Respuesta inmunitaria frente a virus

INTRODUCCIN:

Los virus son parsitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria

metablica de una clula para replicarse. Su estructura bsica incluye un cido
nucleico, que puede ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura protica o
cpsula que le permite ingresar a las clulas.

1) INFECCIN VRICA.
La superficie corporal constituye la defensa inicial frente una infeccin vrica. Una vez rota,
se produce la activacin de la respuesta inmune innata o inespecfica, en la cual participa el
interfern (IFN), las clulas NK y los macrfagos. A medida que la infeccin progresa, se
produce el despliegue de la respuesta inmunitaria adaptativa o especfica, en la que
partipican los linfocitos T citotxicos (CTL), clulas T colaboradoras (TH) y anticuerpos
antivricos.

Figura 1. Esquema general de la inmunidad antiviral.

2) ENTRADA DEL VIRUS EN LA CLULA Y RECONOCIMIENTO CELULAR.

La entrada del virus en la clula se produce generalmente a travs de receptores
especficos, como por ejemplo: el cido silico en el caso del virus influenza, CAR
(Coxsackie Adenovirus Receptor) para virus coxsackie y muchos adenovirus, CD46 para

adenovirus subfamilia B2, virus del sarampin y virus del herpes 6, CD54 para muchos
rinovirus y CD4 en el caso del VIH. Adems, muchos virus usan correceptores para entrar
en la clula, como por ejemplo CCR5 en el caso del VIH. Los virus desnudos pueden entrar
en la clula directamente atravesando la membrana, o generando un poro por el cual
introducen su material gentico. Los virus envueltos, como el virus influenza pueden entrar
en la clula por endocitosis mediada por receptor. El virus parainfluenza, como el virus
Sendai o el VIH-1 pueden entrar por fusin directa de su membrana con la membrana
celular, permitiendo la entrada de los componentes virales al interior del citoplasma.

Figura 2. Entrada del VIH en la clula.

Las clulas han desarrollado mecanismos para el reconocimiento de virus en etapas
tempranas, mientras los virus tratan de alcanzar la maquinaria de replicacin celular. As,
existen receptores denominados receptores de reconocimiento de patrn (PRRs), los cuales
reconocen patrones moleculares comunes a ciertos patgenos (PAMP). Dentro de este tipo
de receptores estn los TLR (Toll Like Receptor) que se encuentran en la superficicie o en
el interior celular. En mamferos se han descrito 12 tipos de TLRs. Los TLR-3, -7, -8 y -9
reconocen genomas virales; TLR-3 reconoce RNAds, TLR-7 y -8 reconocen regiones de
RNAss ricas en G/U y TLR-9 reconoce motivos de CpG no metitados de DNAds, presentes
en bacterias o virus DNA como el virus del herpes. TL-2 y -4 reconocen productos
bacterianos, pero tambin pueden ser activados por protenas virales. El RNA viral tambin
puede ser reconocido por RNA helicasas como RIG-1, implicando una induccin de
respuesta de IFN. Adems, el RNAds es reconocido por PKR y RNAsa L. La PKR fosforila y
activa al factor de iniciacin 2 (eIF-2), el cual inhibe la traduccin del genoma viral en
clulas infectadas. La activacin de PKR tambin induce la produccin de IFN tipo I. Por
otro lado, la RNAsa L degrada el RNA viral, impidiendo tambin la sntesis de protenas
virales.

3) RESPUESTA PRIMARIA EN RGANOS LINFOIDES.

Despus de la entada del virus, hay una fase de replicacin local en el sitio de entrada, y el
virus alcanza los rganos linfoides regionales (va linfa o va macrfagos o clulas
dendrticas), donde puede seguir replicndose para despus diseminarse sistmicamente
por va hematgena a rganos linfoides. Entre 24-72 horas hay una marcada
linfoadenopata debido a un incremento en la celularidad por secuestro masivo de LT y LB
de sangre perifrica. Este tipo de respuesta parece depender de la produccin de IFN- alfa
e IFN-beta de diversas clulas, IFN-gamma de NK.
La Presentacin de los Ag a los LT CD4+ parece llevarlo acabo las clulas dendrticas y los
LB, va HLA-II. La activacin de los LT CD4+ induce la produccin de IL-2, IL-4, IFNgamma, que junto a las producidas por las CPA (IL6, IL1) van a permitir la expansin y
diferenciacin de los clones de LT CD4+, LT CD8+ y LB que reconocen Ag del virus
invasor. 6-7 das despus de la infeccin se detecta aumento de LT y de Ig, que salen a la
circulacin general y llegan a otros rganos linfoides.
4) RESPUESTA AGUDA EN EL RGANO DIANA.
FASE DE INFLAMACIN INICIAL.

Se

produce

una

primera

respuesta

inflamatoria

en

la

que

predominan

monocitos/macrfagos, granulocitos, NK e IFN. Estas clulas adquieren capacidad citoltica

a los 3-4 das despus de la infeccin.
Macrfagos. Actan a tres niveles para destruir a los virus y a las clulas infectadas por
ellos:

Fagocitosis de los virus y clulas infectadas por ellos.

Destruccin de las clulas infectadas por virus.

Formacin de molculas antivricas tales como el factor de necrosis tumoral alfa

(TNF-alfa), xido ntrico e IFN-alfa.

- NK. Durante los estados tempranos de la infeccin las clulas NK experimentan una
proliferacin inespecfica mediada por IFN tipo I e IL-15. En la respuesta antivrica actan:

Mediando directamentela histolisis de clulas infectadas mediante el mecanismo

perforina-granzina.

Produciendo IFN-gamma e IL2. El IFN-gamma protege a las clulas de la infeccin

y activa los mecanismos antivricos de los macrfagos.

Las clulas NK son tambin uno de los principales componentes de la citotoxicidad mediada
por clulas y dependiente de anticuerpos (CMCDA). El mecanismo por el que las clulas NK
matan es el mismo que el utilizado por los linfocitos T citotxicos generados en la
respuesta inmune adaptativa; los grnulos citotxicos son liberados en la superficie de la
clula diana y las protenas efectoras que contienen penetran en la membrana celular
inducindolas la muerte programada. Sin embargo, el killing de las clulas NK es
desencadenado por receptores invariables y sus funciones conocidas en la defensa del
husped se producen en las fases iniciales de la infeccin frente a varios patgenos
intracelulares, virus herpes, leishmania, listeria, etc.
Las clulas NK se activan en presencia de INF-alfa y beta e IL-12, IL-15 e IL-18 producida
por clulas dendriticas. Las clulas NK activadas sirven para contener las infecciones virales
mientras la respuesta inmune adaptativa genera clulas T citotxicas antgeno especificas
que puedan aclarar la infeccin.
IL-12, en accin sinrgica con el TNF-alfa, puede tambin elicitar la produccin de grandes
cantidades de IFN-gamma por las clulas NK, y este IFN-gamma secretado es crucial para
controlar algunas infecciones antes de que las clulas T sean activadas para producir esta
citoquina.
Las clulas NK reconocen sus dianas sin restriccin por MCH mediante varios tipos de
receptores

Receptor Fc de la IgG (Fc-gamma-RIIIa CD16)

o

Se unen a clulas cubiertas de IgG

Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC)

Receptor activador (KAR)

o

Desencadena el killing de las clulas NK

Varios tipos de receptores (lectinas)

Receptor inhibidor (KIR)

o

Inhiben la lreaccin ltica

Son especficos para molculas de clase I del MCH

Previenen la destruccin de clulas normales

Matan selectivamente clulas con niveles bajos o nulos de molculas de

clase I del MCH

Cuando los receptores activadores se unen a su diana, se genera una seal destructora.
Esta seal es anulada si se produce, de forma simultanea, otra seal inhibidora mediante el
reconocimiento de las molculas de clase I en la superficie de la clula.
IFN tipo I (alfa y beta).

Los interferones activan a los macrfagos y a las clulas NK.

Resistencia transitoria de las clulas inhibe replicacin viral

Activacin de genes que expresan protenas antivirales

Incremento de expresin de MHCI y MHCII

El mecanismo de accin del IFN-alfa/beta viene representado en el siguiente esquema:

Figura 3. Mecanismo de accin del IFN.

FASE EFECTORA.
-

CTL (LT CD8+). Tras la aparicin de las CTL, o sus precursores, la eliminacin del virus

puede tener lugar muy eficientemente (8-10 das post-infeccin). Una vez que los ttulos de
partculas vricas no son detectables, la actividad CTL desaparece rpidamente. Las CTL
pueden llegar a ser el 60% de los linfocitos reclutados en el tejido infectado. El
reclutamiento de estas CTL esta bajo el control de quimioquinas. Los CTL CD8+ restringidos
por molculas MHC de clase I se concentran en las zonas con replicacin vrica y destruyen
a las clulas infectadas. Las clulas T CD8+:

Destruyen a las clulas infectadas mediante liberacin de granzinas y perforinas o a

travs de las interacciones Fas-FasL.

Pueden curar algunos tipos de infecciones vricas persistentes mediante la

liberacin de IFN-gamma y/o TNF, produciendo la eliminacin del virus sin destruir
la clula.

LT CD4+. Proporcionan ayuda para la produccin de Ac e inducen el cambio de isotipo

IgM a IgG. Producen IL2 necesaria para la generacin de CTL. Por otro lado, presentan un
importante papel en el estmulo de los linfocitos T CD8+, en la generacin de clulas de
memoria T CD8+, as como en la acumulacin y activacin de los macrfagos en las zonas
de infeccin vrica.
Ac. Los Ac poseen un papel importante en la eliminacin del virus durante la infeccin
aguda y en la proteccin frente a la reinfeccin. Los Ac naturales son mayoritariamente
IgM y estn antes de la invasin vrica, confiriendo cierta resistencia frente algunos virus.
La IgM que se produce en la respuesta primaria participa en la fase aguda frente al virus.
La respuesta de tipo IgG depende de los LT, son los de mayor afinidad y los ms efectivos
en la neutralizacin de virus. La IgA sirve para detener la infeccin en mucosas, a nivel de
epitelio y ganglios de drenajes.

Figura 4. Inmunidad innata y adaptativa frente a una clula infectada por virus
Los Ac pueden trastornar la interaccin virus-clula.
Los Ac contra sitios crticos de la cubierta viral (ej.: hemaglutininas) tienen un
efecto neutralizante ms eficaz que para otros componentes. Tambin pueden provocar
que los Ag vricos de la superficie celular se bloqueen y no puedan ser lisados por los LTc.
El SC ayuda a la neutralizacin recubriendo o lisando el virus. El SC se puede activar
por la va clsica o alternativa. La activacin del SC mediada por Ac da lugar a la formacin
de los complejos de ataque a la membrana y a la lisis de las clulas infectadas.

VENTAJAS
Ac solos

Fraccin persistente

Neutralizacin:
Bloqueo
crticos.

AC + SC(va clsica)
Ac
+
SC
alternativa)

DESVENTAJAS

(va

de

los

sitios

Lisis de virus
membrana lipdica.

con

Recubrimiento del virus y

eliminacin mediante Rc de
C3
Lisis de clulas infectadas

Puede infectar macrfagos

Arrancar los Ag vricos y
proteger a la clula de otros
mecanismos del SI

MEMORIA INMUNOLGICA.

Los Ac de alta afinidad persisten en el organismo y bloquean la entrada y diseminacin

del virus en su nuevo contacto con el organismo. Su produccin continuada depende de
clulas B de memoria que mantienen el Ag viral en forma de depsito en la membrana.
Las clulas T de memoria se mantienen por exposicin constante a alguna forma de
Ag viral (infecciones subclnicas) o Ag de reaccin cruzada.

5) MECANISMOS DE ESCAPE.
a) Generacin de epitopos T y B mutantes. Ej: VIH, gripe.
b) Infecciones persistentes en nichos inmunoprivilegiados. Ej: infeccin de neuronas no
accesibles a las CTLs en el virus de la rabia, rubola o CMV.
c) Inmunosupresin. sta puede ser debida a la eliminacin de los macrfagos por las
CTLs. Adems puede ser causada por infeccin directa de linfocitos y macrfagos o por
alteracin de los niveles de citocinas. (EBV, VIH, CMV).
d) Interrupcin de la respuesta del IFN. Se da a distintos niveles:

Bloqueo de la actividad de la PKR o la 2, 5-oligoadenilato sintetasa (adenovirus,

virus del herpes y VHC).
Formacin de receptores de IFN solubles (poxvirus).
Interferir con la seal del IFN (paramixovirus).

Adems los virus tambin codifican:

Homlogos de las citocinas como la vIL-10 y vIL -6 (virus herpes).

Receptores que interfieren con la funcin del TNF.

e) Alteraciones de la presentacin antignica. Ej: algunos adenovirus inhiben la expresin

de MHC-l. La expresin de las molculas MHC de clase I se puede interrumpir por:

Bloqueo de la entrada del pptido al RE, por la inhibicin de TAP (VHS-1 y -2).
Impidiendo el ensamblaje de la partcula vrica en la fase de maduracin y la
migracin del complejo MHC trimolecular (CMV humano).

Un mecanismo similar afecta a las molculas MHC de clase II:

Bloqueo de la transcripcin (virus del herpes).

Degradacin prematura.
Reduccin de los niveles de MHC-II sobre la superficie celular (CMV, VIH, virus del
Sarampin).

f) Insercin en el genoma del husped. Retrovirus.

g) Interrupcin de la red de quimiocinas. Los virus herpes codifican:

Homlogos de las quimiocinas (CCL3).

Homlogos de receptores de quimiocinas.
Protenas fijadoras de quimiocinas, que ejercen una potente accin retrasando o
inhibiendo la migracin celular durante la inflamacin.

h) Induccin de tolerancia central.

i) Induccin masiva y deleccin perifrica de LT. Agotamiento de la capacidad de
respuesta, como el virus del tumor mamario murino por super-Ag.
j) Alteraciones en la regulacin de la respuesta inmune. Ej: induccin de respuesta TH2 por
el RSV o sntesis de molculas anlogas a citocinas o sus Rc (VEB).
k) Evasin del sistema del complemento.

Secrecin de protenas que se unen a C4b, inhibiendo la va clsica (virus vaccinia).

Presencia de glicoprotenas que se unen a C3b, inhibiendo la va clsica y la
alternativa (VHS).

6) INMUNOPATOLOGA.
La respuesta inmunitaria a los virus puede causar dao al husped por:
a) FORMACIN DE INMUNOCOMPLEJOS (IC). Los IC pueden aparecer en los lquidos
corporales o en la superficie de las clulas, y son especialmente frecuentes en las
infecciones crnicas o persistentes (VHB). Adems se pueden depositar en los riones o en
vasos sanguneos donde provocan respuestas inflamatorias que daan los tejidos (Ej.,
glomerulonefritis).
b) LESIN DIRECTA DE LAS CLULAS INFECTADAS por accin de los LTc, K y NK que
destruyen las clulas y los tejidos, como en la hepatitis crnica activa.
c) APARICIN DE FENMENOS AUTOINMUNE porque hay:

Liberacin de Ag secuestrados como protenas citoplasmticas y nucleares.

Desrrepresin de Ag existentes durante el desarrollo (Ag embrionarios).
Inhibicin de clulas supresoras.
Estimulacin proliferativa de clulas autorreactivas.

La infeccin vrica puede ejercer varios efectos profundos sobre el SI como:

Disminucin de las reacciones de hipersensibilidad retardada. Ej: la prueba de la

tuberculina esta disminuida en los enfermos de sarampin.
Prolongacin del rechazo a aloinjertos por activacin de los LTh.
Disminucin de la reactividad linfocitaria in vitro.
Aumento o disminucin de la produccin de Ac.
Supresin de la induccin de la tolerancia.
Destruccin de los LB (VEB) o LT (sarampin).
Infeccin y alteracin de LTh (HIV).
Alteracin del transito linfocitario.
Induccin de clulas supresoras.

7) INMUNOSUPRESIN.
Muchos virus son capaces de suprimir las respuestas inmunes y, por tanto, de vencer o
minimizar las defenses del husped. El mejor ejemplo es el VIH, el cual infecta las clulas
CD4+ destruyendo as el sistema inmune especfico. Otros virus (i.e..el virus de la
sarampin) pueden tambien infectar linfocitos y afectar su replicacin y diferenciacin. La
inmunosupresin inducida por virus es un problema grande en el desarrollo de vacunas.
Algunos de los mecanismos mediante los cuales los virus pueden evader las defenses del
husped se ilustran en la siguiente tabla.
Virus

Producto Vrico

Mecanismo

Interfern

VEB

EBERS (pequeos ARNs)

Bloquea
activacin de
protena cinasa

Vaccinia

eIF-2alfa
homlogo

Previene la fosforilacin
del eIF-2alfa por la
protena cinasa

Complemento

Vaccinia

Homlogos
de
las
protenas de control del
complemento

Bloquea
activacin
complemento

Anticuerpo

VHS-1

gE/gI

Se una a la Fcgamma y bloquea

su funcin

Citocinas

Mixoma

Homlogo del receptor del

IFN-gamma

Compite por IFNgamma y bloquea

su funcin

Receptor
del
Factor de Necrosis
Tumoral

Compite por el Factor de

Necrosis
Tumoral
y
bloquea su funcin

Defensas
husped
afectadas

Virus
fibroma
Shope

del

del
de

la
la

la
del

VEB

Homlogo de la IL10

Reduce la funcin del IFNgamma

CMH Clase I

CMV

Protena de fase temprana

Adenovirus

E3

Bloquea el transporte del

CMH a la superficie

Apoptosis

Adenovirus

14.7K

VEB

Homlogo del Bcl2

Anti-apopttico

Clulas NK

HCMV

UL-18

Previene
el
transporte del CMH
cargado de pptido

Inhibe
capsases

las

El homlogo
CMH inhibe
clulas NK

del
las