 10 kali.

Kondensor diturunkan kemudian lihat dengan pembesaran lensa objektif


40 kali

29

BAB III
RINGKASAN

Asam urat sebagian besar diekskresi melalui ginjal dan hanya sebagian kecil
melalui saluran cerna. Setiap orang memiliki asam urat di dalam tubuhnya karena
pada setiap metabolisme normal dihasilkan asam urat. Kadar asam urat dalam
tubuh yang meningkat berlebihan disebut hiperurisemia.1
Hiperurisemia dapat menyebabkan penimbunan kristal asam urat. Jika
penimbunan terjadi pada ginjal, maka asam urat dapat mengakibatkan kerusakan
pada ginjal. Pada stadium awal penyakit ginjal tidak menimbulkan gejala apapun.
Namun seiring dengan keadaan hiperurisemia yang terus terjadi, maka akan
terjadi kerusakan ginjal yang lebih lanjut. Tiga bentuk penyakit ginjal telah
dikaitkan dengan asam urat berlebih yaitu nefropati asam urat akut, nefropati urat
kronis, dan nefrolitiasis asam urat.2
Penegakan diagnosis nefropati urat meliputi anamnesis, pemeriksaan fisik, dan
pemeriksaan

laboratorium.

Pemeriksaan

laboratorium

bertujuan

untuk

mengarahkan dan memastikan diagnosis nefropati urat. Pemeriksaan laboratorium


yang rutin dilakukan adalah pemeriksaan asam urat serum, kreatinin serum,
klirens kreatinin, pemeriksaan urin rutin, dan kristal asam urat cairan sendi.6,7

30

SUMMARY

Uric acid is excreted mostly via the kidney and only a small portion through
the gastrointestinal tract. Everybody has uric acid in the body due to normal
metabolism of uric acid produced. Increase of uric acid level in the body called
hyperuricemia.1
Hyperuricemia can lead to the accumulation of uric acid crystals. If
accumulation occurs in the kidney, the uric acid can lead to kidney damage. In the
early stage, kidney disease does not cause any symptoms. But along with
persistent hyperuricemia circumstances, there will be further kidney damage.
Three forms of kidney disease which associated with excess uric acid are acute
uric acid nephropathy, chronic urate nephropathy, and uric acid nephrolithiasis.2
To diagnose urate nephropathy are needed a careful history, physical
examination, and laboratory tests. Laboratory tests aim are to confirm the
diagnosis of urate nephropathy. Laboratory tests which routinely performed are
the serum uric acid, serum creatinine, creatinine clearance, urine routine
examination, and crystals uric acid in the fluid.6,7

31

DAFTAR PUSTAKA
1.

Wortmann RL. Gout and Other Disorders of Purine Metabolism. Dalam:


Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, editor. Harrisons Principles of
Internal Medicine Edisi ke-16. New York: McGraw Hill; 2005. hlm. 207988.

2.

Cameron JS, Moro F, Simmonds HA. Uric Acid and the Kidney. Dalam:
Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, editor. Textbook of Clinical
Nephrology. Edisi ke-2. USA: Oxford University Press; 2002. hlm. 1267
79.

3.

Obermayr RP, Temml C, Gutjahr G, Knechtelsdorfer M, Oberbauer R,


et al. Elevated Uric Acid Increases the Risk for Kidney Disease. J Am Soc
Nephro. 2008;19:240713.

4.

Chonchol M, Shlipak MG, Katz R. Relationship of Uric Acid with


Progression of Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2007;50:239-47.

5.

Ohno I. Relationship Between Hyperuricemia and Chronic Kidney


Disease. Department of Internal Medicine, Division of Kidney and
Hypertension. 2011;30(12):103944.

6.

Becker MA, Jolly M. Clinical Gout and The Pathogenesis of


Hyperuricemia. Dalam: WJ K, editor. A Text Book of Rheumatology.
Edisi ke-15. Baltimore: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. hlm.
2303-33.

7.

Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. Dalam: Firestein GS, Budd RC,
Harris ED, editor. Kelleys Textbook of Rheumatology. Edisi ke-8.
Philadelphia: Saunders; 2009. hlm. 1481 506.

8.

Vazquez, Mellado J. Primary Prevention in Rheumatologi: the Importance


of Hyperuricemia. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2004;18(2):111-24.

9.

Luk AJ, Simkin PA. Epidemiologi of Hyperuricemia and Gout. Am J


Manag Care. 2005;11:435-42.

10.

Dincer HE, Levinson DJ. Asymptomatic Hyperuricemia: To Treat or Not


To Treat. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2002:594-606.

11.

Roddy E. Hyperuricemia, Gout, and Lifestyle Factors. J Rheumatol.


2008;35:1689-91.

32

12.

Choi HK, Liu S, Curhan G. Intake of Purin-rich Foods, Protein, and Dairy
Products and Relationship to serum levels of Uric Acid. National Health
and Nutrition Examination Survey. 2005;52:283-9.

13.

Shinosaki T, Yonetani Y. Hyperuricemia Induced by the Uricosuric Drug


Probenecid in Rats Japan J Pharmacol. 1991;55:461-8.

14.

Caspi D, Lubart E, Graft E. The Effect of Mini Dose Aspirin on Renal


Function and Uric Acid Handling in Elderly Patients. Arthritis Rheum.
2000;43(1):103-8.

15.

Soriano LC, Zhang Y, Rodrguez LA. Antihypertensive Drugs and Risk of


Incident Gout Among Patients with Hypertension: Population Based CaseControl Study. BMJ. 2012;34:8190-9.

16.

Heinig M, Johnson RJ. Role of Uric Acid in Hypertension, Renal Disease,


and Metabolic Syndrome. Cleveland Clinic Journal of Medicine.
2006;13:1059-64.

17.

Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma Uric Acid Level and Risk for
Incident Hypertension Among Men. J Am Soc Nephrol. 2007;18:28792.

18.

Ogbera AO, Azenabor AO. Hyperuricaemia and the metabolic syndrome


in type 2 DM. Diabetol Metab Syndr. 2010;2:24-30.

19.

Safi AJ, Mahmood R, Khan MA. Association of Serum Uric Acid with
Type II Diabetes Mellitus. JPMI. 2003;18(1):59-63.

20.

Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF. Uric Acid and Incident Kidney
Disease in the Community. J Am Soc Nephrol. 2008;19:120411.

21.

Miao Z, Li C, Chen Y. Dietary and Lifestyle Changes Associated With


High Prevalence of Hyperuricemia and Gout in the Shandong Coastal
Cities of Eastern China. J Rheumatol. 2008;35:1859-64.

22.

Remedios C, Shah M, Bhasker AG. Hyperuricemia: a reality in the Indian


obese. Obesity Surgery. 2012;22:945-8.

23.

Atkinson K, Karlson EW, Willett W. Alcohol intake and risk of incident


gout in men: a prospective study. Lancet. 2004;363:1277-81.

24.

Rodwell VW. Metabolism of purine and pyrimidine nucleotides. Dalam:


Murray RK, Bender DA, Botham KM, editor. Harpers Illustrated
Biochemistry. Edisi ke-6. New York: McGraw Hill; 2009. hlm. 292-301.

25.

Hediger MA, Johnson RJ, Miyazaki H. Molecular Physiology of Urate


Transport. American Physiological Society. 2005;20:125-33.

33

26.

Anzai N, Enomoto A, Endou H. Renal urate handling: clinical relevance of


recent advances. Curr Rheumatol Rep. 2005;7:227-34.

27.

Juraschek SP, Miller ER, Gelber AC. Effect of Oral Vitamin C


Supplementation on Serum Uric Acid: A Meta-analysis of Randomized
Controlled Trials. Arthritis Care Res. 2011;63(9):1295306.

28.

Watanabe S, Kang DH, Feng L. Uric Acid, Hominoid evolution, and the
Pathogenesis of salt sensitivity. Hypertension Res. 2002;40:35560.

29.

Glinsberg MH, Kozin F, McCarty DJ. Release of platelet constituents by


monosodium urate crystals. J Clin Invest. 2007; 60:9991007.

30.

Kang DH, Park SK, Lee IK. Uric acid-induced C-reactive protein
expression: implication on cell proliferation and nitric oxide production of
human vascular cells. J Am Soc Nephrol. 2005;16:355362.

31.

Kanellis J, Watanabe S, Li JH. Uric acid stimulates monocyte


chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via
mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase-2. J Am Soc
Nephro. 2003;41:128793.

32.

Johnson RJ, Kang DH, S K. Is there a pathogenetic role for uric acid in
hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension Res.
2003;41:118390.

33.

Zoccali C, Maio R, Mallamaci F. Uric Acid and Endothelial Dysfunction


in Essential Hypertension. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1466 71.

34.

Patschan D, Patschan S, Gobe GG. Uric Acid Heralds Ischemic Tissue


Injury to Mobilize Endothelial Progenitor Cells. J Am Soc Nephrol.
2007;18:151624.

35.

Moe OW. Posing the Question Again: Does Chronic Uric Acid
Nephropathy Exist? J Am Soc Nephrol 2010;21: 395 7.

36.

Iseki K, Oshiro S, Tozawa M. Significance of hyperuricemia on the early


detection of renal failure in a cohort of screened subjects. Hypertens Res.
2001;24: 691 7.

37.

Domrongkitchaiporn S, Sritara P, Kitiyakara C. Risk Factors for


Development of Decreased Kidney Function in a Southeast Asian
Population: A 12-Year Cohort Study. J Am Soc Nephrol. 2005;16:791 9.

38.

Ngo TC, Assimos DG. Uric Acid Nephrolithiasis: Recent Progress and
Future Directions. Rev Urol. 2007;9(1):17-27.

34

39.

Lamb EJ, Price CP. Creatinin, Urea, Uric Acid. Dalam: Burtis CA,
Ashwood ER, editor. Tietz Fundamental of Clinical Chemistry. Edisi ke-5.
St Louis: Saunders; 2008. hlm. 362-72.

40.

Cobas 6000 manual. UA2. Uric Acid ver2. Roche;2012.

41.

Wyss M, Kaddurah R. Creatin and Creatinin Metabolism. Physiol Rev.


2000;80:1107-213.

42.

Cobas 6000 manual. CREP2. Creatinin Plus Ver2. 2012:Roche.

43.

Stevens LA, Coresh J, Greene T. Assessing Kidney Function Measured


and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med 2006;354:247383.

44.

Gandasubrata R. Penuntun Laboratorium Klinik. Edisi ke-11. Jakarta:


Dian Rakyat;2004.hlm 156-9