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VI.

Lupus eritematoso sistemico


Def. Patologia infiammatoria sistemica del tessuto connettivo a carattere polimorfo e su base
autoimmune, che affligge prevalentemente le giovani donne. Caratterizzato dalla produzione
di unelevata quantit di autoanticorpi rivolti contro numerose specificit antigeniche.
Patogenesi
Disregolazione della tolleranza immunitaria centrale e periferica, con alterazione
dellimmunit cellulare ed umorale. Le alterazioni immunologiche sono evidenti in quanto:
- Il LES si associa ad altre malattie autoimmuni (tiroiditi, miastenia gravis, DM tipo I,
vitiligine primaria, cirrosi biliare primitiva;
- Il LES si associa ad altre collagenopatie;
- Risposta alla terapia immunosoppressiva.
Fattori predisponenti (genetici, ormonali) + stimoli ambientali (virus, farmaci, raggi UV) ->
perdita della tolleranza immunologica centrale o periferica -> produzione di autoanticorpi
(citotossici e immunocomplessi) -> danno.
Normalmente le cellule apoptotiche vengono fagocitate dai macrofagi, nel LES si assiste ad un
deficit di questa clearance e necrosi secondaria. Le cellule morte diventano, quindi, sorgenti
di autoantigeni.
I pazienti affetti da LES presentano alti livelli sierici di oligonucleosomi, provenienti dalle
cellule apoptotiche (pz sano < 10 ng/mL, pz LES > 25 ng/mL).
Si ritrova associato agli antigeni di istocompatibilit HLA DR2 e DR3.
Inoltre possiamo anche avere un deficit ereditario del fattore C4a del complemento che si
associa ad un difetto delleliminazione degli immunocomplessi e delle cellule apoptotiche che
pu determinare una stimolazione cronica del sistema immunitario.
In generale gli estrogeni tendono ad attivare la risposta immunitaria mentre il testosterone ha
un effetto inibitorio. I pazienti maschi affetti da LES hanno elevati livelli plasmatici di 16 alfa
idrossiestrone e ridotto testosterone.
Diagnosi
Criteri ACR (1997), almeno 4 di questi punti:
1. Rash malare;
7. Disordini renali;
2. Lupus discoide;
8. Disordini
3. Fotosensibilit;
ematologici;
4. Ulcere orali;
9. Disordini
5. Artriti;
neurologici;
6. Pleuriti /
10. Disordini
pericarditi;
immunologici;
11. ANA.
Il problema nella diagnosi che spesso ci troviamo di fronte ad un LES incompleto senza
soddisfare questi criteri, quindi molto importante sospettare un possibile LES. Ci si affida a
caratteristiche della malattia dettate dallesperienza:
- Stanchezza;
- Rash
- Artralgie;
- Ulcere orali;
- Febbricola;
malare;
- Alopecia;
- Bassi livelli di C4.
- ANA +;
I sintomi costituzionali sono astenia calo ponderale e febbre non elevata.
Manifestazioni costituzionali
Astenia; calo ponderale; febbre non elevata. Siccome tali sintomi appaiono prevalentemente
allesordio della malattia e vengono associati ad patologie intercorrenti avremo una diagnosi
tardiva.

Manifestazioni mucocutanee
- Lupus cutaneo acuto: il cosiddetto Rash Malare o a farfalla. una lesione eritematosa
edematosa, localizzata nelle regioni malari e sul dorso del naso. spesso scatenato
dallesposizione alla luce solare. Unaltra maminfestazione leritrema morbiliforme
- Lupus cutaneo subacuto: lesioni anulari o costituite da placche papulosquamose localizzate
nelle aree fontoesposte (spalle , braccia , tronco, collo)
- Lupus cutaneo cronico: il lupus discoide caratterizzato da placche eritematose
rotondeggianti a margini ben definiti ed infiltrate. Le lesioni si localizzano tipicamente al
cuoio capelluto, volto, dietro le orecchie, collo e possono anche essere presenti in aree non
fontoesposte
- Alopecia : frequente e pu essere cicatriziale o non cicatriziale
- Lesioni delle mucose: si osservano soprattutto nel cavo orale, nel naso e nei genitali e
tipicamente non sono dolenti.
Fotosensibilit
Comparsa di manifestazioni eritematose, talvolta maculo-papulose, dopo esposizione ai raggi
solari.
Artrite
Artrite simmetrica non erosiva che interessa le piccole articolazioni delle mani, polsi e
ginocchia. Solitamente non porta a deformazioni tranne nellartropatia di Jacoud o alla
poliartrite di Rhupus. In Jacoud abbiamo lassit delle capsule articolari, tendini e legamenti
che mi creano instabilit della articolazione. Si avranno sublussazioni che in seguito alla
fibrosi di capsule e legamenti possono divenire permanenti dandomi deformit. In Ruphus le
deformit sono dovute allo sfregamento cronico sulla corticale ossea di tendini e capsule
articolari infiammati e alla sinovite.
Ci possono essere anche quadri di:
- Mialgie sono presenti frequentemente e associate alla riacutizzazione della malattia
- Franca miosite che si osserva raramente ed accompagnata da un aumento degli enzimi
muscolari.
- Fibromialgia soprattutto nella popolazione caucasica e con disturbi ansiosi e della sfera
affettiva.
- Osteonecrosi dellla testa del femore, teste omerali e ossa carpali e metacarpali, che pu
essere correlata alluso di steroidi, alla presenza di vasculite dei piccoli vasi e alla presenza di
anticorpi anti fosfolipidi.
Disordini renali
Spesso asintomatici (proteinuria, cilindruria) oppure:
- Sindrome nefrosica;
- Sindrome nefritica acuta;
- IRA rapidamente progressiva;
- IRC.

La glomerulonefrite lupica (LGN) consta in tutto di 6 classi:


1. LGN mesangiale minima;
4. LGN diffusa (> 50% dei glomeruli);
2. LGN mesangiale proliferativa;
5. LGN membranosa;
3. LGN focale (< 50% dei
6. LGN sclerosante avanzata (> 90% dei
glomeruli);
glomeruli).
La glomerulo nefrite proliferativa diffusa rappresenta la forma di LN pi frequentemente
osservata e quella che si associa ad una prognosi peggiore. Infatti il 15-20% dei pazienti
evolveranno verso un quadro di insufficienza renale cronica e poi successivamente in
insufficienza renale terminale. Peggioramento clinico con laumento della classe, la quinta
meno grave od evolutiva rispetto alla terza ed alla quarta; spesso il coinvolgimento renale
quello che determina la prognosi.
Al fine di individuare precocemente la presenza di impegno renale in corso di LES, i pazienti
devono esefuire regolarmente l0esame delle urine e della funzionalit renale e la valutazione
della proteinuria delle 24 ore. La biopsia renale fornisce informazioni relative al tipo di
glomerulo nefrite e anche alla attivit di questa.
Disordini cardiovascolari
- Pericardite con versamento pleurico modesto.
- Coinvolgimento valvolare per la presenza dellendocardite verrucosa di Lebman Sacks che
interessa la valvola mitrale e laortica la quale mi espone maggiormente ad un rischio di
endocarditi batteriche. Raramente abbiamo disturbi emodinamici per tali vegetazioni.
- Miocardite che viene indagata con la biopsia miocardica
- Arterite coronarica che pu manifestarsi con angina, infarto miocardico e ipertensione
polmonare.
- Aterosclerosi accelerata
Apparato respiratorio
- Pleurite con versamento pleurico modesto e bilaterale
- Polmonite lupica, ovvero una polmonite non infettiva
- Sindrome del polmone coartato che caratterizzata da una riduzione dei volumi
polmonari associata ad una sopraelevazione degli emidiaframmi spesso bilaterale. Ci
dovuto ad una debolezza della muscolatura respiratoria probabilmente nellambito di
una miopatia o miosite o fibrosi diaframmatica.
Apparato gastrointestinale
- Vasculite intestinale, che rappresenta limpegno pi importante incorso di LES ( e che
probabilmente mi dar infarto intestinale
- Peritonite
- Impegno parenchimale epatico con un aumento transitorio degli enzimi epatici
Disordini neurologici
Possono dipendere dallattivit della malattia o anche dal danno dovuto alla terapia. Si pu
avere unischemia infiammatoria o non infiammatoria ma anche un danno locale da
autoanticorpi. unimportante causa di mortalit e di morbilit della malattia. In genere le
manifestazioni del sistema nervoso centrale sono pi frequenti rispetto a quelle del
sistema nervoso periferico e i disturbi diffusi come psicosi o depressione sono pi comuni
di quelli focali.
Allimaging: atrofia corticale e ipoperfusione dei lobi frontali, parietali e temporali. Per
indagare la natura morfologica si utilizzano TC e RMN mentre a livello funzionale si indaga
con Angiografia. PET.

Si possono avere:
-

Manifestazioni neurologiche :
- Cefalea
- Convulsioni
- Accidenti cerebrovascolari
Manifestazioni psichiatriche
- Sindromi depressive
- Psicosi
- Disturbi affettivi e cognitivi

Disordini ematologici
Sono molto frequenti e possono interessare tutti gli elementi cellulati del sangue.
- Anemia emolitica con reticolocitosi, che sar positiva al test di Coomb oppure
- Anemia non emolitica dovuta alla malattia infiammatoria cronica
- Leucopenia (< 4000/mm3), oppure
- Linfopenia che pi comune della leucopenia ( < 3000/mm3), oppure
- Trombocitopenia (< 100.000/mm3) in assenza di farmaci tossici.
Autoanticorpi
Sono presenti unampia variet di anticorpi diretti contro antigeni nucleari, i cosidetti
anticorpi antinucleo. Alcune specificit di anticorpi si associano ad alcune manifestazioni
dorgano:
- Anticorpi antinucleo 90%: non specifici
- Anticorpi anti dsDNA: impegno renale
- Anticorpi anti RNP: Raynauld
- Anticorpi anti Ro\SSA: fotosensibilit, lupus subacuto, sindrome sicca
- Anticorpi anti La\SSB: fotosensibilit, lupus subacuto, sindrome sicca
Vi pu poi essere la presenza di anticorpi antifosfolipidi non necessariamente associati ad una
sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
Anticorpi anti C1q la quale presenza sembra amplificare il danno glomerulare.

Altro
- Consumo del sistema complementare: frequente, ma si deve tenere conto di possibili deficit
congeniti di C2/C4.
- Ipergammaglobulinemia policlonale: costante, espressione dellattivazione B cellulare;
- Crioglobuline (tipo III): che correlano quantitativamente con limpegno renale;
- VES: elevata nelle fasi di attivit, ma aspecifica;
- PCR: non correla con lattivit di malattia, infatti solitamente nella norma, un costante
aumento indica uninfezione.
Terapia
CCS=CORTICOSTEROIDI
i) terapia dinduzione volta ad ottenere un controllo rapido e persistente dellattivit della
malattia.
ii) terapia preventiva dellle riacutizzaioni

iii)terapia di supporto che ha lo scopo di ridurre lincidenza e gli effetti collaterali e di


controllare fattori di rschio coesistenti e le sequele a lungo termine della malattia e dei
farmaci.
1. Conservativa:
- Apparato locomotore: FANS, CCS, idrossiclorochina, MTX;
- Astenia e sintomi generali: DD/tp di supporto, CCS;
- Cute: protezione solare, steroidi topici, idrossiclorochia, steroidi sistemici, dapsone,
talidomide;
- Sierositi: FANS, idrossiclorochina, CCS.
2. Aggressiva:
Con alte dosi di CCS iv o p.o.
Manifestazioni non responsive: trombosi (anticoagulanti), glomerulonefrite, alterazioni
ematologiche resistenti (IVIG, rituximab, splenectomia, ciclosporina), psicosi non
strettamente correlate al LES.
La nefrite lupica severa (tranne la classe 5) si tratta con ciclofosfamide iv mensile e
mantenimento con ciclosporina, micofenolato/mofetil e azatioprina.